1

CURS DE FIZIOPATOLOGIE ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013

Semestrul II


CURS 7

FIZIOPATOLOGIA APARATULUI DIGESTIV III


I. FIZIOPATOLOGIA AFECIUNILOR HEPATICE

I.1. CIROZA HEPATIC

Definiie: alterarea ireversibil a citoarhitecturii hepatice, caracterizat prin:
1. Lezarea hepatocitelor cu necroz hepatocitar disfunc|ie hepatocelular progresiv
2. Fibroz si regenerare nodular
3. Alterarea vasculariza|iei hepatice hipertensiune portal

Etiologie:
Alcoolismul cronic !!! (probabilitatea este de peste 90% in cazul unei ingestii cumulate de
40 kg etanol/kg greutate corporala)
- Scderea sintezei /secre|iei de proteine
- Formarea de acetaldehid lez. membranare (peroxidarea lipidelor)
- Hipoxie celular leziuni mitocondriale
- Citotoxicitate mediat umoral si celular
Hepatitele virale acute severe/cronice (tip B, C, B+D)
Obstruc|ia biliar cronic ciroza biliar:
- primitiv =colangita sclerozant (b. autoimun)
- secundar =litiaza biliar
Boli de stocare (glicogenoze, hemocromatoza, B. Wilson)
Afec|iuni cardiace (IC dr., pericardita constrictiva)

Patogeneza:

1. Lezarea hepatocitelor de ctre factori toxici, virali, imunologici
- metabolism energetic celular anormal cu deficit de ATP
- stress oxidativ crescut cu peroxidarea lipidic a structurilor celulare

2. Fibroza hepatic cu regenerare nodular
Const n:

DEPARTAMENTUL III - STIINTE FUNCTIONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timisoara,
Tel/Fax: +40 256 493085
2
Produc|ia crescut si depunere n spa|iile Disse de colagen (colagen tip IV, III si I),
proteoglicani (decorin, biglican, lumican, agrecan) si glicoproteine (fibronectin,
laminin, tenascin, undulin)
Proliferarea componentelor matricii extracelulare

Este declansat de 3 situa|ii distincte:
n cadrul rspunsului imun (v. hep. B, Schistosoma)
n cadrul procesului de vindecare/cicatrizare (intoxica|ii cu CCl4, solventi organici, v.
hep.A)
fibroz SECUNDAR via citokinele proinflamatorii eliberate din matricea
extracelular sub ac|iunea enzimelor lizozomale eliberate prin lezarea hepatocitelor
fibroz PRIMAR, sub ac|iunea unor agen|i care activeaz direct transcrip|ia genic a
colagenului (etanolul, Fe
2
+)

- un rol important l au alturi de fibroblastele locale si lipocitele din SRE hepatic (celule
pasive, cu rol de stocare a vitaminei A - picturi retinoide), care sub ac|iunea unor
citokine si factori de crestere eliberate (PDGF, TGF1) de celulele Kupffer activate si
celulele inflamatorii atrase local se transforma fenotipic n miofibroblati (celule active,
cu rol n secre|ia de matrice extracelulara).

Etapele fibrozei hepatice:
Modificarea compozi|iei matricei extracelulare (faza reversibil) apari|ia colagenului
dens, ce poate forma legturi ncrucisate
Formarea legturilor ncrucisate n colagenul subendotelial
+
proliferarea cel. mioepiteliale (faz ireversibil) apari|ia nodulilor de regenerare
alterarea arhitecturii hepatice

Manifestrile clinice:

1. Ale DISFUNC|IEI HEPATOCELULARE progresive:
- Generale, nespecifice: astenie, fatigabilitate, scdere n greutate
- Gastro-intestinale: gre|uri/vrsturi, icter, hepatomegalie
- Extrahepatice:
o eritem palmar, stelu|e vasculare, coagulopatie
o atrofie testicular si ginecomastie la brba|i
o tulb. menstruale la femei
o atrofie muscular
o edeme periferice

2. Ale HIPERTENSIUNII PORTALE:
- Dezvoltarea circula|iei colaterale porto-cave
- Splenomegalia
- Ascita
- Encefalopatia hepatic

3
I.2. SINDROMUL DE HIPERTENSIUNE PORTAL

Definiie: reprezint presiunii n vena port (vena port rezult din confluen|a venelor
mezenterice superioar si inferioar cu vena splenic) peste 10 mmHg

Cauze: HT portal poate fi determinat de:
1. fluxului sanguin (foarte rar, deoarece cresterea fluxului in vena porta determina o scadere
compensatorie a fluxului in artera hepatica pt. a mentine o presiune normala in capilarele
sinusoide)
2. rezistenei la flux n circulaia port (cauza cea mai important) consecutiv unui proces
obstructiv localizat la unul din urmtoarele 3 nivele:
- presinusoidal: tromboza, fibroza sau compresiunea venei porte
- sinusoidal: reducerea patului vascular n ciroza hepatic
- postsinusoidal: compresiunea venelor hepatice n ciroza hepatic datorit regenerrii
nodulare, tromboza venelor suprahepatice (sindromul Budd-Chiari) sau a venelor
cave, pericardita constrictiv, insuficienta cardiaca dreapta

Manifestrile majore ale HT portale:

I. Dezvoltarea circulaiei colaterale (unturile porto-cave)
- are rolul de drenaj al sngelui din circulaia port n sistemul venos cav, ocolind obstacolul
- anastomozele pot proveni din urmtoarele ramuri ale sistemului port
- venele gastrice scurte se anastomozeaz cu plexul submucos esofagian care se vars
prin venele azygos n vena cav superioar varice esofagiene
- vena mezenteric inferioar dezvolt colaterale cu venele plexului rectal ce dreneaz
n vena cav inferioar hemoroizi
- venele periombilicale se pot anastomoza cu vena epigastric ce se dreneaz prin vena
cav inferioar sau cu venele mamare ce se dreneaz prin vena cav superioar
circulaia periombilical n "cap de meduz"

II. Splenomegalia
- este rezultatul congestiei, fibrozei si siderozei splenice
- determin hipersplenism prin hiperplazia SRE activitatea de sechestrare si distrugere a
elementelor figurate sanguine

III. Ascita
- reprezint o acumulare excesiv de lichid n cavitatea peritoneal consecutiv urmtoarelor
mecanisme patogenice locale si sistemice

1. Mecanisme locale:

Creterea fluxului hepatic de limf (este principalul mecanism de producere al ascitei)
- capilarele sinusoidale au o permeabilitate foarte mare permit trecerea proteinelor prin
membrana capilar in interstitiu cu 2 consecinte
P oncotic nu influeneaz schimburile lichidiene la acest nivel orice a Ph n
capilare sinusoide determin extravazrii cnd lichidul extravazat depsete
4
capacitatea de drenaj limfatic a ficatului, excesul iese prin capsula hepatic in cavitatea
peritoneala ("ficatul plnge limf") ascit
Limfa hepatica contine 90% din proteinele plasmatice si fluxul hepatic de limfa drenat
in canalul toracic este de 5 -10 ori mai mare la cirotici fata de normal.

Hipertensiunea portala
- frac|ia format prin transudrii la nivelul seroasei peritoneale secundar Ph n
capilarele seroase (datorit Ht portale) este nesemnificativ pentru producerea ascitei,
lucru demonstrat prin urmtoarele observa|ii:
HT intervine in producerea ascitei numai cnd este produsa prin blocaj sinusoidal sau
postsinusoidal (ciroza hepatic) rezistenta la flux in capilarele sinusoide
singele portal este deviat pe calea limfatica cu presiune mica
n cazul HT portale prin obstacol presinusoidal nu apare ascita deoarece Ph in
capilarele sinusoide si fluxul hepatic de limfa rmn normale sau chiar scad,
- anastomozele porto-cave chirurgicale amelioreaz ascita

2. Mecanisme sistemice:
hipoalbuminemia
- nu este factor critic n producerea ascitei, deoarece este spunztoare doar de fracia de
limfa format prin transudrii la nivelul seroasei si a capilarelor splanhnice si
mezenterice (care este foarte mica) nu exista un nivel al albuminemiei de la care
incepe formarea ascitei
- este consecin|a urmtorilor factori:
sintezei hepatice de albumine n cazul leziunilor hepatice
pierderea de albumine din spaiul intravascular n lichidul de ascit (1/4 din alb.)
prin hemodiluia secundar reteniei hidro-saline.
retenia hidro-salin, care este declansat de:
- volumului circulant efectiv (sngele stagneaz n sistemul port) FG +
reabsorbiei proximale de Na i H
2
O
- activarea sistemului RAA (ca urmare a perfuziei renale) hiperaldosteronism (la
acest crestere contribuie si degradrii hepatice a hormonului n cazul leziunilor
hepatice) reabsorbia distale de Na
- nivelului ADH reabsorbia distale de H
2
O

IV. Encefalopatia hepatic (EH)
- este un sindrom neuropsihic determinat de:
alterri grave ale funciei hepatocitului (hepatite fulminante cu insuficien| hepatic)
prezena unturilor porto-cave (ciroz hepatic)
substan|ele toxice produse n intestin scap n circula|ia sistemic si se acumuleaz la
nivelul SNC unde exercit efecte toxice

Toxinele implicate n patogenia encefalopatiei hepatice sunt

1. Amoniacul
Surse: provine din:
descompunerea intestinal a ureei sub ac|iunea unei ureaze bacteriene
5
dezaminarea bacterian a aminoacizilor din proteinele alimentare sau sanguine (n
caz de hemoragii gastrointestinale)
Metabolizare:
- n mod normal detoxifierea amoniacului se realizeaz n:
ficat: prin transformarea amoniacului n uree (ciclul ureogenetic)
musculatura scheletic, SNC: prin fixarea lui pe acidul -cetoglutaric cu formarea
de glutamin
rinichi: NH
3
este eliminat prin procesul de amoniogenez urinar
- n cazul encefalopatiei hepatice nu se mai realizeaz detoxifierea amoniacului n ficat
(ocolirea acestuia prin circula|ia colateral +scderea func|iei ureogenetice), muschi
(musculatura scheletic este atrofiat la cirotici) si rinichi (alcaloza prezent la acesti
pacien|i determin procesului de amoniogenez urinar) sarcina de detoxifiere
revine n exclusivitate SNC mecanismul de detoxifiere exercit efecte nefavorabile
asupra metabolismului celulei nervoase = nivelului energetic celular ( ATP) n
celula nervoas:
devierea din calea metabolic normal a acidului -cetoglutaric
energogeneza
consum de energie pentru fixarea amoniacului pe acidul -cetoglutaric (fixarea
a 2 molecule de NH
3
consum 8 moli de ATP)
legarea amoniacului de glucoz cu formarea de glucozamin energogeneza

2. Acizii grai cu lan scurt (butirat, valerat)
3. Mercaptanii; prezen|a lor n respira|ia pacien|ilor cu EH este rspunztoare de "fetorul
hepatic
4. Falii mediatori (tiramin, octopamin)
- se formeaz prin degradarea bacterian la nivel intestinal a aminoacizilor aromatici
- mecanisme de ac|iune =altereaz trasmiterea impulsului nervos la nivelul sinapselor
centrale deoarece:
se substituie mediatorilor normali
blocheaz sinteza de meditori normali n celula nervoas
5. Alte toxine: metionina, indolul, fenolii, GABA ( la nivel intestinal, este principalul
inhibitor al neurotransmiterii cerebrale), benzodiazepinele endogene (ameliorarea simpt.
dupa admin. antagonistilor rec. pt benzodiazepine - flumazenil)

Alturi de acumularea substan|elor toxice la nivelul SNC, la patogeneza EH contribuie si:
tulburrile metabolice care nso|esc decompensarea hepatic:
hipopotasemie
alcaloza metabolic
azotemie
hipoglicemia
anormal a permeabilitii barierei hematoencefalice susceptibilitii SNC la
aciunea toxinelor i a unor medicamente

Factorii care precipit instalarea EH:
dietele hiperproteice ( produc|ia endogen de NH
3
)
hemoragiile gastro-intestinale ( produc|ia endogen de NH
3
)
6
constipa|ia (favorizeaz dexvoltarea florei intestinale)
infec|iile
tratamentul imtempestiv cu diuretice
administrarea de tranchilizante sau narcotice
sunturile porto-cave chirurgicale
strile hipoxemice

Manifestrile clinice ale EH:
o Modificri cognitive:
- inversarea ritmului somn-veghe & pierderea memoriei
- agita|ie, euforie
- confuzie, apatie, obnubilare
- com
o Modificri motorii:
- tremor fin asterixis (flapping tremor)
- reducerea coordonrii & alterarea vorbirii
- postura de decerebrare cu flaciditate


I.3. SINDROMUL HEPATO-RENAL

Definiie: form sever de insuficienta renala acuta (IRA) cu debut acut si prognostic infaust care
apare la pacien|ii cu ciroza hepatic decompensat
Patogeneza:
este o tulburare func|ional caracterizat prin vasoconstricie renal sever pe fond de
rinichi normali reducerea perfuziei renale scderea ratei filtrrii glomerulare si
cresterea reabsorb|iei tubulare de Na
+
si H
2
O
la baza tulburrilor hemodinamice renale st n primul rnd activarea simpatic
intens determinat de scderea presiunii sanguine prin:
- vasodilata|ia periferic. Mediatorii vasodilata|iei (ex. substan|a P) sintetiza|i n
intestin si endotoxinele bacteriene (care n mod normal sunt detoxifiate de ficat)
ajung n circula|ia sistemic datorit sunturilor porto-cave si distrugerii
parenchimului hepatic, unde exercit un efect vasodilatator intens direct sau
indirect (ex. endotoxinele bacterine care stimuleaz expresia sintetazei inductibile
a oxidului nitric - iNOS)
- scderea volumului arterial efectiv datorit formrii ascitei si a edemelor periferice
la alterarea hemodinamicii renale mai contribuie si:
- inactivarea hepatic incomplet a mediatorilor cu efect vasoconstrictor direct pe
rinichi (ex. leucotrienele);
- scderea sintezei hepatice de kininogen si implicit a disponibilit|ii de kinin
vasodilatatoare;
- scderea sintezei renale de prostaglandine vasodilatatoare (administrarea de
inhihitori de ciclooxigenaz pe fondul unei capacit|i sczute de sintez a PG
datorit absen|ei precursorilor);
7
vasoconstric|ia renal poate fi favorizat de encefalopatia hepatic, cnd apare si o
alterare a metabolismului neuro-transmi|torilor
Diagnostic pozitiv:
- oligurie progresiv si creatininei serice
- scderea sodiului urinar (similar azotemiei prerenale)
- lipsa de rspuns la terapia de hidratare (deple|ia de volum nu reprezint un mecanism major
asa cum se intampla n IRA prerenal)


II. FIZIOPATOLOGIA AFECIUNILOR BILIARE

II.1. LITIAZA BILIAR

Definiie: precipitarea constituen|ilor biliari la nivelul colecistului cu formarea calculilor de:
- colesterol (75% din cazuri)
- bilirubin (calculii pigmentari, 25% din cazuri)

Patogenez:
Anomalii n compozi|ia bilei ce conduc la insolubilitatea ei
Staza biliar (hipomotilitatea) cu concentrarea bilei si cristalizarea componentelor
Inflama|ia ce determina cresterea absorb|iei de ap si sruri biliare cu reducerea
solubilit|ii colesterolului & stimularea secre|iei de mucus cu cresterea nucleilor de
cristalizare

Calculii de colesterol:
Cauzele precipitarii C al nivel biliar sunt:
Cresterea secretiei de C prin:
sintezei de C prin activarea HMG-CoA reductazei (estrogeni)
esterificarii C prin inhibitia ACAT (progesteron)
Scaderea secretiei hepatice de saruri biliare prin:
reabs. sarurilor biliare la nivelul ileonului terminal (b. Crohn)
sechestrarea srurilor biliare n vezica biliar
Secre|ie redus de fosfatidilcolin (lecitin) prin:
alimenta|ie dezechilibrat
Consecintele concentra|iei biliare de colesterol (C) sunt:
raportului [C]/ [saruri biliare +lecitina]
eliberarea C in mediul apos al bilei
precipitarea sub forma de cristale de C

Calculii pigmentari
Cauzele bilirubinei neconjugate in secretia biliara:
Cresterea hemolizei (in a. hemolitice sinteza de BI depaseste capacitatea de conjugare a
ficatului)
Scaderea capacitatii de conjugare (ciroza hepatica)
Deconjugarea bilirubinei conjugate:
8
- Neenzimatica (pe fond de staza biliara prelungita)
- Enzimatica (sub actiunea glucuronidazei bacteriene); este singurul mecanism de formare a
calculilor bruni (fosfolipazele bacteriene descompun si lecitina din secretia biliara, eliberand
acidul palmitic si stearic).
Consecintele bilirubinei neconjugate la nivel biliar:
- precipitarea ei cu ionii de calciu determina aparitia calculilor de bilirubinat de calciu:
- negri (+carbonat si fosfat de calciu)
- bruni (+stearat, palmitat si colesterol)

Complicatii:
Colica biliar; blocarea ductelor biliare de ctre calculii migra|i determin contrac|ii
peristaltice puternic ce produc durere n hipocondrul drept cu iradiere n regiunea
epigastric si toracic posterioar nso|it de vrsturi
Colecistita acuta cu risc de perfora|ie; la simptomele mai sus enumerate se adaug si febra
cu leucocitoz
Icter obstructiv
Pancreatita acuta
Colangit bacterian
Metaplazia mucoasei cu risc de carcinomatoza


III. FIZIOPATOLOGIA AFECIUNILOR PANCREATICE

III. 1. PANCREATITA ACUT

Definiie: inflama|ia acut necrotico-hemoragic si/sau edematoas a pancreasului si |esuturilor
peripancreatice caracterizat prin autodigestia pancreasului datorit activrii locale a
enzimelor proteolitice i lipolitice endogene

Etiologie:

1. Litiaza biliar
Calculii biliari pot determina:
Blocarea sfincterului Oddi la nivelul ampulei Vater reflux bilio-pancreatic bila
aduce lecitin n canalul pancreatic lizolecitin cu efect citotoxic
Incompeten|a sfincterului Oddi reflux duodeno-pancreatic sucul duodenal aduce
enzime proteolitice active n canalul pancreatic activarea tripsinogenului
2. Abuzul de alcool
Ingestia masiv de alcool determin:
Efect toxic direct activarea tripsinogenului
Stimularea eliberrii de CCK stimularea secre|iei pancreatice de zimogeni
Scderea tonusului sfincterului Oddi reflux duodeno-pancreatic
3. Hiperlipoproteinemiile I i V
n ambele cresc chilomicronii (TG exogene)
Lipaza pancreatic descompune TG (AGL si glicerol) AGL au ac|iune iritativ local
inflama|ia si leziunea membranei cu eliberarea de noi enzime
9
4. Ali factori:
Infec|ii bacteriene/virale, ischemie, traumatisme pancreatice penetrante/nepenetrante sau
postinterven|ii chirurgicale de vecintate
Hipercalcemia (hiperparatiroidism, hipervitaminoz D, sarcoidoz, mielom multiplu)
determin:
- precipitarea Ca
2+
la nivelul ductelor pancreatice obstruc|ia lor
- activarea tripsinogentripsin la nivelul ductelor pancreatice cu autodigestie

Patogeneza: activarea intra-acinar sau intracelulara a proenzimelor pancreatice.
In activarea intracelulara a tripsinogenului un rol important l au:
- hidrolazele lizozomale (catepsina B)
- alcoolul
- conc. Ca i.c.
- leziunile de ischemie/reperfuzie
Efectele locale ale activarii enzimelor pancreatice:
Tripsina activata activarea proenzimelor chimotripsinei, elastazei, fosfolipazei
Chimotripsina edem +leziuni vasculare
Elastaza digestia elastinei din pere|ii vasculari cu hemoragii pancreatit acut
hemoragic
Fosfolipaza A2 transformarea lecitinei in lizolecitin citotoxic necroza cel acinare
si a |es. adipos vecin (steatonecroza) cu eliberarea de noi enzime :
- Local: lipaza pancreatic amplificarea procesului de autodigestie
pancreatic/peripancreatic hemoragie si edem regional
- n circulaia sistemic vasodilatatie cu hTA si soc hipovolemic

Tripsina +chimotripsina activarea sistemelor:
- kininelor / sistemului complementului vasodilatatie, hiperpermeabilizare, edem,
inflama|ie
- coagularea/fibrinoliza tromboze si hemoragii
Efectele sistemice ale activarii enzimelor pancreatice:
trecerea n circula|ie a fosfolipazelor alterarea surfactantului sdr. de detres respiratorie
insuficien| respiratorie
eliberarea citokinelor din celulele inflamatorii TNF-u, IL-1, IL-6, IL-8 soc cardio-
circulator, insuficien| multiorgan

III.2. PANCREATITA CRONIC

Definiie: fibroscleroza parenchimului pancreatic care conduce la insuficien|a pancreasului
exocrin (scderea secre|iei de enzime, bicarbonat) tardiv, doar cnd masa func|ional pancreatic
scade sub 10%.
Etiologie:
!!! Alcoolismul cronic (80% din cazuri)
Mecanisme imunologice (Ac antipancreatici)
Boli metabolice, endocrine
Hipercalcemia
Obstruc|ii cronice a ductelor excretoare
Fibroza chistic
10
Patogeneza:
1. Teoria litogenic
Hipersecre|ia de proteine acinare (tripsinogen)
Cresterea lactoferinei & proteinei GP2 agregarea proteinelor n dopuri prot. (! pH <7)
Scderea litostatinelor (care impiedica in mod normal formarea dopurilor proteice si
precipitarea calciului)

Alcoolul la etilici determin:
Cresterea concentra|iei n proteine a sucului pancreatic proteinele n exces precipit cu
Ca
++
cu formarea de calculi care blocheaz ductele pancreatice
Acumularea sucului pancreatic la nivelul acinilor determin:
Dilatarea unor acini chiste
Distrugerea altora nlocuirea cu |esut fibros
degenerescen| fibro-chistic

2. Teoria secventei necroza-fibroza
Stricturi fibrotice ductale postnecrotice staza cu formarea de dopuri proteice

3. Teoria stress-ului oxidativ
- Alcoolul det. activarea excesiva a enzimelor citocromului P450 la nivel pancreatic
peroxidarea lipidelor & depozitarea lor in citoplasma celulelor acinare inflamatie &
fibroza

4. Mecanisme autoimune

Manifestari:

1. Insuficiena pancreasului exocrin (survine cnd masa parenchimului func|ional la circa
10% din normal) conduce la:
deficit de lipaz maldigestie i malabsorbie de lipide steatoree
deficitul enzimelor proteolitice maldigestie i malabsorbie de proteine
- azotoree ( azotului fecal) +creatoree ( excre|iei de fibre musculare nedigerate)
- sintezei proteice n organism
maselor musculare cu emacierea organismului
hipoproteinemie cu hipoalbuminemie edem (prin Pop)
- dispepsie de putrefacie: proteinele sunt supuse unui proces de putrefac|ie sub
ac|iunea florei intestinale pH fecal alcalin, balonri, flatulen|
coninutului de HCO
3
-
n sucul intestinal activitii enzimelor intestinale i
pancreatice (al cror pH optim de ac|iune este cel alcalin)
absorbiei vitaminei B
12
(datorit alterrii degradrii proteolitice a factorului R din
complexul vit. B
12
-factor R, cu mpiedicarea formrii complexului vit.B
12
-factor intrinsec)
anemie megaloblastic

uneori datorit distrugerii si celulelor insulare apare insuficiena pancreasului endocrin
eliberrii de insulin toleranei la glucide/diabet zaharat