Analgesia

En el ser humano, los frmacos del tipo de la morfina producen analgesia, somnolencia, cambios del estado de nimo y embotamiento mental. Un aspecto importante de la analgesia consiste en que ocurre sin que se pierda el conocimiento. Cuando se administran dosis teraputicas de morfina a los pacientes que experimentan dolor, stos manifiestan que el dolor es de menor intensidad, les molesta menos o ha desaparecido por completo; sobreviene a menudo somnolencia. Adems del alivio del malestar, algunos pacientes presentan euforia. Cuando se administra morfina en la misma dosis a un individuo normal y libre de dolor, la experiencia puede ser desagradable. La nusea es frecuente y tal vez ocurra tambin vmito. Del mismo modo, pueden sobrevenir sensaciones de somnolencia, difi cultad para pensar, apata y disminucin de la actividad fsica. Conforme se incrementa la dosis, se vuelven ms pronunciados los efectos subjetivos, analgsicos y txicos, incluso depresin respiratoria. La morfi na carece de actividad anticonvulsiva, y no suele producir habla farfullante, labilidad emocional ni incoordinacin motora importante. El alivio del dolor por los opioides del tipo de la morfi na es relativamente selectivo, puesto que no se ven afectadas otras modalidades de la sensibilidad. Aunque a menudo persiste algn dolor, los pacientes informan sentirse ms cmodos (vase ms adelante, en este captulo, la seccin sobre Aplicaciones teraputicas de los analgsicos opioides). El dolor sordo continuo se alivia con mayor efi cacia que el dolor intermitente agudo, pero con cantidades sufi cientes de opioide es posible aliviar incluso el dolor intenso que caracteriza a los clicos renal o biliar.
Toda descripcin clara de la accin de los analgsicos debe incluir ciertas distinciones entre el dolor como sensacin especfi ca, que se conduce por estructuras neurofi siolgicas defi nidas, y el dolor como sufrimiento (sensacin original ms reacciones evocadas por esa sensacin). Se acepta, en general, que todos los tipos de experiencias dolorosas, sea que se produzcan de manera experimental o que ocurran en el terreno clnico como resultado de enfermedad, incluyen tanto la sensacin original como la reaccin a sta. Importa tambin distinguir entre el dolor causado por la estimulacin de receptores nociceptivos y transmitido por vas neurales intactas (dolor nociceptivo), y el que es originado por lesin de estructuras neurales, y que en general se caracteriza por su hipersensibilidad neural (dolor neuroptico). Aunque el dolor nociceptivo suele reaccionar a los analgsicos opioides, es caracterstico que el neuroptico reaccione mal a estos agentes y requiera dosis ms altas (McQuay, 1988). En situaciones clnicas, el dolor no puede interrumpirse a voluntad, y el signifi cado de la sensacin y la tensin que engendra se ven afectadas en grado considerable por las experiencias previas del individuo y por sus esperanzas actuales. En el dolor producido de manera experimental, no siempre se han sostenido las mediciones de los efectos de la morfi na en el umbral del mismo; algunos investigadores han encontrado que los opioides aumentan el umbral, en tanto que otros no producen cambios sostenidos. En contraste, las dosis moderadas de analgsicos del tipo de la morfi na resultan efi caces para aliviar el dolor clnico e incrementar la capacidad para tolerar el dolor inducido de manera experimental. Los analgsicos opioides no slo alteran la sensacin del dolor, sino que cambian tambin la reaccin afectiva. Este ltimo efecto se valora mejor mediante interrogatorio de los pacientes con dolor clnico sobre el grado de alivio producido por el frmaco que se les administr. Cuando el dolor no evoca sus reacciones ordinarias (ansiedad, miedo, pnico y sufrimiento), la habilidad del paciente para tolerarlo puede incrementarse en grado notable aun cuando se conserve relativamente intacta su capacidad para percibir las sensaciones. Sin embargo, est claro que la alteracin de la reaccin emocional a los estmulos dolorosos no es el nico mecanismo de la analgesia. La administracin intrarraqudea de opioides puede producir analgesia segmentaria profunda, sin cambios importantes en las funciones motoras o sensitivas o efectos subjetivos (Yaksh, 1988). Mecanismos y sitios de la analgesia inducida por opioides. En tanto los estudios celulares y moleculares de receptores de opioides son invaluables

para entender su funcin, es trascendental colocarlos en su contexto anatmico y fi siolgico para comprender por completo el sistema de opioides. El control del dolor mediante opioides necesita considerarse en el contexto de circuitos cerebrales que regulan la analgesia, y de las funciones de los diversos tipos de receptores en estos circuitos (Fields et al., 1991). Est bien establecido que los efectos analgsicos de los opioides surgen a partir de su propiedad para inhibir de manera directa la transmisin ascendente de informacin nociceptiva desde el asta dorsal de la mdula espinal, y para activar circuitos de control del dolor que descienden desde el tallo enceflico, por medio de la parte rostral ventromedial del bulbo raqudeo, hasta el asta dorsal de la mdula espinal. Los pptidos opioides y sus receptores se encuentran en todos estos circuitos de control del dolor descendentes (Mansour et al., 1995; Gutstein et al., 1998). Se observa mRNA, o unin a ligando, de receptores de opioide en toda la sustancia gris periacueductal (periaqueductal gray, PAG), la formacin reticular pontina, el rafe mediano, ncleo del rafe magno y ncleo reticular gigantocelular adyacente en la parte rostral ventromedial del bulbo raqudeo (rostral ventromedial medulla, RVM), y la mdula espinal. La valoracin de las discrepancias entre las cifras de unin a ligando y la expresin de mRNA proporciona informacin importante acerca de los mecanismos de analgesia mediada por receptores de opioides . Por ejemplo, la presencia importante de unin a ligando de receptor de opioide en la parte superfi cial del asta dorsal pero la escasez de expresin de mRNA (Mansour et al., 1995) sugieren que la mayor parte de estos sitios de unin a ligando de receptores raqudeos se ubica en el espacio presinptico sobre las terminales de nociceptores aferentes primarios. Esta conclusin concuerda con las cifras altas de mRNA de receptores de opioides en los ganglios de la raz dorsal (dorsal root ganglia, DRG). Se observa una desproporcin similar entre unin de ligando de receptores y expresin de mRNA de los mismos en la PAG dorsolateral (cifras altas de unin y mRNA escaso) (Gutstein et al., 1998). Se han demostrado mRNA, y unin a ligando, de receptores de opioides d en los cuadrantes ventral y ventrolateral de la PAG, la formacin reticular pontina y el ncleo reticular gigantocelular, pero slo se observan cifras bajas en el rafe mediano y el ncleo del rafe magno. Al igual que con el receptor de opioide , hay nmeros importantes de sitios de unin a receptores de opioide d en el asta dorsal, pero no expresin detectable de mRNA, lo cual sugiere una participacin importante para las acciones presinpticas de los receptores de opioides d en la analgesia raqudea. El mRNA y la unin a ligando de receptores de opioide k estn difundidos en toda la PAG, la formacin reticular pontina, el rafe mediano, el ncleo del rafe magno y el ncleo reticular gigantocelular adyacente. De nuevo, en el asta dorsal se ha encontrado unin a ligando, pero mRNA mnimo, de receptores k. Aunque se encuentra mRNA de los tres receptores en los DRG, stos se localizan sobre tipos distintos de clulas aferentes primarias. Hay mRNA de receptores de opioides en clulas de los DRG de dimetro medio y grande, d en clulas de dimetro grande, y k en clulas de dimetro pequeo y medio (Mansour et al., 1995). Esta ubicacin diferencial podra estar enlazada con diferencias funcionales de la regulacin del dolor.