A Histria dos Antibiticos A histria dos antibiticos, A origem e a evoluo dos antibiticos, A definio do termo antibitico.

Parece uma tarefa difcil falar sobre a origem e a evoluo dos antibiticos... e realmente . Durante toda a evoluo da humanidade temos os relatos de vrias tentativas do uso de substncias e materiais com a inteno de secar leses supurativas, curar febres, melhorar as dores etc. A medicina era observacional. A clnica foi o recurso diagnstico mais importante que existiu e ainda existe, porm naquela poca era o nico. A definio do termo antibitico tambm tem histria. O termo inicial proposto por Vuillemin em 1889 era "antibiose" e que definia o antagonismo dos seres vivos em geral. O nome antibitico foi primeiramente usado por Waksman em 1942, meio sculo aps Vuillemin, e deu uma redefinio necessria como substncia produzida por microorganismos (bactrias, fungos, actinomicetos), antagonista ao desenvolvimento ou vida de outros microorganismo em altas diluies no meio bioqumico do nosso corpo ( necessrio que isto seja dito para excluirmos substncias que quando puras tem uma potente ao antimicrobiana como certos produtos metablicos como os cidos orgnicos, perxido de hidrognio e o lcool). Entretanto, o uso dirio do termo, incluiu os agentes antibacterianos sintticos, como as sulfonamidas e as quinolonas, que no so produzidos por microorganismos. Waksman e outros microbiologistas notaram que algumas bactrias tinham a capacidade destruir ou inibir outras estudando amostras de fezes, cuja flora bacteriana complexa e que depende dessa capacidade para sua manuteno. Alguns autores dividem toda essa histria em 3 grandes eras. A primeira, conhecida tambm como a era dos alcalides, data de 1619 de onde provm os primeiros registros do sucesso do tratamento da malria com extrato de cinchona e do tratamento da disenteria amebiana com raiz de ipecacuanha. Durante muito tempo esses extratos e seus derivados (alcalides, quinino e a emetina) formaram um grupo nico de recursos teraputicos conhecidos. Em meados de 1860, Joseph Lister foi o primeiro cientista a estudar o efeito inibitrio de substncias qumicas sobre as bactrias e aplicar seus conhecimentos diretamente na medicina. Lister usou fenol para esterilizar instrumentos cirrgicos com importante diminuio nas taxas de morbidade e mortalidade associadas cirurgia. Alguns autores dizem que esse evento marcou o surgimento da era antimicrobiana. Estudando tais efeitos, Pasteur e Joubert foram os primeiros a reconhecerem o potencial clnico dos produtos microbianos como agentes teraputicos em 1877. Eles observaram que o bacilo anthrax crescia rapidamente quando inoculado em urina estril mas parava de se multiplicar e morria se qualquer simples bactria da ar fosse inoculada junto com o bacilo ou aps ele na mesma urina. Czech, Honl e Bukovsky em 1889 fizeram uso local de extrato de Pseudomonas aeruginosas que era um excelente produto conhecido como "piocianase" comercializado por muitos anos. Outros pesquisadores usaram extratos de Penicillium e Aspergillus, os quais continham, provavelmente, pequenas quantidades de antibiticos que produziam efeitos locais e transitrios. A segunda era, conhecida como a dos compostos sintticos, foi marcada pela descoberta do salvarsan por Paul Ehrlich (Alemanha) em 1909 para o tratamento de tripanossomas e outros protozorios. Em 1910 Ehrlich testou o 606 composto arsnico e viu que ele era ativo contra o treponema causador da sfilis. Esse composto foi usado como tratamento de escolha da sfilis at 1940 quando foi substitudo pela penicilina. Na poca imperava um pensamento: os protozorios eram susceptveis s drogas e as bactrias no. Os treponemas no eram considerados bactrias,

mas uma classe a parte. A idia apresentada pouco foi abandonada com a descoberta e o uso do Prontosil. O Prontosil uma sulfonamida que foi sintetizada por Klarer e Meitzsch em 1932. Seus efeitos e resultados foram descritos por Gerhard Domagk., o que lhe valeu o Prmio Nobel de Medicina em 1938. A penicilina j havia sido sintetizada por Alexander Fleming em 1929, mas seu potencial no havia sido explorado devido sua labilidade. O livro de Hare intitulado "O Nascimento da Penicilina" ("The Birth of Penicilin") descreve muito bem como Fleming descobriu a penicilina em 1928.Os escritos originais de Fleming atribuem o uso da penicilina em meios de cultura para suprimir os crescimento da flora oral e facilitar o isolamento do Haemophilus influenzae. A corrida para as sulfonamidas havia comeado, sediada na Alemanha e anunciada em 1935.Quando o efeito curativo da sulfonamida foi demonstrado em ratos, iniciou-se estudos em pacientes com erisipela e outras infeces. Em 1935 Domagk publicou as informaes sobre seus estudos ao mesmo tempo em que eram publicados estudos semelhantes por Hrlein sobre os achados feitos em Londres. Esses estudos foram posteriormente continuados em outros pases. Um dos mais notveis estudos da poca foi o de Kolebrook e Kenny (Inglaterra) em 1936 que demonstrou a imensa eficcia da droga na febre puerperal com quedas assustadoras no nmero de mortes entre os nascidos vivos de mes com febre puerperal. A posterior introduo da penicilina tenha sido, talvez, o maior impacto sobre a febre puerperal. O aumento dessa incidncia em meados de 1950 foi devido redefinio da febre puerperal como qualquer aumento de temperatura acima de 38C, o que antes era definido quando essa temperatura era mantida por mais de 24 horas ou era recorrente. Observou-se que o Prontosil no tinha atividade antibacteriana in vitro e alguns trabalhos sugeriram que sua atividade era pela liberao no corpo de p-aminobenzeno sulfonamida (sulfonilamida). Isso foi provado por Fuller em 1937. A sulfonilamida demonstrou ao inibitria para estreptococos in vitro. Isto foi fortemente contestado por Domagk. A sulfonilamida tomou fora e em pouco tempo era fabricada por vrias drogarias com mais de 70 nomes conhecidos. Muitos qumicos da poca ficaram entretidos tentando modificar a molcula para melhor-la. Com isso surgiu a sulfapiridina em 1938, a primeira droga a ser efetiva no tratamento das pneumonias pneumoccicas e com maior espectro antimicrobiano para a poca. Depois vieram a sulfatiazolina e a sulfadiazina que melhoraram a cianose e os vmitos causados pelas sulfas mais antigas. A terceira era, conhecida como a era moderna dos antibiticos, foi marcada pelo controle das infeces por estreptococos e pneumococos com o uso que j vinha sendo feito das sulfonamidas. Alguns autores marcam a entrada dessa era com o incio do uso clnico das sulfonilamidas em 1936. No final da dcada de 1940 apareceram as resistncias de estreptococos hemolticos, gonococos e pneumococos sulfonamida. Aps uns 20 anos, os meningococos tambm tornaram-se resistentes sulfonamida. Essa era a que perdura at hoje e a mais ampla e difcil de ser relatada. Com o aparecimento da resistncia bacteriana houve um empenho pela busca de novas substncias e assim, em 1939, Ren Dubos (Nova Iorque) descobriu a tirotricina (gramicidina + tirocidina) formada pelo Bacillus brevis que embora muito txica para o homem, tinha um efeito curativo sistmico em ratos. Esse fatos foram importantes pois influenciaram Howard Florey e seus colegas na descoberta de novas substncias no final da dcada de 1940 sendo a penicilina a prxima droga a ser estudada por eles. Alguns autores mencionam como o incio da terceira era sendo em 1940 com os primeiros relatos sobre as propriedades do extrato de Penicillium notatum (hoje conhecida como penicilina) feitos em Oxford por Chain e seus colaboradores que haviam mostrado grande interesse pela descoberta feita

por Fleming em 1929. Aps sua sntese e estudos, comeou a ser produzida pela "School of Patology at Oxford", porm quando administradas em seres humanos com infeces, era rapidamente excretada, necessitando de novas administraes. A produo de Oxford era insuficiente. Sendo assim, uma maneira para manter o suprimento da substncia era reaproveit-la na urina dos pacientes, isolando-a e administrando-a novamente a esses ou a outros doentes. Mostraram que a penicilina curava infeces estreptoccicas e estafiloccicas em ratos e o sucesso com o uso em humanos foi verificado rapidamente. Alguns anos mais tarde haveria a completa purificao da penicilina. Muitos dos estudos com a penicilina feitos durante a Segunda Guerra Mundial perderam-se, pois circulavam de forma secreta e obscura. Dessa forma, a penicilina descoberta em 1929 e com seu uso clnico definido em 1940 deu origem mais variada e mais utilizada classe de antibiticos: os b lactmicos. Na tabela abaixo h algumas datas de descobertas dos antibiticos e as bactrias das quais foram extradas a substncia.
Nome Data da descoberta Microorganismo

Penicilina Tirotricina

1929-40 1939 1939

Penicillium notatum Bacillus brevis Penicilium griseofulvum Dierckx

Griseofulvina 1945

Penicilliujanczewski Estreptomicina Bacitracina Cloranfenicol Polimixina Framicetina Clortetraciclina Cefalosporina C, N e P Neomicina Oxitetraciclina Nistatina Eritromicina Espiramicina Vancomicina 1944 1945 1947 1947 1947-53 1948 1948 1949 1950 1950 1952 1954 1956 Streptomyces griseus Bacillus lincheniformis Streptomyces venezuelae Bacillus polymyxa Streptomyces lavendulae Streptomyces aureofaciens Cephalosporium sp Streptomyces fradiae Streptomyces rimosus Streptomyces noursei Streptomyces erithreus Streptomyces ambofaciens Streptomyces orientalis

Kanamicina cido fusdico Lincomicina Gentamicina Tobramicina

1957 1960 1962 1963 1968

Streptomyces kanamyceticus Fusidium coccineum Streptomyces lincolnensis Micromonospora purpurea Streptomyces tenebraeus

Em 1944, Selman Waksman a procura de antibiticos com efeitos menos txicos, junto com seu aluno Albert Schatz, isolou a estreptomicina de uma cepa de Streptomyces, a primeira droga efetiva contra a tuberculose e por isso recebeu o Prmio Nobel da Medicina em 1952. Waksman isolou tambm a neomicina em 1948, alm de outros 16 antibiticos durante sua vida (grande parte deles sem uso clnico pela alta toxicidade). O mtodo de procura por novos antibiticos utilizado por Waksman na descoberta da estreptomicina dominou a indstria dos antibiticos por dcadas. Dois eventos importantes ocorreram em meados de 1950 levando ao desenvolvimento de penicilinas semi-sintticas. Primeiro, foi conseguida a total sntese do cido 6-aminopenicilnico (6APA). Segundo, Rolinson e seus colaboradores mostraram que muitas bactrias produziam acilases capazes de quebrar 6APA da benzilpenicilina. Em 1945 Edward Abraham e seus colegas da Universidade de Oxford estudaram o fungo de Brotzu Cephalosporium acremonium isolando desta cepa o terceiro antibitico conhecido: cefalosporina C. A cefalosporina C era estvel na presena da penicilinase produzida pelos estafilococos. Sabemos hoje que todos os agentes teraputicos que tiveram sucesso tinham certamente propriedades em comum. Eles devem exercer uma atividade microbiana letal ou inibitria e em altas diluies no complexo meio bioqumico do corpo humano. Estando em contato com os vrios tecidos do corpo, devem no influenciar a funo do rgo ou tecido e no ter efeitos danosos. Devem ter bom gosto, ser estveis, solubilidade livre, baixa taxa de excreo e ter tima difuso. Isso tudo levou aos estudos sobre o modo de ao dos antibiticos. Woods e Fields estudaram o modo de ao das sulfonilamidas iniciando os estudos sobre a estrutura das bactrias e o desenvolvimento de novas substncias de acordo com cada microorganismo. Foram feitos avanos importante no conhecimento da anatomia, composio qumica e metabolismo da bactria. Isso ajudou a indicar qual droga seria a mais adequada para ser usada em determinada bactria, mas no ajudou na descoberta de novas drogas. A resistncia bacteriana era o principal problema. Os novos antibiticos produzidos eram derivados dos que j existiam, com propriedades semelhantes s conhecidas anteriormente. Vemos, apesar disso, que mesmo aps quase um sculo de estudos e controle quase que total das infeces bacterianas, a resistncia bacteriana ainda o principal desafio. Tivemos o desenvolvimento de drogas antifngicas e antivirais, melhor estudadas no final da dcada de 1980 at hoje, devido S.I.D.A. e que sero melhor discutidas em captulos a parte. O mesmo ocorrer com as drogas antiparasitrias e com as vrias outras classes de antibiticos que surgiram aps toda a histria contada onde sero oportunamente abordadas. Referncias Bibliogrficas:

1 - Chambers HF, Sande MA, Antimicrobial Agents,, Goodman & Gilmans The Farmacological Basis of Therapeutics, 1996, Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Gilman AG eds, cap. 43, pg. 1029. 2 - Livermore DM, Williams JD, b -Lactams: Mode of Action and Mechanisms of Bacterial Resistence, Antibiotics in Laboratory Medicine, 1996, Ed. Williams & Wilkins, Lorian V ed., cap. 12, pg. 502-503. 3 - Greenwood D, Historical Introdution, Antibiotic and Chemotherapy, 1997, Ed. Churchill Livingstone, O'Grady F, Lambert HP, Finch RG, Greenwood D eds, cap. 1, pg. 2-9.