FARMACODINAMIA

Estudia los mecanismos de accin de los frmacos y los efectos bioqumicos-fisiolgicos que desarrollan los frmacos El mecanismo de accin de los frmacos se analiza a nivel molecular y la FARMACODINAMIA estudia como una molcula de un frmaco o sus metabolitos interactan con otras molculas originando una respuesta (accin farmacolgica).

FARMACODINAMIA: MECANISMO DE ACCIN RECEPTOR FARMACOLOGICO

Mecanismos de accin no mediados por

Los efectos de casi todos los frmacos son consecuencia de su interaccin con componentes macromoleculares del organismo
Farmacologa- Mabel Valsecia

receptores: Interacciones con enzimas Efectos osmticos Radioistopos Quelacin Efectos indirectos
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Receptor farmacolgico:
Molcula, generalmente proteica, ubicada en la clula, estructuralmente especfica para un autacoide o un frmaco cuya estructura qumica sea similar al mismo.
Frmaco luego de absorcin distribucin espacio intersticial afinidad molculas receptoras complejo FARMACO-RECEPTOR

Uniones qumicas generalmente lbiles y reversibles: fuerzas de Van der Waals, puentes H+, interacciones hidrfobas (raro: uniones covalentes)

A: L-isoproterenol se une al R adrenrgico en 3 sitios enlaces de H+,hidrfobo e inico (F.Van der Waals) B: D-isoproterenol se une al R adrenrgico en 2 sitios (incapz de unirse al 3 sitio) C: Propranolol se une al R adrenrgico en 2 sitios (= que A). El grupo naftiloxy (N) forma uniones dbiles que no son suficientes paran que tenga actividad intrnseca

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Receptor farmacolgico: localizacin

Membrana celular o en la superficie Intracelular: intracitoplasmtico, intranuclear, mitocondrial (esteroides, tiroxina, vitamina A) Receptor de membrana:
1. Asociados a canales inicos: GABA, Bz 2. Asociados a Protena G: beta1,beta 2, montelukast, misoprostol 3. Con actividad enzimtica intrnseca: guanilatociclasa, tirosinkinasa: insulina, interleukinas. 4. Asociados a tirosinkinasa, pero sin actividad cataltica intrnseca: eritropoyetina, vitamina D, interleukinas, interferones (el receptor al ser activado interacta con tirosinkinasa y se
fosforila)
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Receptor farmacolgico:
La mayora son receptores de ligandos endgenos aunque las posibilidades de unin de los frmacos con otras molculas del organismo son infinitas: a. Canales inicos (de membrana o intracelulares) b. Protenas bombas de transporte activo de iones (ATPasa) c. Enzimas intra y extracelulares

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Receptor asociado a canal ionico: Receptor GABA-A:

Mecanismo de accin Bzd
Sitio etanol

Asociado a canal inico: lo inactiva

K+ Sulfonilureas
Receptor SU

Ca++ Potencial + Membrana

Membrana celular neuronal

Cl- 103 mEq/L

extracelular Sitio Barbituricos Sitio Bzd

Metabolismo

K+
ATP/ADP

+
AMPc +ADP

intracelular Sitio GABA

Cl- 4 mEq/L
El ionoforo tambin tiene sitios para esteroides (progesterona), que pueden mediar cambios de comportamiento

Glucosa Amino cidos

Ca++ i
Fosforilacin

secr.insulina por inhibicin canal de k+ que tiene un poro y forma una subunidad que acta como R de SU, cuando SU se une al R, cierra el canal y salida de K, produciendo despolarizacin de clula y entrada de Ca++ y activa secrecin insulina

Receptor GABA-A acoplado a ionoforo de Cl- es pentamrico con subunidades GABA se une a subunidades cambio conformacional abre canal Cl- hiperpolarizacin Bzd se unen probablemente subund. facilitando unin GABA y frecuencia apertura canal ClBarbitricos: duracin apertura canal Cl- con o sin GABA, etanol abre el canal de Cl- y influjo ClFarmacologa- Mabel Valsecia Farmacologa- Mabel Valsecia

Secrecin Insulina

Las SU producen secr.pulstil de insulina, pero NO afectan secrecin basal. Cantidad de insulina en cada pulso, pero no la frecuencia de pulsos

Asociados a Protena G:Traduccin de seal con protena G acoplada a un R

Receptores asociados a Proteina G: beta adrenrgico

no dimerizacin del R p/ transducir la seal. En presencia de ligando realiza un cambio estericoafecta la configuracin del dominio citoplasmtico activa protena G activa adenilciclasa ATP en 3'5' AMP cclico proteinkinasas fosforilaciones

A:Tpica protena G acoplada al Receptor con con un sitio de enlace en la superficie externa y un sitio en la superficie interna de la MP. B y C: Cuando el Agonista (Ag) se une al R causa disociacin del GTP a GDP D: la activacin de subud alfa por GTP, causa disociacin de beta y gamma. E La subunidad alfa luego activa adenilcilcasa (AC) y ATP da AMPc F: La hidrlisis deel GTP catalizada por la GPTasa de la subud alfa produce reasociacin de beta y gamma
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Receptores asociados a Proteina G Muscarinicos Catecolaminas (todas) Histamina y 5HT (5HT3 es un canal) Eicosanoides GABA-A Glutamato Canabinoides Opiodes

Facilita unin a efectores como adenilciclasa, fosfolipasas, canales ionicos Gs= activa adenilciclasa Gi= inhibe adenilciclasa Golf= activa adenilcilasa en neuronas olfatorias Gq= Activa fosfolipasa C Gt= (transductina) activa GMP-fosfodiesterasa en conos y bastones G0= activa canales inicos

Con actividad enzimtica intrnseca: Se une a subuds alfa del R y estimula insulina tirosinkinasa de las subuds beta
iniciando una cascada de acciones:

insulina

Estimulacin del uso y almacenamiento de glucosa, a.a. y a.grasos Activacin trasnporte de glucosa e iones. Activacin transcripcin gentica

SS

S S SS

Seal transmembrana
Sntesis de protenas

Transporte de glucosa
Facilita T.glucosa porque favorece la traslocacin hacia superficie de transportadores de glucosa

Fosforilacin/ defosforilacin de protenas

Activacin e inhibicin de enzimas

Sntesis de ADN Crecimiento celular

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Receptor de insulina
interaccin insulina_subunidades alfa desplazamiento lateral de los R, y agregacin, indispensable p/accin de insulina. INTERNALIZACIN o endocitosis que ocurre en lugares especiales llamados hoyos recubiertos (coated pits). Endocitosis : similar a pinocitosis, la invaginacin de la membrana slo tiene lugar cuando el ligando, se une al receptor. Una vez formada la vescula endoctica est se une a otras vesculas para formar una estructura mayor llamada endosoma. En el endosoma se separa el ligando del R: Los receptores son devueltos a la membrana, el ligando se fusiona con un lisosoma siendo degradado enzimticamente. (la insulina desencadena su accin y es degradada por protelisis, el R, libre de insulina, es devuelto a la membrana celular). R de insulina, sintetizado en RE, organizado en A. Golgi y por mecanismos similares a protenas celulares, se desplazan y ubican en la membrana celular.
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Asociados a tirosinkinasa: receptor Epo

sin actividad cataltica intrnseca, interacta con tirosinkinasa y se fosforila)
Receptor de eritropoyetina EPO

Receptor de eritropoyetina EPO

S--S CELULAR

c e R

y i e d r o t p

R B E M P

A N C 2 k a J

n i m r e T 1 T P H S

P f o r u S t s l e d n i c a

S--S

MEMBRANA

MEMBRANA

Jak2

Jak2
SH-PTP1

Jak2

Jak2

WS XW

XW WS

S W

W X

X S W

CELULAR

Sustratos fosforilados Iniciacin de la seal intracelular

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P P Sustratos fosforilados

Terminacin de la seal intracelular

Receptor Eritropoyetina Receptores asociados a tirosinkinasa:

La secuencia de eventos es la siguiente: 1. Los ligandos se unen al dominio extracelular del R 2. activacin del dominio tirosin-kinasa en la otra punta del receptor que se encuentra en el lado citoplasmtico. 3. tirosin-kinasa activada fosforila protenas citoplasmticas proteinas activadas 4. seales al ncleo que dan como resultado sntesis proteica
Forma parte de la superfamilia de receptores para citoquinas: para IL2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, CSF-GM, CSF-G, LIF (Leukemia Inhibitory Factor), GH (somatotrofina), Prolactina, y otros. 507 aa c/ 3 dominios: extracelular, transmembrana, citoplasmtico
tiene 4 cisteinas y un motif triptofan-serina-X-triptofan-serina (WSXWS), X es un aminocido cualquiera, en el dominio exoplasmtico. Ep, se une en el dominio extracelular a 2 molculas R (dmero) interacciones proteina-proteina en el dominio transmembrana estimula protein-kinasas en la regin citoplasmtica del receptor fosforilacin de ambos receptores y tirosin-fosforilaciones de proteinas celulares .. tambin protein-kinasa C nuclear, en los progenitores eritroides. Fosforilacin del receptor de Ep fosforilaciones de proteinas de membrana o citoplasmticas, el resto no bien conocido?

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Interaccin frmaco- receptor

Afinidad: capacidad de unin o fijacin del frmaco al receptor Eficacia o actividad intrnseca: capacidad para producir la accin fisio-farmacolgica despus de unin del frmaco

Regulacin de receptores
Autoregulacin: Internalizacin degradacin- reciclado (ej fosforilacin receptor beta adrenrgico, receptor insulina) En ascenso (up regulation) del N de R disponibles, de sntesis de receptores o de afinidad por los agonistas (bloqueadores beta) En descenso (down regulation) modula la respuesta celular ante la sobre estimulacin o sobreocupacin (estimulantes beta2, busereln, goserelin)

Frmaco agonista: posee afinidad y eficacia. Antagonista: tiene afinidad pero no eficacia. Agonista parcial: afinidad y cierta eficacia. Agonista-antagonista: dos frmacos tienen afinidad y eficacia, pero uno de ellos tiene mayor afinidad, ocupa el receptor, tiene eficacia (es agonista) pero bloquea la accin del segundo frmaco (es antagonista). Agonista inverso: Tiene afinidad y eficacia, pero el efecto que produce es inverso al del agonista.
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Otros mecanismos de Accin no mediados por receptores

1)Efectos sobre enzimas: Inhibicin enzimtica Acetilcolinesterasa: inhibicin reversible por neostigmina, fisostigmina efectos parasimpaticomimticos , inhibicn irreversible por los organofosforados intoxicacin Transpeptidasa bacteriana: inhibida por penicilinas y las cefalosporinas interfiere la sntesis pared bacteriana Cicloxigenasa: inhibida por AINEs, efecto analgesico, antipirtico, antiinflamatorio
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Otros mecanismos de Accin no mediados por receptores

2) Dependientes de las propiedades FsicoQumicas no especficas del frmaco:
-Propiedades osmticas: Manitol: Diurtico osmtico, expansor plasmtico -Radioistopos y material radiopaco -Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metlicos. ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo quelacin -Efectos de tipo Indirecto: Tiramina, Efedrina, Amfetamina: desplazamiento del pool mvil de catecolaminas, del axoplasma al espacio intersinptico
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