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INTRODUCCION A LA PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGÍA

DEFINICIÓN

La psiconeuroinmunoendocrinología (PNIE) comprende el estudio de la relación de los mecanismos


regulatorios y de control del organismo. La comunicación entre sus componentes es determinada por
diferentes tipos de señalización molecular, conformando así distintos subsistemas en permanente
interrelación. Clásicamente tenemos un subsistema psíquico-neurológico dado por los neurotransmisores,
neuromediadores y neuromoduladores, otro inmunológico, dado por las interleuquinas e
inmunomediadores y otro endocrinológico dado por las hormonas y péptidos. Pero hoy sabemos que cada
uno de los componentes que forman la PNIE es capaz de interrelacionarse con otro o bien actuar sobre sí
mismo (automodulación) mediante todos los idiomas PNIE, así, ningún mensajero es propio de un
sistema sino que todos son "vehículos de información" psico-neuro-inmuno-endócrinos.
Podríamos decir, en sentido amplio, que se trata de los sistemas de comunicaciones entre las distintas
partes del organismo, conceptualizados en una red de trabajo interrelacionada (network) que deben
funcionar armónicamente como un todo y en permanente interconexión con el medio en que se
desarrollan.

NEUROANATOMÍA Y NEUROFISIOLOGÍA

El sistema PNIE está constituido por distintos subsistemas con bases anatómicas y funcionales propias e
interrelacionadas. A continuación describiremos a cada uno de ellos, como base teórica para
posteriormente describir la fisiología y la fisiopatología de cada eje PNIE en sucesivas entregas.

I. Psicológico
Este nivel se encuentra expresado fundamentalmente por los circuitos límbico, paralímbico y pineal.
Estas estructuras son las encargadas de la exteriorización de las conductas ante el procesamiento de las
emociones.
1) Circuito Límbico: es el circuito de lo vital, de lo propioceptivo, de lo primigenio, de lo visceral y de
lo ancestral; estando compuesto de varios centros fundamentales:

Hipocampo: responsable de las memorias propias y de las memorias genéticas o instintos. Es el


sitio de mayor interacción PNIE, con receptores para esteroides y otras sustancias, dependiendo de esta

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estructura la modulación de varios ejes gonadales (principalmente en el stress homeostático y en el
distress). Su alteración fisiológica y su reducción anatómica se observa en enfermedades que cursan con
hipercortisolemia (depresión endógena, distress o stress crónico) o hipocortisolemia (depresión atípica,
sindrome de fatiga crónica, síndrome de stress postraumático)
Amígdala: responsable de la autopreservación y de las vivencias de familiaridad, procesador del
disparo conductual de "fight, flight, faint y freeze" en respuesta a alguna amenaza. Sus centros mediobasales
son más antiguos y conectan con el resto del sistema límbico, sus núcleos corticolaterales son más nuevos
y conectan con el telencéfalo.
Septum: responsable de la preservación de la especie (los mecanismos de moderación
septohipocampales son fundamentales en la génesis de la ansiedad como veremos en la segunda parte de
este curso)
Comisura anterior: responsable de la conexión de fibras blancas límbicas de ambos hemisferios.
Es al sistema límbico lo que el cuerpo calloso es al telencéfalo. Ambos presentan más fibras de asociación
en cerebros femeninos que masculinos.
Ganglios basales límbicos: accumbens y fundus striati, encargados de darle estabilidad a las
conductas instintivas (al igual que el estriado extrapiramidal lo hace con el movimiento). El estriado
ventral es psiquiátrico, describiéndose alteraciones funcionales en desordenes afectivos y psicosis.
De este modo este sistema nos conecta con lo más primitivo, lo más arcaico o ancestral de nuestras
emociones y conductas. Decimos que me permite la vinculación de mi persona conmigo mismo.

2) Circuito Paralímbico: es el circuito de lo valorativo, del dar importancia, de jerarquizar y está


compuesto por:
Cortezas tempobasolateropolar y entorrinal: conectan lo sensorial con lo protopático y lo
emocional. Dan sentimiento a las sensaciones. Recordemos que en las alteraciones del neurodesarrollo,
descriptas en la génesis de las psicosis, se describen fallas en la migración en las capas basales con falta
de maduración de sus células.
Corteza orbitaria: sede del "yo social". Actúa como la corteza de la censura, evitando actos
pulsionales en aras de un bien común, es una de las cortezas que más nos diferencias de nuestros primos
primates. Su disfunción está descripta en psicópatas impulsivos y su hiperactividad en meláncolicos
inhibidos graves.
Corteza prefrontal: cumple una función cognitiva y de intelectualización de las vivencias. Es la
corteza del razonamiento y sus connatos emocionales, disminuyendo su función en los estados de
deterioro cognitivo. Su componente dorsolateral es responsable de la función ejecutiva, que se pierde en
las psicosis y en las enfermedades mentales crónicas.

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Cortezas asociativas: vinculan los centros sensoriales primarios que recepcionan la señal
sensorial con el reconocimiento y el procesamiento de la misma. Valga como ejemplo que con la corteza
visual 17 vemos forma y dimensión, con la 18 obtenemos mejor definición y reconocimiento pero solo
con la 19 logramos el reconocimiento físico y emocional de un objeto o sujeto.
Cerebelo: considerado un adaptador conductual, que regula el tono de respuesta fina del
equilibrio motor, sensorial y conductual. Este órgano del SNC estuvo mudo (o mejor dicho, nosotros
fuimos sordos a él) durante mucho tiempo, en que solo lo vinculabamos al movimiento motor. Hoy
sabemos que alteraciones funcionales en su conexión con circuitos fronto-talámicos forman parte de la
etiopatogenia de varias psicosis de aparición temprana.
Así, este sistema paralímbico, filo y ontogenéticamente más nuevo que el límbico, me permite
relacionarme con los otros, mis congéneres.

3) Circuito Pineal: es el responsable de la traducción de las señales lumínicas en químicas, permitiendo


la sincronización de los ritmos biológicos endógenos (ritmos circadianos), con los ritmos externos.
Iniciandose en las células ganglionares retinales, se integra en el núcleo supraquiasmático hipotalámico
(marcapasos endógeno) y termina en la glándula pineal. Esta produce al menos veinte sustancias
diferentes que actúan como sincronizadores de distintos ritmos biológicos. Entre las más importantes
podemos mencionar a la melatonina, la arginina, la vasopresina y el factor inhibidor de la secreción de
gonadotrofinas (GIF). El sistema permitirá la sincronización de los ritmos internos hipotalámicos con los
ritmos exógenos dados por los llamados zeitgebers o dadores de tiempo como el ciclo luz-oscuridad, la
disponibilidad de alimento y la estacionalidad, entre otros. Le dedicaremos una detallada revisión en la
entrega N° 12 sobre cronobiología
Así este sistema me permite vincularme con el mundo que me rodea y preveer y anticipar probables
cambios en el medio ambiente.

Concluimos entonces que todo mensaje o estímulo externo se recibe en el telencéfalo (cerebro nuevo o
neocortezas o hemisferios), se discrimina y se ordena protopáticamente en el diencéfalo (el cerebro
animal o medial) y se responde con conducta motora mediada por neurotransmisores o conducta
autonómica o conducta emocional mediada por otros neuromediadores.

II. Neurológico
Se expresa por el SNC y SNP, fundamentalmente mediante neurotransmisores y neurorreguladores. Los
neurorreguladores se encuentran en mayor número que los neurotransmisores e incluyen, entre otros a los
péptidos hipotalámicos, enterohormonas y citoquinas.

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Recordemos que la glia es fundamental como componente del SNC y que se encarga de funciones de
crecimiento, de soporte, de conducción, de producción de factores de crecimiento neurales y de
fenomenos de neuroplasticidad
Debemos detenernos y explicarlo sencillamente pero de forma completa, los sistemas de
neurotransmisión y los sistemas de conducción de señales del SNC, pero por motivos didáctico de
programación, lo haremos en la entrega N° 2

III. Endocrinológico
El Hipotálamo, como principal estructura neuroendócrina está conformado por la región cerebral que
rodea el sector inferior del tercer ventrículo, extendiéndose desde el quiasma óptico a los cuerpos
mamilares. Se encuentra conectado entre sí, con la neocorteza, con las otras áreas cerebrales y con el
sistema inmune. Produce factores peptídicos o glucopeptídicos uni o multifuncionales que regulan en
forma inhibitoria o estimulatoria la liberación de hormonas hipofisarias, las que a su vez regulan a las
hormonas periféricas. De esta forma, se vinculan y regulan las conductas efectoras (endocrinas) con los
estímulos viscerales y/o emocionales.
Detallaremos más adelante (entregas N°3 a N° 10) las principales vías endocrinas involucradas y
neoconceptualizadas como ejes córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-periféricos. En cada uno
describiremos la fisiología, los mecanismos centrales y periféricos que intervienen en su regulación y su
alteracion descripta en la etiopatogenia de las principales enfermedades psiquiátricas.
Todos los sistemas se interrelacionan entre si como iremos viendo en sucesivas entregas

iV. Inmunológico
El sistema inmune (= exento de) posee como principal función la discriminación entre lo propio y lo
ajeno. Comparte esta función con el SNC además de ser los dos únicos sistemas del organismo con
capacidad de memoria y de aprendizaje. Ambos tienen regulación por maduración y apoptosis, es decir,
que comparten características afines, no habituales para otros sistemas (una célula parietal gástrica no
discrimina si el ácido lo produjo su medio o proviene de un alimento, el SNC si diferencia lo propio y el
sistema Inmune tampoco debiera cometer dos veces el mismo error salvo en las enfermedades
autoinmunes). Revisaremos este concepto en la entrega N° 11.
Sus celulas efectoras se dividen en distintos tipos de subpoblaciones de linfocitos según sus CD o clusters
de diferenciación; que son grupos de anticuerpos monoclonales utilizados como marcadores de
maduración o de activación linfocitaria.

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Son fundamentales en el sistema inmune los procesos de comunicación mediados por sustancias llamadas
citoquinas. Dentro de las citoquinas están las linfoquinas con actividad predominantemente linfocitaria y
dentro de estas las interleuquinas. Tradicionalmente se denominaron interleuquinas a los mediadores
leucocitarios que no habían recibido un nombre anterior de acuerdo con sus funciones; como ya lo habian
recibido otras interleuquinas como los factores de crecimiento, los interferones y los factores de necrosis
tumoral.
Todas las citoquinas son plurifuncionales y actúan siempre en forma complementaria. Para poder
conceptualizarlo mejor pensemos que cada una de ellas es una palabra en una frase de citoquinas que será
parte del mensaje producido; el resto del sistema inmune y de sus sistemas relacionados sólo escucha y
responde al mensaje final.
Así, las interleuquinas:
▪ Son unidades de información producidas en una célula de diferentes tipos celulares que ejercen su
acción sobre otras células de la misma o de diferente estirpe. (pleiotrofismo).
▪ Son inmunotransmisores que vehiculizan información en el sistema PNIE.
▪ Componen sistemas de regulación autócrina, parácrina y endocrina.
▪ Sus funciones son la resultante de las acciones sumadas, potenciadas, modificadas
o inhibidas de unas sobre las otras (complementariedad plurifuncional).
▪ Son producidas durante fases tanto de inmunidad inespecífica como específica.
▪ La regulación ejercida es breve y autolimitada.
▪ Determinan diferentes efectos sobre una misma célula blanco (target).
▪ Sus acciones son a menudo redundantes.
▪ La acción de una está influenciada por otras.
▪ Poseen señales específicas para regular la expresión de muchos de sus receptores.
▪ La mayoría de sus respuestas celulares requieren síntesis de ARNm y proteínas.
▪ Actúan regulando la división de muchas células blanco (ej: GF).
Las funciones de las IL comprenden diferentes mecanismos, que pueden ser:
▪ Mediadores de inmunidad natural o inespecífica (IFN, TNF, IL-1, IL-6);
▪ Reguladores de activación, diferenciación y crecimiento de linfocitos ( IL-2, IL-4 )
▪ Reguladores de mediación inflamatoria (IFN γ, IL-10, IL-5, IL-12, MIF);
▪ Estimuladores de crecimiento y maduración de leucocitos inmaduros (IL-3, IL-7, IL-9, IL-11, GM-
CSF, M-CSF).
Ya dijimos que la relación entre los cuatro sistemas se objetiva en la expresión recíproca de receptores a
sustancias comunes en células de cada uno. Es así que citoquinas, hormonas, neurotransmisores y
neuropéptidos encontrarán sus receptores específicos distribuidos en todos los tejidos. A modo de

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ejemplo citamos al linfocito que expresa receptores a corticoides, VIP, insulina, estradiol, prolactina,
testosterona, ACTH, agentes β adrenérgicos, sustancia P, somatostatina, encefalinas y endorfinas.
Podríamos pensar que los linfocitos se comportan como verdaderas hipófisis periféricas circulantes. La
gran mayoría de estos factores son sintezados in situ, ya que estas células no tienen capacidad de
almacenamiento y su liberación es mediada por estímulos antigénicos. A modo de ejemplo diremos que la
ACTH hipofisaria se produce, almacena y libera en cantidades suficientes, pero debe viajar por el torrente
sanguíneo para ejercer su acción sobre la suprarrenal; los linfocitos, en cambio, producen cantidades
mínimas pero infinidad de ellos la secretan frente a la glándula produciendo la misma acción en función
del tiempo. (así un estado infeccioso puede tener la misma manifestación de astenia y déficit sistémicos
que la depresión endógena como veremos en la segunda parte de este curso).
Todos los sistemas están en permanente relación y la modificación en uno dará indefectiblemente cambio
en el otro, en el siguiente gráfico damos ejemplo de ello. Esto será mejor comprendido luego de leer cada
uno de los ejes en las sucesivas entregas.

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CONCLUSIONES

Con la íntima interrelación de los sistemas psicológico, neurológico, endocrinológico e inmunológico se


conforma el sistema psiconeuroinmunoendocrino, que recalquemos es el realmente responsable de las
respuestas adaptativas e integrativas desde y hacia el medio.
Nadie duda que una situación emocional pueda influir sobre el cuerpo y determinar o modificar una
enfermedad, ni tampoco que una enfermedad pueda modificar la reacción psicológica del individuo hacia
los demás y hacia el medio. Entendiendo los mecanismos psiconeuroinmunoendocrinológicos que
describimos someramente en este curso comprenderemos este causalismo.
La desregulación del sistema PNIE produce enfermedad que puede manifestarse en el plano físico o
psicológico. Queda claro que cualquier patología se expresa primordialmente en un sistema pero conlleva,
indefectiblemente, a una alteración en todo el resto del circuito.
Sin embargo la repercusión psicológica o emocional excede a la orgánica. No respondemos todos del
mismo modo al mismo stress. Sabemos que la respuesta multimodal al stressor no depende de la calidad
del mismo sino de la evaluación cognitiva individual que cada uno hace, de acuerdo con el bagaje socio-
genético-cultural que arrastra.
La PNIE nos enseña lo errado del concepto de equilibrio. Lo normal es la adaptación circadiana,
metabólica, endócrina y psicológica a cambios permanentes. La fluctuación y la adaptabilidad definen la
salud. La pérdida de esta capacidad es la enfermedad.
Como conclusión final digamos que toda experiencia conflictiva o traumática puede producir cambios
orgánicos. Un hecho traumático externo puede quedar grabado en tres tipos de memoria: la sensorial
corta, la límbico-temporal larga o la inmunoendócrina, que es eterna.
En resumen, la PNIE pretende estudiar a la enfermedad como el resultado de la ruptura de un sistema.
Tradicionalmente cada especialidad médica entiende a la enfermedad sólo parcialmente, parcialidad
producto de un pensamiento unicausal y simplista. El ser humano es una complejidad de sistemas que
nosotros dividimos para entender y aprender, pero no debemos perder el concepto de que el todo es más
que la suma de las partes. Solo así, más que aprender, aprehenderemos la salud y la enfermedad. La PNIE
recupera la versión holística de la Medicina hipocrática pero sin olvidar la singularidad de cada ser.
Sólo en la interacción del hombre biológico, psicológico y social con su medio se entiende que no hay
enfermedades sino enfermos.

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VIVENCIAS y ENFERMEDAD

Nadie duda que una situación emocional pueda influir sobre el cuerpo y determinar o modificar una
enfermedad, ni tampoco que una enfermedad pueda modificar la reacción psicológica del individuo hacia
los demás y hacia el medio. Entendiendo los mecanismos psiconeuroinmunoendocrinológicos que
describimos someramente en este módulo comprenderemos este causalismo.

El estudio más notorio es el estudio epidemiológico de House et al., quienes evalúan que el aislamiento
afectivo es un factor de riesgo metabólico tanto o más importante que el tabaquismo, la hipertensión
arterial o la obesidad. También en un estudio retrospectivo Rozansky muestra como la depresión es el
factor predisponente más importante para enfermedad cardiovascular, por sobre la obesidad, el
sedentarismo y el uso de drogas.

Al hablar de stress en la última entrega de este ciclo comprenderemos las bases


psiconeuroinmunoendócrinas de estos fenómenos.

STRESS Y NEURODESARROLLO. Vivencias traumaticas tempranas

Para ejemplificar la importancia del sistema PNIE, en la génesis de la enfermedad psiquiátrica temprana
explicaremos como las vivencias infantiles producen rupturas de equilibrio iniciales que se expresan en
discapacidades de por vida.
Los factores estresantes influyen en el desarrollo y la modelación de todas las respuestas
psiconeuroinmunoendócrinas. Así, el rol de las llamadas "situaciones traumáticas" sobre los procesos del
neurodesarrollo ha sido en los últimos años un tema con gran número de investigaciones, las cuales
muestran cada vez con mayor contundencia el papel determinante de las mismas tanto en la vida tanto pre
como post natal.
Hoy sabemos que muchas regiones del cerebro continúan con neurogénesis en la vida postnatal dado que
se encuentran en estados pre-mitóticos; entre ellas podemos mencionar al bulbo olfatorio, el hipocampo y
el cerebelo. De igual forma también continúan postnatalmente ciertos procesos de gliogénesis cerebral.
Se irá dando, entonces, en forma permanente una remodelación (troquelado en el sentido de Lorenz) de
las estructuras y las funciones del SNC. Debemos entonces aceptar que aquellas experiencias vitales,
fundamentalmente tempranas, vividas como factores estresantes ya sean de carácter real y objetivable

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(afecciones sistémicas, mal nutrición, catástrofes, etc.) o vivenciales menos objetivables (traumas
psicológicos, conflictos fantaseados, etc.), se objetivarán en alteraciones biológicas. Sin importar el tipo,
mientras estas experiencias sean evaluadas por el individuo como estresantes, mostrarán una interacción
con otros factores concomitantes (genéticos, biológicos, ambientales, psicológicos, socio-culturales). De
esta forma, el procesamiento individual ante los estímulos estará íntimamente relacionado con dichas
trazas biológicas, dando como resultante diferentes patrones de afrontamiento al stress.
Son ya clásicos los trabajos de pacientes con abuso o maltrato infantil (incluyendo aquí no sólo la
agresión sino también el abandono) que muestran mayor vulnerabilidad a la depresión, a los trastornos de
ansiedad y una menor capacidad de respuesta a factores estresantes en la edad adulta. Esto muestra
claramente la influencia de las experiencias tempranas sobre las respuestas conductuales futuras, tanto
normales como patológicas.
A nuestro criterio, este gráfico que corresponde a Hein y Nemeroff es el correlato psiconeuroendócrino de
las series complementarias freudianas.

Predisposición genética Eventos adversos tempranos

Fenotipo vulnerable

Hiperactividad eje CL HHPA


Hiperactividad NA
Disminucion neurogénesis
Aumento neurotoxicidad

Vulnerabilidad al Stress ante


Eventos Vitales
Eventos Vitales o
Traumas de
Adultez Cambios Conductuales
Alteraciones Biológicas
y Emocionales

- Depresión
- Ansiedad
Lopez Mato, 03 adaptado deNemeroff

El fenotipo vulnerable tiene entonces hiperactividad límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal, hipertono


noradrenérgico, aumento de los fenómenos de neurotoxicidad y disminución de los fenómenos de
neurogénesis.
A su vez, por la íntima interrelación entre todos los sistemas psiconeuroinmunoendócrinos, este aumento
de CRH llevará a una hipofunción tiroidea y somatotrófica (consecuencia del aumento de somatostatinas)
con modificaciones prolactínicas y alteraciones en el eje gonadal (consecuencia del aumento de β

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endorfinas). Es asimismo importante la inmunosupresión que se produce. Estas relaciones y
consecuencias se detallaran en las futuras entregas al describir cada eje.
Todas estas alteraciones se gatillan ante vivencias traumáticas y condicionan respuestas adaptativas
patológicas que pueden perdurar de por vida.

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BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

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Psiconeuroinmunoendocrinología II Nuevos dilemas para viejos paradigmas. Viejos dilemas para
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Lopez Mato A, Vieitez A, Bordalejo D. Afrodita, Apolo y Esculapio. Diferencias de género en
salud y enfermedad. Editorial Polemos. Buenos Aires, Argentina. 2004
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Afrodita, Apolo y Esculapio. Diferencias de género en salud y enfermedad. Editorial Polemos.
Buenos Aires, Argentina. 2004

11
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NewYork. 1987
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excretion in mood, anxiety, and psychotic disorders. Biol Psychiatry 34. 1993

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Psiconeuroinmunoendocrinologia.
Componente "Neuro"
En colaboración con Dr. Gonzalo Illa, Dra Paula Oyhamburu y Srta. Fiorella Velasco

La transmisión de la información en el cerebro se realiza a través de la conducción del impulso nervioso,


sea excitatorio o inhibitorio, y de unidades de información, neurotransmisores y neuromediadores que
actúan entre una neurona y otra, produciendo modificaciones tanto en la primera como en la segunda
neurona. Las neuronas se vinculan entre sí por contacto entre sus prolongaciones, denominándose sinapsis
a dicha zona de contacto. En general, las neuronas no se fusionan sino que existe una contigüidad entre la
primera y la segunda neurona. (salvo en algunas "gap junctions" y otras uniones físicas específicas) Las
neuronas son altamente sensibles a las variaciones de oxígeno y de glucosa y están protegidas por la
barrera hematoencefálica (BHE). La misma, determina, que las sustancias que deban llegar hasta las
neuronas sean muy liposolubles o que exista un transporte activo enzimático para poder atravesarla
(selectividad tisular).
Existen cien billones de neuronas, capaces de vincularse entre sí o con otro tipo de células; a su vez, cada
neurona puede contactarse a través de más de 5000 sinapsis y recibir información de aproximadamente
1000 neuronas. Se relacionan, como se ha mencionado, a través de diferentes tipos de comunicaciones
celulares químicas o físicas, generando potenciales de membrana para lograr la conducción adecuada del
estímulo nervioso.
El potencial de acción permite que el impulso se propague en la primera neurona hasta el botón terminal
de la misma. Es en este lugar, donde ingresa el calcio dentro de la célula, favoreciendo el acercamiento a
la membrana celular de las llamadas vesículas sinápticas, que contienen al neurotransmisor. De esta forma
el neurotransmisor es liberado al espacio sináptico por un proceso que se denomina exocitosis. Se ha
descripto un “tráfico vesicular”, el cual comprende fenómenos de exocitosis y endocitosis, determinando
los procesos sinápticos. Dada su importancia haremos a continuación mención de sus diferentes pasos:
En el terminal axónico de la neurona presináptica, el neurotransmisor se encuentra dentro de las vesículas.
Con la llegada del impulso nervioso, se produce en dicho terminal la apertura de canales de calcio (voltaje
dependientes) generándose la entrada de éste. Luego, el calcio se une a la calmodulina y este complejo
activa a la protein-kinasa. Esta enzima fosforila a la sinapsina 1 (proteína asociada a las vesículas
sinápticas); en estado fosforilado, la misma se disocia de las vesículas lo que permite la fusión de las
membranas vesiculares con la membrana plasmática del terminal axónico, con la consiguiente liberación
del neurotrasmisor al espacio sináptico. Inmediatamente se inicia el proceso de endocitosis que, gracias a
la formación del complejo vesícula-sinaptostagmina (proteína presináptica censora de la concentración de

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calcio) libera a la primera fase del atracamiento, para poder ser recuperada. El tráfico vesicular finaliza
cuando la vesícula queda nuevamente cargada con el neurotransmisor; en total incluye 9 pasos, que se
detallan a continuación:
1. Docking o Atracamiento: implica la toma de contacto entre las membranas presináptica y
vesicular, en "zonas activas" de ambas membranas.
2. Priming: es la preparación de las vesículas sinápticas para responder al aumento de la
concentración de calcio.
3. Fusión vesicular/exocitosis: este paso de fusión se produce entre todas las vesículas ya
preparadas, como consecuencia de un importante aumento de la concentración de calcio
en la terminal presináptica. Finalmente sólo algunos potenciales de acción son capaces de
desencadenar la exocitosis.
4. Endocitosis: comprende el comienzo de la recuperación de las vesículas luego de la
exocitosis. Para llevar a cabo este paso es necesario que las vesículas en juego sean
recubiertas por una proteína específica, denominada clatrina. La endocitosis mediada por
receptor en la zona de membrana recubierta por clatrina recibe el nombre de receptosoma.
5. Translocación: ya intracelularmente, se pierde la cubierta de clatrina, con la consecuente
acidificación y reciclado vesicular dentro de lisosomas.
6. Fusión endosomal: a este nivel interviene el retículo endoplásmico, posibilitando por
fusión al mismo, la recuperación de las vesículas recicladas.
7. Gemación: a partir del sistema de endomembranas celulares, compuesto por los retículos,
se produce el brote o budding de nuevas vesículas.
8. Captación o almacenamiento del NT: mediante un proceso activo dependiente de
hidrógeno, las vesículas captan o almacenan a los neurotransmisores.
9. Traslocación de las zonas activas: a través de procesos de transporte mediante
citoesqueleto, las vesículas con su contenido viajan a las zonas activas de la presinapsis
(transporte anterógrado) para reiniciar el ciclo. De esta forma las vesículas pueden
distribuirse intracelularmente en posición cercana (prontas para la exocitosis) o lejana (de
reserva) a la membrana plasmática presináptica.
Hay patologías psiquiátricas donde ya está claramente demostrada una alteración molecular en la calidad
funcional de estos procesos. Así, en la esquizofrenia hay disminución de sinaptofisinas (sinapsinas) que
son parte de estas proteínas de atracamiento
La liberación del contenido vesicular en la hendidura sináptica genera un clima biomolecular responsable
de respuestas tanto a nivel de la pre como de la postsinapsis, antes de que distintos mecanismos
moleculares pongan fin a la actividad biológica de los vehículos de información. Los estímulos que llegan

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a la neurona postsináptica pueden ser de carácter excitatorios y/o inhibitorios, lo que depende no sólo del
neurotransmisor en sí sino también de los receptores sobre los cuales éste actúa. De esta forma, en la
neurona postsináptica existirán efectos fisiológicos o patológicos por inhibición o estimulación neuronal.
Puede producirse así un potencial postsináptico excitatorio (PPSE), debido al aumento de la
permeabilidad al sodio (y a veces al calcio) con la consecuente despolarización de la neurona
postsináptica. Si en cambio el estímulo es inhibitorio se produce un proceso de hiperpolarización, que
puede darse por dos vías: aumento de la permeabilidad al cloro (que entra) o aumento de la permeabilidad
al potasio (que tiende a salir), produciéndose entonces el potencial post-sináptico inhibitorio (PPSI).

NEUROTRASMISORES

Los Neurotransmisores (NT) son unidades de información local, que son liberados sinápticamente por una
neurona y que afectan a otra célula (neurona u órgano efector) de manera específica Estos pueden ser de
carácter aminoacídico o esteroide. Un neurotrasmisor puede actuar sobre distintos tipos de receptores,
ejerciendo a través de los mismos variados efectos. Tradicionalmente conocemos una serie de criterios
que se exponen a continuación, necesarios para que una sustancia sea considerada un neurotransmisor.
1. El NT debe ser sintetizado en la primera neurona, donde se encuentran enzimas específicas y
donde existen mecanismos para captar o sintetizar a los precursores.
2. El NT debe estar presente en la presinapsis, generalmente almacenado en las vesículas
presinápticas.
3. El NT debe ser liberado ante el estímulo, generalmente por movilización del calcio.
4. El NT debe inducir actividad postsináptica excitatoria o inhibitoria. Estos efectos fisiológicos
le confieren identidad de acción.
5. El NT debe unirse a receptores (sitios de unión).
6. El NT debe tener una acción fugaz, para lo cual debe ser rápidamente inactivado o re-
almacenado luego de su recaptación presináptica.
7. El NT debe tener una identidad farmacológica. Su efecto debe poder ser reproducido por
sustancias que se denominan agonistas y debe poder ser antagonizado por sustancias
denominadas antagonistas.

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Los avances en neurociencias nos muestran hoy que estos criterios han perdido vigencia, ya que
sustancias que no reúnen estos requisitos son también considerados neurotransmisores. El óxido nítrico
(ON) es un ejemplo (sus propiedades serán revisadas al final de este apartado)
Los neurotransmisores requieren, para su correcto funcionamiento neuronal, de otras sustancias que
actúan de forma reguladora fundamentalmente en los procesos sinápticos. Podemos decir entonces que
esta interacción es un paso importante para la homeostasis biomolecular.
Estas sustancias pueden ser de carácter más o menos complejas e incluyen:
• Neuromediadores: son moléculas con acción moduladora sobre determinados procesos celulares
relacionados con las acciones de los neurotransmisores. Algunos autores reservan este término sólo
para los segundos mensajeros, definiéndolos como transmisores químicos que aumentan las
respuestas postsinápticas sin originar respuestas eléctricas.
• Neuromoduladores son sustancias similares a los NT que no cumplen con los criterios clásicos
arriba expuestos. A pesar de ello, ejercen una importante acción sobre la neurotransmisión,
modificando o modulando la acción de los NT, ya sea facilitando o inhibiendo la misma; por eso nos
gusta decir que tienen una acción parasináptica.
• Neurohormonas son sustancias que comparten las propiedades de los NT y de las hormonas;
químicamente se trata de hormonas segregadas por neuronas. Algunos ejemplos lo constituyen la
melatonina y los péptidos hipotalámicos.
Delicados procesos moleculares son responsables de la regulación de la neurotransmisión, tanto a nivel
presináptico, en la sinapsis misma y a nivel postsináptico. A continuación, enumeramos los principales
mecanismos involucrados.
En la presinapsis pueden ser:
- a nivel de la biosíntesis del NT, donde existen enzimas que regulan la síntesis del mismo, estimulándose
si existe poco NT o inhibiéndose si existe en exceso por diferentes sustancias alostéricas. El número de
enzimas funcionales también es regulado a nivel genómico por factores de transcripción.
- a nivel del almacenamiento del NT
- a nivel de la liberación del NT por acción de los autorreceptores presinápticos, que estimulan o inhiben
la liberación para mantener constante su concentración en la biofase
En la sinapsis puede ser:
- a través de distintos sistemas enzimáticos que regulan la degradación y la recaptación del NT en la
biofase
En la postsinapsis:
- si el mensaje es muy abundante (mucha actividad del NT) se produce desensibilización, lo cual implica
que los receptores postsinápticos se defienden disminuyendo la percepción del mensaje, o down-

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regulation (despoblamiento) cuando simultáneamente ocurre una disminución del número de sitios
receptores
- si el mensaje es pobre (poca actividad del NT), se produce una supersensibilidad o hipersensibilización,
estado en el cual los receptores postsinápticos se encuentran ávidos de recibir información por lo que
aumentan la percepción del mensaje, mediante una up-regulation (aumento del número de sitios
receptores).

RECEPTORES

Los receptores son macromoléculas que interactúan con un ligando (llamamos ligando a cualquier
sustancia endógena o exógena), con unión especifica, con complementariedad química. Pueden ser
proteínas, ADN o lípidos. Pueden ser de membrana o citosólicos (citoplasmáticos o nucleares).

Los receptores de membrana, se clasifican en:


Ionotrópicos: son receptores independientes de la proteína G, a los cuales al unírsele el ligando hace que
se abra un canal iónico, permitiendo que la información se desplace rápidamente debido al pasaje iónico a
través de los canales intrínsecos. Estos receptores tienen hasta 5 subunidades, que están ubicadas en un
circulo formando un poro central, el cual en reposo se encuentra cerrado, y se abre solo con la unión del
ligando. El tipo de iones que van a pasar depende de la carga de los aminoácidos que hay en el tubo. Estos
receptores también se pueden activar con el cambio de voltaje de la membrana celular. Si pasan cationes
se produce una despolarización, que se puede ejemplificar con los receptores colinérgicos nicotínicos y de
aminoácidos excitatorios. Si en cambio pasan aniones, se produce una hiperpolarización, cuyo ejemplo
típico es el de receptores de aminoácidos inhibitorios tipo GABA-A..
Metabotrópicos: son receptores de acción indirecta o acoplados a la proteína G. Dicha proteína puede
generar la activación o inhibición de unidades catalíticas o la apertura o cierre de canales iónicos que no
forman parte del receptor activado. La proteína G se compone de tres subunidades denominadas alfa, beta
y gamma. Cuando esta proteína es activada, la subunidad alfa, que en forma inactiva esta unida a GDP,
intercambia este por GTP produciéndose un cambio conformacional en la misma con la consecuente
separación del dímero beta y gamma. El complejo subunidad alfa-GTP es el encargado de activar a los
efectores, quienes producen los segundos mensajeros (sustancias capaces de provocar una serie de
fosforilaciones para cumplir con el objetivo final). Una vez activados los efectores primeros, la subunidad
alfa convierte al GTP en GDP ( esta subunidad posee función GTPasa intrínseca), inactivándose y
uniéndose nuevamente al dímero beta-gamma y reiniciándose el ciclo.
Resumiendo el sistema de receptores acoplados a proteína G consta de 3 partes:

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1) El receptor que reconoce al ligando.
2) La proteína G, que sería el transductor.
3) El efector, que es la enzima que esta acoplada a la proteína G. .....
Los receptores pueden estar asociados a diferentes proteínas G, las cuales activarán específicamente a
distintos efectores, como ser:
a)-Receptores acoplados a la adenilato ciclasa (proteína Gs): responsables de la estimulación de la
adenilciclasa, que transforma el ATP en AMP cíclico (AMP-c). Un subtipo de esta proteína G puede
ejercer un efecto inhibitorio sobre esta enzima (proteína Gi).
b)-Receptores asociados a la hidrólisis de fosfoinosítidos (proteína Gq): responsables de la estimulación
de la fosfolipasa C, que transforma al fosfatidil inositol difosfato (PIP2) en diacilglicerol (DAG) e inositol
trifosfato (IP3).
Tanto el AMP-c como el DAG son los encargados de activar protein kinasas, que son las responsables de
los cambios en los procesos excitatorios neuronales. El IP3, a su vez, es generador de la liberación de
calcio de los depósitos intracelulares.
c)-Receptores acoplados a canales iónicos: la estimulación de la proteína G es responsable de la apertura
de canales iónicos no intrínsecos, que permite el pasaje de diferentes iones.

TRANSDUCCIÓN

Se denomina transducción al proceso de unión del neurotransmisor o primer mensajero al receptor.


Esto genera una transmisión de información vía segundos mensajeros (AMP-c, GMP-c, Calcio, DAG e
IP3) que deben a su vez producir la fosforilación de protein kinasas o terceros mensajeros. Finalmente el
mensaje debe ser almacenado en el núcleo por factores de transcripción y ARN mensajero (cuartos
mensajeros) generando una señal de respuesta
La aplicabilidad neurofisiológica de estos conceptos se hace evidente en el proceso de neuroplasticidad.
El mismo se encuentra íntimamente determinado por dos formas bien diferenciadas, una a corto plazo,
por la fosforilación de proteínas y otra a largo plazo por cambios de expresión génica.
La complejidad de todos los procesos mencionados no debe impedirnos relacionar los mismos con
cambios conductuales espontáneos o inducidos por tratamientos psicoterapéuticos y/o farmacológicos.

PRINCIPALES NEUROTRANSMISORES (NT)

Hemos visto que numerosas sustancias son actualmente consideradas neurotransmisores. Sin embargo,
sólo haremos referencia a los que se conocen como tradicionalmente involucrados en la práctica

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psiquiátrica. De este modo, vamos a hacer hincapié en las catecolaminas, que incluyen a la dopamina
(DA) y la noradrenalina (NA), la serotonina (5-HT), la acetilcolina (Ach), el ácido gamma-aminobutírico
(GABA), los aminoácidos excitatorios (AAE, entre ellos el glutamato) y el óxido nítrico (ON).
Expondremos las características de mayor interés de cada vía metabólica de NT sus receptores, sus
principales localizaciones y algunos conceptos de aplicabilidad clínica simplificados.

MONOAMINAS (CATECOLAMINAS E INDOLAMINAS)


Se entiende por catecolamina a toda sustancia orgánica derivada de catecol que posea una cadena lateral
etilamina. Los términos momoamina o monoaminérgico, abarcan tanto a las catecolaminas como a la
serotonina y a sus respectivas neurotransmisiones.
A partir de un aminoácido, generalmente proporcionado por la dieta, ocurre un proceso de hidroxilación.
Este paso es de fundamental importancia, ya que es el limitante de la biosíntesis (primer paso catalizado
por la enzima tirosina hidroxilasa), siendo regulada por retroinibición de las catecolaminas , y requiriendo
la presencia de oxígeno, hierro NADPH, ácido ascórbico y un cofactor, la tetrahidrobiopterina- ácido
fólico dependientes. La consecuencia de este paso mencionado es la formación de una sustancia
intermedia que posteriormente, en presencia de piridoxina y zinc, sufre un proceso de decarboxilación que
origina la molécula neurotransmisora. En el caso específico de NA se requiere una posterior
hidroxilación, por la enzima dopamina beta hidroxilasa; la cual es exclusiva de los tejidos
noradrenérgicos, pero con poca especificidad de sustrato.
Una vez que el NT ejerció su acción, y dado que ésta debe ser fugaz, el mismo puede ser recaptado
(principal mecanismo de finalización de la actividad de un receptor aminérgico) o inactivado por la
monoaminoxidasa (MAO), la cual produce desaminación oxidativa de las catecolaminas en el medio
intracelular, o por la catecol-O-metil transferasa (COMT) en el medio extracelular adicionando un grupo
metilo. La MAO es en realidad un complejo enzimático, que se localiza en la membrana de las
mitocondrias y no tiene especificidad de sustrato. Existen diferentes isoenzimas de la MAO, a los cuales
corresponden diferentes sustratos: la MAO-A para la NA y la 5-HT, la MAO-B para la feniletilamina
(FEA) y la MAO A-B (forma mixta) para la DA, la tiramina y la NA.
El estudio de estas vías metabólicas nos permite el análisis, en la práctica clínica, de determinaciones
bioquímicas tanto plasmáticas como urinarias y su correlación con la patología psiquiátrica. Por otra
parte, el conocimiento de estos procesos no sólo nos orienta en la elección del tratamiento
psicofarmacológico, sino también justifica la utilización concomitante de un tratamiento ortomolecular
(megadosis de vitaminas y oligoelementos).

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Recordemos que la síntesis de catecolaminas es central y periférica. Se inicia a partir de un aminoácido: la
tirosina, o de su inmediato precursor: la fenilalanina, presenta como metabolitos activos a la dopamina
(DA) y a la noradrenalina (NA) y como catabolitos de excreción al ácido homovanílico (AHV)
proveniente de la dopamina, y a los ácidos 3-metoxi 4-hidroxi fenil etil glicol (MOPEG) y vainillín
mandélico (AVM) provenientes de la noradrenalina. Ambos NT poseen receptores pre y postsinápticos.
La regulación en la síntesis de catecolaminas se ejerce sobre la tirosina hidroxilasa

Dopamina:
Para este neurotransmisor se conocen 5 subtipos de receptores (D1 a D5), de los cuales los más
estudiados son los dos primeros. Se trata de la superfamilia de receptores metabotrópicos ligados a la
proteína G.
Los tipo D1 son siempre postsinápticos y producen la estimulación de la adenilciclasa aumentando los
niveles de AMPc.
Los tipo D2 pueden encontrarse tanto en la pre como en la postsinapsis, tratándose en el primero de los
casos de autorreceptores que, vía proteína Gi, producen inhibición de la adenilciclasa con consecuente
disminución del AMPc.
Tanto el tipo D3 como el D4 actúan por disminución del AMPc; los primeros son receptores presinápticos
o autorreceptores, y se expresan en el sistema límbico y los segundos tienen alta afinidad por la clozapina.
Por último, los D5 aumentan el AMP-c.
La mayoría de las células dopaminérgicas son mesencefálicas, distribuyéndose especialmente en los
sistemas nigroestriatal A-9 (que proyecta desde la sustancia nigra hacia el cuerpo estriado,
mesocorticolímbico) y A-10 (que termina en corteza frontal), y los sistemas incerto hipotalámico y
túbero-infundibular (desde núcleo arcuato a eminencia media).
Es el neurotransmisor de la motivación incentivada. Interviene en lo que no está inmediatamente presente,
relacionado con la habilidad de comenzar un plan de acción y con el proceso atencional (movimiento
físico o deseo). Los niveles normales de DA permiten que un individuo pueda seguir su plan de acción
dejando de lado todos los demás factores de perturbación o distracción.
En niños su alteración correlaciona con déficit atencional. Esto se explica debido a que la habilidad de
continuar con un plan de acción y no tomar ventaja de oportunidades más atractivas tiene su base
anatómica y funcional en un sistema que conecta cerebro límbico (relacionado con las emociones) con
una zona del lóbulo frontal (relacionada con el control) y que está mediado por la DA. Por lo tanto, el
sistema límbico envía información sobre la motivación al lóbulo frontal y éste, a su vez, ejerce el control
en el proceso atencional.

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Un hipertono dopaminérgico presentaría a un paciente ensimismado, con un único objetivo o situación,
persistiendo en una secuencia de acciones o pensamientos o en una particular perspectiva o conducta; se
trataría de un sujeto desde inflexible y perseverante hasta delirante. Con un hipotono dopaminérgico lo
atractivo deja inmediatamente de serlo; la necesidad interna continúa y no puede ser satisfecha.
Comprende desde el desinterés general hasta el déficit atencional y la depresión inhibida.

Noradrenalina:
Para este neurotransmisor se describen dos subtipos de receptores denominados alfa (α) y beta (β), todos
metabotrópicos. Los receptores alfa responden a bajas concentraciones de NA, mientras que los beta son
mucho menos sensibles.
Los de tipo alfa pueden a su vez dividirse en α1 y α2; los primeros son postsinápticos y vía proteína G
estimulan a la fosfolipasa C y a la adenilciclasa, provocando la despolarización de la segunda neurona.
Los α2 son autorreceptores presinápticos que actúan vía proteína G inhibitoria, provocando una
hiperpolarización presináptica con la consecuente disminución de la síntesis y liberación de NA.
Los receptores de tipo beta, que pueden estar ubicados tanto en la pre como en la postsinapsis, presentan
tres variedades diferentes, correspondiendo a los β1 las acciones cardíacas y sobre músculo liso intestinal
y a los β2 los efectos de bronco y vasodilatación. Los β3, menos conocidos, tienen importante acción
lipolítica via adenilato ciclasa con aumento de AMPc. A nivel presináptico producen un ligero aumento
de la liberación de NA.
En términos generales, podemos resaltar que en la postsinapsis la excitación depende de los receptores
α1, mientras que la inhibición corresponde a la acción α2 y β.
La distribución de estas células corresponde tanto al SNC como al SNP. A nivel central se distribuyen
principalmente en el locus coeruleus y en pequeños grupos en el tronco encefálico e hipotálamo mientras
que a nivel periférico constituyen la vía eferente de las neuronas ganglionares.
Es el neurotransmisor de la motivación directa, que interviene en todo proceso inmediato. El sistema se
activa cuando el individuo encuentra algo interesante, ante el peligro para permitir la huida o para la
defensa ante un ataque.
Su hipertono se asocia con estados de hiperactividad psicofísica, irritabilidad, peligrosidad o excitación,
tornándose en sujetos peligrosos si se los frustra. Su hipotono se asocia con hiporreactividad, indiferencia
y depresión. En el primer caso es evidente el riesgo de manía; en el segundo, la tendencia es hacia la
melancolía.

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Feniletilamina
Esta sustancia, verdadera anfetamina endógena, es considerada actualmente como un neuromodulador
catecolaminérgico que posee efectos simpaticomiméticos. Su precursor es el aminoácido esencial
fenilalanina, que por decarboxilación es transformado a feniletilamina (FEA). Su inactivación, tras un
previo paso por un aldehido inestable, se debe a la acción de la enzima MAO-B, cuyo producto final es el
ácido fenilacético (AFA), de acciones opuestas (inhibitorias) a la FEA. Su estructura química es muy
similar a la de la anfetamina (alfa-metil anfetamina), existiendo distintos caminos metabólicos reversibles
que la conectan con la vía catecolaminérgica, neuromodulando su actividad. Hasta la fecha no se han
descripto receptores específicos para esta amina. Las principales localizaciones centrales corresponden al
núcleo caudado, al hipotálamo, al tronco cerebral y al cerebelo.

Indolaminas
La vía indolaminérgica tiene como precursor al aminoácido esencial triptofano, como metabolito activo a
la 5-hidroxi triptamina o serotonina (5-HT) y como catabolito de excreción al ácido 5-hidroxi indolacético
(A 5-HIA). A pesar de la enorme importancia de la serotonina en el sistema de los neurotransmisores
centrales, esta vía de la cadena metabólica es sólo secundaria y dependiente de la disponibilidad del
precursor. El camino primario, merced a la acción de una enzima pirrolasa, facilitada por el cortisol y la
piridoxina, es tendiente a la síntesis de ácido nicotínico, teniendo como pasos intermedios la formación de
algunas sustancias inhibitorias y otras excitatorias.
Otros caminos destacables de la vía indolaminérgica son la formación de melatonina, a partir de la
acetilación y metilación de la propia serotonina, y la formación de sustancias metiladas a partir del
triptofano o de la serotonina. Entre estas últimas debemos destacar a la Bufotenina (Bu), la O-metil
bufotenina (OMBu) y la NN-dimetiltriptamina (NNDMT).
En la actualidad se encuentran descriptos siete familias de receptores serotoninérgicos, con subtipos
específicos para casi todos. Se trata de receptores metabotrópicos, exceptuando el receptor 5HT3, con
capacidad de activar distintos tipos de proteínas G.
Los receptores 5-HT1 son pre y postsinápticos; el resto son todos postsinápticos. Los autorreceptores
presinápticos inhiben a la adenilciclasa mientras que los 5-HT1 postsinápticos son estimulantes de dicha
enzima.
Los 5-HT2 actúan por estimulación de la fosfolipasa C. Ambos tipos de receptores son los más conocidos
hasta la fecha, presentando los 5-HT1 mayor afinidad por la serotonina endógena y por los agonistas
serotoninérgicos y los 5-HT2 por los antagonistas. Finalmente, los receptores 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-
HT7 ejercen su acción por estimulación de la adenilciclasa. La mayor parte de las neuronas

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serotoninérgicas tienen su soma en los núcleos del rafe bulbo-protuberancial. La vía serotoninérgica se
asocia con las proyecciones de las vías catecolaminérgicas, formando una imbricada red neurohistológica
responsable de gran parte del procesamiento de la información que llega y es emitida por el sistema
nervioso central. El fascículo prosencefálico medial, verdadero efector del sistema límbico, lleva
proyecciones de estos sistemas de neurotransmisores.
Es el neurotransmisor responsable de detener la acción. Está involucrado en los procesos de inicio del
sueño, finalizar la ingesta, etc. Básicamente la 5-HT disminuye nuestras necesidades. Akiskal la
denominó el neurotransmisor de los impulsos.
Su hipertono nos presenta a un sujeto “sin necesidades”, pasivo y letárgico. Su hipotono, en cambio, está
asociado con sujetos insatisfechos, insomnes, obesos, irritables, impulsivos y buscadores de sensaciones.
En algunos casos origina la búsqueda permanente de situaciones riesgosas, incluyendo el consumo de
alcohol y el abuso de sustancias, con la consecuente peligrosidad para sí y para terceros.

ACETILCOLINA
La vía colinérgica tiene como precursores a la acetil-coenzima A (acetil-coA) y a la colina, que por acción
de la colina acetil transferasa (CAT) sintetiza acetilcolina (Ach). Esta reacción, difícilmente saturable,
ocurre a nivel mitocondrial. La colina, que es utilizada como molécula precursora, puede provenir de la
degradación de la fosfatidilcolina o bien de la propia acetilcolina, la cual es degradada por acción de la
acetilcolinesterasa (AchE), dando origen a la colina y el acetato.
Existen dos grandes tipos de receptores colinérgicos: los nicotínicos, que son ionotrópicos y
postsinápticos y los muscarínicos, que actúan vía proteína G y pueden ser tanto pre o postsinápticos.
Estos últimos se dividen a su vez en 5 subtipos, de los cuales sólo el receptor M2 puede encontrarse en la
neurona presináptica.
En el SNC las células colinérgicas pueden formar pequeños grupos u originar núcleos colinérgicos. Estos
últimos predominan en dos zonas cerebrales tales como el prosencéfalo y el tronco cerebral.
La acetilcolina interviene en diversas funciones cerebrales como tono motor, coordinación, sueño y
ensoñaciones, analgesia, cognición y memoria, regulación hormonal y de la timia. Su hipertono puede
resultar en una inhibición de la conducta o efectos depresivos. Su hipotono puede correlacionarse con
alteraciones en las funciones cognitivas y memoria.
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AMINOACIDOS INHIBITORIOS (AAI)

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Incluyen al ácido gamma-aminobutírico (GABA), la glicina, la taurina y la beta alanina. Son responsables
de los procesos de hiperpolarización neuronal. Sólo haremos referencia al primero de ellos, dado que es el
de mayor importancia en patología del SNC

Acido gamma-aminobutírico o GABA


Esta molécula no sólo es un aminoácido no esencial sino también el neurotransmisor más extendido del
SNC, formando parte de por lo menos el 30% de las sinapsis del mismo. Es el principal responsable de la
vehiculización de carácter inhibitorio en absolutamente todas sus localizaciones, tanto en neuronas como
en células gliales. Actualmente se lo ha individualizado coexistiendo con otros (5-HT, DA, Ach, glicina e
histamina) así como también junto a moléculas neuropéptidicas (CCK, NP-Y, VIP y sustancia P).
Su síntesis se lleva a cabo a partir del ácido glutámico por acción de la enzima glutamato decarboxilasa
(GAD) en presencia de piridoxina, actuando ésta última como moduladora.
También, por acción de la gamma amino transferasa (GABA-T o GAT) es metabolizado a ácidos
glutámico y succínico.
Se conocen tres tipos de receptores denominados GABA-A, GABA-B y GABA-C.
El receptor GABA-A es postsináptico e ionotrópico, dado que merced al desplazamiento intracelular del
ión cloro induce procesos de inhibición postsináptica. La estructura química del mismo está constituida
por diferentes proteínas complejas, que en su estructura cuaternaria forman un canal iónico, integrado por
cinco subunidaes proteicas conocidas hasta la fecha. Este posee, además del sitio alostérico del GABA,
diversas porciones capaces de interactuar con otras moléculas como ser barbitúricos, benzodiacepinas
(BZD), esteroides y picrotoxina. Si bien las BZD se fijan en sitios específicos llamados “receptores de
BZD”, en realidad el modulador endógeno de este receptor es el péptido DBI (Diazepan Binding
Inhibitor). Se han descripto dos subtipos de dicho receptor, denominados BZD-1 (predominantemente en
cerebelo) y BZD-2 (predominantemente en hipocampo y corteza cerebral).
Dentro de las características del receptor GABA-A podemos destacar que:
1) Su estimulación es responsable de procesos de inhibición precoz.
2) Los agonistas GABA poseen mayor afinidad por este receptor.
3) Las BZD son agentes potenciadores del GABA.
4) Las BZD son inactivas en ausencia de este neurotransmisor.
Hasta la actualidad se considera que sólo los receptores GABA-A están relacionados con los mecanismos
de acción de las BZD. Su distribución predomina en las células gliales, en la hipófisis anterior, en el
hipotálamo y en las células beta del páncreas.

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El receptor GABA-B es un receptor metabotrópico pre y postsináptico, que actuando vía proteína G y
adenilato ciclasa, modifica las concentraciones de AMP-c. Este receptor se asocia fundamentalmente con
los canales de calcio y potasio, a diferencia del receptor GABA-A que lo hace con los canales de cloro.
Esto genera un aumento de la permeabilidad al potasio y una disminución de la permeabilidad al calcio.
La importancia de la ubicación presináptica radica en que es capaz de generar una disminución de la
liberación de GABA. La principal acción postsináptica es responsable de la inhibición tardía. Su
ubicación generalmente es periférica, principalmente en vías respiratorias.
El GABA-C aislado en la década del 90, tratándose de un receptor ionotrópico que contiene un canal de
cloro y sitios alostéricos de función incierta pero de estructura claramente diferente a los del GABA-A. Se
localiza en la retina, cerebro, cerebelo y médula espinal.
La disminución de los fenómenos inhibitorios gabaérgicos genera un aumento de la acción de los AAE,
con consecuente aumento de fenómenos tóxicos y estimulación de focos epilépticos.
Las sinapsis gabaérgicas son ampliamente distribuídas en retina, cerebelo, corteza cerebral, hipocampo,
tálamo, bulbo olfatorio y ganglios basales.
El GABA está involucrado en la motricidad extrapiramidal, las sensaciones, los comportamientos y las
funciones cognitivas. Mediante la limitación de la excitación neuronal, los agonistas gabaérgicos tienen
propiedades clásicamente conocidas tales como anticonvulsivante, miorrelajante, ansiolítica, hipnótica y
sedativa.
Patológicamente se evidenció pérdida de este neurotransimsor en los ganglios basales en correlación con
los movimientos involuntarios de los miembros en la Corea de Huntington. También está descripta en
algunos trabajos la disminución del tono gabaérgico en la demencia tipo Alzheimer. Con respecto a la
esquizofrenia se describe una disminución en la cantidad y una distribución anormal de las neuronas
gabaérgicas corticales.

AMINOACIDOS EXCITATORIOS (AAE)

Comprenden a los aminoácidos no esenciales l-glutamato y l-aspartato, provenientes ambos del ciclo de
Krebs. No atraviesan la BHE y se almacenan en vesículas, colocalizando con CCK y taquiquininas.

Glutamato
Su síntesis está en estrecha relación con la del GABA, mostrando una situación repetida en la que el
organismo rápidamente metaboliza una sustancia hacia otra con acción opuesta.
Existen dos grandes tipos de receptores para AAE.

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El primero de ellos, los ionotrópicos, son los responsables de la despolarización de la membrana
postsináptica y pueden dividirse en receptores no NMDA y NMDA (N-metil D aspartato).
Los receptores no NMDA comprenden a los receptores AMPA (alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-
propionato, ex quiscalato) y Kainato. Este último sería subtipo del primero. Son los responsables de la
transmisión sináptica normal, produciendo el más rápido potencial excitatorio postsináptico
glutamatérgico. El estímulo está mediado por corrientes de sodio que despolarizan la membrana
postsináptica aunque pueden permitir también el pasaje de iones potasio y calcio.
Los receptores NMDA se localizan en hipocampo y en corteza prefrontal. Presentan un sitio de unión a la
glicina indispensable para su activación pero carente de acción propia. Su activación se produce cuando el
nivel de despolarización alcanza un valor umbral en presencia de glutamato, lo que potencia su acción
excitatoria. El ión magnesio, en estado de reposo, mantiene bloqueado el canal iónico, provocando una
hiperpolarización. Cuando es desplazado, lo que es voltaje dependiente, permite el pasaje iónico que
consiste en ingreso de sodio (paso fundamental para la potenciación a largo plazo o LTP) y de calcio y
salida de potasio. Su principal agonista es el glutamato, seguido por el homocisteico, el aspártico, el
cisteín sulfonato y el quinolinato. Su principal antagonista es la fenilciclidina (PCP o polvo de ángel).
El aumento intracelular del calcio actúa como segundo mensajero.
En resumen, son los receptores AMPA los que activan a los NMDA y el aumento de la densidad de estos
últimos es el resultado de todos los procesos celulares de la LTP.
Los receptores metabotrópicos están obviamente relacionados con cambios metabólicos y actúan por
medio de una proteína G, produciendo inhibición de la adenilciclasa y activación de la fosfolipasa C, con
formación de DAG e IP3 y aumento de la concentración de calcio intracelular. Estos receptores modulan
a los ionotrópicos. El DAG activa a la protein quinasa que cataliza la fosforilación de las subunidades
proteicas del receptor NMDA y favorece la entrada de calcio desde el exterior hacia el interior de la
célula.
Se denominan sinapsis silentes a aquellas sinapsis no funcionales que constituyen una reserva funcional
para la expresión de fenómenos neuroplásticos; sólo expresan receptores NMDA. Para que sean sinapsis
activas necesitan receptores AMPA funcionales.
El glutamato se encuentra principalmente en corteza cerebral, hipocampo y cerebelo. Tanto el glutamato
como el aspartato están en altas concentraciones en retina y médula espinal.
Están involucrados en los fenómenos de neuroplasticidad y excitotóxicos relacionados con el desarrollo y
el aprendizaje. La acción principal del glutamato está vinculada con el proceso de plasticidad sináptica, a
través de la potenciación a largo plazo (PLP) o long term potentiation (LTP).
En los últimos tiempos se ha hecho hincapié en la participación de los AAE en la génesis de los síntomas
negativos y cognitivos de la esquizofrenia (receptores NMDA y no NMDA).

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En la situación de hipertono glutamatérgico se ponen de manifiesto fenómenos neurotóxicos dependientes
de una excesiva estimulación, tanto de receptores NMDA como no NMDA. Este fenómeno se explica por
el pasaje exagerado de calcio a través del canal iónico, que genera la formación del complejo calcio-
calmodulina. Se activa así la NOS, que a su vez estimula la formación de óxido nítrico. Este último,
mediante procesos de reducción, interactúa con el oxígeno dando origen a peróxidos, que se comportan
como potentes sustancias oxidantes. El resultado final es la producción de radicales libres con su ya
conocida acción citotóxica.

ÓXIDO NÍTRICO (ON)


Este neurotransmisor retrógrado es sintetizado a partir de la l-arginina por acción de la óxido nítrico
sintetasa (NOS), reacción que es facilitada por la calmodulina y las tetrahidrobiopterinas. El resultado es
la formación de N-arginina, que posteriormente se metaboliza a óxido nítrico y citrulina.
El óxido nítrico es el neurotransmisor más pequeño que se conoce hasta la fecha. Se trata de un radical
libre inestable que se sintetiza a demanda ya que no puede ser almacenado por tratarse una sustancia
gaseosa. Tiene la capacidad de difundir en forma retrógrada hacia las células adyacentes. Actúa uniéndose
a la guanidilciclasa, formando GMP-c, que se comporta como segundo mensajero. Produce una down
regulation de los receptores NMDA, reduciendo la concentración intracelular de calcio.
Existen tres tipos de NOS, denominadas óxido nítrico sintetasa neuronal (nNOS), macrofágica o glial
(iNOS) y endotelial (eNOS). Un cuarto tipo de NOS tiene distribución y acciones no tan estudiadas La
eNOS es la que se ve mayormente involucrada en el proceso de potenciación a largo plazo (PLP).
Los sitios de producción de ON en el SNC incluyen cerebelo, bulbo olfatorio, hipocampo, colículos
inferior y superior, algunos núcleos segmentales y pocas células de la corteza cerebral. Las localizaciones
en hipocampo, cerebelo y bulbo olfatorio son las más involucradas en los procesos de neuroplasticidad
relacionados con la memoria.

MENSAJEROS INTRACELULARES

Hemos señalado anteriormente que se denomina transducción a la unión del neurotransmisor o primer
mensajero con el receptor, responsable de la activación de segundos mensajeros. Estos últimos activan
protein kinasas que se comportan como terceros mensajeros.
La transcripción es el proceso por el cual la información del ADN pasa al ARNm (información
transcripta o migrada); el ARNm y los factores de transcripción se comportan como cuartos mensajeros.
Finalmente la traducción es la síntesis de péptidos o proteínas que pueden incluir receptores, enzimas,

15
proteínas estructurales y factores de crecimiento, a partir de la información obtenida en el proceso de
transcripción.
Los factores de crecimiento son los quintos mensajeros de este complejo proceso.
Los factores de transcripción incluyen al CREB, el fos y el jun, que están codificados por genes de
respuesta temprana o proto-oncogenes (c-fos, c-jun). Una vez traducidos generan nuevos factores de
transcripción, que activan genes de respuesta retardada, responsables de cambios fenotípicos. Finalmente
se llega a la formación de factores neurotróficos como el factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF), neurotrofinas (NTr) y factor de crecimiento neurológico (NGF), produciendo también down-
regulation de receptores NMDA.
Los factores neurotróficos son sintetizados principalmente en la glía e inducen la autofosforilación del
receptor correspodiente. Actúan a través de tirosin kinasas (Trk) y de proto-oncogenes. Sus receptores
específicos son conocidos como TrkB (para el BDNF), TrkA (para las NTr4, NTr5 y el NGF), TrkC (para
la NT3). Un comentario aparte merece el receptor p 75 o receptor de muerte. Se trata de un receptor de
baja afinidad que aumenta la eficacia de los factores neurotróficos y que se encuentra vinculado con los
fenómenos de supervivencia y de apoptosis celular. Cuando se encuentra desocupado participa del
proceso de muerte celular. Los receptores Tkr fosforilan diversas proteínas, entre ellas a la fosfolipasa C,
que cliva el PIP2 en DAG e IP3. El DAG activa a la PKC y a una PK Ca-calmodulina dependiente. Los
Tkr también activan la vía de la MAP K, responsable de la fosforilación de factores de transcripción,
subunidades ribosomales y proteínas asociadas a microtúbulos,
Entre las principales acciones de los factores neurotróficos podemos mencionar la de reparación neuronal,
promoción de la sinaptogénesis y neurogénesis y la evitación de la neurotoxicidad a través de la
disminución del influjo cálcico, el control de los AAE y la reducción de los radicales libres.

NEURODESARROLLO Y NEUROPLASTICIDAD

El rol del glutamato en el desarrollo y crecimiento neuronal se asocia a los receptores NMDA, que actúan:
- guiando a la proyecciones axónicas que intervienen en la formación y selección de la vía
sináptica a través del cono de crecimiento, responsable de ir censando el medio. En un segundo
estadio el cono de crecimiento alcanza su blanco regional y en un tercero su destino final, que es
el blanco celular. Estos tres estadios son fundamentales en el proceso de sinaptogénesis. Factores
de importancia que completan este proceso incluyen factores eléctricos o por contacto de
atracción y de repulsión y factores quimiotácticos de repulsión (semaforinas) y de atracción
(netrinas) a distancia, formando parte de los cuatro caminos de la sinaptogénesis.

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- formando brotes dendríticos y facilitando la poda sináptica en las neuronas que no reciben una
activación sostenida, proceso que se lleva a cabo durante el neurodesarrollo embrionario.
- promoviendo la auto-organización celular cortical luego del nacimiento, concomitante con el
aumento transitorio de los receptores NMDA.
Ante la pérdida de inervación pueden producirse cambios regenerativos, entre ellos los de colateralización
y los de poda. Se denomina colateralización o gemación colateral (sprouting) al crecimiento que ocurre a
expensas de axones sanos que provienen de neuronas sanas, y efecto de poda (pruning) cuando provienen
de ramas colaterales de los mismos axones dañados pero que la lesión no llegó a afectar. Es
colateralización homotípica cuando parte de axones del mismo tipo que los dañados; es colateralización
heterotípica cuando provienen de otro axón. Se llama sinaptogénesis reactiva a la formación de nuevas
sinapsis que reemplazan a las perdidas, reservándose el término sinaptogénesis vera a la que se produce
en el proceso embrionario. En realidad, no existe diferencia entre ambas.
La activación de receptores NMDA en las neuronas postsinápticas es necesaria para inducir el
crecimiento axonal. La fosfoproteína GAP-43 (Growth Associated Protein), involucrada en la transmisión
sináptica normal, aumenta su expresión en axones que se elongan.
Como hemos visto anteriormente, se denominan factores de crecimiento o neurotróficos a proteínas de
origen natural capaces de estimular y promover la supervivencia y desarrollo de las células nerviosas. Son
generalmente producidos por el blanco, captados por las terminales presinápticas y transportados
retrógradamente por las neuronas. Resultan imprescindibles para mantener la vida y la expresión
fenotípica de las neuronas.
Las células de la glía son fundamentales para eliminar las terminales axónicas degeneradas. La microglía
es la encargada de la función fagocítica mientras que los astrocitos lo son de los factores tróficos que
estimulan el crecimiento axonal.
Se ha demostrado la existencia de neurogénesis en cerebro adulto de casi todos los vertebrados. De esta
forma, las células progenitoras son capaces de generar tanto neuronas como astrocitos y oligodendrocitos.
Sabemos que la depleción serotoninérgica y la hipofunción tiroidea disminuyen la producción de células
nerviosas en el gyrus dentado.
Todo proceso neuroplástico requiere de la muerte celular programada y regulada genéticamente, que
llamamos apoptosis. Se trata de un proceso activo que requiere síntesis de proteínas y activación
específica de genes. Puede considerarse un suicidio celular, necesario para el mantenimiento de la
homeostasis. Constituye un mecanismo de defensa que elimina células infectadas, dañadas, envejecidas o
con alteraciones genómicas. En el proceso se forma un complejo receptor-ligando, que es la molécula de
reconocimiento de una enzima precursora denominada pro-caspasa 8. Las enzimas activas o caspasas
promueven factores de transcripción, modulando así la expresión de genes pro y anti-apoptóticos, con

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liberación de calcio y depleción de ATP. Existen 13 formas iniciadoras que activan a caspasas efectoras
con acción proteolítica intracelular, una vez activadas estas enzimas es imposible detener el proceso por
producirse lisis de organelas. Es necesario diferenciar apoptosis de necrosis. Esta última es la muerte
celular que depende de agresiones del medio externo, donde la célula no tiene un rol activo y que carece
de eventos celulares coordinados.
La sinapsis tiene, entonces, propiedades plásticas, que pueden expresarse de formas diversas por su
duración y por los mecanismos implicados. Así, la potenciación postetánica es una forma efímera de
plasticidad, regulada por el ión calcio.
La potenciación a largo plazo, verdadero mecanismo de maduración funcional de las sinapsis, se
considera el mejor ejemplo de cambio funcional en la conexión sináptica dependiente de la actividad y
está directamente relacionada con el proceso de memoria. Fue inicialmente descripta en el hipocampo
pero no es exclusiva de esta región. Se lleva a cabo a través de un incremento en las respuestas
postsinápticas (facilitadas por el óxido nítrico) como consecuencia de la continua estimulación en la
presinapsis. Para esto es necesaria una comunicación bidireccional y un estímulo presináptico de carácter
tetanizante, sincrónico y simultáneo. Se produce entonces una activación sostenida, que se debe a un
refuerzo de la interacción de los elementos pre (glutamato) y postsinápticos (número de receptores y/o
refuerzo del acoplamiento).
El ión calcio es el segundo mensajero que media todas las formas de plasticidad sináptica. Cuando ingresa
calcio por el canal del receptor NMDA, éste puede producir tres reacciones. Una de ellas es la formación
del complejo calcio-calmodulina; las otras implican la estimulación de la tirosin- kinasa y de proteín
kinasas. La activación de protein kinasas es responsable, por un lado, de mantener transitoriamente el
estado de respuesta incrementada y, por otro, de activar procesos de transcripción/traducción que
conducen a la estabilización del cambio sináptico. El resultado final de estos tres procesos es la
estimulación de la eNOS. Una vez sintetizado el ON, éste difunde a la primera neurona fortaleciendo el
“disparo o firing” presináptico.
El ión calcio es el responsable de activar a distintas proteín-kinasas. La proteín-kinasa II (PK-II) es
activada por el calcio y por la calmodulina, mientras que la proteín-kinasa C (PK-C) lo es por el calcio y
el DAG. Recordemos que la acción de fosfolipasas sobre la membrana celular produce DAG e IP3, y que
este último, a su vez, incrementa la concentración citoplasmática de calcio. Las fosfolipasas pueden ser
activadas no sólo por los receptores metabotrópicos glutamatérgicos sino también por acetilcolinérgicos,
dopaminérgicos y noradrenérgicos, entre otros. También se conoce la participación de la proteín-kinasa
A (PK-A), que es AMP-c dependiente, en las fases más tardías de la PLP, necesitando la participación
modulatoria de distintos receptores metabotrópicos. La PK-A sería entonces la responsable de la
activación génica con la consecuente síntesis de proteínas. Este proceso se lleva a cabo por fosforilación

18
de la proteína CREB (Cyclic AMP Responsive Element Binding protein), que actúa promoviendo la
expresión de proto-oncogenes o genes de respuesta inmediata. Los productos de proto-oncogenes
constituyen factores de transcripción para otros genes estructurales, que genera una segunda oleada de
síntesis proteica, más tardía.
Estas modificaciones moleculares conducen a cambios funcionales primero y morfológicos luego, donde
participan tanto moléculas de adhesión como proteínas presinápticas. La sinaptogénesis podría ser la base
de las fases más tardías (días o semanas) de la PLP.
Dado que la memoria es un fenómeno neuroplástico, la PLP es responsable de los procesos que
determinan la fijación, el almacenamiento y la evocación de la memoria, fundamentalmente a nivel del
hipocampo. Las bases moleculares de la PLP incluyen el aumento del número y de la afinidad de los
receptores postsinápticos, el aumento del flujo a través de los mismos, el aumento de la liberación del
neurotransmisor desde la presinapsis y el facilitamiento de lo anterior por un neurotransmisor retrógrado
del tipo del óxido nítrico, que desde la postsinapsis produzca una facilitación en la presinapsis. También
podrían actuar a este nivel la adenosina, el BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), el monóxido de
carbono, el PAF (Factor Activador de Plaquetas) y el ácido araquidónico.
Nuevamente dejemos constancia que la PLP puede ser modulada también, por neurotransmisores no
glutamatérgicos con efectos metabotrópicos, ejerciendo sus efectos a través de la PK-A.

BIBLIOGRAFÍA SUPLEMENTARIA SUGERIDA


 Alberts B, Bray D, lewis J et al. Molecular biology of the cell. · 3 Edition. Garland publishing.
New York. 1994
 Boullosa O, Illa G, Vieitez A Introducción a la Neurotrasmisión. Correlatos
neuropsiquiátricos En: Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinología . Aspectos
epistemológicos, clínicos y terapéuticos. Ed. Polemos. Buenos Aires, Argentina. 2002
 Boullosa O, Lopez Mato A, Cetkovich Bakmas, M.: Serotonina. Neurobiología .
(actualización) Alcmeon. 7. 1993
 Lopez-Mato A.: Disfunción serotoninergica en los trastornos de ansiedad. Tiene correlato
clínico la selectividad receptorial?. Anxia. 6. 2002.
 Zieher LM, y col: Psiconeurofarmacología clínica y sus bases neurocientíficas. Colección de
farmacología: 3ª edición. Librería Ursino. Buenos Aires, Argentina. 2003

19
Continuaremos, en esta segunda entrega con la descripción del eje adrenal detallando las otras sustancias
metabólicamente activas, no tan conocida en su implicancia PNIE

Factor natriurético atrial (FNA) o atriopeptina

El o los factores natriuréticos atriales tiene acción renal clara desde hace años, pero su función conductual
es de descubrimiento reciente. Se produce en el atrium derecho e izquierdo del corazón, considerándoselo
un diurético endógeno, un hipotensor y un inhibidor de la secreción de renina-aldosterona, contribuyendo
al control del balance hidroelectrolítico y de la tensión arterial (con la consecuente vasodilatación e
inhibición de la secreción de vasopresina). La inyección de extracto de tejido miocárdico atrial de ratas
provoca importante diuresis y natriuresis.
Los pacientes con el síndrome de polidipsia-hiponatremia presentan mayores valores de FNA vespertinos
que matinales. Esto podría deberse a la expansión vespertina del volumen. Los niveles vespertinos de
vasopresina están disminuidos en comparación con los niveles matinales. El FNA puede ser un indicador
muy sensible de la expansión de volumen.
La deprivación de agua aumenta los depósitos de FNA cardíaco al mismo tiempo que disminuyen sus
niveles plasmáticos. La hipervolemia libera FNA resultando en aumento de la diuresis y natriuresis.
Existe también evidencia de que la vasopresina induce la liberación de FNA.
Las principales localizaciones del FNA son los miocitos, la cóclea, la córnea y las neuronas de los núcleos
supraóptico (SON) y paraventricular (PVN). Desde el punto de vista PNIE es el principal inhibidor de la
secreción de CRH, anulando sus funciones ansiogénicas y depresógenas ante situaciones de stress.
Las funciones neuroendocrinas descriptas comprenden:
▪ Posible acción inhibidora sobre la ACTH y el cortisol, en respuesta a la CRH
▪ Posible intervención en la respuesta negativa al DST en la depresión endógena
▪ Factor de culminación del ataque de pánico, en gran medida por inhibición del locus coeruleus y por
broncodilatación (a ello nos referiremos específicamente mas adelante)
Hoy se sabe que son varios los factores natriuréticos que componen una familia estructuralmente
semejante, pero codificados por genes diferentes. El "A" y el "C" se hallan en neuronas y astrocitos, el
"B" solo en neuronas. El "A" se halla en corteza, el "B" en amígdala y tallo y el "C" en sistema límbico,
hipocampo y amígdala
Los pacientes con pánico tienen menor secreción basal de los mismos (sobre todo del tipo A) pero
respuesta más prolongada e intensa a la provocación fisiológica o experimental de ataques de pánico.
Destacaremos al final en el apartado de aplicaciones clínicas el rol del FNA en el ataque de pánico y en
respuesta a las crisis de ansiedad.

1
VASOPRESINA (VP)

El péptido arginina-vasopresina (AVP), hormona antidiurética (ADH) o simplemente vasopresina es hoy


considerada una verdadera hormona de stress, ya que su acción es importante en la liberación de ACTH,
con o sin mediación de CRH.
Es un nonapéptido de conocida acción en la regulación del balance hidroelectrolítico pero también una
hormona y un potencial neuromodulador y neurotransmisor, con efectos cerebrales y sobre el SNA.
Es sintetizado en las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico (SON) y paraventricular (PVN)
del hipotálamo y almacenada con la proteína neurofisina dentro de gránulos neurosecretorios. Estos
gránulos son transportados por los axones que conectan el SON y el PVN con el tercer ventrículo, la
eminencia media y el lóbulo posterior de la hipófisis (neurohipófisis).
La vasopresina que proviene del PVN estimula la secreción de la ACTH en el lóbulo anterior de la
hipófisis formando parte del eje C- L-H-H-A.
En resumen McDonald refiere que la vasopresina se sintetiza en el hipotálamo y en otras neuronas que
proyectan a todo el cerebro y que las proyecciones hipotalámicas segregan vasopresina dentro de la
circulación sistémica vía capilares portales y posiblemente también directamente dentro del LCR, que
forman la base para considerar a la vasopresina como un neuropéptido que influye sobre la conducta
humana así como una hormona que influye a distancia sobre distintos órganos de la economía.
La liberación de vasopresina está controlada por la acción de varios neurotransmisores sobre el
hipotálamo y la neurohipófisis. Entre ellos se destacan la acetilcolina (Ach), proveniente del área
dorsolateral del SON y la noradrenalina (NA), a través de fibras que proyectan desde el núcleo del tracto
solitario, locus coeruleus y médula ventrolateral hacia el SON. También el GABA, la serotonina (5-HT) y
la dopamina (DA), a través de fibras que llegan al PVN y al SON, modulan la actividad de la AVP. Otros
neurotransmisores pueden influir sobre el sistema vasopresina incluyendo a la histamina, sustancia P,
angiotensina II y péptidos opioides (dinorfina, encefalina y beta endorfinas).
Los factores reguladores de la vasopresina incluyen:
- como estimulantes: a los osmorreceptores, a la Ach (a través de receptores nicotínicos), a la NA
(a través de receptores beta adrenérgicos) y a la angiotensina II
- como inhibidores: a los barorreceptores, al GABA, a la NA (a través de receptores alfa
adrenérgicos), a la Ac (a través de receptores muscarínicos) y al FNA
La deshidratación, la sobrecarga salina, el ejercicio y las hemorragias estimulan la secreción de
vasopresina, mientras que la sobrecarga acuosa y el alcohol la inhiben.

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Vasopresina como hormona
Se utiliza el nombre de vasopresina desde hace mas de 100 años, cuando se demostró el efecto presor
producido por el extracto de hipófisis posterior. Se trata del más potente vasoconstrictor de la circulación
sistémica, que actúa directamente sobre el músculo liso vascular e indirectamente a través de efectos sobre
los barorreceptores cardíacos. Si bien el rol de la vasopresina en el mantenimiento rutinario de la tensión
arterial, o como causa de hipertensión arterial es controvertido, sí se relaciona claramente con la regulación
de la presión sanguínea sistémica en estados de deshidratación hipovolémica.
Sobre el riñón actúa conservando el agua y concentrando la orina para mantener los fluidos del cuerpo en
una constante osmolar y de volumen.
El aumento de la osmolaridad plasmática (por deprivación de agua o por soluciones salinas hipertónicas)
estimula a los osmorreceptores localizados en él SON, permitiendo un aumento en la síntesis y liberación
de vasopresina dentro de la circulación sistémica. La deprivación de agua y la subsecuente disminución
del volumen plasmático son censadas por los receptores de volumen en el atrium izquierdo y por los
barorreceptores en las arterias carotídeas. Una disminución en el volumen plasmático conduce a una
disminución del impulso tónico inhibitorio de estos barorreceptores y a la liberación de vasopresina. La
vasopresina actúa entonces sobre el riñón para conservar el agua libre, de manera que la osmolaridad del
suero descienda y el volumen plasmático aumente.
La destrucción del SON o de la neurohipófisis conduce a una diabetes insípida. Los pacientes con
diabetes insípida eliminan grandes cantidades de orina diluida, efecto que puede ser originado por acción
del litio. Los pacientes con SIADH (síndrome de secreción inapropiada de ADH) presentan la condición
opuesta, que a menudo es inducida por medicamentos, incluyendo neurolépticos fenotiacínicos y
antidepresivos tricíclicos, o por traumatismo encefálico; los pacientes eliminan orina altamente
concentrada a pesar de una baja osmolaridad plasmática. Otras drogas, como el etanol, inhiben la
secreción de ADH y llevan a la pérdida de grandes cantidades de agua libre.
La vasopresina también regula al eje Córtico-Límbico-Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal (C-L-H-H-A). Los
efectos de la vasopresina sobre el eje pueden desarrollarse en diferentes niveles. Aunque su efecto
primario se da á nivel de la hipófisis estimulando la liberación de ACTH, la vasopresina puede también
actuar a nivel hipotalámico potenciando la liberación de CRH. El feedback negativo de la secreción de
corticoides también parece regular la secreción de vasopresina y de CRH. Pero el rol más importante de la
vasopresina parece ser el de potenciar los efectos del CRH sobre la secreción de ACTH, convirtiéndose
en una de las más importantes hormonas del stress.
Otro efecto principal de la vasopresina sobre el sistema endocrino es movilizar las reservas energéticas. La
vasopresina aumenta la liberación de glucagon y también actúa directamente sobre el hígado para producir
glucogenolisis y gluconeogénesis.

3
Los receptores de vasopresina fueron clasificados en V1 y V2.
Los V2 actúan vía AMPc y son responsables de los efectos renales antidiuréticos de la vasopresina.
Los V1 fueron hallados en el músculo liso vascular y en los hepatocitos y pueden mediar efectos presores
y glucogenolíticos. Este último grupo se encuentra mucho más distribuido en el cerebro y media sus
efectos a través de canales dependientes del calcio, que facilitan la liberación de vasopresina por
despolarización del potasio.

Vasopresina como neuropéptido


Los efectos de la liberación hipofisaria de vasopresina involucran primariamente al SNA.
En el SNC es donde actúa como neuromodulador y como neurotransmisor.
El pool de vasopresina en el LCR está separado por la BHE de la vasopresina de la circulación sistémica.
La variación diurna de vasopresina del LCR no se ve afectada por la concentración plasmática de
vasopresina. Como es deducible, la vasopresina del LCR parece ser secretada por una población distinta
de neuronas y, al contrario de la plasmática, no está controlada por la osmorregulación.
DeWied fue el primero en demostrar que la vasopresina mejoraba la performance en tareas de aprendizaje
y memoria de ratas. Reportó que la neurohipofisectomía en ratas aumentaba la tasa de extinción de
conducta evitativa pero no el aprendizaje de una tarea de evitación activa.
En humanos, también muchos controles sanos mejoraron tareas de memoria con vasopresina. Sin
embargo, algunos estudios no encuentran este efecto de la vasopresina. Otros demuestran un efecto
positivo sobre la memoria en hombres pero no en mujeres. Los resultados tan variables se deberían, en
parte, a que no se diferenció las distintas funciones mnésicas estudiadas.
Se cree que la vasopresina ejerce su efecto sobre la cognición a través de un aumento de la activación del
SNC, tal vez modulando la eficacia sináptica de los sistemas catecolaminérgicos. La vasopresina puede
actuar aumentando el “rate” donde la información es procesada, facilitando la atención y la concentración.
Se involucran las conexiones con estructuras límbicas profundas asociadas con memoria (hipocampo,
amígdala e hipotálamo). En pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan (donde presumiblemente hay un defecto
en el aprendizaje de la evitación pasiva) a los que se les administró vasopresina, se demostró mejoría en el
aprendizaje de tareas de evitación pasiva (ej: castigo para disminuir la auto mutilación) cuando se les
suministró vasopresina antes de la tarea.

Vasopresina como psicopéptido


La vasopresina podría influir sobre la memoria, la sensibilidad al dolor, los ritmos biológicos, el sueño
REM y la memoria además del balance hidroelectrolítico.

4
La vasopresina actúa en el eje C-L-H-H-A sobre la liberación de ACTH y a su vez tiene un efecto casi
aditivo sobre el CRH para la liberación de ACTH. Aunque ni el CRH ni la vasopresina solos pueden
causar una significativa liberación de ACTH en presencia de dexametasona, los dos juntos pueden
producir un considerable aumento de ACTH. Esto indica no exactamente un efecto aditivo sino un
aumento global de la actividad liberadora de ACTH.
La hipótesis de Gold (que veremos en el apartado de aplicación clínica) indica que en la depresión hay
una hipofunción global del tono de vasopresina. La hipercortisolemia resulta de una hiperfunción del eje
L-H-H-A y de un posible aumento del tono de vasopresina que potencia la liberación de ACTH. Estas
teorías aparentemente dispares se reconcilian en el hecho de que, en el eje C-L-H-H-A, las células
secretoras de vasopresina (como ya dijimos) son parte de neuronas parvocelulares del PVN.
También se propuso un rol de la vasopresina en los desórdenes afectivos ya que los factores fisiológicos
que parecen estar influenciados por la vasopresina, se encuentran alterados en estos desórdenes. Dos
estudios demostraron mejoría en la memoria en sujetos con desórdenes afectivos mayores y una ligera
mejoría en los síntomas afectivos.
Es probable que cuando el trauma sea cognitivo tenga mayor repercusión sobre la secreción de CRH
mientras que si se trata de un trauma somático el efecto repercuta más sobre la vasopresina.
Otros autores sostienen que la reacción depresiva a situaciones aversivas depende de CRH y la reacción
agresiva depende de vasopresina. Esto coincidiría con las diferencias genéricas de respuesta y el hecho de
que los hombres presenten distinta morfología de los núcleos productores de vasopresina desde el periodo
embrionario.
Por otro lado, la vasopresina aumenta el turn over de dopamina en las áreas terminales de los sistemas
dopaminérgicos nigroestriatales y tuberoinfundibular. Proyecciones de fibras dopaminérgicas inervan el
SON y el PVN pero no se conoce su rol. Se ha comparado las concentraciones de vasopresina en LCR de
pacientes esquizofrénicos con sujetos normales como grupo control, obteniéndose resultados
contradictorios e incluso se postula alguna acción terapéutica de VP en psicosis
En resumen, la vasopresina parece tener un número de posibles implicancias para futuras investigaciones
en desórdenes psiquiátricos. La función de la vasopresina como hormona, neuropéptido y neurotransmisor
putativo es suficiente razón para postular un significativo rol de este péptido en la conducta humana.

OCITOCINA (OX)

Es un nonapéptido sintetizado en el hipotálamo anterior y almacenado en la neurohipófisis y en algunas


otras glándulas periféricas (entre ellas, la adrenal). Su principal función conocida se relaciona con el

5
mecanismo de parto y con el puerperio. Su regulación autonómica se explica por proyecciones de
neuronas ocitocinérgicas que se dirigen hacia la médula espinal y el tallo cerebral. Su acción en cerebro se
relaciona con conductas parentales, sexuales y sociales.
También es sintetizada en el cuerpo lúteo, donde facilita la lúteolisis, y por lo tanto la menstruación. En el
endometrio libera prostaglandinas, con efecto luteolítico. Así, los receptores de Ox disminuyen mientras
declina el nivel estrogénico. Es al menos una de las responsables de iniciar la fase lútea tardía produciendo
disminución de progesterona.
La ocitocina es responsable de activar la conducta maternante, situación que depende de los estrógenos.
Para ello, se modifica en el preparto y durante las primeras horas del puerperio, disminuyendo en el
hipotálamo anterior y aumentando en sectores extrahipotalámicos (septum) relacionados con esta
conducta. Aparecen entonces nuevas dendritas y conexiones en el núcleo supraóptico. Los estrógenos
aumentan el binding de ocitocina en varias áreas cerebrales incluyendo la amígdala.
Con respecto a la conducta sexual, la ocitocina aumenta la conducta de lordosis en ratas. Además
disminuye la latencia de eyaculación y aumenta la frecuencia de erección del pene. Sus niveles
plasmáticos están aumentados durante la estimulación genital, la eyaculación y el orgasmo.
Posee un ritmo diurno con 3 a 5 picos bajos, en horas de la mañana y altos hacia el final del día, patrón
que es opuesto al del cortisol. Se trata de un ritmo central diurno, independiente del núcleo
supraquiasmático y que se comporta como probable zeitgeber.
Desde el punto de vista PNIE la ocitocina interactúa con la CRH, reduciendo de esta manera la liberación
de ACTH. Es también estimuladora de la secreción de prolactina y de LH. Digamos de modo simplista
que inhibe las sustancias ansiogénicas y estimula las sustancias protectoras.
Hoy se la considera la hormona del apego ya que es liberada ante situaciones que nos proporcionan
placer en compañía de un "otro". Así, desde receptores específicos en piel, sensores de caricias, se
estimula su liberación que al inhibir al eje, da estado de relajación. Este estímulo, iniciado por contacto
con el pezón o con la piel entre madre e hijo y luego se continúa con otros estímulos desencadenados por
situaciones amorosas (en sentido amplio) con otras personas. La liberación se hace refleja, pudiendo
obtenerse por cualquier recuerdo o experiencia sensorial del sujeto amado. En las ya clásicas
recopilaciones sobre neurobiología del amor, la ocitocina tiene un papel fundamental en el mantenimiento
de la relación de pareja.
Desde el punto de vista cognitivo, puede considerarse a la ocitocina como una sustancia amnésica. Los
sueros conteniendo sustancia anti-oxitocina favorecen la retención de conductas pasivo-evitativas. Facilita
entonces la extinción de conducta de evitación aprendida, acción opuesta a la de la vasopresina. Dosis
elevadas de ocitocina empeoran la evocación retrógrada pero no la inmediata.

6
En resumen, la oxitocina una de las hormonas del stress que se libera especialmente en condiciones
aversivas en las que no existe una conducta de afrontamiento posible. En estos casos juega un rol
importante en el freno de la liberación de ACTH. Está estrechamente relacionada con el feed-back
negativo del eje CLHHA con la consecuente inhibición del eje.

DEHIDROEPIANDOSTERONA (DHEA)

La dehidroepiandrosterona (DHEA), hormona derivada del colesterol, forma parte de un paso intermedio
en el metabolismo de los esteroides sexuales adrenales. Es el esteroide circulante más abundante y es
sintetizado en las adrenales, las gónadas y el cerebro. Mediante un proceso de sulfatación,
mayoritariamente suprarrenal, se origina la DHEA-sulfato (DHEA-s), que tiene no sólo mayor vida media
sino también mayor acción biológica.
Se demostraron receptores para ambos esteroides en testículo, hígado, linfocitos, cervix uterino, cerebro y
nervios periféricos, siendo su amplia distribución tisular lo que avala su participación como modulador
psiconeuroinmunoendócrino. En el SNC llega a través de la BHE o se forma de novo en la oligodendroglia.
La DHEA actúa como agonista y la DHEA-s como antagonista del receptor GABA-A.
En cuanto al comportamiento biológico de estas moléculas, varios aspectos son de importancia para su
estudio: el cronobiológico, el rango etario y el género.
La DHEA, pero no la DHEA-s, posee un ritmo circadiano inverso al del cortisol, por lo que es
considerada una sustancia antiglucocorticoidea (antagonista de corticoides) y por lo tanto anti-stress e
inmunoestimulante. Respecto de la edad, se conoce que estos esteroides muestran variaciones en función
de la misma, mostrando una declinación progresiva, verificada tanto en estudios transversales como
longitudinales en humanos. Existe una síntesis muy elevada de DHEA en el feto (200 mg/día),
disminuyendo su concentración a partir del nacimiento debido a la involución de ciertas zonas adrenales
fetales. Posteriormente se evidencia un pico plasmático de estos esteroides entre los 7 y 8 años de edad,
coincidiendo con la madurez del eje adrenal, proceso que conforma la adrenarca. Esta provoca un
incremento plasmático de DHEA-s, el cual precede al aumento de los esteroides gonadales en
aproximadamente 2 años. Disminuye significativamente a partir de los 40 a 50 años, encontrándose sólo
un tercio del valor hallado en el adulto joven durante la sexta década de la vida; proceso conocido como
adrenopausia.

7
Respecto de la diferencia de género, se evidencia que los niveles de DHEA-s son más bajos y los de
DHEA más altos en mujeres que en hombres. Recordemos que estas moléculas son modificadas por los
esteroides sexuales gonadales.
Actualmente se conocen numerosos efectos ejercidos por DHEA y por DHEA-s. Entre éstos podemos
mencionar el rol sobre:
▪ el sistema endocrinológico (adrenarca; precursor de hormonas gonadales)
▪ la función cerebral (como esteroide de acción central con función sobre el crecimiento neuronal por
aumento del flujo y aumento de la producción de IGF-1)
▪ el sistema inmunitario (como agente antiglucocorticoideo; desviando el balance Th1/ Th2 hacia la
inmunidad celular; estimulando a la IL2)
▪ el sistema cardiovascular (prevención de enfermedad cardíaca, observándose la disminución urinaria
y plasmática de ambas en pacientes con IAM; hipercolesterolemiante e hipertensor)
▪ el metabolismo (control lipídico -disminución de colesterol y de triglicéridos-, glucémico e insulínico)
▪ el músculo (glucogenólisis)
▪ la piel (control de crecimiento piloso y secreción seborreica)
▪ el tejido óseo (aumento de densidad ósea)
Destaquemos las funciones inmunoprotectoras y procognitivas de DHEA. La DHEA-s probablemente se
involucre en la mejoría de mecanismos cognitivos y de memoria, pero algunos trabajos atribuyen este rol
solo a la forma no sulfatada, debido a un mecanismo antioxidante y anticorticoide. Estudios en animales y
humanos sugieren que el reemplazo con DHEA en pacientes de edad podría tener un rol beneficioso sobre
la esfera cognitiva.
En cuanto a su acción antidepresiva los resultados no son definitorios.

ESTUDIO FUNCIONAL Y APLICACION CLINICA RESPECTO A FNA, VP, OX


Y DHEA

Hemos descripto en la entrega anterior los estudios clásicos sobre el eje y las diversa formas como se
estudia la hiper o hipoactividad del mismo en su generalidad. Consignamos las alteraciones de cortisol,
ACTH, CRH y sus receptores en varias enfermedades psiquiátricas.
Más nuevas son las explicaciones fisiopatológicas de la relación entre el FNA (factor natriurético atrial) y
el ataque de pánico. El mecanismo involucrado implica al FNA, la vasopresina y la CRH. En la crisis se
produce un importante aumento de la frecuencia cardiaca, con suficiente estimulación de la secreción de
FNA, que a su vez provoca una inhibición sobre la CRH y la vasopresina con disminución de la

8
hiperactividad del eje CLHHA. Esto último genera ansiólisis, llegándose a una autolimitación de la crisis.
El FNA sería, al menos en parte, un mecanismo endógeno para controlar la ansiedad. Los pacientes
panicosos tienen niveles basales menores de FNA pero mayor velocidad de producción ante pruebas de
estímulo. La infusión endovenosa de lactato, generador de crisis de pánico en sujetos predispuestos,
aumenta la concentración plasmática de FNA en mayor cantidad en pacientes panicosos que en controles
La secreción auricular de FNA puede explicar los síntomas cardíacos que experimentan los pacientes con
ataque de pánico, como así también la vieja observación empírica clínica de la mayor incidencia de
pánico en pacientes con prolapso de la válvula mitral. Los últimos descubrimientos sobre secreción de
FNA en el órgano coclear podrían explicar la presencia de vértigo e inestabilidad en la marcha que
presenta esta patología.
Hay interesantes aportes nuevos para la implicancia de la vasopresina en los desórdenes psiquiátricos.
Así Gold, demostró que la vasopresina (VP) del LCR estaba significativamente disminuida en pacientes
depresivos con respecto a maníacos y controles normales. Sin embargo, un estudio posterior encontró
disminución de VP en LCR sólo en pacientes depresivos bipolares no psicóticos comparado con
controles normales y con pacientes con depresión unipolar y manía, y aumentado en pacientes bipolares
con depresión psicótica. El mismo Gold mostró que la secreción plasmática de VP en respuesta a una
infusión salina hipertónica estaba generalmente disminuida en pacientes depresivos bipolares comparados
con bipolares en manía. Por ello, Gold y sus colegas enfatizaron que la VP puede jugar un rol en la
patofisiología de la enfermedad afectiva, posiblemente vía sistema catecolaminérgico. Hacen hincapié
además que las drogas con efecto antimaníaco, como el litio, también disminuyen la sensibilidad de los
receptores periféricos de vasopresina (ej: diabetes insípida nefrogénica). Contrariamente, los
antidepresivos tricíclicos pueden aumentar la liberación central de VP y conducir a la condición clínica de
secreción inadecuada de VP
Gold hipotetiza que en la depresión hay un hipertono de la VP psiquiátrica. La hipercortisolemia resulta
de una hiperfunción del eje CLHHA y posiblemente también de un aumento del tono de vasopresina, que
potencia la liberación de ACTH. El tratamiento con Fluoxetina induce una reducción en la concentración
de vasopresina en LCR en pacientes con depresión mayor.
En los trastornos de la alimentación también la vasopresina puede presentar alteraciones. Se hipotetizó
que las pacientes con anorexia nerviosa tenían anormalidades en la secreción de VP, que se demuestra
clínicamente por la inhabilidad de las pacientes para mantener la concentración urinaria. Gold demostró
una marcada respuesta anormal en la secreción plasmática y en LCR de VP luego de cambios producidos
con una solución salina hipertónica. Estos defectos persisten durante varios meses. Nishita et al extienden
estos hallazgos a pacientes con bulimia nerviosa.

9
En la esquizofrenia se propuso una implicancia debido a la influencia dopaminergica de la VP. En un
principio se usó la vasopresina parenteral para su tratamiento en casos crónicos. Un tercio de estos
pacientes mostraron mejoría, con disminución de la actividad psicomotriz, del autismo y de los
desórdenes del pensamiento.
Se realizó un solo estudio de la actividad central de vasopresina en sujetos con desórdenes de la
personalidad. Se basaron en estudios en mamíferos inferiores que sugieren una relación positiva entre la
vasopresina central y la agresividad. Coccaro encuentra una correlación significativamente positiva entre
las concentraciones de vasopresina en LCR y la historia vital de agresividad, particularmente agresividad
contra las personas. Lo más importante es que esta correlación está presente aún después de separar la
relación entre agresividad y niveles de serotonina. En los trastornos del grupo B se propone una alteración
de VP, pero no tan importante en su fisiopatología como otras alteraciones PNIE descriptas (que
detallaremos en la segunda parte de estas entregas)
Con respecto a la disfunción ocitoninérgica en las enfermedades psiquiátricas consignemos que se halla
involucrada en desórdenes de la personalidad, demencias, trastornos del sueño, trastornos sexuales
primarios y psicosis. Se le atribuye un rol importante en desórdenes afectivos y en trastornos
psiquiátricos asociados a los cambios hormonales en la mujer. Según numerosos autores, la deficiencia de
Ox contribuye en la patogénesis de la depresión, ya que se trata de un factor endógeno de afrontamiento.
En la anorexia nerviosa, los niveles bajos de ocitocina contribuyen a la amenorrea, a la evitación de
comida con sensación de saciedad y al pobre ajuste al rol femenino sexual y maternal. Como se segrega
en paralelo con la LH, su disminución correlaciona con la anovulación, amenorrea, bajos niveles de
gonadotrofinas y disminución estrogénica. Las variaciones de oxitocina también contribuyen a los
síntomas típicos del Sindrome Premenstrual.
En la enfermedad de Alzheimer los niveles de ocitocina se encuentran elevados en hipocampo y en
corteza temporal. Cabe recordar que tiene alta capacidad de inducir fallas mnésicas.
Con respecto a las adicciones, la ocitocina no altera los efectos agudos de sustancias adictivas pero
produce cambios en la respuesta cuando hay exposición repetida al tóxico. En animales es capaz de
inhibir el desarrollo de tolerancia, de abstinencia y de reforzamiento. El déficit de ocitocina aumenta la
vulnerabilidad a la droga-dependencia. Puede considerarse a la ocitocina como de potencial utilidad para
el tratamiento de las adicciones y el craving.
La DHEA y la DHEAS se dosan en forma basal, pudiendo estar aumentadas o disminuidas en
determinadas enfermedades. La DHEA puede estar aumentada en: cáncer adrenal, poliquistosis
ovárica, Sindrome de Stein Lewenthal, pre-eclampsia y anorexia nerviosa . Puede estar disminuida
en: DBT mellitus, sindrome de Cushing, hiperlipoproteinemias, psoriasis, lupus, falla renal crónica,
estados paranoides, psicosis y depresión

10
Por último respecto a la DHEA se postula que se halla involucrada en trastornos depresivos,
mostrándose disminución de la misma en varios fluidos corporales. Lo que más se ha estudiado es la
alteración de su ritmo circadiano (recordemos que solo lo tiene la DHEA sin sulfatar, la que es
principalmente adrenal). Varios estudios muestran en pacientes ansiosos y depresivos una alteración en
el ritmo circadiano de secreción contrario al de cortisol.
Respecto al uso de DHEA como antidepresivo los resultados son contradictorios. En controles sanos
aumenta la sensación de bienestar pero los resultados de su administración a pacientes con depresión
endógena son controvertidos. En nuestro grupo lo usamos como potenciador en depresiones con gran
compromiso de la libido.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

 Boullosa O. Desordenes afectivos. en: En: Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinología.


Aspectos epistemológicos, clínicos y terapéuticos. Ed. Polemos. Buenos Aires, Argentina,. 2002
 Coccaro E.F.: Neurotransmitter Function in Personality Disorders. in: Silk R.K.: Biology of
Personality Disorders. American Psychiatric Press. London. 1998.
 Fischer H.: Anatomía del Amor. Ed. Emecé. Buenos Aires, Argentina. 1996
 Gold PW., Goodwin FK.: Vasopressin in affective illness. Lancet 1. 1978.
 Gold PW., Weingartner H., Ballenger JC., et al.: Effects of 1 desamino-8-D-arginine
vasopressin on behaviour and cognition in primary affective disorder. Lancet. 1979.
 Heuser I, Deuschle M, Luppa P, et al.: Increased diurnal plasma concentrations of
dehidroepiandrosterone in depressed patients. J Clin End Metab. 83. 1998
 Le Moal M., Mormede P., Stinus L.: The Behavioral Neuroendocrinology of Arginine,
Vasopressine, Adrenocorticotropic Hormone, and Opioids. Chap 13. in: Nemeroff Ch.B.:
Neuroendocrinology. (pp.365-96). Ed. CRC Press. Florida. USA. 1992.
 Legros JJ.: Inhibitory Effect of Oxytocin on Corticotrope Function in Humans: are Vasopressin
and Oxytocin Ying-yang Neurohormones? Psychoneuroendocrinol 26. 2001.
 López-Mato A.: Vulnerabilidad Genética y Adquirida al Stress. X Congreso AAP, Buenos
Aires, Argentina. Octubre 2000. Publicación Científica del Laboratorio Gador 2001.
 López-Mato A., Boullosa O., Illa G., Vieitez A.: Dehidroepiandosterona. Aspectos
Psiconeuroinmunoendocrinológicos. Alcmeon. 8. 1999

11
 Lopez Mato A., Boullosa O.: Eje Córtico-Límbico-Hipotálamo-Hipófiso-Adrenal. En: Lopez
Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinología. Aspectos epistemológicos, clínicos y terapéuticos.
Ed. Polemos., Buenos Aires, Argentina. 2002
 Lopez Mato A. Eje Adrenal En: Lopez Mato A, Vieitez A, Bordalejo D (comp.) Afrodita, Apolo
y Esculapio. Diferencias de género en salud y enfermedad. Editorial Polemos. Buenos Aires.
Argentina. 2004
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Psychiatric Disorders.. Ed. American Psychiatric Press. Washington, USA. 1991.
 Miller M.: Diseases of the Posterior Pituitary. Chap 19. in: Nemeroff Ch.B.:
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Neuropeptides in Psychiatric Disorders. Ed. American Psychiatric Press. Washington, 1991
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Natriuretic Peptide on Cholecystokinin Tetrapeptide-Induced Panic Attacks: Preliminary
Findings. Arch Gen Psychiatry 58 (4). 2001.

12
EJE CÓRTICO-LÍMBICO
HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO-TIROIDEO (C-L-H-H-T)

La importancia de la función tiroidea en la actividad psíquica se destaca desde hace décadas tanto en la
bibliografía endocrinológica como en la psiquiátrica, a tal punto que suele decirse que un funcionamiento
tiroideo correcto es necesario para mantener la salud mental. Como dice Boullosa, el conocimiento de la
implicancia psiquiátrica del eje tiroideo nos ayudará a comprender mejor los componentes biológicos de
distintas entidades clínicas, el por qué de la asociación de hormonas tiroideas como coadyuvantes de
algunos tratamientos psicofarmacológicos y a su vez los efectos colaterales de ciertos fármacos sobre su
función.

1
Este eje se encuentra íntimamente ligado a la actividad noradrenérgica. La noradrenalina ejerce una
función de estimulación sobre el mismo, favoreciendo la liberación hipotalámica de la hormona
liberadora de tirotrofina (TRH).
Como es habitual comenzaremos la descripción por los productos finales para ir luego a la categorización
de los centrales y su regulación.

HORMONAS TIROIDEAS

La T3 es considerada como la verdadera hormona, comportándose la T4 como una prohormona, que


podrá metabolizarse a T3 de acuerdo a las necesidades del organismo. La glándula tiroides segrega
principalmente T4 y secundariamente T3 y T3 reversa (T3r), en casos especiales donde debe evitar la
catabólisis. Ambas ejercen un mecanismo de retroalimentación negativa sobre el eje
La T4 es la principal iodotironina de la circulación, que mantiene concentraciones séricas muy estables a
pesar de las importantes variaciones tanto diarias como estacionales en la demanda de iodotironinas, para
responder a las vicisitudes de la vida diaria como ingesta de carbohidratos, ejercicio, deprivación de
sueño, exposición al frío y cambios lumínicos. La marcada estabilidad se debe a la sensibilidad y
eficiencia de los mecanismos de feedback.
En condiciones fisiológicas la proteína thyroxin-binding globulin (TGB) está unida al 70% de la T4
circulante, niveles que se mantienen estables durante toda la vida. El hígado genera la forma más activa,
que es la T3, a través de un proceso de monodeionización (5’D) de la T4. La T3 es liberada a la
circulación para actuar en los diversos tejidos.
Los receptores nucleares para T3 fueron detectados en casi todos los tejidos, incluyendo corazón, cerebro,
hígado, riñones y gónadas. Son receptores múltiples, codificados por distintos genes, y que varían según
la región o el órgano en que se encuentren. Así mismo, se han descrito al menos tres sitios de unión de la
T3 a la membrana plasmática
Resumiendo: la hormona tiroidea es sintetizada ( a partir de 150 microgramos diarios de yodo inorgánico
proveniente de la comida, incluida la sal de mesa que ha sido enriquecida con este mineral por la escasez
en algunos suelos del país y la bebida) en las células epiteliales como tiroglobulina o T4, que como ya
vimos es una prohormona. La tiroides tiene una enorme capacidad de almacenarla y una relativamente
lenta capacidad para liberarla con una reserva suficiente para casi tres meses.
No es habitual que describamos el metabolismo químico de las hormonas de cada eje, pero lo
realizaremos aquí para comprender las diferencias entre los distintos tipos de hormonas tiroideas y el paso

2
de una a otra forma. El yodo inorgánico es oxidado a iodine o hipoiodito, dependiendo de una peroxidasa.
El iodine es incorporado en residuos tirosínicos en la molécula de tiroglobulina. La iodinación de la
tiroglobulina requiere de cuatro componentes: tiroglobulina, iodine, peroxidasa y peróxido de hidrógeno.
De este proceso resultan la monoiodotirosina (MIT) y la diiodotirosina (DIT), a partir de las cuales se
forman la T3 y la T4. Dijimos ya que el hígado genera la forma más activa de T3 ( a través de un proceso
de monodeionización (5’D)) que es liberada a la circulación para actuar en los diversos tejidos. Sin
embargo, muchos tejidos tienen cantidades propias de enzimas deiodinizantes de T4. La enzima
formadora de T3 en los tejidos extrahepáticos es similar a la enzima 5’D hepática. La enzima hepática se
conoce como “tipo I” y la extrahepática como “tipo II”. Una dieta deficiente en selenio (oligoelemento
imprescindible para esta síntesis) provoca una disminución importante de la síntesis de T3.
La enzima 5’D de tipo II tiene diferentes propiedades que la de tipo I. Se localiza en hipófisis, en cerebro
(solo en hipotiroideos) y en tejidos que reciben fuerte inervación adrenérgica, como la grasa parda, la
pineal y la médula adrenal. Siendo mucho menos abundante que la de tipo I, es muy activa en el
hipotiroidismo y es inhibida por la T4 y por la T3r. Por lo tanto, en los tejidos que convierten la T4 en T3,
la cantidad de T4 que ingresa en esos tejidos y la forma de enzima 5’D que es activada determinarán la
habilidad del tejido para obtener la cantidad de T3 requerida para sus necesidades propias.
Sin embargo, la cantidad de T4 disponible para cada tejido está también determinada por la actividad de
otra enzima deiodinizante, denominada 5D o de “tipo III”, formadora de T3 reversa. La T3r, que podría
ser inhibidora de la enzima 5’D, contribuye a la homeostasis, ya que puede determinar cuanta T4 pasará a
T3. Por lo tanto existe la posibilidad de que la T3r sea el antagonista natural de la T3. Pero muchos
investigadores dudan de la inactividad de la T3r, ya que es la hormona tiroidea predominante en el feto,
donde la actividad tiroidea es fundamental para la maduración cerebral. Si se administra en animales de
experimentación T3r, ésta es rápidamente destruida en varios tejidos.
La T3 es un sustrato pobre para las enzimas que intervienen en su formación (5’D, tipo I y tipo II), pero
es un excelente sustrato para la enzima formadora de T3r (5D, tipo III). La T3r, en cambio, es un
excelente sustrato para la 5’D, especialmente la de tipo I. En cerebros de individuos hipotiroideos, donde
la 5D está disminuida y la 5’D está estimulada, la limitada disponibilidad de T4 es máximamente
utilizada para aumentar la formación de T3 y limitar su deionización. Estas moléculas de T3 son entonces
útiles como ligandos para receptores de T3 nucleares o putativos o como sustrato para la activación de
más T3. Así, si se protege a la T3 de la deionización, y se facilita la formación de ácido triiodotiroacético
(triac), a partir de la T3. El triac tiene alta afinidad por el receptor nuclear de T3. Cuando se administra
triac, éste se comporta como un débil agonista T3. Tiene vida media corta de manera que la oportunidad
de unirse al núcleo es poca y la acción biológica es débil. Parece haber diferencias entre el triac endógeno
y el exógeno. El endógeno podría sintetizarse cerca del núcleo. Triac es sólo uno de los posibles

3
productos con la cadena lateral de T3 alterada. Se comercializa como coadyuvante de tratamientos para
perder peso, ya que su acción periférica es más importante que la central.
Los receptores para T3 son nucleares y fueron detectados en casi todos los tejidos, incluyendo corazón,
cerebro, hígado, riñones y gónadas. Son receptores múltiples, codificados por distintos genes, y que
varían según la región o el órgano en que se encuentren. Son el producto del proto-oncogen c-erb A, el
homólogo celular del oncogen viral conocido como v-erb A. Se reconocieron entonces, al menos dos
clases de genes c-erb A, que producen los llamados receptores alfa y beta.. Existen a su vez las subclases
alfa 1 y alfa 2 y beta 1 y beta 2, que tienen diferente distribución tisular, como así también diferentes
características estructurales y de unión. Los alfa 1, beta 1 y beta 2 permiten la unión de la T3 pero el alfa
2 no lo hace. Este último tiene un sitio de unión trunco y no existe un ligando descubierto aún para el
mismo. El beta 2 se encuentra principalmente en la hipófisis y es fuertemente regulado a la baja por la T3.
Cuando la T3 llega al receptor nuclear, afecta la transcripción de ADN. Esto resulta en un aumento en la
producción total de ARNm. Las hormonas tiroideas actúan entonces directamente en el código genético
para modular la función de numerosos sistemas fisiológicos.
Se han descripto al menos tres sitios de unión de la T3 a la membrana plasmática. Uno de ellos, tiene
gran afinidad por la T3 y se asocia con cambios inmediatos en la glucosa celular, el calcio y las funciones
de transporte de aminoácidos. Estas respuestas se modifican en presencia de noradrenalina. La
transducción de la información se realiza a través del calcio. Otra categoría de receptores median la
endocitosis de T3 en los fibroblastos a través de mecanismos reminiscentes de aquellos descriptos para la
lipoproteína de baja densidad (LDL). El tercer tipo de receptores de membrana está unido a la familia
calcio ATPasa de proteínas transmembrana y es estimulado por la unión de T4 y de sus análogos.

HORMONA LIBERADORA HIPOFISARIA O TSH

Aunque la TRH y los niveles circulantes de T4 son los principales coordinadores de la síntesis y
liberación de TSH, existen numerosos mecanismos que regulan de forma inhibitoria la secreción de TSH.
Entre ellos debemos mencionar al cortisol, la serotonina, la testosterona, la somatostatina o "paninhibina"
y la dopamina.
Los efectos de la TSH están influenciados por la transducción del mensaje noradrenérgico vía receptores
beta y alfa de las paredes de los vasos sanguíneos y las membranas plasmáticas de las células foliculares
tiroideas.
La TSH presenta una secreción pulsátil cuyo pico nocturno se produce entre las 0 y las 3 AM, aunque
algunos autores niegan la mencionada pulsatilidad. El pico nocturno de liberación de TSH en individuos

4
sanos es independiente del cambio de hormonas circulantes o de sustancias centrales activas conocidas y
requiere un ciclo de sueño-vigilia normal. Si el estado de vigilia se mantiene por 24 horas, el pico de TSH
se modifica.
La resultante final de la acción de la TSH sobre la glándula tiroidea es la secreción de T3 (tri-yodo-
tironina) y de T4.

HORMONA LIBERADORA HIPOTALÁMICA O TRH

La TRH es un tripéptido que en animales inferiores ejerce funciones noradrenérgicas y que tiene un rol
importante en el despertar de animales que hibernan. Se encuentra distribuido en todo el SNC habiéndose
descripto una amplia distribución de receptores. Es liberada desde el terminal sináptico en la eminencia
media en forma pulsátil, pasa a la circulación portal hipotálamo-hipofisaria y alcanza las células
hipofisarias tirotropas. Los receptores hipofisarios para TRH transmiten el constante cambio de TRH
hacia el aparato sintetizador de TSH, vía un segundo mensajero calcio-fosfoinositol, lo que resulta en un
apropiado aumento o disminución de liberación de tirotrofina (TSH) hipofisaria. Además de esta acción
liberadora de TSH, la TRH presenta un efímero efecto antidepresivo per se; también se comporta como
factor liberador de prolactina (PRF) y tiene una acción directa, estimulando la liberación de la
prohormona tiroidea levotiroxina o T4.
En ciertas circunstancias también estimula la liberación (y posiblemente la síntesis) de otras hormonas
hipofisarias, como la hormona de crecimiento (GH). El efecto sobre la prolactina es totalmente
independiente del efecto sobre la TSH. La hiperprolactinemia del hipotiroidismo primario probablemente
se deba al TRH elevado.
La TRH tiene efectos directos sobre la función cerebral, independientes de su acción sobre el eje tiroideo.
Estos incluyen el revertir de la acción de drogas sedativas o anestésicas, la estimulación de la actividad
locomotora y efectos sobre las funciones cardiorrespiratoria, gastrointestinal y neurológica. Tiene también
un efecto antidepresivo transitorio.

EJE INMUNO-TIROIDEO

La TRH regula en forma positiva a la prolactina y estimula la síntesis linfocitaria tanto de TSH como de
su receptor. Es decir, que tiene capacidades inmuno-protectoras. A su vez, las IL-1 e IL-6) y el factor de
necrosis tumoral (FNT) producen inhibición de la secreción de TSH por aumentar la síntesis de
somatostatina. La IL-1alfa y la IL-1beta inhiben la incorporación y liberación de iodo. Concentraciones
altas de FNT correlacionan con bajas de T3. El interferón gamma (IFN) también inhibe la función

5
tiroidea, situación que es concentración-dependiente. Todas las citoquinas antes mencionadas actúan
sinérgicamente para inhibir la función tiroidea.
Consignemos que los ejes CLHHT y prolactínico son inmunoestimulantes, en contraposición al eje
CLHHA que es inmunosupresor. En la entrega N° 11, al detallar el sistema inmune comprenderemos
mejor esta interrelación.

ESTUDIO FUNCIONAL DEL EJE C-L-H-H-T

El dosaje de hormonas básales y de TSH es clásico en endocrinología.


Con estas determinaciones se diagnostican diferentes tipos de hipo e hipertiroidismo, cuyas características
clínicas describiremos más adelante.
El hipotiroidismo primario puede dividirse en tres grados.
El de grado I presenta niveles de T4 libre basal disminuidos, TSH basal aumentada, test de TRH/TSH con
hiperrespuesta y numerosos signos y síntomas clínicos clásicos..
En el de grado II, la T4 libre basal es normal, la TSH basal se encuentra aumentada, el test de TRH/TSH
presenta hiperrespuesta y existe por lo menos un síntoma o signo de hipotiroidismo.
El de grado III presenta hormonas tiroideas y TSH básales normales, no tiene síntomas ni signos claros y
sólo la hiperrespuesta en el test de TRH/TSH permite hacer el diagnóstico (la describiremos en breve)
Finalmente, algunos autores refieren otro subtipo de hipotiroidismo subclínico, sin síntomas ni signos
clínicos, con hormonas basales normales y prueba TRH/TSH también normal pero con la presencia de
anticuerpos antitiroideos. Esto podría involucrar una vulnerabilidad inmunológica.
La funcionalidad del eje se estudia mediante la prueba de estimulación TRH/TSH. Consiste en la
medición basal de TSH por radioinmunoensayo, la aplicación de 200 a 500 microgramos de TRH vía
endovenosa y la posterior medición de TRH a los 25 y a los 90 minutos. En condiciones normales el valor
basal de TSH no debe ser superior a 6.5 microUI/ml. A los 25 minutos de aplicada la TRH debe, por lo
menos, duplicar el valor basal y no superar el valor de 25 microUI/ml (estandarizado para población
argentina) para volver, a los 90 minutos, a valores cercanos a los básales.
Se considera hiperrespuesta cuando el valor a los 25 minutos es superior a 25 microUI/ml, observándose
en pacientes con hipofunción tiroidea clínica o subclínica. Para determinar si una curva es plana se
calcula el delta TSH. Se trata del valor resultante de restar el valor basal de TSH al valor máximo de la
misma. Normalmente, el resultado debe ser superior a 5 o a 7, según los distintos autores. Si los valores
son inferiores, se considera que la curva es plana o “blunted”, probablemente debido a un hipotono
noradrenérgico o disbalance 5-HT/NA, a un aumento de cortisol secundario al aumento de CRH (que

6
inhibe a la hipófisis), a un aumento de somatostatina (que también inhibe a la hipófisis), o a una "down-
regulation" de receptores hipofisarios para TRH secundario al aumento de TRH.
Muchos factores alteran la interpretación del TRH/TSH: la edad avanzada y el sexo masculino pueden
disminuir la respuesta; también el ayuno, fallas renales y hepáticas y el síndrome de Klinefelter. La
dopamina, los glucocorticoides, la neurotensina y la somatostatina pueden aplanar la curva. También
pueden alterar el resultado del test la administración de litio y de algunos antipsicóticos y
antirrecurrenciales.
Si el valor del delta TSH es inferior a 1, existe un alto riesgo de conducta suicida.
Algunos autores rescatan también el concepto de “delta-delta TSH”, que es la diferencia entre el delta
TSH en el momento de la recuperación menos el valor de delta TSH en el momento de inicio de la
enfermedad depresiva. Cuando este valor es inferior a 2 predice la posibilidad de recaída depresiva
temprana. Para otro grupo de autores, el delta-delta TSH corresponde a la diferencia entre el delta TSH de
las 11 PM y el delta TSH de las 8 AM.
Con respecto a la aplicación endovenosa de TRH, debemos tener en cuenta que se trata de una sustancia
que posee una vida media de aproximadamente 6 minutos y que puede producir, coincidiendo con el pico
plasmático, náuseas, urgencia miccional, rush facial, molestias abdominales, embotamiento e hipertensión
arterial. La prueba está contraindicada en hipertensión arterial, cardiopatías, daño cerebral, hemiplejía y
epilepsia. Esto último se debe a la posibilidad de la TRH de desencadenar convulsiones.

APLICACIÓN CLÍNICA DE LAS ALTERACIONES DEL EJE CLHHT

La hiperactividad del eje límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal en los desórdenes afectivos ha sido bien


documentada en la literatura y esbozada en las entregas anteriores. Con respecto al eje tiroideo, es bien
sabido que los glucocorticoides inhiben a la TRH y a la TSH y disminuyen la producción de T3, por lo
cual se dedujo, en principio y se probó luego la alteración de este eje en patología psiquiátrica.
La respuesta de alteración tiroidea más reproducida es la presencia de curvas de respuesta plana de TSH
tras la estimulación con TRH en depresión.
Durante muchos años se describió que entre el 25 y el 30% de los pacientes depresivos unipolares
presentaban la mencionada alteración comportándose como marcador de rasgo y expresando claramente
una vulnerabilidad hacia la depresión.
Los sujetos con conducta violenta o suicida tienden a presentar los niveles más altos de TRH dentro del
grupo de los depresivos.
Una disminución en la variación circadiana de TSH se asocia generalmente con depresión primaria.
También, cuanto más severo es el cuadro depresivo, se ve mayor disminución de TSH nocturna.

7
En la depresión psicótica, la disminución de T3 es más frecuente acompañada a menudo con aumento de
T4, como mecanismo compensatorio en el marco de un hipertiroidismo relativo. Según algunos autores,
el aumento de T4 que se observa en la depresión podría ser un mecanismo compensatorio del eje para
mantener la homeostasis afectiva y puede predecir la respuesta a los antidepresivos. Pero existe una
explicación alternativa: la depresión es un estado de relativo hipertiroidismo, asociándose con aumentos
relativos de los niveles circulantes de T4. Se requieren sustanciales pero limitadas disminuciones de T4
para obtener la respuesta antidepresiva. En otras palabras, los aumentos relativos de T4 en la depresión se
interpretan como compensatorios en la primer teoría expuesta, y como patológicos en la segunda. La T3r
sérica está disminuida en la depresión y normaliza con la recuperación clínica.
Los pacientes depresivos pueden presentar, además de la curva TRH/TSH plana, un aumento de la
producción de T4. Los niveles de T4 después del tratamiento antidepresivo disminuyen, pero dentro del
rango normal. La buena respuesta a antidepresivos o antirrecurrenciales correlacionan con disminución de
la T4 dentro del rango normal, produciéndose un cambio significativo en la relación T4-T3 después de la
recuperación clínica. Este cambio no implica un efecto consistente sobre la T3 o sobre la TSH.
La mayor parte de los trabajos de la literatura reportan curvas planas en depresión mayor con hormonas
basales tiroideas normales que no normalizan con tratamiento antidepresivo solamente .
En los estados depresivos con excesiva anorexia, los niveles de T4 suelen encontrarse dentro de límites
normales pero con niveles subnormales de T3, secundario a una disminución de la conversión periférica
de T4 a T3.
Tanto los fármacos antidepresivos como la terapia electroconvulsivante (TEC) producen modificaciones
en el eje tiroideo. El TEC produce disminución tanto de T4 como de T3. El litio también afecta la
producción de hormonas tiroideas, comportándose como un potente inhibidor de la conversión de T4 a T3
además de presentar efectos inhibitorios sobre los niveles de TRH y de TSH. La carbamacepina puede
disminuir tanto los niveles de T3 como los de T4 sin modificar los básales de TSH. La T3 acelera la
respuesta a los antidepresivos, sobre todo en mujeres, pudiendo convertir en respondedores a pacientes no
respondedores; es mucho más efectiva que la T4. La T4 sería de elección en el tratamiento de pacientes
bipolares. Se sugiere que altas dosis de T4, suficientes para inducir un estado de hipertiroidismo químico,
pueden disminuir la frecuencia y la severidad de los ciclos, particularmente en los cicladores rápidos.
Las hormonas tiroideas potencian a las catecolaminas porque aumentan la sensibilidad de los receptores
beta adrenérgicos; los beta bloqueantes tienden a su vez a suprimir la función tiroidea. La T3 puede
aumentar la cardiotoxicidad de los antidepresivos tricíclicos.
Repitamos que la respuesta plana a la prueba de TRH-TSH es el marcador biológico más fidedigno del
compromiso de este eje en desordenes afectivos o en depresiones comórbidas a otras patologías. Esta
reacción refleja anormalidades en la función cerebral, anormalidades endócrinas no sólo del eje tiroideo

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sino también del eje adrenal y se debe, al menos en parte, a la hipersecreción crónica de TRH. Existe
correlación entre la curva plana y la cronicidad, la ansiedad y la conducta suicida violenta.
En el lado opuesto, la presencia de una curva hiperrespondiente, en presencia de hormonas y TSH basales
normales, pone de manifiesto la existencia de un hipotiroidismo subclínico frecuentemente asociado a la
presencia de anticuerpos antitiroideos. La causa más común de hipotiroidismo subclínico es la tiroiditis
autoinmune. El hipotiroidismo subclínico, en presencia de anticuerpos antitiroideos, progresa hacia el
hipotiroidismo clínico en razón del 5 al 8% por año. Se reportó alta prevalencia de hipotiroidismo clínico
en mujeres bipolares de rápida ciclación. Durante muchos años se describió que aproximadamente el 15%
de los pacientes depresivos bipolares cicladores rápidos presentaban la mencionada alteración de la
curva, comportándose como marcador de estado que aporta información sobre el diagnóstico, pronóstico,
evolución y tratamiento del cuadro de base. Hace muchos años publicamos un estudio preliminar sobre 34
pacientes mostrando 305 de curvas de hiperrespuesta en pacientes depresivos con evolución a la
bipolaridad y presencia elevada de anticuerpos antiperoxidasa en los mismos. Años después, en 1000
pacientes, Flores Amargos obtiene la misma respuesta al tratamiento antidepresivo en unipolares y
bipolares, objetivando a las hiperrespuestas TRH-TSH como predictores de switching. Ambos conceptos
están hoy controvertidos.
Tal vez, donde cobre mayor interés la toma de la respuesta a la estimulación TRH-TSH es en los
"debuts" depresivos de población infanto-juvenil donde la probabilidad de intuir un cuadro
bipolar es crucial para la administración temprana de antirrecurrenciales. En un trabajo con 15
adolescentes obtuvimos curvas de hiperrespuestas en 3 pacientes coincidiendo con antecedentes
genéticos de bipolaridad y su normalización con tratamiento con carbamacepina, 5 con respuesta
plana y 7 con respuesta normal.
Siempre, la no normalización de la curva de TSH por estimulación con TRH predice una recaída temprana
e indica la necesidad de tratamiento de mantenimiento.
Pueden tener también curvas TRH/TSH planas los trastornos de personalidad borderline y los
síndromes de dolor crónico
Con respecto a los trastornos de ansiedad, la disfunción tiroidea puede estar directamente relacionada
con síntomas de esta vertiente. Pero pacientes con ataques de pánico suelen tener función tiroidea
normal y aquéllos que presentan curva plana son los que se acompañan de sintomatología depresiva
concomitante. El agregado de T3 no produce mejoría de los síntomas de ansiedad.
En los trastornos de la alimentación este eje presenta respuestas particulares. Numerosos autores han
reportado una disminución o falta de cambios de la TSH basal o incluso curvas planas o normales durante
la starvation. Por otra parte, la sobrenutrición resulta en un aumento de la concentración y producción de

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T3 y no la esperada respuesta plana a la TRH. La sensibilidad intrahipofisaria a la T3 está normal en el
ayuno, lo que implica que el mecanismo de feed-back de T3 se conserva intacto. La aparente falta de
respuesta de la TSH a niveles periféricos bajos de T3 durante el ayuno puede explicarse por un aumento
de la conversión intrahipofisaria de T4 a T3. La disminución de la glucemia que se encuentra en la
desnutrición provoca un aumento en la secreción de hormona de crecimiento (GH), que a su vez permite
el aumento de somatostatina. El aumento de somatostatina provoca, a su vez, disminución de la secreción
de TSH. También el efecto alfa adrenérgico, la serotonina y la insulina están implicados en la regulación
de la TSH. Si bien ninguno de ellos es suficiente para explicar los cambios en el estado de nutrición
alterado, el mismo probablemente se trate de una combinación de varios factores neuroendócrinos.
Es decir que debemos conceptualizar que con respecto a los trastornos de la alimentación, la restricción
calórica a la que se someten los pacientes con anorexia nerviosa resulta en una disminución de los niveles
de T4 (pero dentro del rango normal) y de T3 circulantes y en un aumento de los niveles de T3r. Estos
cambios transitorios forman parte del denominado patrón de “enfermedad eutiroidea” y pueden
normalizarse luego de un corto período. Los patrones tiroideos referidos se deberían simplemente a
mecanismos fisiológicos de adaptación a la starvation, relacionado siempre con condiciones en las cuales
existe una rápida disminución de peso. Se produce entonces un paso preferencial de T4 a T3r como
mecanismo para conservar energía, mientras los niveles de TSH se encuentran en rango normal bajo. La
concentración de T3 y de T4 puede relacionarse con el nivel circulante de sustancias tales como
carotenos, asociándose la hipercarotinemia con niveles descendidos de T3 y de T4.
Los cuadros de bulimia nerviosa pueden cursar con alteraciones que no necesariamente dependen de la
starvation ni del aumento de peso. Así, es frecuente detectar niveles plasmáticos elevados de ácido beta
hidroxibutírico y de ácidos grasos libres, como así también bajos de T3 y de glucosa y disminución de la
respuesta de la noradrenalina a un cambio ortostático. Las bulímicas presentan un estado nutricional más
estable que las anorécticas, con menor necesidad de disminuir la conversión periférica de T4 a T3.
Pueden encontrase también bajos niveles séricos de TSH. Las bulímicas en estado de remisión pueden
presentar un estado químico de hipotiroidismo debido a una anormalidad hipotalámica en la neurona TRH
y a que durante las conductas de atracones y de purgas puede haber activación del eje tiroideo, causando
una aparente normalización de los índices tiroideos. Una respuesta anormal a la TRH es más frecuente en
el grupo de pacientes restrictivas en bajo peso que en el de peso normal. Las anormalidades tiroideas se
relacionan más comúnmente con el estado de semi-starvation de la paciente bulímica. Recordemos que
una ingesta baja en carbohidratos puede estar seguida por una curva plana en los pacientes con bulimia
nerviosa. La disminución de la respuesta de la prolactina a la TRH se debe también al bajo consumo de
hidratos de carbono. El abuso de hormonas tiroideas exógenas como forma de aumentar el metabolismo
para bajar de peso también deben tenerse en cuenta en toda paciente con desórdenes de la alimentación.

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En el alcoholismo, los datos reportados en la literatura son escasos y frecuentemente influenciados por el
estado nutricional o afectivo concomitante. De todas formas es importante consignar que el etanol no
afecta en forma aguda al eje tiroideo. Los niveles de T4 están disminuidos en el alcoholista, si se trata de
pacientes que recayeron, sugiriendo que el etanol produce supresión de T4. Durante la fase aguda de
abstinencia alcohólica, existe una activación tiroidea puesta de manifiesto a través de una curva
TRH/TSH plana, aumento de TSH y de T4 básales, acompañados también de disminución de hormona de
crecimiento y de prolactina debidos al aumento de la actividad dopaminérgica central. Los niveles de T3
están disminuidos en pacientes alcoholistas que presentan daño hepático, debido a una disminución de la
conversión de T4 a T3. En estos casos, el aumento de T3 se asocia con mejoría clínica, mientras que su
disminución se relaciona con riesgo de muerte. Se ha reportado también la disminución del volumen de la
glándula tiroidea, acompañado de un aumento de la fibrosis de la misma. La TRH produce disminución
del efecto depresivo causado por el etanol y probablemente aumenta sus acciones ansiolíticas.
En las esquizofrenias, los estudios publicados son muy limitados e incluso contradictorios. Algunos
autores reportan una elevación transitoria de T4 en pacientes psicóticos agudos recientemente internados.
También, antiguos trabajos no replicados mostraban aumento de LATS (long acting thyroid stimulator) en
esquizofrénicos aunque carezcan de los signos clínicos de exoftalmos que conlleva la presencia
patológica de esta sustancia.
En otros subtipos de esquizofrénicos se ha observado un aplanamiento de la curva tiroidea. Un número
importante de pacientes presenta disminución de su función tiroidea. Se cree que la curva plana en el
paciente esquizofrénico predice una mejor respuesta a los antipsicóticos y se asocia con una más rápida
respuesta. Es necesario dejar consignado que el hipertiroidismo aumenta y el hipotiroidismo disminuye la
sensibilidad a los antagonistas dopaminérgicos
En cuanto a las enfermedades endocrinológicas (a las cuales no nos dedicamos en otras entregas sobre
otros ejes PNIE, pero sí aquí, por ser productoras "per se" de sintomatología psiquiátrica), consignemos
brevemente las características clínicas de la hipofunción y la hiperfunción glandular.
El Hipertiroidismo puede deberse a un tumor hipofisario hipersecretor de TSH, a una falta de regulación
hormonal, debida a la producción de anticuerpos antitiroideoas, que provoca un aumento de T3 y T4
(enfermedad de Graves), a la existencia de tejidos tiroideos ectópicos o a un origen medicamentoso (T3
y/o T4 exógenas). El hipertiroidismo primario es aquél que, debido a una hipersecreción de hormona
tiroidea, cursa con niveles disminuidos de TSH debido al freno que ejerce el mecanismo de
retroalimentación negativa. El cerebro, en colaboración con el hígado, también hace ajustes
homeostáticos en el hipertiroidismo ya que la captación y el turn-over de T3 y de T4 en distintos tejidos
están marcadamente aumentados.

11
La clínica del hipertiroidismo incluye, además de un cuadro de agitación motora, sintomatología
cognitiva similar a la de la depresión (dificultad para concentrarse, fallas de memoria y
despersonalización).
Es decir, psiquiátricamente se corresponden a cuadros de depresión ansiosa sintomática y no de mania. El
diagnóstico diferencial con manía obliga a detectar, en el caso del hipertiroidismo, la disminución de
energía, el insomnio pero con necesidad de dormir, la ansiedad y/o agitación, la labilidad, la pérdida de
peso y la disforia e irritabilidad similares a lo que se encuentra en algunos pacientes depresivos agitados,
que en caso de ancianos pueden ser apáticos y que poco tienen que ver con auténticos episodios maníacos.
Es de capital importancia destacar que, a la inversa del cuadro maníaco, el hipertiroidismo es un cuadro
básicamente displacentero.
Muchos signos periféricos de tirotoxicosis son consistentes con hiperfunción noradrenérgica y mejoran
con antagonistas beta adrenérgicos. La tirotoxicosis se asocia con aumento del binding del receptor beta
adrenérgico, aumento del binding del receptor alfa-2 adrenérgico y disminución del turn-over de
noradrenalina. Las hormonas tiroideas inhiben la captación de GABA, facilitando la transmisión
gabaérgica.
En el Hipotiroidismo secundario o terciario (la disfunción primaria se encuentra a nivel de hipotálamo
o de hipófisis) el laboratorio muestra valores basales de TSH y de hormonas tiroideas disminuidos,
debido a una falta de estímulo. En cambio, si la disfunción primaria es a nivel tiroideo, la TSH basal se
encuentra aumentada debido a la falta de la retroalimentación negativa que debería ejercer la hormona
tiroidea sobre el eje. Simultáneamente, los niveles elevados de TRH son los responsables del aumento de
prolactina, típico del hipotiroidismo.
El hipotiroidismo subclínico está presente en el 5% de la población, sobre todo en mujeres mayores de
60 años. Se describe una relación inversa entre la búsqueda de sensaciones y elevados niveles de TSH.
Pueden presentar disminución de energía y lasitud y confundirse con depresiones refractaria. Si este
hipotiroidismo se prolonga crónicamente puede producir disfunción cognitiva irreversible. Es típico
encontrar enlentecimiento paroxismal en el EEG.
Es necesario dejar consignado aquí que, ante la hipofunción tiroidea la disponibilidad de hormona
prioriza al cerebro, debido a que la hipofunción es responsable de anormalidades regionales en el
crecimiento de células nerviosas y de alteraciones en la sinaptogénesis.
Se cree que los efectos de la hormona tiroidea en el cerebro son bien evidentes después del parto. El feto
hipotiroideo parece estar protegido por hormonas placentarias si la madre tiene función tiroidea normal y
no hay deficiencia de yodo. Luego del parto, el feto sólo recibe pequeñas cantidades de hormona,

12
provenientes de la leche. De manera que las peores consecuencias de este hipotiroidismo pueden
prevenirse haciendo el diagnóstico inmediatamente después del parto. A partir de esto, las hormonas
tiroideas están consideradas como el mayor regulador de la maduración cerebral normal.
Así, el hipotiroidismo perinatal tiene severas consecuencias para la maduración del SNA. La respuesta
adrenocortical al stress y el desarrollo de los receptores hipocampales de glucocorticoides están
marcadamente influenciados por la concentración de hormona tiroidea durante la vida postnatal temprana.
La función tiroidea fetal puede ser afectada por factores no específicos como fumar durante el embarazo o
por la ingesta materna de alcohol, como así también por la dieta o por factores genéticos. Nuevamente
omitiremos la descripción de los síntomas y signos típicos del hipotiroidismo por estar fuera de los
objetivos del presente capítulo, pero es sabido que pueden originarse cuadros que comprenden desde
alteraciones de la personalidad hasta psicosis franca.
Luego de una tiroidectomía, el hígado desiste de convertir la T4 en T3, permitiendo que lo que está
disponible sea usado por otros tejidos con capacidad 5´D. Esto parecería favorecer aún más el
hipotiroidismo. Sin embargo, la razón biológica de este hecho es favorecer al cerebro para la formación
de T3 a partir de T4. Estos mecanismos ubican al cerebro entre los tejidos más activos para formar y
utilizar T3 durante la hipofunción tiroidea. Por esta razón, en el hipotiroidismo los niveles de T3 y T4
cerebrales están sólo levemente disminuidos.
El hipotiroidismo es un factor de riesgo para el desarrollo del trastorno bipolar ciclador rápido. Un
relativo déficit central de hormona tiroidea predispone a la rápida ciclación, aun en presencia de T4 sérica
normal.
En las enfermedades autoinmunes, las células foliculares tiroideas son capaces de presentar antígenos
en la superficie celular, permitiéndole a la peroxidasa generar la producción de anticuerpos. Anticuerpos
antiperoxidasa, antimicrosomal, antitiroglobulina y anti-receptor TSH están implicados en tiroiditis
autoinmunes. La tiroiditis autoinmune de Hashimoto puede presentarse con hiper o hipotiroidismo. En
algunos casos cursa con síntomas psiquiátricos en ausencia de hipotiroidismo clínico o subclínico. Los
más comunes incluyen depresión, dificultades para concentrarse e irritabilidad. No todos los pacientes
presentan anticuerpos antitiroideos. Aun si los niveles de T4 son normales, resulta apropiado estudiar
anticuerpos antimicrosomales. La enfermedad autoinmune tiroidea puede darse también como una
enfermedad de Graves, que suele ir precedida de un período de hipotiroidismo, indistinguible del de la
tiroiditis de Hashimoto.

13
BIBLIOGRAFÍA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

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15
EJE CORTICO LIMBICO
HIPOTALAMO HIPOFISO PROLACTINICO (C-L-H-H-P)
En colaboración con el Dr Gonzalo Illa

El eje prolactínico, al igual que el resto de los ejes PNIE recibe a través de diferentes neurotransmisores
un control modulatorio Como en todas las otras entregas comenzaremos por describir la hormona y sus
propiedades para después hablar de su regulación central.

PROLACTINA (PRL)

Síntesis
Se sinteza principalmente en las células basófilas de la adenohipófisis. Circula por plasma hacia sitios
donde se encuentran sus receptores específicos en hipófisis, hipotálamo, sustancia nigra, plexos
coroideos, glándula mamaria, útero, ovario, testículo, vesícula seminal, glándulas sudoríparas y
lagrimales, tejido adiposo, músculo, riñón, hígado, bazo, ganglios linfáticos, timo, médula ósea y células
inmunes, entre otras.
Es decir que la PRL no posee un órgano blanco específico, como lo hacen el resto de las hormonas
hipofisarias, lo que le confiere heterogenicidad funcional.
Muchos de los tejidos antes mencionados tienen además de receptores específicos, la capacidad de
sintetizarla. Es de esta forma que la actividad biológica se conserva entre un 20 y un 50 % luego de la
hipofisectomía, variando su nivel en distintas edades. Es decir que la síntesis principal de PRL se lleva a
cabo fundamentalmente en la hipófisis, y en menor medida en el hipotálamo y otros órganos. Se supone
que la PRL periférica llegaría al SNC a través de los plexos coroideos, ya que no atraviesa la barrera
hematoencefálica (BHE).
Dentro de la hipófisis, más allá de los lactótropos, una parte importante de la síntesis se lleva a cabo en las
células somatótropas. Esto se debe a que la PRL, la hormona de crecimiento (GH) y el lactógeno
placentario se encuentran íntimamente relacionados por compartir la familia de genes que codifican para
cada una de estas moléculas. Se propone que ancestralmente constituyeron un único gen, y que el curso
de la evolución biológica las diferenció. Esto se verifica en el hecho de que la GH humana muestra cierta
acción lactogénica, por su similitud estructural con la PRL. Estos fenómenos son ampliados en la entrega
sobre cronobiología y evolución.

1
Variantes estructurales
Por otra parte, la molécula misma de PRL ha sufrido cambios estructurales a través de la evolución, con
porciones que se mantuvieron estables a través de los años. Esto determina variantes estructurales de la
molécula, con diferencias en sus localizaciones y actividades biológicas, que se describen a continuación:

A nivel hipofisiario
VARIANTES GENETICAS
VARIANTES POSTRADUCCIONALES
(por peso molecular en Kdalton)

 23 K PRL es la forma principal de la  PRL Fragmentada o Cleaved en humanos, por


mayoría de las especies y la de mayor splicing alternativo o acción de enzimas
concentración hipofisiaria y plasmática proteolíticas

 PRL Glicosilada en la mayoría de las especies,


 21 K PRL en roedores y humanos, sufre la
más de una forma en humanos. Modularía la
deleción de algunos aminoácidos
expresión de otras variantes

 PRL Fosforilada determinaría modificación en


las acciones biológicas

 PRL Deaminada aislada en humanos, regularía


acción sobre el receptor

 25 K PRL en roedores, resulta de una  PRL Sulfatada acción sobre el clearence


diferente remoción de intrones plasmático

 Polímeros 3 tipos (big-big, big, little) serían


formas de almacenamiento unidos por puentes
disulfuro, pudiéndose transformar en
monómeros en la secreción

A nivel Periférico
VARIANTES METABOLICAMENTE MODIFICADAS

 PRL unida a proteínas ligadoras, son las formas más grandes aisladas en plasma humano y de
otras especies
 PRL unida a Ig-G, en plasma humano, con acción inmunomodulatoria

2
 Fragmentos inmuno-reactivos en el órgano blanco, serían modificaciones péptidicas que
actuarían como factores de crecimiento o inhibidores de los mismos

Esta tabla nos grafica claramente la heterogenicidad biológica de la PRL, pero al mismo tiempo abre el
interrogante de sus correlaciones funcionales en la PNIE. Cuando se logre evaluar la relación entre estas
variantes moleculares y los mecanismos receptoriales involucrados se podrá dilucidar el mecanismo
involucrado en el centenar de acciones que algunos autores atribuyen a esta hormona. (ver más adelante)
Entre estas formas, la de mayor interés en la practica diaria es la llamada macroprolactina (componente
big y big big) que no tiene acción biológica pero es dosada junto a la PRL activa, en los dosajes
convencionales. Ante una hiperprolactinemia sin signos clínicos, conviene solicitar las pruebas
laboratoriales específicas para descarte de macroprolactina, antes de tomar decisiones diagnósticas o
terapeúticas apresuradas.

Receptores
El receptor prolactínico presenta cinco isoformas que varían en localización, tamaño y mecanismos de
transducción.
Pero todas sus isoformas muestran igual sitio de unión al ligando. El gen que codifica para el mismo se
encuentra a nivel del brazo corto del cromosoma 5, albergando además el gen del receptor de la GH.
Ambos receptores poseen estructura y función muy similares (compartiendo casi la tercera parte de la
molécula). Pertenecen a una superfamilia de receptores de citoquinas clase I junto a los de las
interleuquinas, factores estimuladores de colonias granulocíticas y macrofágicas y leptinas, entre otras.

Vida media y ritmo circadiano


La PRL es una molécula que posee una vida media significativamente corta, oscilando entre los 5-10
minutos.
Presenta modificaciones normales en sus valores de referencia, entre 5 y 20 ng/ml.
Estas oscilaciones fisiológicas se encuentran determinadas por:
• el sexo, con valores algo mayores en la población femenina;
• el momento vital del individuo con: incrementos en el feto y los neonatos, el embarazo y la
lactancia (con predominio nocturno que aumenta los valores basales), y fase lútea de mujeres en
edad reproductiva, mostrando un leve descenso en el sexo masculino luego de la sexta década.
Existe, al igual que con otras sustancias, una variabilidad individual, aún con valores normales.

3
Posee también un ritmo circadiano con un pico durante la mañana, sin mostrar correlaciones con otros
patrones hormonales, lo que sugiere un mecanismo de control diferente a otras hormonas. Su ritmo
secretorio es pulsátil con picos cada 95 minutos, generalmente con mayores concentraciones nocturnas.
Se segrega en sueño no REM. Se estipula que recién superando los 50 ng/ml se originan cambios
biológicos, no siempre con correlación clínica.

Acciones
Posee mecanismos de acción endócrinos, parácrinos y/o autócrinos, que le confieren además de su
carácter hormonal un rol como factor de crecimiento, como neurotransmisor y como inmunomodulador.
Clásicamente ha sido asociada a la función maternal, presentando un incremento fisiológico de sus
concentraciones plasmáticas durante el embarazo. La estimulación directa de la PRL sobre la glándula
mamaria, determina el crecimiento y desarrollo de los alvéolos, promoviendo la síntesis láctea. Por otra
parte, el incremento de las demandas metabólicas desarrolladas en este período requiere por parte del
organismo una serie de cambios y adaptaciones, donde la PRL participa como hormona anabólica,
aumentando la masa grasa y muscular.
Por último, la función maternal lleva implícito también adaptaciones conductuales que se desarrollan
tanto en mujeres como en hombres que asumen la función maternal. Respecto de esto, en ratas
hipofisectomizadas, se demuestra un enlentecimiento en la aparición de conductas maternales mientras
que tras la administración de prolactina disminuye significativamente dicho período de latencia. En
monos machos se vió que aquéllos que cargan con sus crías tienen 5 veces mayores concentraciones de
prolactina que los que no lo hacen. Es llamativo que en ratas hipofisectomizadas y ovariectomizadas, la
GH puede actuar como factor estimulante de la conducta maternal, pero no se ha dilucidado si es a través
de sus receptores o de los de PRL.
Al mencionar los cambios conductuales de la maternidad, debemos tener en cuenta que estos involucran
tanto a la cría como a su entorno. Estudios en animales de experimentación, muestran que la PRL
repercute sobre la conducta reproductiva, incrementa la ingesta en algunas especies, actúa sobre el
balance hídrico y por otra parte media la respuesta frente al stress. Es importante reparar en el hecho de
que esta hormona muestra mayor influencia fisiológica en especies menos evolucionadas.
La secreción de PRL determina una importante inhibición de la liberación del factor liberado de
gonadotrofinas o LHRH (por aumento del tono opioide) y por lo tanto de gonadotrofinas; además produce
una disminución en la sensibilidad gonadal a las gonadotrofinas, tanto en el ovario como en el testículo.
La consecuencia endocrinológica es un descenso en las concentraciones de estrógenos y testosterona
circulantes. Conductualmente, esto se traduce en un descenso de conductas de apareamiento en animales
y de libido en humanos.

4
En la población masculina la hiperprolactinemia y la disminución de la libido es difícil de analizar, ya que
la misma no siempre se asocia a niveles bajos de testosterona.
Tan importante como el rol maternante y sexual es su rol inmunitario. La PRL actúa sobre la
inmunomodulación y la autoinmunidad con actividad inmunoestimuladora. Por lo tanto, las variaciones
ascendentes o descendentes de sus concentraciones comprometerán la inmunidad. La acción de PRL
sobre la inmunomodulación se basa en la síntesis linfocitaria de prolactina (PRL-like), junto a otras
sustancias como el péptido vasoactivo intestinal (VIP) y la somatostatina (sustancias inhibidoras). Esta
PRL es exclusiva del sistema inmune, con una función parácrina o autócrina., mediante la cual:
• Modula la acción y síntesis de linfoquinas.
• Actúa en forma sinérgica con la IL-1, IL-6, IL-4 y el IFN gamma.
• Facilita la producción de anticuerpos (Ig E).
• Estimula la linfoproliferación a nivel periférico.
• Favorece la mitosis de astrocitos a nivel central.
• Aumenta el factor regulador de interferones.
• Interviene en la autoinmunidad
Uno de los hallazgos más significativos en el área inmune, fue la elevación de la PRL sérica a los 7 días
del rechazo a transplantes. Este dato junto con el aumento sérico de PRL, que se reconoce previo al
rechazo, hace hipotetizar que esta hormona podría actuar como predictor de tales casos. Hoy se sabe que
el receptor sobre el cual actúa la ciclosporina (principal droga inmunosupresora para evitar el rechazo), es
el receptor linfocitario de PRL. Por lo tanto esta droga actúa como un agonista competitivo del receptor
de PRL. Se propone entonces que el uso de antiprolactínicos (tipo bromocriptina), permitiría recurrir a
menores dosis de la droga, posibilidad que lograría disminuir los efectos tóxicos de la misma. También
puede utilizarse la dexametasona, ya que inhibe la síntesis de la PRL linfocitaria.
Además, PRL mostró en otras investigaciones actividad sobre otros órganos linfáticos, como ser
restaurador sobre la regresión tímica y como sustancia inductora en la formación de receptores a IL-2, en
las células del bazo.
A nivel de la población de células inmunitarias, hay trabajos que ponen de manifiesto que la PRL provoca
una inhibición sobre las células Natural Killer (NK), vinculándose por esta acción con la patogenia
tumoral. Por otra parte determina una estimulación sobre la producción de células B, otorgándole un rol
significativo en la modulación de la respuesta inmune de tipo humoral.
En un trabajo realizado en nuestro país dirigido por Intebi, se logró evidenciar en un grupo de pacientes
hiperprolactinémicas por adenomas, comparado con un grupo control de pacientes tumores hipofisarios
no secretantes de GH ni de PRL, las siguientes modificaciones inmunes:

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• Aumento de la diferenciación espontánea y disminución en la respuesta a la diferenciación
inducida de linfocitos B a plasmocito.
• Aumento en la diferenciación a plasmocitos inducida por antígenos (se verifica una mayor
concentración de inmunoglobulinas).
• Disminución en la migración de neutrófilos.
• Menor respuesta de linfocito B al estímulo mitógeno PWM, como si se encontrara determinado
por una pre-activación de dichos linfocitos. Este último ítem también fue observado en pacientes
con aumento en la hormona de crecimiento (acromegalia), recordando que la prolactina y la GH
comparten acciones sobre el sistema inmune.
La mayor parte de los pacientes habían sufrido experiencias traumáticas tempranas, tema sobre el que
volveremos más adelante.
Existen trabajos muy actuales que intentan demostrar una acción antitumoral del la PRL en ensayos con
animales de experimentación. El receptor prolactínico es similar al receptor para interferón, pudiendo ser
éste compartido con otras sustancias inmunomoduladoras.
Se concluye entonces, que la PRL cumpliría un rol modulador en la expresión de genes implicados en
procesos de autoinmunidad, donde también podría estar jugando un papel significativo el stress biológico
concomitante a la patología instalada.
La función más recientemente descubierta pero fundamental, es que PRL actúa en la sinaptogénesis para
la creación de nuevas neuronas y las podas sinápticas para destruir arborizaciones neurales que hayan
caído en desuso.

REGULACIÓN CENTRAL

La PRL posee una regulación a nivel hipotalámico, donde participan numerosas sustancias, entre las que
se encuentran neurohormonas, neurotransmisores y neuromoduladores.
El eje prolactínico es el único eje que posee en su modulación un predominio del tono inhibitorio.
Durante muchos años se sostuvo que el responsable del mismo era un factor inhibidor de PRL,
denominado PIF. Puede que este factor exista, pero posteriormente se comprobó que el importante tono
inhibitorio se debía fundamentalmente a la acción de la dopamina a nivel hipotalámico. Este tono es
mediado por un mecanismo de feedback negativo de la PRL sobre receptores de neuronas dopaminérgicas
del núcleo arcuato en la vía tuberofundibular, el cual aumenta el output y el recambio de dopamina. Esto
explicaba las experiencias realizadas en los años 50’, donde se observaba que ante las lesiones
hipotalámicas se alteran los patrones secretorios hipofisarios, con excepción de la PRL.

6
En la actualidad, se considera a este neurotransmisor como el principal factor que gobierna la secreción
inhibitoria del eje, pero se complementa con otras sustancias que mantuvieron el nombre de PIFs o
factores inhibidores de la PRL, como el GABA y el Zinc.
En acción contraria, la succión del pezón, en puérperas o no, determina un estímulo positivo a través de
un mecanismo reflejo, perpetuando la síntesis láctea y la consecuente secreción. También cabe destacar
que el stress constituye un estímulo positivo, de absoluta importancia en la secreción de esta hormona.
Sobre este tema se hará referencia en la entrega última de esta primera parte del curso.
A continuación se enuncian los principales factores moduladores del eje prolactínico:

ESTIMULADORES DEL EJE INHIBIDORES DEL EJE

 TRH (Hipotiroidismo primario)  DOPAMINA (vía receptores D2)


 Serotonina
 Stress (no es inhibido por PIFs)  Glucocorticoides
 VIP (por acción parácrina)  MSH (ante el stress)
 Sustancia P  Somatostatina (en presencia de estrógenos)
 Angiotensina II  GABA
 Neurotensina  Acetilcolina
 Oxitocina  Noradrenalina
 Melatonina  Histamina (H2)
 Estrógenos (en altas concentraciones)  Zinc
 Succión del pezón  Hipotiroidismo secundario
 IL-6  Otros PIFs

ESTUDIO FUNCIONAL DEL EJE

La PRL se dosa en horario temprano, luego de un período de descanso en el laboratorio (para evitar
cualquier situación de stress). En algunos casos, como vimos, es importante pedir pruebas específicas
para descartar macroprolactina.

APLICACIONES CLINICAS DE LAS ALTERACIONES

Un hallazgo frecuente en la práctica son las hiperprolactinemias. Los síntomas que pueden acompañar a
la hiperprolactinemia se encuentran mayoritariamente relacionados a la inhibición que produce PRL sobre
la LHRH. Se evidencia principalmente oligomenorrea/amenorrea; galactorrea; impotencia e infertilidad;

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cambios anímicos (depresión) y disminución de la libido. Otros síntomas menos frecuentes, incluyen
cefaleas, aumento de peso y disfunción sexual.
A continuación se muestra una tabla con las principales causas de hiperprolactinemias (modificada de
Wilson J.D.).

FISIOLOGICOS PATOLOGICOS FARMACOLOGICOS

‫ٱ‬ Tumores secretorios


‫ٱ‬ Embarazo ‫ٱ‬ TRH (exógena)
hipofisarios

‫ٱ‬ Drogas psicotrópicas


‫ٱ‬ Trastornos hipotálamo (con acción DA)
hipofisarios
‫ٱ‬ Puerperio ‫ٱ‬ Funcionales (?) Neurolépticos
‫ٱ‬ Madres sin lactancia (días ‫ٱ‬ Tumores Opiáceos
1 al 7) (craneofaringeoma,
‫ٱ‬ Madres con lactancia post gliomas, metástasis, etc)
‫ٱ‬ Precursores y Agonistas
amamantamiento ‫ٱ‬ Histiocitosis X
5-HT
‫ٱ‬ Inflamación (Encefalitis, Triptofano
TBC, sarcoidosis)
Buspirona

‫ٱ‬ Estimulación del pezón


‫ٱ‬ Sección del tallo pituitario ‫ٱ‬ Anticonceptivos orales
(hombres y mujeres)
‫ٱ‬ Período neonatal (2-3
‫ٱ‬ Hipotiroidismo ‫ٱ‬ Terapia estrogénica
meses)

‫ ٱ‬Antihipertensivos
‫ٱ‬ Coito (algunas personas) ‫ٱ‬ Falla renal
Metildopa
Reserpina
‫ٱ‬ Ejercicio
‫ٱ‬ Stress ‫ ٱ‬Acción gastrointestinal
‫ٱ‬ Cirrosis Metroclopramida
‫ٱ‬ Sueño Ranitidina
Otros

Dentro de las causas adquiridas, lo primero que se debe descartar es una elevación farmacológica
(iatrogénica) de la PRL, generalmente por la acción sobre la vía dopaminérgica. Así, las causas más
frecuentes son tóxicas por uso crónico o indebido de moléculas de acción psiquiátrica, gastoenterológica
o endocrinoginecológica.
En nuestra práctica psiquiátrica es frecuente encontrarnos con esta sintomatología asociada a pacientes en
tratamientos con moléculas neurolépticas. Clínicamente, se considera que estos síntomas no son causa
para suspender el tratamiento con neurolépticos u otros psicofármacos que interactúen con el eje,

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pudiendo paliarse o corregirse con la administración concomitante de bromocriptina en dosis adecuadas
(no olvidemos evaluar la posibilidad de una recaída de síntomas positivos al liberar la vía dopaminérgica).
Actualmente se sugiere replantear el tratamiento con la utilización de antipsicóticos atípicos.
El hipotiroidismo, muchas veces debido a la acción modulatoria de la TRH, puede cursar con
hiperprolactinemia. O sea que, antes de pensar en una falla sobre el eje prolactínico, se debe sospechar
una alteración del eje tiroídeo, donde se puede encontrar déficit de T3 y de T4, determinándose así fallas
en el feed-back negativo sobre la TRH. Sin embargo, y a pesar de lo emparentado que están los ejes
tiroideo y prolatínico, generalmente no se evidencian modificaciones en la PRL al encontrarse
alteraciones en la prueba de TRH-TSH .
En lo referente a las etiologías consideradas orgánicas, sin lugar a dudas es el adenoma de hipófisis la
entidad más frecuente; que desde el punto de vista clínico puede o no tener repercusiones sistémicas.
En lo referente a las etiologías consideradas psicógenas, el stress es la causa más frecuente. Se considera
a la PRL la hormona más lábil al stress. Incrementa sus concentraciones plasmáticas fundamentalmente
ante procesos de stress agudo; se postula que esto sería determinado por la acción de los factores
estimuladores, sin poder ser compensadas estas concentraciones por los factores inhibitorios. Esto ha sido
verificado al mostrar elevaciones transitorias y de pequeña magnitud en situaciones tales como:
entrevistas clínicas, procesos quirúrgicos menores y mayores, exámenes ginecológicos y durante el ataque
de pánico espontáneo, entre otras. En estudios más ligados a su relación con los cambios conductuales, se
muestra un incremento en sus concentraciones plasmáticas, durante las conductas de afrontamiento o
coping pasivo, sin corroborarse dicha variación en el coping activo. Se puede concluir que la PRL se
correlacionaría con comportamientos pasivos ante situaciones de crisis. Es así que se asocia el aumento de
la misma a situaciones de retirada, sumisión y pasividad
En las experiencias traumáticas tempranas, (que determinan patrones de stress crónico, pero muchas al
ser resignificadas se viven y se comportan como stress agudo), un 85-90% de las pacientes presentan
hiperprolactinemia. Este fenómeno será revisado en las últimas entregas de esta primera parte.
También en la práctica psiquiátrica se encuentran incrementos de PRL plasmática, asociados a estados
depresivos, ansiedad, hostilidad y experiencias traumáticas (padres violentos, separaciones, abandonos,
duelos, etc.). De esta manera, la hiperprolactinemia de causa psicógena puede ser un elemento indicador
de la génesis o el mantenimiento de los síntomas afectivos.
Finalmente, no podemos dar por descartado que ciertas modificaciones en los valores de la PRL no estén
influenciadas por situaciones psíquicas, aún en presencia de patología sistémica declarada. Un claro
ejemplo de esto último sería la conciencia de enfermedad ante la presencia de un tumor hipofisario.
En enfermedades autoinmunes, numerosos trabajos nos muestran elevación de PRL sérica, con aumento
de la síntesis de anticuerpos en enfermedad de Graves, el lupus eritematoso sistémico, la artritis

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reumatoidea y las encefalitis autoinmunes. Otras patologías o situaciones incremento de la PRL como la
uveitis, el cáncer y los abortos por incompatibilidad.

CONCLUSIONES

Queda clara la necesidad de un adecuado estudio clínico junto a los dosajes de PRL en los pacientes con
conflictos emocionales, ya sean de carácter sintomáticos, reactivos o endógenos.
También consignemos que es insuficiente asociar PRL exclusivamente con la lactancia o la pérdida de
libido, luego de plantear su interrelación con el eje tiroideo, sus correlatos conductuales, su rol
inmunitario, su participación en el stress y los trastornos afectivos y su amplia interacción con las
sustancias inmunomodulatorias.
Es imprescindible pensar entonces en la PRL como un importante sensor y a su vez una puerta de acceso
al funcionamiento del sistema PNIE en su totalidad.

10
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

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Transduction Pathways and Phenotypes Observed in PRL Receptor Knockout Mice. Endocrinol
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11
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Endocrinology (9th Edition). Ed. W.B. Sanders. Philadelphia, USA. 1998.

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EJE CÓRTICO-LÍMBICO
HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO- SOMATOTRÓFICO (C-L-H-H-S)

El eje de secreción de hormona de crecimiento y de los factores de crecimiento sistémicos es de relevante


importancia para el desarrollo, la maduración y el control de todos los tejidos celulares. Recordemos a
modo de resumen que nos facilita crecer no solo en largo y ancho, sino en inteligencia y capacidad
adaptativa. Comenzaremos como en las otras entregas, por el producto final revisando, luego, los factores
centrales y su regulación.

1
HORMONA DE CRECIMIENTO (GH)

La hormona de crecimiento (GH) es la única hormona hipofisaria que no actúa activando otra glándula,
sino que ejerce directa o indirectamente sus efectos sistémicos.
Su liberación es inducida por un factor hipotalámico, el GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone o
Factor Liberador de Hormona de Crecimiento o de Somatohormona) e inhibida por otro factor, con mayor
tono, que es el Factor Inhibidor de la secreción de GH o somatostatina. Este último factor tiene
posibilidades de bloquear la producción de otras hormonas hipofisarias, por lo cual también se lo conoce
como "paninhibina".

Síntesis y circulación
La hormona de crecimiento o growth hormone (GH) es sintetizada, almacenada y secretada en las células
somatotropas (35-50%) de la adenohipófisis.
Filogenéticamente, pertenece a la familia molecular de la prolactina y el lactógeno placentario, por este
motivo puede actuar por su gran similitud estructural sobre receptores de dicha familia.
El receptor de GH perteneciente a la superfamilia de receptores de citoquinas-hematopoyetina, se
encuentra emparentado con los factores de crecimiento, con la tirosin quinasa, con las proteínas G y de
diversas citoquinas. Al producirse la interacción GH-receptor, este se dimeriza activando el mecanismo
de tirosina quinasa, fosforilándola junto al mismo receptor. Son ejemplos de esta interacción la
estimulación de la proteína asociada a microtúbulos (MAP), la proteinquinasa C, los sustratos del receptor
de insulina (SRI), los factores de trascripción STAT, el fosfatidilinositol 3’ y el calcio libre intracelular.
De esta forma se producen activaciones de moléculas amplificando la señal intracelular, y determinando
acciones a nivel genómico al interactuar con receptores del núcleo celular.
Consecuentemente se involucrará la expresión de determinados genes, dando origen a respuestas de
carácter agudo frente a la estimulación de la GH (expresión de oncogenes estimulando clones celulares), o
bien de tipo crónico (expresión de genes para IGF-I). La sumatoria de estos procesos biológicos modifica
la actividad enzimática de las células, generando proliferaciones y crecimiento de las mismas.
Existen descriptas, dos moléculas de GH, una de 22 Kd y otra de 20 Kd. Se considera a la de 22 Kd como
la forma más conocida y abundante (70%), es una proteína lineal de 198 aminoácidos.
La hormona de crecimiento circula libre en plasma, por lo que su vida media es breve, requiriendo como
mediadores para su acción sobre el hueso, grasa y músculos a las somatomedinas o IGF ( llamados así

2
por tratarse de Insulin Growth Factors por su semejanza a factores insulínicos), los cuales poseen mayor
vida media y son quienes reflejan realmente la función de la GH.

Acciones
Las acciones de GH son varias, destacándose como principales las siguientes:
• Lipolítica (efecto crónico o contrainsulínico) disminuye la masa grasa, favoreciendo la beta
oxidación de los ácidos grasos, aumentando éstos en plasma
• Lipogénica (efecto agudo o insulínico)
• Hiperglucemiante; produce una disminución de la captación de glucosa por las células y
estimula la gluconeogénesis
• Acción insulino símil, 10 y 30 minutos posteriores a su administración, a través del IGF-1
• Estimulante de los factores de crecimiento neuronal
• Estimulante del metabolismo basal (aumento de la síntesis de ADN, de la retención de
nitrógeno y transporte de aminoácidos, o sea, se estimula la síntesis proteica)
• Estimulante del cartílago de crecimiento y del hueso (por proliferación y diferenciación
celular)
• Estimula el crecimiento de tejidos blandos y vísceras (por proliferación y trofismo celular)

Ritmo de secreción
La secreción de GH es pulsátil con ondas de mayor amplitud cada tres o cuatro horas, con un patrón de
secreción a predominio nocturno. El mayor pico ocurre a las dos horas de iniciado el sueño y se pospone
en función del mismo.
Existen reportes que demuestran la menor liberación de la hormona GH en función a la disminución de
ondas lentas del sueño. La infusión de GHRH en forma parenteral continua provoca disminución de la
secreción de GH, corroborando que la secreción pulsátil es indispensable para su acción (fenómeno
similar al observado con la infusión continua de agonistas LHRH y la anulación del eje gonadal).
La pulsatilidad está regulada por el tono de somatostatina.
Nuevos estudios consideran que la galanina, un aminoácido esencial que comienza a considerarse un
neuromodulador es un regulador de la secreción pulsátil de GH. Este aminoácido colocaliza en las
mismas vesículas que el GHRH en el núcleo arcuato, es estimulado por la ingesta y por el alto tenor
estrógenico.
El ciclo vital de la hormona comienza en el primer trimestre fetal. Se mantiene en aumento durante toda
la niñez, presenta un importante pico puberal y comienza a declinar con la edad al mismo tiempo que
pierde su pulsatilidad.

3
SOMATOMEDINAS O FACTORES INSULINOSIMILES (IGF)

La GH requiere como mediadores para su acción sobre el hueso, el tejido adiposo y los músculos a las
somatomedinas o los llamados Insulin Growth Factors (IGF), por su semejanza con factores insulínicos.
Estos factores poseen mayor vida media que la GH y son quienes reflejan realmente la función de la
misma.
Hay 6 tipos de IGF descriptos hasta la actualidad (IGF I-VI), siendo los tres primeros los más conocidos
en la literatura. También han sido propuestos varios tipos de receptores. Con respecto a la síntesis del
IGF-II o somatomedina A, no es influida por la GH, sospechándose que se encuentra relacionada con el
crecimiento fetal. Estos factores circulan unidos a proteínas transportadoras que impiden su acción
biológica. También se conocen sustancias estimuladoras e inhibidoras de estas proteínas de transporte. El
aumento en la síntesis de IGF-I inhibe la secreción de GH, mientras que un descenso en sus
concentraciones la estimula. Cada somatomedina tiene su proteína transportadora cuyo exceso inhibe su
acción (IGF-1BP, IGF2-BP e IGF-3BP, etc)
Por esto, los mecanismos implicados en la modulación del crecimiento son tan complejos, que fallas
específicas en algún paso de esta cadena de mediadores de acción, puede determinar enfermedades
endocrinológicas de retardo o exceso de crecimiento (la mayor parte de ellas con complicadísimos
nombres propios y pocos casos descriptos; según donde este la falla responden o no a la terapeútica con
hormonas de crecimiento recombinantes).
En la acromegalia hay exceso de producción tanto de GH como de IGF 1 y su tratamiento con octeotride
u otros compuestos somatostatino-símiles interfieren con el metabolismo de los hidratos de carbono por
inhibición de la secreción de insulina. En general, disminuyen los IGF por aumento de sus proteínas
transportadoras.

SOMATOSTATINA

La somatostatina (SRIF, SS o GHIF) fue descubierta en el SNC en 1973, aunque su función intestinal ya
se conocía y su función central había sido sugerida algunos años antes. En 1977, Guillemin obtiene el
premio Nobel por lograr sintetizarla y demostrar que las hormonas hipofisarias no sólo tenían factores
liberadores, sino también inhibidores, y que por otra parte las hormonas gastrointestinales poseen
funciones centrales.

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Deriva de la pre-pro-SS (116 aa.) y pro-SS (76 aa.) presentando dos formas biológicamente activas (14 y
28 aa.). Esta última forma de 28 aa. se comporta como una prehormona, posee una mayor vida media y
actúa biológicamente como el inhibidor más potente de GH e insulina. Posee 5 tipos de receptores con
distintas afinidades acoplados a la proteína G, con diferentes mecanismos de segundos mensajeros.
Tiene localización periférica (estómago, islotes de Langerhans (células D), intestino delgado, plexo
mientérico) con acción parácrina y endocrina. También se encuentra ampliamente distribuida a nivel
central (corteza cerebral 49%, médula 30%, tronco 12%, hipotálamo 7%, cintilla olfatoria y cerebelo 1%)
con acción de neurotransmisor y/o de hormona. Cabe destacar que la hormona muestra mayor afinidad
que el neurotransmisor por los receptores hipotalámicos y corticales.
Sus acciones biológicas son claves no sólo para la modulación de este eje, sino también para la actividad
inhibitoria sobre otros ejes endocrinos. Por ello, se la denomina "paninhibina".
Aclarando este concepto, consignemos que inhibe a la GH y a la TSH, tanto en forma basal como
estimulada. Y si bien no influye corrientemente, en las concentraciones de la FSH, la LH, la prolactina y
la ACTH, logra inhibir la secreción de estas hormonas en casos patológicos (Adisson, acromegalia,
depresión). Es decir, en estos ejes no tiene función fisiológica de inhibición pero si tiene función especial
de inhibición en casos de hipersecreción patológica. La somatostatina es capaz de inhibir la secreción de
GH, así como también la respuesta de GH a sus secretagogos, sin generar cambios en los niveles de
ARNm de la GH.
Como acción extrahipotalámica, puede disminuir la secreción exocrina de la vesícula biliar, el páncreas y
el intestino, disminuyendo la gastrina, la secretina, la motilina, el enteroglucagon, el VIP, la insulina y la
renina. Es destacable que puede aumentar el consumo de alimentos, antagonizando a la CRH

HORMONA DE LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA O GHRH O STHRH


(factor liberador de somatotrofina u hormona de crecimiento)

La GHRH es estimulada en forma positiva por todas las neuroaminas centrales, el stress mediado por
mecanismos opiodes, la hipoglucemia, el sueño profundo, los estrógenos, la hipoglucemia y el ejercicio.
La activación de receptores B adrenérgicos y de todas las sustancias que activen la somatostatina (el
CRH, la IL-1, el VIP, entre otros) disminuyen su liberación. La GHRH pertenece a una familia de
hormonas donde se hallan además la secretina, el péptido vasoactivo intestinal (VIP), el péptido gástrico
inhibidor (GIP) y el glucagon. En relación con este dato, no debería llamarnos la atención que esta
hormona también se encuentre en la mucosa intestinal, ejerciendo modulaciones a nivel digestivo local.

5
La respuesta de GH a la GHRH es influenciada por:
• Hormonas gonadales (incrementada por estrógenos);
• Obesidad (un IMC superior al 15% del ideal disminuye su acción)
• Alimentación (incrementada en el ayuno).
En relación al sexo, los estrógenos producen un antagonismo periférico a la acción de GH, mientras que
ocurre lo contrario con los andrógenos.
La infusión de GHRH en forma parenteral continua, provoca disminución de la secreción de GH,
corroborando que la secreción pulsátil es indispensable para su acción (éste mismo fenómeno se observa
con la infusión continua de agonistas LHRH y la anulación del eje gonadal). Sin embargo, la pulsatilidad
está regulada fundamentalmente por el tono de somatostatina. Nuevos estudios consideran que la galanina
(aminoácido esencial) debe considerarse como un neuromodulador involucrado en la pulsatilidad de la
GH. Este aminoácido, que colocaliza en las mismas vesículas que el GHRH parece influir en los
mecanismos adipocitarios de ingesta y saciedad (que veremos en la entrega N° 10)

SECRETAGOGOS DE GH (GHRELINAS)

Las Ghrelinas son moléculas sintéticas peptídicas y no peptídicas que actúan (vía nasal, oral o
subcutánea) como potentes estimulantes de la secreción de GH. Se los descubrió como intentos
terapeúticos para terapias de suplementación hormonal para enfermedades endocrinas con alteración de
crecimiento.
No tienen homología estructural con la GHRH y actúan sobre receptores específicos hipofisarios e
hipotalámicos.
Presentan acción sinérgica con GHRH al administrarlas juntas. Más interesantes aún es el hecho de que
mantienen la capacidad estimulatoria de GH aún en casos de estados hipersecretorios (acromegalia,
anorexia, inanición, hipertiroidismo). Si bien pierden algo de capacidad en estados de hiporrespuesta GH
(obesidad, hipotiroidismo, deficiencia GH), sólo anulan su acción en estados que abolen la GHRH
(hiperglucemia, aumento de glucocorticoides, Cushing, exceso de somatostatina).
Parecía que la somatostatina es capaz de inhibir secreción de estas sustancias aunque esto es discutido hoy
en día.
Los compuestos más conocidos son la GHRP6, la GHRP1, la GHRP2 y la hexarrelina, entre los
peptídicos y la L696,492, la L692,585 y la MK677 entre los no peptídicos.
De todas la más potente es la hexarrelina.

6
Como en otros casos al descubrirse la acción de estos compuestos sobre receptores específicos se
buscaron con éxito las sustancias endógenas similares y su sitio de producción.
Dentro de ellos, la hexarelina es producida por el estómago, donde comparte su receptor con la motilina.
Está involucrada en el circuito de control de la ingesta-saciedad donde es regulada negativamente por
leptinas y por IL1 beta. Actúa aumentando la expresión de NY en el núcleo arcuato. Por ello aumenta
conductas orexígenas y disminuye mecanismos anorexígenos.
La insulina es un regulador negativo de las Ghrelinas endógenas, no habiendo sido hallada relación
Ghrelinas-glucagon., a pesar de que el último estimula la secreción de GH.
Se postula la existencia de otros secretagogos endógenos lo cual confirmaría la interacción entre el
aparato gastrointestinal, el tejido adiposo y el hipotálamo para regular la conducta alimentaria.
Entre ellos, la obestatina es un anoréxigeno estomacal , codificado en otra porción del gen para Ghrelina
pero con acción opuesta. Este nuevo péptido anorexígeno, contrariamente a las Ghrelinas, disminuye el
consumo de alimentos, enlentece el vaciamiento gástrico e intestinal y disminuye la ganancia de peso.

FACTORES DE CRECIMIENTO NEURALES

Una conceptualización moderna de los factores asociados a este eje incorpora a los factores de
crecimiento neurales.
Los FCN pertenecen a una enorme familia de proteínas donde se incluyen factores inmunológicos y
reguladores de crecimiento o necrosis tisular y están constituidos por:
▪ Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que actúa sobre TrK B
▪ Neurotrofinas (NT-4/ NT-5), que actúan sobre TrK B
▪ Factor neurotrófico de crecimiento (NGF), que actúa sobre TrK A
▪ Neurotrofina 3 (NT-3), que actúa sobre TrK C
Exceden totalmente al objetivo de esta entrega detallar las funciones de los factores de crecimiento que
llevarían libros enteros, amén de estar en permanente revisión. Solo consignaremos que tienen funciones

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 Funciones provida
 Facilitación de la acción estrogénica
 Estimulación de la formación de receptores colinérgicos
 Estimulación de la inducción de stem cells para neurogénesis
 Estabilización de ARNm para tubulina

 Funciones anti muerte


 Supresión de la expresión de genes suicidas
 Estabilización homeostática del calcio
 Inhibición de caspasas (enzimas de necrosis)
 Inducción de proteínas contra el stress oxidativo
 Inducción para proteínas anti-apoptóticas (Bc12)

EJE INMUNO-SOMATOTRÓFICO.

Este eje tiene importantes propiedades inmunoprotectoras.


Someramente recalquemos que tanto la GHRH como IGF-1 son estimuladores de la inmunidad y que las
células del sistema inmune sintetizan y liberan GH y IGF-1.
Así mismo la GH circulante actúa sobre receptores linfocitarios propios y de prolactina, dado que
pertenecen a la misma superfamilia. La IL-1 y la IL-6 actúan aumentando los IGF y facilitando la acción
hormonal si ésta está presente. Por otro lado, la somatostatina disminuye la actividad inmune por
disminución de TRH y de prolactina. Para revisar extensamente esto remitimos a la entrega N° 11.

ESTUDIO FUNCIONAL

La medición de GH tras el estímulo con GHRH se utiliza para diferenciar patologías de crecimiento.
En psiquiatría la prueba más conocida para estudiar la funcionalidad del eje es la prueba de
hipoglucemia provocada. En individuos normales se espera un aumento de la GH de más de 5 mg. cuando
la glucemia disminuye en un 50% (recordemos que la hipoglucemia y el ayuno son los principales
inductores de la secreción de GH).

8
En la depresión unipolar se ven curvas hiporrespondientes en casi un 50% de pacientes, comportándose
como marcador de rasgo. Para muchos autores es el marcador biológico más exacto para el diagnóstico
de depresión endógena.
Existen pruebas basadas en la estimulación de secreción de GH con diferentes agonistas de
neurotrasmisores. Así se utiliza:
• clonidina como agonista noradrenérgico
• fenfluramina y clorimipramina como agonistas serotoninérgico,
• l-dopa o bromocriptina como agonista dopaminérgico
• colina como agonista acetilcolinérgico.
En condiciones normales la administración de estas sustancias potencian varias veces la secreción de GH.
En casos de estados patológicos de receptores hiporrespondientes (como en el distress o la depresión) se
describen curvas de respuesta plana. Estos hallazgos pueden orientar terapéuticamente al sugerirnos sobre
qué vía de neurotrasmisión podemos actuar

APLICACIÓN CLÍNICA DE LAS ALTERACIONES DEL EJE C-L-H-H-S

Las modificaciones del eje que aparecen con la edad son consecuentes a la disminución en la sensibilidad
hipofisaria a GHRH. Así también debe tenerse presente que en adultos mayores que presentan insomnio o
disminución en el tiempo de sueño, puede verse una disminución de la secreción basal de GH y de la
respuesta a sus agonistas (este tema se profundizará en la entrega N° 14 sobre envejecimiento)
Los niños con déficit de GH presentan alteraciones en el sueño, inmadurez psicológica y alteraciones en
el desarrollo de la personalidad. Es importante remarcar que el déficit de GH no demuestra
inmunodeficiencias, dado que existen otras sustancias que compensan tal déficit, como por ejemplo la
prolactina.
En la anorexia nerviosa, la hormona de crecimiento se halla aumentada en forma basal, lo cual puede ser
secundario al ayuno o al ejercicio excesivo, pero no se traduce en signos de acromegalia porque se
acompaña de una disminución de la IGF-I (probablemente secundaria a disfunción hepática por
malnutrición). Dicho de otro modo, en la anorexia nerviosa se puede observar un aumento de valores
basales de GH pero la disminución consecuente de IGF-1, 2, 3 la hace carente de función. Se demostró
además, en esta patología, un aumento de las proteínas transportadoras IGF-1BP, IGF2-BP e IGF-3BP, lo
cual inactiva aún más la acción somatotrófica.
Se evidencian además, respuestas planas en las pruebas L-dopa/GH y apomorfina/GH.

9
El circuito alterado normaliza con el aumento de peso. Sin embargo, hay respuestas a L-dopa/GH planas,
que no normalizan con la recuperación ponderal. Evidentemente, esto nos hace inferir alteraciones
diferenciales en distintos receptores dopaminérgicos.. Las alteraciones del eje en los trastornos de la
alimentación, producen una situación anómala donde encontramos GH y CRH aumentados (consignemos
que la normalidad del equilibrio de este circuito debería producir disminución de GH en presencia de
aumento de CRH ya que un efecto primordial de este es promover la secreción de somatostatina).
Las investigaciones más recientes demuestran que también existen en la anorexia, alteraciones de la
secreción circadiana con aumento de pulsos secretorios sin respuesta a estímulos habituales. Esto se debe,
probablemente, a un tono de somatostatina reducido o a una falta de feed-back inhibitorio de IGF1 a
GHRH. La recuperación ponderal no es suficiente para normalizar la pulsatilidad de secreción de GH.
En la depresión endógena, la medición basal de hormona de crecimiento suele ser normal en los
pacientes adultos, pero puede estar alterada en los adolescentes (sobre todo en su pico de secreción
nocturno). En realidad, si se toma en cuenta la fluctuación circadiana pueden observarse alteraciones,
detectándose en los depresivos adultos un incremento de los valores de GH diurnos con disminución de
los nocturnos; en cambio, el aumento de secreción es nocturno en los adolescentes depresivos. Esto se
corresponde con las diferentes alteraciones del sueño en ambos grupos etarios, ya que en la depresión
endógena adulta hay insomnio tardío, con notoria disminución de las fases III y IV no-REM, y en las
depresiones infanto-juveniles hay hipersomnia con aumento de todas las fases de sueño lento.
Es característica la alteración en las respuestas a las pruebas de estimulación que se observan en esta
patología. En la depresión endógena unipolar se ven curvas hiporrespondientes o chatas a distintas
pruebas funcionales (hipoglucemia inducida, clonidina, apomorfina, etc) en casi un 50% de los casos para
marcar el estado de los receptores postsinápticos. Pero se comportan sólo como marcadores de estado.
Trabajos recientes vuelven a recalcar la importancia de descubrir marcadores biológicos de rasgo, dada la
alta prevalencia genética de la depresión y se publican respuestas planas de GHRH/GH en niños y
adolescentes depresivos y en eutímicos con riesgo familiar.
También la obtención de una respuesta plana apomorfina/GH como predictor de suicidio.
En el stress crónico se pierde el balance entre los factores regulatorios de sobrevida neuronal, por
aumento de la neurotoxicidad glutamatérgica, reducción de la capacidad energética celular y reducción de
los niveles de FCN. En estos cuadros la hiperactividad CRH estimula a la somatostatina e inhibe a la GH
y a la somatomedina C. Esta hipofuncionalidad del eje por situaciones de stress permite explicar la
disminución de estatura y de maduración psicofísica que presentan los bebés o niños sometidos a stress
temprano por abandono o maltrato
En los trastornos de ansiedad, las alteraciones dependen de la presencia o no de depresión, tan habitual
en estas patologías tanto como fenómenos de comorbilidad como de depresiones secundarias. Así, en los

10
pocos trabajos de pacientes obseso-compulsivos sin depresión se detectan curvas de hiperrespuesta de GH
al estímulo serotoninérgico con clorimipramina y al estímulo directo con GHRH. En los pacientes
obsesivo-compulsivos con depresión se observan respuestas planas iguales a las halladas en la depresión
endógena. En pacientes fóbicos o con trastorno de pánico no se publicaron alteraciones.
En la esquizofrenia, las pruebas de estimulación con agonistas dopaminérgicos permiten dividir a las
esquizofrenias en productivas y defectuales. Las primeras responden con hiperrespuesta GH mostrando
una hipersensibilidad y las segundas presentan faltas de respuesta mostrando una hiposensibilidad del
receptor.
En el envejecimiento fisiológico y más aún en las demencias, es notoria la disminución de la capacidad
fisiológica de la hormona de crecimiento y de todos los péptidos reguladores de crecimiento asociados a
dicha hormona (factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento neuronal, IGF, etc). Hay trabajos
que encuentran aumento de somatostatina en LCR de pacientes con demencia de tipo vascular y
Alzheimer. Otros autores hablan de una respuesta plana de la GH a la clonidina en depresiones
involutivas y no en demencia. Se hallan en experimentación fármacos con acción estimulante del eje.
En la entrega sobre envejecimiento desarrollaremos este tema en forma más exhaustiva

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

 Lavin N.: Manual of Endocrinology and Metabolism (2nd edition). Ed Little Brown and
Company. New York, USA. 1994.
 Lopez Mato A.; Boullosa O..: Psiquiatría Psiconeuroinmunoendocrinológica. Vertex, Revista
Argentina de Psiquiatría 10 (38) pp. 269-280. 2000.
 Lopez Mato, A, Illa G. Eje Córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-somatotrófico. En:
Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinología. Aspectos epistemológicos, clínicos y
terapeúticos. Editorial Polemos. Buenos Aires., Argentina. 2002.
 Nemeroff ChB.; Loosen ET.: Handbook of Clinical Psychoneuroendocrinology. Ed. Wiley J &
Sons. New York, USA. 1987.
 Nemeroff Ch.B.: Neuroendocrinology. Ed. CRC Press. Florida, USA. 1992.
 Thorner MO.; Vance ML.; Laws ER.; et al.: The Anterior Pituitary (cap. 9) In Wilson J.D.;
Foster D.W.; Kronenberg H.M.; Reed Larsen P.: Williams Textbook of Endocrinology (9th
Edition). Ed. W.B. Sanders. Philadelphia. USA. 1998.
 Soule S; Pemberton C; Hunt P et al. Prandial Regulation of Ghrelin Secretion in Humans:
Does Glucagon Contribute to the Preprandial Increase in Circulating Ghrelin? Clinical
Endocrinology. 63 (4). 2005.

11
 Zhang J, Ren P, Avsian-Kretchmer O, Luo C, Rauch R, Klein C, Hsueh A: "Obestatin, a
Peptide Encoded by the Ghrelin Gene, Opposes Ghrelin's Effects on Food Intake", Science, 2005.

12
EJE CORTICO LIMBICO
HIPOTALAMO HIPOFISO GONADAL FEMENINO
(C-L-H-H-G femenino)

1
Como es habitual en estas entregas comenzaremos por describir los productos finales (en este caso
ováricos) y finalmente describiremos los mecanismos centrales de regulación

ESTRÓGENOS

Descripción y circulación
Los estrógenos son hormonas esteroideas, de tres tipos: estriol (E1), estradiol (E2) y estrona (E3)
La segunda forma, el estradiol es la más activa en la mujer fértil.
Deben circular unidos a proteínas transportadoras, la sex human binding globulin (SHBG) Estas
proteínas regulan la cantidad de hormona biológicamente activa, que es la capaz de difundir dentro de la
célula.
Las sustancias naturales con función estrogénica (en realidad propiedad SERM como aprenderemos más
adelante) son llamadas fitoestrógenos. Son sustancias con estructura diferente a los E2 pero con acción
similar, SERM, sobre todo antidepresiva y preventiva de los efectos metabólicos de la depleción
estrogénica. Pertenecen a más de 30 especies, entre los cuales se destacan:
o cumestranos (trébol, alfalfa, coles)
o lignanos (lentejas, cereales, lino)
o isoflavones: genisteína y daidzeína (soja)
Son las más utilizadas hoy en terapias de reemplazo hormonal para el síndrome climatérico.
Hablaremos en forma suscinta del síndrome climaterico en la entrega de envejecimiento.
La cantidad de moléculas de estrógenos naturales o sintéticos y sus formas de presentación y esquemas de
administración en la menopausia excede el objetivo de nuestra entrega.; en nuestros libros pueden leerse
también las controversias sobre su uso y los últimos estudios al respecto.
Los SERMS (raloxifeno, fitoestrogenos, por ej.) son moduladores selectivos de los receptores
estrógenicos, que tienen acción estrogénica pero respetando mama y útero.
Los STEARS (tibolona, por ej.), son moléculas que desde el punto de vista PNIE son las más adecuadas
ya que han demostrado mucha acción en SNC.

Receptores
Los primeros receptores a estrógenos (ER) identificados fueron los receptores intracelulares, que son
proteínas que se unen a porciones específicas del ADN denominados elementos de reacción a estrógenos
(ERE) ocasionando el aumento o disminución de la transcripción de genes específicos responsables de la

2
síntesis de determinadas proteínas (funcionales, estructurales, receptoras). Este es un tipo de acción
genómica directa en la que intervienen dos tipos de receptores el ER alfa y el más recientemente
descubierto el ER beta (presente en el cerebro desde el desarrollo embrionario y distribuidos en el adulto
en sistema límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala y corteza cerebral). Hay tres funciones detalladas para
estos receptores: la unión a la hormona, la unión al ADN y la regulación de la transcripción genética, que
los convierten en importantes moléculas regulatorias.
Otro tipo de acción genómica, pero en este caso de acción indirecta, es mediada por receptores de
membrana, vía segundos mensajeros como la proteinkinasa C, el AMPc y la proteinkinasa A y la
proteinkinasa mitógeno activada (MAPK/ERK). Por esta vía ERK activada se transloca al núcleo para
interactuar directamente con otros actores de transcripción nuclear (CREB, cfos/cjung). Recordemos que
a diferencia de la anterior es genómica pero indirecta.
Finalmente los estrógenos presentan un tipo de acción no genómica, no mediada por receptores, que se
encuentra íntimamente vinculada a la supervivencia celular que involucra efectos antioxidantes y que es
la menos vinculada a la acción reproductiva

Acciones
Desde el neurodesarrollo los E2 estimulan crecimiento y diferenciación de los conos de crecimiento
axonales en el cerebro en desarrollo, siendo las células de Purkinje el principal sitio de producción de E2
y PG de novo en la vida neonatal. A su vez E2 promueven el crecimiento dendrital de estas células.
Los estrógenos tienen principalmente tres funciones:
• Promueven el desarrollo y el mantenimiento de las estructuras reproductoras de la mujer (en
particular la mucosa del endometrio), de sus características sexuales (voz, distribución de la
grasa, distribución del vello, etc)
• Ayudan al mantenimiento del control del balance electrolítico
• Aumentan el anabolismo de las proteínas, siendo sinérgicos en este aspecto con la hormona del
crecimiento.
Niveles moderados de estrógenos en sangre inhiben la liberación de la GnRH hipotalámica con
la consiguiente reducción de la producción de LH y FSH por la hipófisis (tema del otro apartado)
Por otra parte, y dentro de lo concerniente a esta materia, en el SNC adulto los E2 producen o
estimulan varias funciones, que podemos dividir en algunos grupos de efectos:

3
NEUROMODULACIÓN
• Colocalizan con receptores de NGF
• Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (promnésico)
• Modulan positivamente a receptores NMDA glutamatérgicos.
• Co-expresan con neurotrofinas resultando en convergencia de mecanismos de señalización
intracelular: MAP-kinasas, ERK1 y ERK2
• En células gabaérgicas estimulan la PLC induciendo la formación de IP3, con liberación de
Ca intracelular
• En neuronas dopaminérgicas estimulan el AMPc
• En astrocitos activan la MAP-kinasa
• Estimulan factores transcripcionales BDNF (sinaptogénesis, neurogénesis)
• Regulan expresión de genes para proteína ácida fibrilar y apolipoproteína E y endoteliales
para la utilización de glucosa, con lo cual modulan nocicepción en médula espinal.
ANTIDEPRESION
• Incrementan liberación de catecolaminas (estimulante)
• Desplazan al triptofano de su unión a la albúmina (= a + 5HT )
• Altas concentraciones inhiben a la MAO (IMAO)
• Producen down-regulation del receptor 5-HT2 ( actividad SSRI)
• Modulan la síntesis de 5-HT, la transcripción del receptor 5-HT, y la densidad y la respuesta a la
estimulación serotoninérgica
Es decir que la acción beneficiosa de la TRH sobre el ánimo se debe al estímulo estrogénico sobre
el tono adrenérgico y serotoninérgico. Zarate demostró que la administración de estrógeno equino
conjugado por 21 días durante seis ciclos aumenta los niveles de DA, 5-HT y Beta-endorfinas y
disminuye los de NA
PROTECCION ANTISTRESS
• Regulan el feedback inhibitorio del exceso de Glucocorticoides sobre el eje.
• En cantidades normales son homeostáticos.
• En exceso predispone a vulnerabilidad al stress y la depresión, ante un trauma crónico.
Es decir, que como tantas otras veces solo un rango normal es adecuado para la homeostasis mientras que
excesos o déficits son perjudiciales

4
En resumen el estradiol coopera en el SNC en el desarrollo, la neuroplasticidad, los eventos
neuroendocrinos, el efecto antidepresivo y en la respuesta a la injuria tisular.
Así consignamos una función neuroprotectora, antidepresiva, promnésica y homeostática.

PROGESTERONA

Síntesis y receptores
La progesterona es otra sustancia esteroidea con acción periférica y central.
Es lipofílica por lo que difunde con facilidad hacia el interior celular y a través de membranas.
Sin embargo, a pesar de poder atravesar la BHE, la mayor parte de la progesterona cerebral se forma de
novo a partir de la pregnenolona. La oligodendroglia es capaz de convertir colesterol en pregnenolona y a
ésta en progesterona.
También existen dos formas de receptores A y B pero se desconoce su importancia biológica..

Acciones
Las principales funciones de la progesterona son:
• Favorecer la implantación de un ovocito fertilizado mediante la secreción de glucógeno y
algunas proteínas específicas
• Aumentar el desarrollo de los capilares del estroma endometrial. También actúa sobre la
mama produciendo el desarrollo de los acinos mamarios.
• Frenar a nivel hipotalámico la liberación de la GnRH (aunque menos que los estrógenos)
• Excitar el centro térmico, lo que provoca el aumento de temperatura en la segunda mitad del
ciclo.
• Disminuir el número de receptores estrogénicos del endometrio y aumentar las enzimas que
metabolizan el estradiol. (mecanismo doble antiestrogénico)

Por otra parte, y dentro de lo concerniente a esta materia, en el SNC adulto, la PG produce o estimula
varias funciones:
• Tiene efectos GABAérgicos por la acción de sus metabolitos (ansiolítico)

5
• Produce mareos y somnolencia (en altas concentraciones)
• Aumenta de actividad MAO (depresógena)
• Interviene en la activación glutamatérgica NMDA
• Tiene potente acción antiGCs, aumentando tiempo de disociación al receptor GCs I pero no al
receptor GCsII.
• Previene el stress agudo pero no frena stress crónico o depresión

Es decir que resumimos que los estrógenos tienen acción antidepresiva, y la progesterona tiene acción
ansiolítica, aunque también podemos decir que puede tener acción depresógena. La forma más clásica
utilizada en reemplazo hormonal es la medroxiprogesterona. Las nuevas progesteronas micronizadas, que
reproducen mejor la progesterona natural, proveniendo de cultivos de batatas, son excelentes sedantes y
no tienen la acción depresógena de la otra utilizada en reemplazo.

ANDRÓGENOS

Hay una cantidad mínima de andrógenos circulantes en la mujer (y la mayoría unida a proteínas con
incapacidad para actuar) de producción adrenal y ovárica.
Sirven fundamentalmente como precursores de los estrógenos aunque tienen algunos efectos sobre el
vello pubiano y axilar y sobre el desarrollo del clítoris. La transformación de andrógenos a estrógenos
tiene lugar en las células intersticiales del folículo y en la grasa. Esta última reviste una gran importancia
en el mantenimiento de algunos niveles de estrógenos después de la menopausia. ( como veremos en la
entrega N° 10 sobre el eje adiposo)
Con la menopausia, la testosterona ovárica cae abruptamente y este hecho parece hoy muy ligado a la
disminución del deseo sexual; se proponen reemplazos androgénicos en la menopausia.

OTROS PRODUCTOS OVARICOS

El ovario, no sólo produce estrógenos y progesterona sino que también se sintetizan en él alrededor de
30 sustancias de carácter no esteroide, como ser factores de crecimiento, inmunológicos y hormonales que
se detallan a continuación:

6
Activina Adenosina
Factores angiogénicos Catecolaminas
Eicosanoides Proteínas de regulación folicular
Folistatinas Acido γ-aminobutírico
Inhibidor del binding de FSH Péptidos similares a LHRH
Factor de crecimiento epidermoide Factor de crecimiento fibroblástico
Factor de crecimiento similar a insulina Factor de crecimiento derivado de plaquetas
TGF-α y TGF-β Inhibina
Inhibidor del binding de LH Inhibidor de la luteinización
Estimulador de la luteinización Hormona antimulleriana
Inhibidor de la maduración de oocitos Oxitocina
Relaxina Renina-angiotensina
Sustancia P Activador del plasminógeno (tipo tisular)
Péptido intestinal vasoactivo Vasopresina
Péptidos derivados de la POMC Factor natriurético atrial

Detallaremos brevemente que:


La inhibina es un péptido formado por dos subunidades de 230 y 134 aminoácidos producido por el
cuerpo lúteo del ovario. Inhibe la secreción de GnRH y de FSH y, en menor extensión, de LH. Como
veremos en la entrega sobre el eje gonadal masculino, la inhibina juega un importante papel en la
disminución de FSH y LH que se observa al final del ciclo ovárico.
La activina es, asimismo un péptido dimérico constituido por dos unidades b de la inhibina (268
aminoácidos). Estimula la secreción hipofisiaria de FSH.
La relaxina es producida por el cuerpo lúteo y la placenta. Consta de dos subunidades de 13 y 26
aminoácidos unidas por un puente de cisteína. Durante el parto, la relaxina relaja los músculos del cuello
uterino para facilitar la dilatación y la sínfisis pubiana.
La renina que se produce en el folículo ovárico da lugar a la formación de angiotensina II que juega un
importante papel en la vascularización del cuerpo lúteo.
Los factores de crecimiento insulinérgicos ILGF-I e ILGF-II son también producidos en el folículo y
promueven la síntesis de la aromatasa, la enzima implicada en la transformación de los andrógenos en
estrógenos.

7
La leptina, hormona adipogénica relacionada a la reproducción y a la saciedad tiene receptores ováricos
(descubiertos en 2005 en rata por Labiano de Universidad de Navarra.) hipotetizando que tanto el ovario
como el oviducto sintetizan y segregan leptinas con independencia del ciclo estral.

LH y FSH

Las gonadotrofinas FSH Y LH son hormonas glucoproteicas formadas por dos cadenas polipeptídicas,
subunidades alfa y beta unidas por enlaces de hidrógeno. La subunidad alfa es común a todas las
hormonas glucoproteicas de la especie, en tanto que la beta es la que determina la especificidad de la
actividad biológica. El mecanismo de acción de ambas depende del AMPc como segundo mensajero. La
Gonadotrofina Coriónica Humana (HCG) es una tercera gonadotrofina que comparte las características de
las anteriores pero se diferencia de estas en el hecho de no ser secretada en la adenohipófisis sino en
células del sinciciotrofloblato de la placenta.
La regulación de la secreción de LH y FSH controlada desde el hipotálamo por la LHRH está además
determinada por mecanismos inhibitorios y estimuladores periféricos dependientes del tenor plasmático
de hormonas ováricas que varían de manera circatrigintana (ritmo con periodo de 30+/- 5 días) y que
ejercen su acción sobre hipófisis y sobre hipotálamo. Entre los reguladores de esta secreción no sólo se
encuentran los estrógenos y la progesterona, sino también inhibinas, activinas, folistatinas y el factor
inhibidor del pico de gonadotrofinas. La prolactina tiene un efecto de tipo supresor sobre la secreción de
gonadotrofinas y el óxido nítrico interviene de forma parácrina en su secreción.
La resultante es un complejo mecanismo de regulación de lo central a la periferia y de la periferia al
nivel central que tiene la particularidad de presentar las dos modalidades de feedback. El negativo, como
el que utilizan el resto de los ejes y el positivo, como ocurre en la etapa preovulatoria inmediata, durante
la última etapa de la fase folicular cuando el incremento rápido y sostenido de los niveles de estrógenos
desencadena el pico ovulatorio de LH y FSH. Este imbricado mecanismo de control se desglosa en:
• un ciclo hipofisario de secreción de FSH y LH,
• un ciclo ovárico de secreción de estrógeno y progesterona,
• un ciclo ovárico de maduración del folículo y
• un ciclo endometrial de proliferación y caída
Estos ciclos se inician con la menarca y continúan hasta la menopausia siendo sólo interrumpidos por un
ciclo de 40 semanas de duración que es la meta de cada uno de los ciclos menores, como se podría
biológicamente conceptualizar al embarazo con la maduración de un nuevo ser para la especie.

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Se recomienda ver en el gráfico correspondiente al eje CLHHG los diferentes niveles de control gonadal,
así como también los principales factores regulatorios del mismo..

LHRH (factor liberador luteinizante) o GnRH (gonadotropin releasing hormone)

El eje CLHHG se inicia a nivel hipotalámico con la secreción del Factor Liberador de Hormona
Luteinizante (LHRH) o Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH). Este estimula la secreción hipofisaria
tanto de Hormona Luteinizante (LH) como de Hormona Folículo-Estimulante (FSH), dependiendo del
tenor hormonal circulante. Como dijimos, la LH y la FSH son las que en el ovario regulan la producción
de estrógenos, progesterona y otras sustancias.
La estructura de la LHRH fue descubierta por los grupos de Schally (1971, en cerdos) y de Guillemin
(1972, en ovejas). La región arcuata de la eminencia media produce y segrega este decapéptido que llega
por los capilares portales a las células gonadotropas de la adenohipófisis. Su secreción pulsátil está
condicionada por mecanismos de retroalimentación de esteroides sexuales, la inhibina y la activina
ovárica que influencian la amplitud y frecuencia de la misma. Las regulaciones por los sistemas beta
adrenérgicos y serotoninérgicos, parecen ser las más influyentes en acción positiva en primates, mientras
que el sistema opioide y el dopaminérgico parecen tener acción inhibitoria.
Este sistema es además influenciado por factores externos como el stress y los estímulos provenientes de
los sentidos de la visión, el olfato y el gusto. Los estímulos olfativo y gustativo son mediados por
neuropéptidos y ácidos grasos volátiles específicos altamente sensibles, conocidos como ferohormonas
que a través de la vía vomeronasal - bulbo olfatorio accesorio alcanzan la amígdala y el hipotálamo. La
presencia de receptores a LHRH en toda la parte mediobasal del cerebro, coincidentes con las zonas de
asociación del quiasma óptico y la cintillas olfatorias explica la vinculación entre estos sistemas
sensoriales y la estimulación sexual.
La glándula pineal, a su vez, ejerce un efecto inhibitorio sobre el eje gonadotrófico. Como sabemos, esta
glándula es la encargada de traducir los estímulos lumínicos provenientes de la retina en estímulos
químicos de carácter neuroendocrino. Su efecto, en gran parte mediado por la melatonina, se ve reflejado
en un retraso puberal, una reducción en el peso de los ovarios y una disminución en la frecuencia de celo
en una rata. La extirpación de la pineal provoca una pubertad precoz y revierte la involución gonadal
causada por la exposición a oscuridad constante en ratas y hamsters. Este tema se detalla en el capítulo de
cronobiología.
Otro importante regulador de la secreción de LHRH es el tejido adiposo. Este participa de un feedback
hipotálamo gonadal mediado por las leptinas. Se encontraron receptores a leptinas en el hipotálamo, en

9
las células gonadotropas, en la granulosa, la teca y las células intersticiales del ovario, el endometrio y las
células de Leydig que explican su importante efecto regulador del eje gonadal. En esta acción reguladora
intervienen interacciones paracrinas y/o endocrinas en los distintos niveles.
A nivel hipotalámico, las lepinas actúan tanto directamente acelerando la pulsatilidad de LHRH (sin
influenciar la amplitud del pulso) como de manera indirecta favoreciendo su secreción, a través de
interneuronas peptidérgicas y del óxido nítrico.
La acción directa sobre los gonadotropos hipofisarios aumenta la secreción de gonadotrofinas.
En el ovario interviene en la esteroidogénesis y en la maduración oocítica.
En el endometrio desarrollan importante función en la implantación y el desarrollo embrionario temprano.
Recordemos que en humanos, durante la pubertad, se produce un pico sérico de leptinas que contribuyen
a la activación del eje CLHHG, que no se explica solamente por el aumento de tejido graso.
Existe entre el sexo femenino y masculino una diferencia en los niveles de leptina determinados por la
distribución adiposa y la acción diferencial de los esteroides sexuales sobre los mismos. Mientras los
estrógenos aumentan sus niveles, los andrógenos los disminuyen, determinando niveles totales más
elevados en las mujeres. Para conocer más detalles sobre la interrelación entre el adipocito y el eje
gonadal proponemos ver el capítulo referidos al tejido graso.
En varias especies, incluidas las aves, la LHRH presenta dos tipos distintos de receptores, uno vinculado a
la reproducción, encargado de la producción de hormonas de estímulo gonadal; y el otro vinculado a la
actitud de búsqueda sexual, encargado de favorecer la postura lordótica de cópula y la exteriorización de
los órganos sexuales. En la mujer se observa un solo receptor pero que mantiene independientes, aunque
interrelacionadas ambas funciones.
La LHRH tiene vida una media corta (de 2 a 4 minutos en seres humanos) por lo cual su input hipofisario
produce liberación pulsátil de LH y FSH. Una vez activados los receptores hipofisarios específicos,
mecanismos sutiles de segundos mensajeros regulan la liberación de ambas hormonas. La LHRH al
activar su receptor aumenta la actividad de la fosfolipasa C con la producción de inositol fosfato que
mediante canales intracelulares específicos libera calcio del retículo endoplásmico y diacilglicerol. Este
último activa la proteinkinasa C, induciendo la secreción de LH en el gonadotropo e induciendo la
expresión para las fracciones beta de LH y FSH. Por otro lado, la LHRH también activa a la enzima
fosfolipasa A2 que libera ácido araquidónico de las vesículas de almacenamiento y que por medio de las
lipooxigenasas generan leucotrienos (LTC4 y LTB4). Estos metabolitos de la lipooxigenasa son potentes
secretores de gonadotrofinas. El efecto de los mismos en esta cadena sucede en pocos minutos y parece
ser el responsable de la fase inicial de secreción de LH y FSH. Por el contrario, tanto los inhibidores de la
lipooxigenasa como los antagonistas de leucotrienos pueden bloquear la acción de la LHRH sobre el
sistema glandular.

10
CICLO GONADAL VITAL

El eje C-L-H-H-G es el eje neuroendocrino que presenta más variaciones a lo largo del desarrollo humano
normal, siendo estas variaciones particulares para cada sexo.
Las células productoras de LHRH tienen un origen extrahipotalámico (placoda olfatoria) alcanzando su
posición definitiva entre la octava y novena semana y recién a los 80 días aproximados de vida
intrauterina aparece la LHRH. Esta se mantiene elevada hasta la mitad de la gestación, momento en el
cual por feedback negativo de los esteroides sexuales producidos en la unidad fetoplacentaria se ocasiona
su declinación hasta el parto. En el momento del nacimiento la declinación del estradiol placentario libera
el eje, aumentan las gonadotrofinas y aparecen esteroides sexuales con valores puberales hasta el año en
el varón y los dos años en la niña. Ambos sexos durante los primeros quince días están bajo los efectos
del lactógeno placentario, aunque sus órganos gonadales son poco sensibles a esta estimulación.
De los 2 a los 10 años el hipotálamo está todavía inmaduro permaneciendo en un estado de quiescencia
para luego ocurrir el proceso que conduce a la pubertad.
La pubertad define la etapa caracterizada por la aparición y el desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios y el aumento de la estatura para lograr la talla adulta. Normalmente se inicia entre los 8 y 13
años en las niñas y los 9 y los 14 en los niños, durando el proceso entre 4 y 5 años. Es posible agrupar los
cambios hormonales que se suceden en este periodo en dos eventos mayores: la adrenarquia y la
gonadarquia.
El primero en ocurrir es la adrenarquia, precediendo al segundo en dos años aproximadamente. Se
corresponde con la activación del eje suprarrenal y se caracteriza por el aumento de las vías enzimáticas
para la síntesis de andrógenos. Esto provocaría un aumento de dehidroepiandosterona (DHEA), que se
traduce en aumento de la talla, la maduración ósea y el cambio en el olor del sudor, siendo la aparición
del vello púbico y axilar menos habitual. Es más precoz en las niñas.
La gonadarquia es la reactivación del eje H-H-G. En la etapa que precede al inicio puberal la secreción de
LHRH recupera su pulsatilidad. La LHRH como se mencionó anteriormente presenta una secreción en
pulsos cada 60-90 minutos que inducen la liberación también pulsátil de LH especialmente. La LHRH
cambia su ritmo secretorio en la menarca, pasando de una secreción permanente en la niña prepúber a una
secreción fásica primero nocturna (durante el sueño no REM) y luego diurna y nocturna en la mujer
adulta. (Hoy se cree que la falta en la pulsatilidad se deba probablemente a un artefacto de los métodos de
dosaje utilizados). Esto es debido a distintos condicionamientos genéticos, ambientales y a cambios en la
regulación hipotalámica de factores neuroendocrinos y de neurotransmisores. De esta forma, las
sustancias regulatorias del factor hipotalámico de liberación de gonadotrofinas (GnRH o LHRH) pueden
ser aún inversos, como en el caso de la serotonina, GABA y catecolaminas, entre una y otra etapa de la

11
maduración hipotalámica. En este evento central en el inicio de la pubertad intervienen varios
mecanismos como el aumento en la secreción del glutamato, la disminución de la actividad inhibitoria del
GABA, la disminución del neuropéptido Y, el aumento de señales periféricas como leptinas,
somatomedina 1 (IGF-1) y maduración de elementos gliales (neurorregulinas).
En la mujer además aparece el feedback positivo de LH por los estrógenos que da lugar al inicio de los
ciclos ovulatorios y ocurre un aumento de prolactina proporcional al ascenso de los estrógenos. Tanto en
niñas como varones hay un aumento gradual de somatomedina C correlacionable con los niveles de
crecimiento.
En la vida adulta el hombre tiene un patrón de secreción de LH y FSH paralelo que persiste durante toda
la vida, en tanto que la mujer presenta un patrón complejo de secreción de LH y FSH resultado del ciclo
menstrual que se mantiene hasta el climaterio, en este momento se pierde la retroalimentación por la falta
de inhibición periférica dado que ocurre una falla gradual de los ovarios en la síntesis de esteroides
sexuales.

CICLO FEMENINO NORMAL

La hembra humana nace con un determinado número de oocitos (células gonadales femeninas), algunos
de los cuales madurarán después de la menarca en el ciclo menstrual.
Sucintamente haremos referencia al ciclo femenino normal, con el objetivo de recordar algunos conceptos
básicos necesarios para la posterior comprensión de los temas relacionados.
Por definición, el primer día de hemorragia se considera que es el comienzo de cada ciclo
menstrual que finaliza justo antes de la siguiente menstruación. Los ciclos menstruales varían
entre 21 y 40 días y sólo el 10 o 15 % son exactamente de 28 días. Los intervalos entre los
períodos son más prolongados en los años inmediatamente posteriores a la menarquía y
anteriores a la menopausia. El ciclo menstrual se divide en tres fases: folicular, ovulatoria y
leuteínica.

Fase Folicular Ovárica


Esta fase dura de 10 a 14 días, desde el primer día de la menstruación. Es el momento donde
se produce la maduración de los folículos primordiales a folículos primarios y de éstos a
secundarios, para finalizar con la formación del folículo de Graaf o folículo maduro, el cual
cumplirá el proceso de ovulación. Durante la misma ocurren en el ovario los procesos de
reclutamiento, selección y dominancia del folículo. La FSH estimula el crecimiento de 3 a 30

12
folículos, cada uno de los cuales contiene un óvulo. Sólo uno de dichos folículos sigue
creciendo; los otros degeneran. A medida que se acerca la menopausia, la fase folicular se
hace más corta.
La FSH también influye sobre una aromatasa, promoviendo el pasaje de testosterona a estrógenos a nivel
de la granulosa. El folículo ovárico segrega estrógenos (E2) y progesterona (PG), entre otras sustancias.
La FSH junto a los estrógenos promueven la expresión de receptores a LH. La LH en la teca promueve la
producción de andrógenos, que el folículo dominante puede aromatizar a estrógenos, no ocurriendo lo
mismo en el resto de los folículos reclutados.

Ovulación
La fase ovulatoria se inicia al aumentar la LH, consecuencia del aumento de los E2 a nivel hipofisiario,
los cuales inhiben la secreción de FSH y estimulan la secreción de LH. La liberación del óvulo se produce
entre 16 y 32 horas después del aumento hormonal. El único folículo que está creciendo sobresale de la
superficie del ovario, se rompe y libera el óvulo. Cerca del momento de la ovulación, algunas mujeres
sienten un dolor sordo que puede durar entre unos pocos minutos y algunas horas. A pesar de que la
sensación dolorosa aparece en el mismo lado del ovario que liberó el óvulo, la causa precisa del dolor se
desconoce. El dolor puede preceder o seguir la rotura del folículo y no se produce siempre en todos los
ciclos. La liberación del óvulo no es alternante por parte de uno y otro ovario y parece suceder al azar. Por
otro lado, si se extirpa un ovario, el otro libera un óvulo al mes. El folículo maduro se rompe liberando y
exteriorizando al ovocito hacia las trompas. Dijimos que se desencadena por el pico de LH, luego los
mismos estrógenos inducen el pico concomitante de LH y FSH. Seguidamente ocurre la predominancia
de las concentraciones de PG por estimulación de su síntesis que inician la luteinización del folículo con
la consecuente formación del cuerpo amarillo.

Fase Progestacional Ovárica


Esta fase dura 14 días a partir de la ovulación, con un progresivo descenso en la
concentración plasmática de los E2 y un incremento en las concentraciones plasmáticas de la
PG. El predominio en el tono de la LH, interactúa sobre las células de la teca (envoltura del
folículo) aumentando los receptores y el metabolismo del colesterol, y así manteniendo
trófico al cuerpo amarillo. La PG produce la maduración y secreción endometrial. El folículo
roto se cierra después de liberar el óvulo y forma un cuerpo lúteo, que secreta cada vez más
cantidad de progesterona. El cuerpo lúteo degenera al cabo de 14 días y comienza un nuevo
ciclo menstrual, a menos que se produzca la fecundación del óvulo. Si el óvulo es fecundado,
el cuerpo lúteo inicia la secreción de gonadotropina coriónica humana, hormona que

13
mantiene el cuerpo lúteo, productor de progesterona, hasta que el feto en crecimiento pueda
producir sus propias hormonas (Las pruebas de embarazo se basan en la detección de un
aumento en los niveles de gonadotropina coriónica humana) La progesterona provoca un
ligero aumento de la temperatura corporal durante la fase luteínica y sigue alta hasta que
comienza el período menstrual. Este aumento de la temperatura se emplea para estimar si ha
tenido lugar la ovulación.
Si durante el ciclo no existió fecundación, el cuerpo amarillo degenera originando posteriormente el
cuerpo albicans (cicatrizal) y provocando la caída de los niveles de E2 y PG. Se produce entonces la
menstruación. En la menstruación, parte del endometrio se desprende en respuesta a una disminución en
los niveles circulantes de estrógenos y progesterona. El endometrio consta de tres capas: la superior
(superficial) y la mayor parte de la central (intermedia) se desprenden, mientras que la capa inferior
(basal) permanece para producir nuevas células que reconstruyan las otras dos capas. La hemorragia
menstrual dura entre 3 y 7 días y su duración promedio es de 5 días. La pérdida de sangre oscila entre los
14 y los 280 gramos (media de 128 g). Una compresa o un tampón, según el tipo empleado, pueden
retener hasta 29 gramos. En general, la sangre menstrual no coagula a menos que la hemorragia sea muy
intensa. De todos modos, se entiende a la misma como el proceso de descamación periódica del
endometrio característica de los mamíferos, con repercusión hormonal cíclica que afecta a todo el
organismo de la mujer y no sólo al endometrio.
Por ende con tantos vaivenes hormonales hay variaciones normales en la conducta, humor, peso, apetito,
libido, temperatura corporal tanto en la fase folicular como en la luteínica del ciclo.
Estos cambios de humor hacen que digamos que todas podemos ser hadas, geishas o brujas según la fase
que estemos atravesando. Nunca mejor el parafraseo a Areteo de Capodoccia (100AD) sobre que las
hormonas afectan la conducta

EVALUACION DEL EJE C-L-H-H-G femenino

Los dosajes basales de hormonas ováricas e hipofisarias son útiles para descartar patología
endocrinológica y ginecológica o para estudiar la cronobiología del eje.
La manera de estudiar funcionalmente este eje es mediante la prueba de LH/FSH post estimulación de
LHRH. La misma consiste en realizar mediciones basales de LH y FSH y luego de la estimulación con
100 mcg de LHRH a los 30, 60, 90 y 120 minutos.
La respuesta normal a esta estimulación consiste en que la LH triplique su valor en los primeros controles
y que la FSH la duplique más tardíamente para recuperar finalmente los valores basales.

14
En la etapa prepuberal lo característico es la respuesta mayor y primera de FSH y posterior y de menor
cantía de LH .
En los trastornos de la alimentación la prueba presenta resultados anormales, pudiendo observarse
respuestas similares a las prepuberales (en este caso llamadas reversas) o directamente, en casos graves,
faltas totales de respuesta.
Ciertas circunstancias pueden determinar que los resultados no tengan valor diagnóstico por alterar las
respuestas. Dentro de las causas que pueden originar falsos positivos hay que tener en cuenta
especialmente la pre-menarca y en segunda instancia las amenorreas diencefálicas no anorécticas. Las
causas de falsos negativos son igualmente frecuentes, debiéndose descartar para la prueba, los
tratamientos hormonales, el embarazo y la menopausia.
Esta prueba como se mencionará más adelante es de gran valor diagnóstico en los trastornos de la
alimentación dado que pone en evidencia la disfunción hipotalámica presente en su etiopatogenia.

APLICACION CLINICA DE LAS ALTERACIONES DEL EJE C-H-H-G

El rol fundamental que estrógenos y progesterona ejercen sobre el SNC y las variaciones hormonales
normales que ocurren en la vida de la mujer la hacen más susceptible a padecer enfermedades que afecten
su salud mental.
Son característicos el trastorno disfórico premenstrual (PMDD), las entidades asociadas al embarazo
y puerperio y los síntomas afectivos vinculados al climaterio, a los cuales hay que sumar los procesos
patológicos que son per se, que son causa de desequilibrios anímicos. Estas entidades serán abordadas en
la segunda parte de estas entregas.
Este eje se afecta de manera paradigmática en los trastornos de alimentación, evidenciándose esta
alteración tanto en uno de los síntomas cardinales de esta enfermedad, la amenorrea, como en la prueba
de estimulación de LH/FSH post LHRH, antes mencionada.
Lo característico es que la prueba se vea afectada en dos formas. Por un lado, la forma reversa, ya
descripta, que revela la regresión ontogénica a un hipotálamo prepuberal y que sería el sustrato biológico
del concepto psicodinámico de la falla de estos pacientes en la asunción de un rol psicosexual adulto. Por
otro lado, el tipo de respuesta chata o plana que se caracteriza por la ausencia de elevación de ambas
gonadotrofinas. Esta última se detecta en pacientes con mayor tiempo de amenorrea y con mayor pérdida
ponderal. Recordemos que se necesita para la menarca un peso mínimo en relación con la altura con un
porcentaje mínimo de grasa del 22 % del peso total para cubrir las demandas energéticas que requiere la
pubertad, siendo imposible, de otro modo, gatillar los cambios de neurotransmisores y neurohormonas

15
que la caracterizan. A pesar de esto, la pérdida de peso explica en parte, no totalmente, la regresión en el
patrón secretorio, de hecho, la anormalidad de este eje puede preceder a la disminución de peso y su
corrección ser independiente de la normalización del mismo. Este tema se detallará en la entrega sobre eje
adiposo.

CONCLUSIONES

A modo de corolario recordemos que el estado de ánimo es cíclico en la mujer por la gran influencia que
los sistemas hormonales ejercen sobre los sistemas de neurotransmisión y neuropeptídicos diencefálicos y
corticales. El 75% de las mujeres en etapa reproductiva presentan variaciones de humor que no precisan
conductas terapéutica específica. Humorísticamente, como dijimos arriba se reconoce que la labilidad
hormonal a que esta expuesto el género femenino hace que se las vea como hadas, geishas o brujas, según
la etapa del ciclo en que se hallen. La depleción estrogénica también explica, en parte, los síntomas
depresivos y sistémicos que pueden asociarse al climaterio.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

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18
EJE CORTICO LIMBICO
HIPOTALAMO HIPOFISO GONADAL MASCULINO
(C-L-H-H-G masculino )

Hipotálamo
+ -
catecolaminas GnRH opioides
estradiol
PRL

+ -

Hipofisis
+ -
activina LH/FSH folistatina
inhibina
Oxido
Nítrico

+ Testiculo -

HG TT CRH
FNA Angiotensina II
Vasopresina
IGF-1 Arginina
IL-1
GCH
5 alfa reductasa aromatasa
5HT Estradiol
1
La biosíntesis de andrógenos y la espermatogénesis son funciones que permanecen bajo el control del
sistema córtico límbico hipotálamo hipofiso gonadal. Como en todos los otros ejes comenzaremos por
describir los productos finales para luego detallar los mecanismos de regulación centrales.

TESTOSTERONA (TT)

Síntesis
La TT se sintetiza a partir del colesterol, el cual puede obtenerse de novo a partir de la acción de la acetil
CoA o puede ser tomado desde el plasma mediante endocitosis del complejo receptor-LDL (lipoproteína
de baja densidad). Se sintetiza en Células de Leydig o células intersticiales que representan sólo el 1 a
10% del volumen testicular total, bajo el control de la Hormona Luteinizante (LH), sobre la cual hemos
hablado en el apartado sobre el eje femenino y sobre la cual volveremos a hablar más adelante.
Las cuatro primeras enzimas de la biosíntesis se encuentran también en las glándulas suprarrenales,
siendo la enzima 20-22-desmolasa, el paso limitante en la síntesis ya que convierte colesterol a
pregnenolona, controlando la velocidad de la síntesis Es decir, produce un incremento de pregnenolona y
secundariamente de TT y estradiol, vía progesterona. Es uno de los sitios de activación de la LH

Concentración y secreción evolutiva


La concentración plasmática de TT en los varones es relativamente alta durante tres períodos de la vida:
- la fase de desarrollo embrionario, durante la cual ocurre la diferenciación fenotípica masculina,
- el período neonatal
- la vida sexual adulta
La concentración de TT empieza a aumentar en embriones masculinos alrededor de la octava semana de
desarrollo y declina antes del nacimiento. En el transcurso de la etapa embrionaria, estas hormonas
virilizan las vías urogenitales del embrión masculino; con efecto esencial en el desarrollo del fenotipo
masculino
En el momento de la pubertad la hipófisis empieza a secretar cantidades aumentadas de las
gonadotrofinas, LH y FSH; que inicialmente (como vimos en la entrega anterior) se secretan de una
manera cíclica y sincrónica con el ciclo del sueño. Conforme progresa la pubertad, sobreviene la
secreción pulsátil de gonadotrofinas durante sueño-vigilia.
La secreción mínima de andrógenos a partir de los testículos y la corteza suprarrenal prepuberales
suprime la secreción de gonadotropinas hasta que, a una edad variable, la secreción de gonadotrofinas se

2
hace menos sensible a la inhibición por retroalimentación, y los testículos empiezan a agrandarse. Poco
después, el pene y el escroto empiezan a crecer, y aparece vello púbico. Los andrógenos favorecen un
incremento de la talla, así como el desarrollo de la musculatura esquelética, lo cual contribuye a un
incremento rápido del peso corporal. A medida que los músculos crecen, aumenta el vigor físico.
Además, la piel se hace más gruesa y tiende a ser grasosa debido a proliferación de glándulas sebáceas
(predisposición a acné), se pierde la grasa subcutánea, crece el vello axilar y en tronco y extremidades
aparece vello "masculino" al igual que se diferencia la distribución pubiana. El vello de la barba y el
cuerpo es el último de los caracteres sexuales secundarios en aparecer. El crecimiento de la laringe
origina dificultades para ajustar el tono de la voz y más tarde desencadena profundización permanente de
la misma.
Habitualmente, no se observa un descenso de la TT hasta la sexta década de la vida. De todos modos, la
disminución de la forma libre tiene lugar mucho antes: aproximadamente 1% por año entre los 40 y 70
años. (Esto puede explicarse por el incremento de SHBG 1-2% por año del cual hablaremos luego).
De hecho, 7% de hombres entre 40 y 60 años, 20% de hombres entre 60 y 80, y 35% de los mayores de
80 años tienen concentraciones totales por debajo del límite normal (350 ng/dl), a las 8.00 AM.
Los niveles de TT pueden verse incrementados por diversos factores, por ejemplo, las exposiciones a
imágenes o estímulos de contenido erótico o la anticipación de la actividad sexual. Parece ser que la
libido podría ser dependiente de la TT, tanto en hombres como en mujeres.
La interleuquina 1 (IL-1), CRH, arginina, vasopresina y angiotensina II también inhiben la síntesis de TT.

Circulación
Sólo el 1-3% de la TT circula libre. Esta forma y la que se une a la albúmina son funcionalmente activas,
mediante la unión a receptores intracelulares y a la activación de la transcripción del ADN. La TT en su
mayor parte circula unida a proteínas del plasma, entre ellas la globulina ligadora de hormonas
esteroideas (SHBG) que transporta el 80% de la TT, a la albúmina y a una alfa1-glucoproteína ácida.
La concetración de SHBG (también llamada TeBG, testosterone binding globulin) es regulada por varias
hormonas. Aumenta por acción de los estrógenos, en el embarazo y disminuye por administración de TT.
Disminuye en el hipotiroidismo y se incrementa ante un exceso de hormona tiroidea.
Las acciones anabólicas generales de los andrógenos sobre hueso, músculo, piel y cerebro se inducen
tanto por DHT como TT.
Cuando hay un eje hipotálamo hipofisario testicular intacto, las alteraciones en la SHBG pueden no tener
consecuencias o ser irrelevantes en la fisiología de los andrógenos (por ejemplo un aumento de la proteína
produce una disminución temporaria de la TT y eso conduce a un aumento compensatorio a nivel de la
síntesis de TT).

3
En cambio, cuando hay alteraciones en el eje testicular, la capacidad para regular la cantidad de hormona
libre es limitada.
Aún cuando el hombre tenga un eje intacto, no todas las hormonas plasmáticas están bajo la regulación de
la TT. El nivel de estradiol en plasma en el hombre podría ser determinado por la cantidad de andrógeno
disponible como sustrato para la formación de estradiol y por la cantidad de aromatasa activa en los sitios
extraglandulares. Este es un ejemplo de una regulación que no es el mecanismo de retroalimentación
habitual.
La misma proteína es responsables del transporte de las otras hormonas esteroideas incluidas las sexuales.
Dado que los sitios de unión a estradiol de la proteína son menos fuertes que los de unión a TT, o a DHT,
un incremento de la TeBG puede amplificar el monto de estradiol que se elimina por la orina en relación
con el monto de TT. Por ejemplo, un aumento de la SHBG causa menor clearence hepático de TT pero
tiene escaso efecto sobre el clearence hepático de estradiol. Así, aún en hombres normales los cambios en
los niveles de esta proteína pueden alterar la tasa de andrógenos a estrógenos aún cuando los andrógenos
por sí mismos no están alterados.

Acción
Los efectos androgénicos sobre los órganos diana requieren en ellos de un receptor de alta afinidad en el
citosol. La TT entra en la célula por difusión pasiva y, dentro de ella, puede ser reducida a DHT por la 5-
alfa-reductasa. La TT o la DHT se fijan a un receptor específico que se encuentra en el citosol, formando
un complejo que entra en el interior del núcleo y se fija a receptores específicos dentro de los
cromosomas. En ellos estimula síntesis de nuevo RNA y, por tanto, la síntesis proteica. Mas adelante
detallaremos un apartado sobre sus funciones.
La TT y sus metabolitos actúan sobre el SNC enlenteciendo el pulso hipotalámico y, consecuentemente,
reduciendo la frecuencia del pulso de LH. La TT y el estradiol tienen efecto directo sobre la secreción de
FSH.

Metabolismo
La TT presenta una doble metabolización periférica. Por un lado, puede desarrollarse una reducción
irreversible por la enzima 5-alfa-reductasa hacia dihidrotestosterona (DHT), mediador intracelular de casi
todos los efectos de la hormona, con mayor potencia androgénica por mayor capacidad de unión estable al
receptor Esta reducción se observa en piel y en órganos masculinos, estimulando el crecimiento, la
división celular y la diferenciación sexual masculina.
Por otra parte, por medio de una aromatización, la TT se convierte en estradiol (tejidos periféricos de
ambos sexos: cerebro, hipotálamo, hipófisis, mamas y tejido adiposo). Esta es la vía que explica la mayor

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parte de la síntesis de estrógenos en varones y mujeres postmenopáusicas. La aromatasa puede inhibirse
farmacológicamente mediante el anastrazole y el testolactone (utilizado con buena respuesta en el
hipogonadismo por incremento de estradiol en hombres con obesidad mórbida).

Ritmo circadiano
La secreción de TT presenta ritmo circadiano, siendo los niveles más altos por la mañana. No esta
relacionado con el sueño ni con las variaciones de LH, ni con el ritmo de prolactina Podría ser
consecuencia de un ritmo circadiano endógeno a nivel de la testis. En varones adultos, las
concentraciones plasmáticas de LH y FSH fluctúan en el transcurso del día, aunque los valores diarios
integrados son relativamente constantes.

Excreción
La TT y sus metabolitos activos son eliminados fundamentalmente por la orina como metabolitos
inactivos.
La TT convertida en forma irreversible a DHT por la 5 alfa reductasa, se metaboliza a 17 cetoesteroides y
otros derivados que se excretan en la orina.

ANDRÓGENOS DEBILES

Los llamados andrógenos débiles son: la androstenendiona (precursor de TT), la dehidroepiandrosterona


(DHEA, andrógeno suprarrenal) y los metabolitos de la dihidrotestosterona: 5-androstano-3a, 17b-diol y
androsterona. La unión de estos esteroides al receptor de andrógenos es tan débil, que es poco probable
que puedan actuar de manera directa, por esto son conocidos como "débiles".

ACCIONES DE LOS ANDROGENOS

Los andrógenos tienen diferentes funciones durante distintas etapas de la vida. Vimos como determinan el
fenotipo masculino, el desarrollo y la maduración de la función sexual y también determinan la iniciación
y mantenimiento de la espermatogénesis pospuberal.
Algunas de estas acciones son mediadas por la TT y otras por la DHTT.
A nivel sistémico producen:
• Formación del fenotipo masculino durante la diferenciación sexual

5
• Iniciación y mantenimiento de la espematogénesis
• Regulación de la síntesis de gonadotrofinas
• Control de la potencia y la energía sexual
• Eritropoyesis
• Función hepática
• Acción sobre el metabolismo de los hidratos de carbono
• Acción sobre el metabolismo lipídico
• Promoción de la maduración sexual durante la pubertad

INHIBINA

La inhibina es un péptido secretado por las células de Sértoli de los tubos seminíferos (donde se
encuentran los espermatocitos primarios y las formas más maduras) y en ovarios que suprime la secreción
pulsátil de GH a través de la inhibición de la expresión génica de LHRH o GNRH.
También inhibe la secreción de FSH a nivel hipofisario, sin que requiera la acción concomitante de la TT.
Existen dos tipos de inhibina (A y B) que se diferencian por su subunidad beta; en el hombre la forma
circulante es la inhibina B. Sería liberada en la última fase de la espermatogénesis.
Varios autores han propuesto que la inhibina B sería un marcador específico de la función de la célula de
Sértoli y de la espermatogénesis ya que se correlaciona en forma inversa con los niveles de FSH y la
concentración espermática. Hay trabajos que concluyen que este péptido es un marcador de daño tubular
en el grupo de pacientes azoospérmicos. Sus concentraciones son más bajas en los ancianos y también en
el hipogonadismo hipogonadotropo masculino. Así su respuesta ante la administración de HCG, podrían
ser predictiva de la respuesta espermatogénica a la administración de gonadotrofinas. La inhibina aumenta
durante la gestación y sus niveles son indetectables después de la menopausia y de la castración.
Los andrógenos estimulan la producción de inhibina en forma dependiente de la dosis.
Para algunos autores, la ciproterona sería capaz de bloquear la producción de inhibina.

HORMONAS FEMENINAS EN EL HOMBRE

En el hombre normal, el testículo secreta pequeñas cantidades de estradiol (15 a 25% de la producción
total) y de DHTT. Además, existe una vía adrenal que constituye un aporte mínimo cuya secuencia es la
siguiente: androstenediona---- estrona----estradiol o androstenediona----androstanodiona---- DHTT

6
La relación cuantitativa entre TT circulante y formación de estrógenos sería la siguiente: de una
producción promedio de 45microg/día de estradiol, 17 son derivados de la aromatización de TT
circulante, 22 son estrona y 6 son secretados directamente en la circulación por la testis.
Ya dijimos que por una aromatización, la testosterona puede pasar a estrógenos., lo cual cobra
importancia en algunas situaciones patológicas.
Las funciones de pregnenolona, progesterona y 17-OH progesterona en el hombre aún son desconocidas.

FSH y LH

El control de la secreción de LH y FSH se realiza en el área preóptica y en el núcleo arcuato


Consignemos que la LH y la FSH fueron denominadas de ese modo por sus efectos sobre la función
ovárica, antes de ser reconocida su acción testicular.
Estructuralmente son glicoproteínas compuestas por dos cadenas polipetídicas designadas como alfa y
beta. La subunidad alfa de ambas son idénticas; la subunidad beta es la que las distingue inmunológica y
funcionalmente. Se requiere de ambas unidades para cumplir con la actividad biológica.
Es conocida la pulsatilidad de la secreción de LH, consecuencia de la secreción endógena intermitente de
GnRH que, como se mencionó antes, tiene un patrón de amplitud y frecuencia variable según diferentes
circunstancias. En el adulto, los pulsos de LH ocurren con una frecuencia de 8-14/24 hs. y varían en
magnitud. Además, la secreción hipotalámica de este péptido es estimulada por las catecolaminas e
inhibida por los péptidos opioides y controlada por una retroalimentación negativa de los esteroides
gonadales sobre el hipotálamo y la hipófisis (tanto estradiol como TT).
La regulación es aún más compleja habida cuenta de tres péptidos descubiertos inicialmente en las
gónadas: inhibina, folistatina y activina. (algunos de estos fueron descriptos en la entrega anterior) pero
con acción en varios niveles.
Como se muestra en el esquema del eje, los 2 primeros inhiben la secreción de FSH y la última la
estimula.
El óxido nítrico, por su parte, interviene en la regulación parácrina de las gonadotrofinas.
La prolactina tiene efecto supresor de las gonadotrofinas, tanto a nivel hipofisario como hipotalámico.
La galanina estimula la función de la hormona de crecimiento (GH) y disminuye la dopamina
hipotalámica, con lo cual influye en el aumento de PRL.
La GH puede tener un efecto sinérgico con la LH sobre los testículos.
Los estrógenos pueden disminuir los efectos de la LH sobre la secreción de TT.
Si bien en la hipófisis la TT puede convertirse en DHT, al parecer es aquella la que ejerce un control de la
secreción de LH por medio de una retroalimentación negativo.

7
La LH actúa sobre el receptor de la superficie de las células de Leydig. Dicha unión estimula a la
adenilciclasa para la formación de AMP cíclico que, por medio de una proteinkinasa, estimula a la 20,22
desmolasa, enzima de biosíntesis de la testosterona.
La menor respuesta de la célula de Leydig ante la administración de LH es un componente crítico del
sistema de control intratesticular para la regulación de la formación de TT.
La relación LH/T ha sido descripta como un marcador de la función de la célula de Leydig; la correlación
inversa entre esta relación y los niveles de inhibina B sugeriría una participación de este péptido en la
regulación de la función de la célula de Leydig en hombres con daño tubular.
La inhibición que realiza las hormonas testiculares sobre la secreción de FSH involucra tanto los péptidos
gonadales como las hormonas esteroideas. Las concentraciones séricas de FSH crecen en proporción a la
pérdida de elementos germinales en la testis, mientras que los niveles de LH apenas se modifican.
La función de las células de Leydig estaría regulada también en forma parácrina a través del IGF I,
también llamado somatomedina C; que actúa a través de un receptor celular específico..
En los testículos humanos, los efectos de la gonadotrofina coriónica humana (HCG) parecen ser idénticos
a los de la LH. Hay trabajos que informan una inhibición temporal de la esteroidogénesis luego de la
administración de HCG mediante la inhibición de la enzima 17,20 liasa, que se traduce por un incremento
de la 17-OH-progesterona.

LHRH o GNRH

Las neuronas petidérgicas secretan de modo pulsátil el factor liberador de hormona luteinizante (LHRH),
u hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH).
Ya consignamos al describir el eje femenino que existen otras neuronas provenientes de otras regiones
cerebrales que culminan en esta área e influyen tanto en la frecuencia como en la amplitud de la secreción
del LHRH mediante mecanismos dopaminérgicos, catecolaminérgicos y relacionados con las endorfinas
(la beta endorfina, por ejemplo, inhibe la secreción de gonadotrofinas).
Recordemos que el GnRH es un decapéptido ampliamente distribuido SNC y otros tejidos cuyas
concentraciones en orina se correlacionan con el ritmo de secreción de LH y FSH. Interactúa con alta
afinidad sobre el receptor de superficie de las células basofílicas de la hipófisis y estimula la liberación de
LH y FSH por un mecanismo que involucra al calcio y/o al fosfatidilinositol y a segundos mensajeros.
Se cree que los efectos del GnRH sobre la modulación de la síntesis de gonadotrofinas son a largo plazo.
y la cantidad de LH y FSH que se libera en respuesta al GnRH depende de la edad y el estado hormonal.
La sensibilidad de las células gonadotropas a la acción del GnRH tiene un pico en los primeros meses de

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vida, luego declina y permanece bajo hasta el inicio de la pubertad, cuando nuevamente se incrementa
hasta alcanzar un nivel de respuesta de un adulto.
La TT podría regular a nivel hipotalámico la síntesis y secreción de GnRH.

ESPERMATOGENESIS

La espermatogénesis está controlada por la FSH mediante su acción sobre las células de Sértoli, que es
necesaria para su iniciación y mantenimiento. Se requieren altas concentraciones testiculares de dicha
hormona para que el fenómeno se lleve a cabo. Esto se consigue gracias a la proximidad física de las
células de Leydig, que se encuentran en el intersticio junto a los túbulos seminíferos, y también merced a
la síntesis por las células de Sértoli de una proteína transportadora de andrógenos (ABP) que facilita el
mantenimiento de elevadas concentraciones en la luz del túbulo. La unión de FSH al receptor de
membrana desencadena la formación del AMP cíclico (segundo mensajero) que activa una proteinkinasa
que ejecuta las acciones intracelulares. La FSH juega, también, un papel indirecto en la esteroidogénesis
al inducir la maduración de las células de Leydig durante el desarrollo y al incrementar el número de
receptores para LH en las mismas.

EXPLORACION FUNCIONAL DEL EJE

La TT se mide por radioinmunoanálisis (RIA). Debido a las oscilaciones diurnas y a su secreción de tipo
pulsátil, se recomienda obtener las muestras de sangre a partir de una mezcla de pool de tres alícuotas
obtenidas de tres extracciones de sangre realizadas con intervalos de 20 minutos.
En el adulto, su valor normal oscila entre 400 y 1000 ng/dL.
La DHTT también se mide por RIA; en el adulto su valor es el 10% de la TT total.
Las concentraciones de estradiol en el hombre son muy bajas, oscilando entre 20 y 40 pg/ml; siendo en su
mayor parte de origen extraglandular.
El dosaje de SHBG es de utilidad para valorar el nivel de hormona biológicamente activa. Los valores
habituales en el hombre son: 11.0-83.0 nmol/L.
Los dosajes de gonadotrofinas necesitan ser comparados con los valores de TT para una adecuada
interpretación. De esta manera, unos niveles bajos de TT que se acompañan de un descenso de LH
implican una alteración hipotálamo hipofisaria; en cambio, los niveles bajos de TT y elevados de LH
sugieren una alteración gonadal primaria.

9
Para el diagnóstico de hipogonadismo, se solicita dosaje de testosterona total en plasma a las 8 AM (por
ser la determinación más sensible). También es de utilidad el dosaje de gonadotrofinas (LH, FSH) y
prolactina (recordemos que la hipoprolactinemia causa hipogonadismo).
El estudio del perfil tiroideo y de la función renal es también de utilidad para interpretar correctamente las
patologías
En el hipogonadismo primario (incluyendo aquel relacionado con la edad) tanto la LH como la FSH
están aumentadas (> 13 UI/L y >15 UI/L, respectivamente), mientras que la TT total puede ser normal o
estar disminuida (<200 mg/dL). Pero muchos hombres mayores pueden presentar niveles muy bajos de
TT libre con niveles de LH y FSH dentro de un rango normal. Recordemos que la sola medición de LH
no es de utilidad porque esta gonadotrofina puede aumentar después de los 45 años, sin significado
conocido aún, aunque la producción de TT sea normal. El espermograma es normal.
Niveles bajos de TT acompañados por LH y FSH bajos (<1.0 UI/L) sugieren un hipogonadismo
secundario (hipogonadotrófico); en los cuales debería solicitarse una RMN de la hipófisis.
Se aconseja determinación de prolactina ya que sus alteraciones pueden inducir trastornos de la función
gonadal. Los valores normales no deben sobrepasan los 20 ng/ml.
Las mediciones de FSH, son útiles para la valoración de la capacidad espermatogénica; el hallazgo de
niveles elevados traduce una lesión tubular.
Las pruebas de estimulación con clomifeno permiten estudiar la integridad del eje C-L-H-H-testicular.
Esta sustancia al fijarse en los receptores esteroides hipotalámicos bloquea el mecanismo de control
negativo que ejerce la TT, con lo cual se elevan los niveles de FSH y LH. En el hombre, la administración
de 50 mg 2 veces al día durante 7 días duplica los valores basales de LH.
La respuesta de LH y FSH a la administración de GnRH es válida para investigar el eje .La dosis habitual
es de 100 microg, por vía intravenosa que produce un incremento superior al 300% de LH y del 100% de
FSH. Al igual que en la respuesta femenina la respuesta de LH a la estimulación es primera y mayor.
La prueba de estimulación con gonadotrofina coriónica (GCH) sirve para valorar la función de las células
de Leydig y el funcionamiento testicular.

APLICACION CLINICA DE LAS ALTERACIONES DEL EJE

Los descensos drásticos y abruptos de testosterona (TT) se deben en general a un hipogonadismo, que
debe clasificarse como primario o secundario.
El hipogonadismo primario generalmente es resultado de una injuria directa en la testis sea por un
defecto congénito o por un traumatismo. Sin embargo, la disminución de los niveles de testosterona en

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relación con la edad podría considerarse como primario si la caída de esta hormona se vuelve sintomática
en el paciente.
Algunos ejemplos de la forma primaria son:

• el síndrome de Klinefelter

• el síndrome de Prader Willi (hiperfagia, hipogonadismo, hipotonía, baja estatura, obesidad,


dificultades en el aprendizaje)

• la criptorquidia

• las secuelas de tratamientos de quimioterapia y radioterapia

• la falla renal

• tóxico por fármacos (ketoconazol, espironolactona, corticoides utilizados en forma crónica


cimetidina, fenitoína, entre otros).
Los hipogonadismos secundarios se relacionan con la disfunción hipotálamo-hipofisaria consecuente a
una enfermedad o defecto de la hipófisis anterior. Puede deberse a:

• desnutrición

• diabetes II

• anorexia

• obesidad: debido a las altas concentraciones de aromatasa que aporta el tejido adiposo, en la
obesidad se detecta una alta tasa de conversión de la TT hacia el estradiol. (en estos casos es
de utilidad un inhibidor de la enzima aromatasa, el testolactone, con la finalidad de
disminuir la conversión).

• tratamiento con metadona (los derivados opioides inhiben la secreción de gonadotrofinas a


nivel hipofisario).

• tratamiento del dolor crónico con opioides por vía intratecal.


Desde otra clasificación los hipogonadismos pueden ser hipergonadotróficos como Síndrome de
Klinefelter, Cariotipo XYY, falla de los túbulos seminíferos debido a infecciones y tóxicos (paperas
gonorrea, irradiación, lepra), panhipopituitarismo, falla en las células de Leydig, tumores hipofisarios
productores de gonadotrofinas o PADAM (al cual nos referiremos en detalle al final de la entrega)
Los hipogonadismos hipogonadotróficos obedecen a: eunucoidismo hipogonadotrófico, deficiencia
aislada de LH, síndrome de Kallman, deficiencia aislada de FSH, pubertad retardada
El PADAM o deficiencia parcial androgénica en el hombre será resumido en la entrega sobre
envejecimiento y desarrollado extensamente en la segunda parte de este curso virtual Acá solo

11
consignemos que constituye un proceso normal del envejecimiento, si bien en algunos hombres está
acompañado por un gradual e indeseable deterioro del bienestar general. Antes se denominaba
andropausia. como sinónimo de menopausia masculina, pero es errado ya que no se objetiva una
disminución de la función masculina en su totalidad
Los niveles bajos de TT se asocian con otros síntomas sistémicos tales como osteoporosis, anemia,
pérdida de la masa y fuerza muscular.
Veremos que con el envejecimiento y en especial en el PADAM se observa una importante disminución
de la hormona de crecimiento (GH) y de la IGF-I (somatopausia), DHEA y DHEA-S (adrenopausia), y
una disminución de la TT (androdeclinación), una disminución o aumento de la prolactina (PRL) y un
aumento importante de la proteína ligadora de hormonas sexuales (SHBG), lo cual determina una
disminución de la fracción libre de la TT, la forma biológicamente activa.
Se definen cuatro grupos según la función gonadal:
I. Niveles normales de FSH, LH, TT estradiol y androstenediona (46%)
II. Valores altos de LH y FSH y normales de TT, estradiol y androstenediona (15%).
III Niveles altos de LH y FSH y bajos de TT, normales de estradiol y bajos de
androstenediona (22%)
IV Signos de hipogonadismo hipogonadotrópico, con niveles bajos de LH, TT y androstenediona y
normales de estradiol y FSH (16,5%).
Puede observarse fatiga, depresión mayor, cambios en el humor (irritabilidad, inquietud), disminución del
deseo sexual, disfunción eréctil, trastornos del sueño, reducción de la habilidad visuoespacial, reducción
de la masa muscular y la fuerza, tuforadas de calor, reducción de la densidad ósea con artralgias y rigidez
articular e incremento de los niveles de Interleuquina 6.

CONCLUSIONES

La comprensión del eje gonadal masculino nos permitirá comprender no solo la acción de las hormonas
periféricas sino su función en la reproducción, el bienestar y placer. Los mitos y ritos sobre la
masculinidad se han apoyado en las funciones cerebrales de los andrógenos pero han sido exageradas y
terminan siendo una carga tanto para hombres como para mujeres.

12
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

 Bordalejo D: Psicopatología del hombre. En: Lopez Mato A. Vieitez A, Bordalejo D (comp.)
Afrodita, Apolo y Esculapio. Diferencias de género en salud y enfermedad. Ed Polemos. Buenos
Aires, Argentina, 2004
 Bordalejo D. Eje cortico-limbico-hipotalamo-hipofiso-gonadal masculino.En: Lopez Mato A
Psiconeuroinmunoendocrinologia II. Nuevos dilemas para viejos paradigmas. Viejos dilemas para
neoparadigmas. Ed Polemos. Buenos Aires, Argentina, 2004
 Delhez M; Hansenne M; Legros JJ. Andropause and psychopatology: minor symptoms rather
than pathological ones. Psychoneuroendocrinology 28 (1). 2003.
 Hogervorst E; De Jager C; Budge M; Smith AD. Serum levels of estradiol and testoterone
and performance in different cognitive domains in healthy elderly men and women.
Psychoneuroendocrinology (29). 2004.
 Mormandi E, Ballerini MG, Hermes R, et al Niveles séricos de inhibina como marcadores de
la función del epitelio germinal. http://www.saem.org.ar/Congreso_99/44.html. 1999
 Morales A; Heaton JP; Carson CC. Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J Urol
.163 (3) 2000.
 Morley JE; Perry HM. Andropause: an old concept in new clothing. Clin Geriatr Med 19 (3).
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 Seidman S. Testosterone deficiency and mood in aging men: pathogenic and therapeutic
interactions. World J Biol Psychiatry. 4 (1). 2004.

13
EJE CORTICO-LÍMBICO-
HIPOTÁLAMO-ADIPOSO-GONADAL (C- H-H-A-G)

Siempre supimos que el tejido adiposo


- constituye un depósito de energía sin agua (factor para adecuar el peso corporal)
- actúa como almohadilla para lograr relleno corporal
- cumple una importante función como aislante térmico.
En la actualidad, le atribuimos funciones mucho más importantes e indispensables para la vida propia y
para la perpetuación de la especie.

EL TEJIDO ADIPOSO COMO ORGANO ENDOCRINO

El tejido adiposo debe ser considerado como un tejido endocrino por su producción hormonal y porque
interviene en una delicada regulación neuroendocrina, que se verifica en su variado mosaico de receptores
En relación con esta función PNIE se conoce que el adipocito sintetiza, almacena o modula:
▪ estrógenos (30% en edad adulta, 80% en menopausia)
▪ leptinas
▪ TNF
▪ IGF-I y proteínas ligantes
▪ factor agouti ectópico
▪ adiponectina
▪ receptor del activador peroxisoma proliferante gama
▪ resistina
▪ proteína estimulante de la acilación (ASP)
▪ inhibidor de plasminógeno
▪ angiotensinógeno
▪ metalotioneina
▪ GH
▪ depósito de vitamina D
▪ ácidos grasos libres (AGL)
▪ prostaglandinas: PGI-2 y PGF-2.

1
1/ Estrógenos
El tejido adiposo se comporta como un ovario periférico, dado que convierte testosterona y
androstenediona en estradiol y estrona mediante la acción de una aromatasa presente en los fibroblastos.
La formación normal de estrógenos en mujeres premenopáusicas es del 80 % en el ovario y de 30 % en el
adipocito, mientras que en la post menopausia este porcentaje se invierte . Esta acción se encuentra
regulada por la cantidad de masa adiposa. En líneas generales, la adiposis genera hiperestrogenemia y la
adipopenia da hipoestrogenemia determinando así la capacidad reproductiva en la mujer.
A su vez, el adipocito tiene su propio mecanismo de retroalimentación, pudiendo desactivar tanto el
estradiol como la testosterona, limitando de esa forma su acción. El estradiol en su pasaje por el tejido
adiposo puede activarse a estriol o desactivarse a 2-OH estrona, el cual se denomina catecolestrógeno y
no posee función estrogénica. Estos últimos se encuentran aumentados en la pérdida de peso, la dieta
hipograsa, la dieta hiperproteica, las dieta rica en vegetales (repollo, brócoli, etc.), el tabaquismo y con la
predisposición genética y se encuentran disminuidos en: obesidad, en dietas ricas en grasas, en el lupus
eritematoso sistémico y en algunos tratamientos farmacológicos. .

2/ Leptinas o proteínas ob,


Son una de las principales adipohormonas. Tienen funciones múltiples y son segregadas
proporcionalmente con el volumen de la masa adiposa, probablemente por distensión del adipocito.
Producen saciedad y colaboran también en el mantenimiento del equilibrio de la ingesta calórica
Estimulan la oxidación de ácidos grasos, facilitan la incorporación tisular de glucosa y previenen la
acumulación de lípidos en tejidos no adiposos. Las vías por las cuales ejercen su efecto metabólico no
están del todo claras, pero se identifica a la proteinkinasa AMP cíclico dependiente como la mediadora.
Las leptinas estimulan selectivamente la fosforilación y activación de la subunidad α2 de esta
proteinkinasa en el músculo esquelético la cual estimula la oxidación de ácidos graso por la inhibición de
la acetil coenzima A carboxilasa.
Los receptores a leptinas (ob-R) son similares a los receptores a IL-6 / G-CSF y a la familia de
receptores gp 130, dado que utilizan una proteína de tipo STAT 3 como señal de transducción y
activación de transcripción. Se encuentran localizados en el hipotálamo en los núcleos arcuato,
paraventricular hipotalámico, en los plexos coroideos (donde facilitarían el ingreso al SNC) y en
riñón y pulmón.
El principal sitio de acción de las leptinas son las neuronas productoras de propiomelanocortina (POMC)
y del Neuropéptido Y (NPY) en el núcleo arcuato del hipotálamo, donde se encuentran la mayor
expresión de sus receptores.

2
De esta manera las proteínas ob regulan negativamente la síntesis de péptidos con acción opuesta,
anabólica, sobre la ingesta y el metabolismo: la melanocortina, y el NP Y.
Por otra parte ejerce un efecto positivo sobre el CRH y el CART (Cocaine and Anphetamine Regulated
Transcript), ambos con acción catabólica.
A nivel hipotalámico, las leptinas provocan la disminución de otros factores PNIE; entre ellos podemos
mencionar a las β-endorfinas, la galanina, la hormona concentradora de melanina (MCH) y el GH-RH.
En resumen en el núcleo arcuato, el ying ("adelgazante") serían las leptinas, el CART y el CRH; y el
yang, ("engordante") el NPY y la MSH. La leptina también se vincula con los endocannabinoides
orexígenos y con la obestatina anorexígena (relacionada a Ghrelina) de reciente descubrimiento.
Los mecanismos de ingesta y saciedad son complejos existiendo más de una decena de mediadores para
estimular o inhibir la ingesta. En la segunda parte de estas entregas dedicaremos un apartado a trastornos
de la alimentación donde nos explayaremos sobre ello.
El valor normal de leptinas se encuentra aumentado en todas las formas experimentales de obesidad, tanto
en animales como en seres humanos y está en relación directa con el Body Mass Index (BMI ) o Índice de
Masa Corporal (IMC). La administración de leptinas disminuye la ingesta de calorías, aumenta el gasto
energético, el metabolismo basal y la actividad física, produce pérdida de peso y disminuye la masa
adiposa, la glucemia y la insulinemia.
Lo hasta aquí expuesto parecería contradictorio para comprender la obesidad humana. Si los pacientes
obesos tienen más adipocitos y producen más leptinas. ¿Por qué siguen teniendo sobrepeso? Lo
explicaremos al final al hablar de las alteraciones del eje.
La hiperleptinemia (no funcionante como diremos luego) es responsable, en parte de la insulinoresistencia
del obeso. Tiene, además una acción simpática central mediada por la TRH, que favorece el incremento
de la presión arterial, sobre todo en los estados hiperleptinémicos (obesos) con predisposición a la HTA.
Tiene efecto angiogénico y de agregación plaquetaria; aumenta la producción del inhibidor del activador
tisular del plasminógeno, lo cual favorece los procesos tromboembólicos; estimula la lipólisis e inhibe la
lipogénesis y participa en el sistema de señales de acción de la insulina.
Por otra parte, tiene propiedades inmunoactivas que acompañan su efecto anorexígeno, pero que
promueven consecuencias proinflamatorias.
Las leptinas, por otra parte, ejercen un fuerte efecto sobre el eje gonadal, aumentando la secreción de
gonadotrofinas y el tamaño de las gónadas (en roedores aceleran la pubertad y restablecen la función
gonadal en ratones hipogonadales por ayuno).
Durante la pubertad se produce un pico sérico de leptinas por el aumento de tejido graso. A través de un
feedback hipotalámico, las leptinas estimulan a la hormona liberadora de gonadotrofinas (LHRH)
influyendo sobre la reproducción. Ésta influencia se constata en el hecho de que se requieren 12 Kg. de

3
masa adiposa (equivalente al 22 % del peso corporal total) en la pubertad para dar comienzo a su
desarrollo. Ésta misma cifra es la necesaria para mantener los 9 meses de embarazo y 3 meses de
lactancia.

3/ Factor Agouti
Es un factor anormal que recibe su nombre de las mulitas del norte argentino (acutí en guaraní) que se
caracterizan por ser obesas, tener tendencia a desarrollar tumores y presentar bandas amarillas en su
pelaje (feomelanina). El efecto sobre el peso y en la decoloración del pelaje se debe a una acción
antagonista de la MSH-α sobre el receptor MC4.
La versión normal de este factor es el agouti related peptide.
La proteína AGRP (Agouti Related Peptide) también compite con los receptores hipotalámicos MC4,
inhibiendo la acción anorexiedfgena de las melanocortinas o MSH, lo que conduce a la hiperfagia. Se
expresa con altos niveles en el núcleo arcuato en la mismas neuronas que expresan NPY (neuronas
AGRP/NPY). Esta co-expresión en la misma neurona supone un incremento del feed-back de la leptina:
Aunque el neuropéptido Y es la molécula orexígena más potente, el AGRP tiene una duración mucho más
persistente.
El gen de la hAGRP (humana), se ha clonado recientemente y su expresión en el hombre está limitada al
tejido adiposo. Estudios en ratones transgénicos agouti (aP2-agouti), diabéticos y ligeramente obesos,
hacen suponer que su acción se efectúa en el mismo adipocito activando directamente la vía del PPAR-γ .
Los niveles circulantes de AGRP se hallan incrementados en los obesos por lo que puede jugar un papel
en la patogenia de la obesidad humana.

4/ Adiponectina
Es también llamada Adypocyte complement-related protein o adipo Q.
Muestra similitud con el factor C1q del complemento.
Su secreción está modulada por la insulina, por lo que se cree que depende de factores nutricionales.
Su función más importante es disminuir la unión de los monocitos a las células endoteliales, fenómeno
siempre presente en la aterosclerosis, por lo cual su disminución en el plasma puede ser un indicador de
macroangiopatía, en especial en el diabético.
También tiene acción de modulación sobre estímulos inflamatorios e inhibe la adhesión de monocitos y
macrófagos. Podría ser preventiva de la formación de ateromas endoteliales.
Juega un rol importante en la resistencia insulínica. Aumenta la liberación de la grasa y su oxidación Es
liberada a la circulación general y su concentración plasmática esta disminuida en diabetes tipo II y en
obesidad.

4
Nuevamente encontramos en la adiponectina la paradoja ya referida con respecto a las leptinas; de que en
la obesidad, a pesar de la mayor cantidad de tejido graso, hay disminución de la producción de esta
hormona o insensibilidad a la acción de otras

5/ IL 6, FNT alfa, FNT beta, FCC o IGF


La producción de estos factores le confiere al adipocito propiedades inmunológicas
La IL 6 tiene una estrecha relación con el índice de masa corporal (IMC) Un tercio de ella se produce en
el tejido adiposo, y la grasa visceral sintetiza 3 veces más la cantidad que la subcutánea. Es producida no
solo por el adipocito sino también por células inmunes, el estroma vascular, el endotelio y los monocitos
del tejido adiposo. El hecho de provenir, en mayor medida, de la grasa visceral es importante en sus
efectos. Disminuye la producción de lipoproteína-lipasa (LPL) con la consecuencia de una menor
hidrólisis de triglicéridos (TG) y de quilomicrones (QM) a sus productos glicerol y ácidos grasos libres
(AGL) y la disminución de secreción hepática de triglicéridos. Contribuye, así, a la hipertrigliciridemia
de los obesos y a las complicaciones de la enfermedad. La Il 6 está aumentada en la resistencia insulínica.
Es además un mediador inflamatorio, y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT alfa) es capaz de aumentar
su producción hasta 60 veces.
El FNTalfa es producido por los macrófagos de la circulación y del tejido adiposo (más en el subcutáneo
que en el visceral). La cantidad total producida está muy bien relacionada con la adiposidad corporal y la
hiperinsulinemia. Los TG y los AGL son inductores de la expresión de su RNAm. Tiene 2 tipos de
receptores de superficie celular: el p-60, relacionado con las señales de insulina y el transporte de glucosa,
y el p-80, vinculado con la insulinorresistencia y la cantidad plasmática de TG. Se encuentra incrementado
en el obeso, y especialmente en los estados de insulinorresistencia. Es capaz, además, de suprimir la LPL a
nivel del RNAm y proteico. Es también un inhibidor de la diferenciación celular de los preadipocitos, y al
estar aumentado en el adipocito hipertrófico tiene una función importante en la transformación de células
del estroma vascular en células grasas.
El FNT beta tiene su expresión aumentada en el obeso por estímulo del FNT alfa. El FNT beta estimula
la proliferación preadipocitaria, lo que contribuye a la elevada celularidad del tejido graso del obeso.

6/ GH
Es antilipogénica por inducción del PPAR gama (con acción similar a las IGF) Actúa en la diferenciación
del preadipocito. Disminuye con los estrógenos y con la administración oral suplementaria de los mismos
(no se modifica por la absorción transdérmica de los mismos)

5
7/ Angiotensinógeno
Es primeramente producido por el hígado, pero su RNAm se expresa en el tejido adiposo.
Es el sustrato del sistema renina- angiotensina, al ser capaz de convertirse en angiotensina I, precursor de
la angiotensina II. El angiotensinógeno puede ser transformado a angiotensina en el mismo tejido adiposo,
la que estimula la producción de prostaciclina que participa directamente en la diferenciación del
adipocito y por tanto en la hiperplasia del tejido graso. La angiotensina también aumenta la síntesis de
dos enzimas claves en la lipogénesis.
Su expresión aumenta en la obesidad y, a diferencia de la producida en el hígado, su síntesis está mediada
por el estado nutricional (a mayor peso, mayor producción).
Está más aumentado en el tejido adiposo visceral. Juega un rol en el aporte sanguíneo e interviene en el
aporte de ácidos grasos desde el adipocito.

8/ Adipsina
Es una proteasa sérica que no es más que el complemento D, enzima iniciadora y velocidad limitadora
de la vía alternativa del complemento, producida por el tejido adiposo.
Todas las demás proteínas de la vía alternativa (C-3 y B, además de la D) pueden ser activadas
indirectamente en el tejido adiposo por la acción de las citoquinas y la adipsina. Se encuentra elevada
en la obesidad con un sistema regulatorio dependiente del incremento de la insulina y los
glucocorticoides.
Esta vía alternativa del complemento (que no necesita de anticuerpos para su activación, como la vía
clásica) participa en el proceso inflamatorio desencadenado en diferentes circunstancias y es, además,
capaz de activar el factor C-3, común a ambas vías, lo que favorece la acción proinflamatoria de
monocitos neutrófilos y macrófagos.

9/ Proteína estimulante de la acilación (ASP)


Es otra proteína similar a la activación del complemento. Es el resultado de la unión del residuo terminal
de arginina del factor C-3ª por las carboxipeptidasas. Como el C-3ª es un producto final del complemento
del cual el factor D forma parte, se le llama vía adipsin-ASP. Su función es la captación y esterificación
de los ácidos grasos hidrolizados de los triglicéridos por LPL en el estado posprandrial y también la de
regular la incorporación de ácidos grasos al adipocito y su liberación de los depósitos como triglicéridos.
Es decir, posee acción lipogénica sobre TG, estimulada por insulina.
Aunque la adipsina está aumentada en el obeso, el producto ASP no sufre un aumento proporcional, lo
que ha llevado a pensar que esta cumple un papel limitante en la velocidad de la reesterificación de
ácidos grasos y del crecimiento del adipocito. En forma general, hay una disminución de ASP, de la

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actividad de la diacyglycerol acyltransferasa, de la síntesis de triglicéridos y de la esterificación, lo que
lleva a un aumento de los AGL.
Necesita, también, de adiponectina para actuar Esta junto con la adipsina, como ya dijimos, se presentan
alteradas en niños obesos, y presenta predisposición genética; lo cual se asocia con obesidad, diabetes y
enfermedad cardiovascular en adultos.

10/ Inhibidor del activador del plasminógeno I


En el proceso fibrinolítico encargado de la eliminación y/o limitación del coágulo, participa el
plasminógeno, precursor de la plasmina, que es la enzima proteolítica de este sistema, y el activador
tisular del plasminógeno, que estimula este proceso.
El inhibidor se produce en el endotelio vascular con almacenamiento plasmático y plaquetario y actúa
sobre al factor Xa y sobre el complejo factor VIIa/factor tisular de forma irreversible e independiente del
calcio. El endotelio del tejido graso lo produce y almacena.
La acción del ITP-1 distorsiona el proceso fribrinolítico normal, lo que favorece la tromboembolia.
La producción del ITP-1 es estimulada por el factor de necrosis tumoral alpha, beta (FNT A y B) la
interlekina-1, la insulina y la leptina. Existe una estrecha relación entre la grasa abdominal y el aumento
del ITP-1. Este aumento forma parte del diagnóstico del síndrome de resistencia a la insulina.
La mayor síntesis de ITP-I en obesos hiperinsulinémicos, junto a la hiperfibrinogenonemia son los
principales responsables de la hipercoagulabilidad y mayor riesgo de eventos cardiovasculares en obesos,
lo cual se ve potenciado por la mayor agregación plaquetaria inducida por la hiperleptinemia.

11/ Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma


Actúa en la diferenciación y maduración de adipocitos y en la sensibilidad a la insulina, con dos
isoformas: PPARbeta y PPARgamma, que deben actuar sincrónicamente para lograr la máxima
acumulación lipídica y la diferenciación durante la adipogénesis. Los ratones transgénicos sin PPAR
gama carecen de tejido adiposo

12/ Resistina
La resistina, también llamada factor segregado de adipocito (ADSF o Adipocyte Secreted Factor), es una
proteína (hallada en ratón) con rol potencial en la diferenciación y en la insulinoresistencia Su gen se
expresa solo en células grasas, aunque puede expresarse patológicamente en forma ectópica. El
C/EBPalpha se asocia al promotor de resistina solo en adipocitos adultos.
Está aumentada en la obesidad y los AC antiresistina mejoran los niveles de glucemia.

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La droga hipoglucemiante rosiglitazone que es una thiazolidinediona, reduce la expresión de resistina

13/ Metalotioneina
Es una enzima que interviene en el mecanismo oxidativo, regulando los niveles de Cobre y Zinc.
Participa del desarrollo y funcionamiento del sistema inmune.
También participa de la función hipocampal como factor coadyuvante en la neurogénesis.

14/ IGF- I
Este factor de crecimiento celular (insulin-like growth factor) produce proliferación de diferentes células.
Es el mediador de la hormona del crecimiento. Sabemos ya que se produce en varios órganos, incluido el
tejido adiposo.

15/ Vitamina D.
El calcio intracelular juega un rol fundamental en la lipogénesis adipocitaria y la vitamina D lo aumenta
(aumento de lipogénesis y disminución de lipólisis).
Algunos experimentos en ratones transgénicos (con exceso de proteína agouti) demuestran que la
supresión de la de vitamina D, consecuente al aumento del calcio dietario facilita la perdida de peso. Es
temprano para extrapolar esto a humanos pero por ello se aconsejan dietas ricas en calcio en la actualidad
como coadyuvante de los tratamientos nutricionales.

16/ Ácidos grasos libres (AGL)


Los AGL son responsables del 30 al 50 % de la secreción basal de insulina y potencian también la
liberación de insulina dependiente de la glucosa.
Los AGL inhiben además la captación de glucosa dependiente de la insulina a nivel del sistema de
transporte, fosforilación o ambos, así como la síntesis de glucógeno dependiente de insulina y su
oxidación.
La liberación de AGL en la mayoría de los obesos está aumentada. Este aumento da graves consecuencias
por su mecanismo competitivo con la glucosa, que lleva a que el músculo utilice preferentemente los
ácidos grasos cuando estos están elevados, con una disminución de la oxidación de la glucosa.
Al antagonizar también a nivel hepático la acción de la insulina, favorecen un estado de resistencia que
lleva a un incremento en la síntesis de glucosa endógena.
El resultado final es la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, y la insulinorresistencia.
El incremento de los AGL está asociado también con el proceso inflamatorio visto en la aterosclerosis, ya
que estos activan las vías de los factores de transcripción que intervienen en los mecanismos de la

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inflamación a nivel endotelial, así como producen aumento de protein kinasa C involucradas en los
mecanismos de lipotoxicidad.

17/ Prostaglandinas: PGI-2 y PGF-2.

Son proinflamatorias y favorecedoras de la formación de la coagulación. Se almacenan en


tejido graso.

Revisadas ya las importantes propiedades endócrinas de los adipocitos, revisaremos


brevemente la diferenciación de los mismos y luego las funciones tradicionalmente
estudiadas del tejido adiposo como productor, deposito y proveedor de energía

PROCESOS DE LA DIFERENCIACION DE ADIPOCITOS

La diferenciación de los adipocitos es un proceso complejo en el que los preadipocitos deben interrumpir
su crecimiento y salir del ciclo celular antes de su conversión terminal a adipocitos maduros. Este proceso
de diferenciación es por cambios cronológicos en la expresión de numerosos genes (se van adquiriendo
aquellos genes característicos de los adipocitos, al mismo tiempo que se van reprimiendo genes que son
inhibitorios para la adipogénesis o que son innecesarios para la función del adipocito maduro). Todos
estos cambios conducen finalmente a la adquisición del fenotipo del adipocito adulto.
Aunque los fenómenos moleculares implicados en la diferenciación de los adipocitos no son totalmente
conocidos, se ha sugerido un modelo que incluye varias etapas:
1- inhibición del crecimiento (los preadipocitos 3T3-L1 sufren inhibición por contacto y cesan su
crecimiento, comenzando a exhibir algunos de los marcadores tempranos de la diferenciación)
2- expansión clonal (se producen varias rondas de replicación de DNA y duplicación celular, que es
esencial para completar la diferenciación terminal en adipocitos maduros)
3- cambios tempranos en la expresión de genes (activación transcripcional coordinada de genes
específicos del adipocito, acompañada de cambios bioquímicos y morfológicos que conducen a la
adquisición del fenotipo del adipocito). La expresión de lipoprotein lipasa (LPL) ha sido considerada a
menudo como un signo temprano de la diferenciación adipocitaria. La expresión de LPL ocurre, sin
embargo, de manera espontánea al alcanzar la confluencia y es independiente de los inductores de la
diferenciación. Esta circunstancia sugiere que LPL puede reflejar la etapa de cese del crecimiento más
que ser un marcador temprano del proceso de diferenciación. El PPAR (que ya vimos más arriba) es el
principal mediador de este proceso, al expresarse junto a proteínas transcripcionales tipo C/EBP. Su
coexpresión en fibroblastos tiene un efecto sinérgico sobre el proceso de conversión de adipocitos.

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Los eventos tardíos incluyen el incremento de la lipogénesis de novo (sobre la que hablaremos más
abajo), observándose un incremento en la expresión de actividad de enzimas implicados en esta ruta tales
como la sintasa de ácidos grasos y la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa. Durante esta etapa aumenta
considerablemente la sensibilidad a la insulina, debido a un gran aumento en el N° de receptores de
insulina y de transportadores de glucosa dependientes de insulina (GLUT4).
La diferenciación de los adipocitos conlleva una pérdida de receptores adrenérgicos b1, mientras que se
produce un incremento de los b2 y b3, resultando un incremento total en el N° de receptores adrenérgicos.
Los factores que modulan la diferenciación de los adipocitos son complejos, controversiales en su
expresión, no del todo estudiados y exceden los objetivos de esta entrega, pero puede consultarse en la
bibliografía sugerida al final de la misma.

EL TEJIDO ADIPOSO COMO ÓRGANO DE ALMACENAMIENTO

Lipogénesis
El tejido adiposo blanco es el mayor reservorio energético del organismo.
La energía es almacenada en las células grasas en forma de triglicéridos. La principal fuente de
triglicéridos (TG) para los adipocitos procede de los quilomicrones y las VLDL circulantes. Los
triglicéridos de estas lipoproteínas son hidrolizados hasta ácidos grasos libres y monoglicerol por la
lipoproteínlipasa (LPL) que se encuentra en la pared de los capilares del tejido adiposo. Estos ácidos
grasos (AG) libres son captados por los adipocitos a través de procesos de transporte activo mediado por
proteínas transportadoras específicas de ácidos grasos. Una vez en el interior de la célula, los ácidos
grasos son re-esterificados para formar triglicéridos. Los ácidos grasos plasmáticos que circulan unidos a
albúmina también pueden ser captados y re-esterificados por los adipocitos.
El término lipogénesis de novo designa específicamente la formación de AG a partir de algún precursor
derivado del adipocito, por ejemplo glicerol. En humanos, el almacenamiento de AG en el tejido adiposo
depende prácticamente de la liberación de los mismos desde las lipoproteínas por acción de la LPL. Sin
embargo, se ha observado que pacientes con deficiencia de LPL son capaces de acumular triglicéridos en
el tejido adiposo, lo que hace pensar en la implicación de otros mecanismos tales como la lipogénesis de
novo u otras rutas alternativas como el sistema adipsina/ASP.

Lipólisis
Durante la lipólisis, los TG almacenados en el tejido adiposo son hidrolizados hasta AG y glicerol. El
paso limitante de la lipólisis está controlado por la lipasa sensible a hormonas (HSL). Esta enzima cataliza
la hidrólisis de TG hasta monoglicélidos. Finalmente, éstos son degradados por la monoacilglicerol

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lipasa. La HSL está sujeta a una intensa regulación. Así la HSL se activa por fosforilación controlada por
la proteínquinasa A, la cual está asimismo activada por la vía del AMPcíclico (AMPc). La lipólisis se
verá estimulada por todas aquellas hormonas que al unirse a su receptor provoquen la activación de
proteínas G estimulantes y, por tanto, la estimulación de la adenilatociclasa y la formación de AMPc,
como ocurre por la unión de catecolaminas a los receptores b-adrenérgicos. Por el contrario, la lipólisis va
a ser inhibida por aquellas hormonas cuyo receptor se encuentra asociado a la adenilato ciclasa a través de
proteínas G inhibitorias. Esto provoca una menor producción de AMPc y una menor activación de la
proteínquinasa A y por tanto de la HSL. Es lo que ocurre tras la activación por catecolaminas de
receptores a2-adrenérgicos y receptores de adenosina.
Las catecolaminas tienen, por tanto, un efecto dual sobre la lipólisis y, por ello, su efecto lipolítico neto
depende del balance entre receptores a y b adrenérgicos. Otras hormonas inhibidoras de la lipólisis es la
insulina, a través de receptores que están asociados a la fosfatidilinositol quinasa 3 (PIK-3), cuya
activación provoca la de la fosfodiesterasa III (PDE III) que cataliza la inactivación de AMPc a 5AMP.
Además parece existir un ritmo basal de lipólisis que es independiente de hormonas.

METABOLISMO Y DISTRIBUCION DEL TEJIDO ADIPOSO

La mayor o menor acumulación de grasa en algunas zonas del organismo viene determinada por las
variaciones regionales en el balance entre los procesos de movilización y almacenamiento lipolítico.
Las mujeres suelen presentar una acumulación preferentemente periférica de la grasa y los hombres
suelen presentar una distribución central o abdominal. Este proceso parece ser debido a que en las
mujeres están más acentuados que en el hombre los procesos que favorecen la movilización lipídica en los
depósitos de grasa viscerales y los que facilitan el almacenamiento de lípidos en los tejidos periféricos
subcutáneos grasos.
También en situaciones de obesidad se observan sujetos con obesidad periférica y sujetos con obesidad
abdominal. Es esta última la que está relacionada con el desarrollo de complicaciones metabólicas y
cardiovasculares, causadas porque las diferencias regionales en la lipólisis son más marcadas en personas
con obesidad abdominal, presentando una menor respuesta lipolítica a catecolaminas en la grasa
subcutánea abdominal y una estimulación de la actividad lipolítica en la grasa visceral. El incremento en
ácidos grasos libres derivado del aumento en el tamaño de la grasa visceral parece ser el responsable de
las alteraciones metabólicas hepáticas, que conducen finalmente a hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia,
resistencia a la insulina, etc.

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EL TEJIDO ADIPOSO COMO ORGANO INFLAMATORIO

La obesidad, como ya dijimos, se caracteriza por un incremento en la producción de TNF-a en tejido


adiposo. Este aumento local del TNF-a interfiere directamente con la correcta señalización de la insulina
e induce desensibilización.
En pacientes obesos hay , además, una elevación sistémica de diversos marcadores de inflamación. La
resistencia a la insulina no sólo se acompaña de elevación de la proteína C reactiva (PCR) sino también
de aumento de la IL 6, de la glicoproteína ácida a 1 y de la proteína sérica amiloide A (SAA), todas ellas
expresadas en el adipocito. Además, con excepción de la PCR, la expresión de estas proteínas aumenta
en los estados de resistencia a la insulina.
Otros reactantes de fase aguda producidos por el adipocito son el PTX-3, miembro de la familia de la
pentraxina y muy relacionado con la PCR, y la lipocalina 24p3 cuyo papel en la inmunidad innata se
reconoció en forma reciente (excede el objetivo de este apartado la descripción de las mismas).
Llamativamente, el adipocito también expresa el factor antagonista del receptor de IL-1, con propiedades
antiinflamatorias.
La evidencia en conjunto indica que las células adiposas tienen capacidad inflamatoria igual o superior
a los macófagos. Así, el incremento de los factores liberados por el adipocito puede reflejarse en
inflamación sistémica.
Aunque puede ser fácil relacionar la función de adipocitos, macrófagos e hígado resulta mucho más
complejo comprender e integrar la respuesta inmune innata con la homeostasis energética. Sin embargo,
es posible que en especies filogenéticamente primitivas una única célula sirviera como elemento de
integración de la respuesta inmunológica y de la función metabólica (en algunos insectos, el cuerpo graso
actúa como reservorio de energía, asume las funciones hepáticas esenciales y coordina la respuesta
inmunológica innata.) En organismos más complejos los adipocitos y las células del estroma cercano
(macrófagos y otras) se influyen recíprocamente.
En este sentido, se estudia la acción antiinflamatoria de los fármacos hipoglucemiantes tipo
tiazolidinedionas (TZD).
Por otra parte la microvasculatura del tejido adiposo es bastante única. Dado el enorme potencial de
crecimiento del tejido, la vascularización también es extremadamente flexible. Se cree que la
neovascularización es un fenómeno crucial en el crecimiento del tejido adiposo y que el tratamiento con
un factor inhibidor de angiogénesis se acompaña de reducción del peso y de pérdida de tejido graso en
varios modelos murinos de obesidad.
Un tema crucial que no debemos dejar de tocar es la relación entre el tejido graso y el cáncer.

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Los estudios epidemiológicos revelaron que la obesidad es uno de los principales factores de riesgo de
patología oncológica. La comunicación entre las células cancerígenas y las células adyacentes del estroma
es un fenómeno cada vez más estudiado y parece ser de particular importancia en tejidos ricos en células
adiposas. Los cánceres que surgen de las células epiteliales ductales dependen en forma crítica del medio
rico en adipocitos para su supervivencia y crecimiento. En líneas celulares de cáncer de mama,
dependiente y no dependiente de estrógenos, la célula adiposa promueve proliferación celular y mayor
potencial de invasión, sobrevida y angiogénesis. Es probable que algunas proteínas producidas por la
célula adiposa intervengan en forma crítica en la aparición de algunas neoplasias (Por ejemplo se
comprobó un incremento sustancial en el riesgo de cáncer de mama en mujeres obesas posmenopáusicas).

ESTUDIO FUNCIONAL DEL EJE

Se infiere por el cálculo del índice de masa corporal (IMC o BMI) y por las técnicas de medición de la
proporción de grasa de tejido subcutáneo. También puede estudiarse el metabolismo basal de una persona.
Las leptinas y otras sutancias pueden medirse en plasma.

APLICACIONES CLINICAS DE LAS ALTERACIONES DEL EJE

Las alteraciones patológicas de la cantidad o calidad del tejido adiposo se vinculan recíprocamente con
los trastornos de alimentación entre los cuales citamos: anorexia, bulimia y obesidad. (que serán
abordados en la segunda parte de estas entregas)
Si bien la obesidad se refiere a un exceso de masa grasa corporal, toda definición de la misma resulta
arbitraria, dado que el peso en la población general forma una curva continua entre los no obesos y los
obesos. El IMC es una de las formas más frecuentes de efectuar su la valoración. Este se define como el
peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados y se considera que un IMC de 25 se
encuentra en el límite superior de lo normal, entre 25 y 29.9 es considerado sobrepeso y por encima de 30
obesidad marcada. Estos valores permiten evaluar el riesgo de padecer enfermedades asociadas al exceso
de peso como enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial, diabetes, hiperlipemias, etc.
La obesidad es siempre un disbalance crónico entre la energía que ingresa respecto a la que se consume.
De acuerdo a la zona de mayor acumulación grasa se puede diferenciar una forma ginecoide (tipo pera)
que se relaciona con el sexo femenino y una forma androide (tipo manzana) propia del sexo masculino; o
bien una distribución centrífuga en oposición a la centrípeta.

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Respecto a esta última, en los últimos años se ha observado que mujeres sometidas a stress desarrollan
una obesidad centrípeta con acúmulo de grasa abdominal perivisceral. Este hecho fue dilucidado
recientemente al describirse una anomalía en la enzima 11 beta deshidrogenasa de los hidroxiesteroides
tipo I (11 beta HSD-1) que sería responsable de esta modalidad de gordura. Durante el stress el exceso de
glucocorticoides y el aumento de la concentración de esta enzima, que amplifica la acción de los mismos
formarían parte del proceso generador de este tipo de obesidad. Hemos descripto humorísticamente este
fenómeno como un Cushing de epiplón, equiparable a la depresión como un Cushing hipotalámico.
Obviamente esta alteración no se limita al género femenino y está enzima está siendo blanco de estudio
para los tratamientos que intentan controlar la obesidad.
Respecto a la leptina está muy estudiado sus disbalances en distintos estados fisiológicos y patológicos.
Se detecta disminución de las leptinas circulantes en el ayuno prolongado, en la pérdida de peso, por
estimulación adrenérgica y por lipectomía. Esta última produce aumento del apetito, provocando a su vez
un aumento de tejido graso que se distribuirá en otro sitio.
En casos de malnutrición se produce una disminución de la masa adiposa, con la consecuente
disminución de leptinas que, por acción sobre el hipotálamo, se traduce en un hipogonadismo
hipoadiposo hipoleptinémico (recordemos la relación descripta entre leptinas y estímulo gonadal).
En la anorexia nerviosa los valores de leptinas disminuyen a 3.6 +/- 1.6 ng/ml, (para un valor normal de
12.0 +/- 6.9 ng/ml). La amenorrea asociada ocurre cuando los niveles descienden por debajo de 1.85
ng/ml. Este hipogonadismo por disminución de leptinas puede encontrarse en casos de amenorrea
atlética, en la hiperdelgadez profesional, como consecuencia de enfermedades sistémicas y en la
anorexia nerviosa. El ayuno prolongado también puede provocar un hipogonadismo debido a la
disminución de las concentraciones de leptinas.
Se detecta, en cambio, aumento de leptina circulante en obesos humanos y animales (aunque ya dijimos,
que son no funcionantes), en la mujer más que en el hombre, con la edad, tras la administración crónica
de insulina, con la ingesta de calorías, durante la noche (posee ritmo circadiano propio), tras la
administración de glucocorticoides y por inyección cerebral de neuropéptido Y.
Ya dijimos que el aumento de tejido graso en el obeso da aumento sérico de leptinas pero no le sirven
para dar saciedad ni disminución de peso. La respuesta a esta relación paradojal entre aumento sérico de
leptinas y obesidad sólo puede entenderse si primero nos referimos a modelos de obesidad experimental
en animales de laboratorio Un déficit congénito de leptinas en ratones de laboratorio tipo ob/ob constituye
un síndrome caracterizado por obesidad central, hiperfagia marcada, inmovilidad e infertilidad. Este
síndrome retrograda con la administración de leptinas exógenas., prueba irrefutable de la carencia
endógena de leptinas en este modelo experimental de roedores. En el síndrome db/db, en cambio, los
niveles de leptinas circulantes son normales, pero un error en la proteína STAT, en la parte citosólica del

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receptor leptínico, anula la acción de las mismas. Se trata de ratones obesos y sedentarios que colocados
en circulación parabiótica no remiten en sus características. Lo que ocurre en estos últimos nos permite
crear un modelo que explica la obesidad en humanos. En la obesidad no existe una disminución en la
secreción de leptinas, sino una alteración por bloqueo de su efecto. Se trata de sujetos leptino-resistentes.
Como resultado el hipotálamo no recibe el mensaje leptínico que debiera frenar al neuropéptido Y (que ya
dijimos es un péptido con alta capacidad orexígena) con el consiguiente aumento de la ingesta calórica.
Aún así la leptinoresistencia no es suficiente para comprender la etiopatogenia de la obesidad. El
componente genético de la obesidad es de naturaleza poligénica. Se han descubierto al menos 24
alteraciones genéticas relacionadas con la obesidad en todos los cromosomas. La heredabilidad de los
fenotipos de la obesidad va de un 10 a un 50%.
Por un lado se postula, como vimos, la alteración postranscripcional del receptor de leptinas. Por otro, la
mutación del receptor B3 adrenérgico se asocia a obesidad abdominal y resistencia insulínica puesto que
también participa en la termogénesis y en la lipólisis. Los individuos con mutación de este receptor,
tienen con mayor frecuencia el síndrome de resistencia insulínica, caracterizado por aumento del IMC,
obesidad abdominal, hiperinsulinemia, aumento de presión arterial, y un comienzo más precoz de
diabetes
La mutación de la lipoproteinlipasa, enzima que hidroliza los triglicéridos a ácidos grasos en la
circulación, se asocia fuertemente a hipertrigliceridemia, bajos niveles de HDL, y ateroesclerosis
prematura. Polimorfismos o mutaciones de las proteínas desacoplantes UCP 1 y 2 responsables de la
termogénesis, también se asocian a diabetes y obesidad. En el 3% de los sujetos obesos se ha encontrado
mutaciones heterozigotas del gen del receptor de melanocortina-4 .
Por último la mutación del receptor activado por proliferados peroximales gamma 2 (PPAR gamma 2)
acelera la diferenciación adipocitaria conduciendo a la obesidad con alta carga hereditaria.

CONCLUSIONES

El tejido adiposo, no puede considerarse ya como una almohadilla protectora y aislante sino que se ha
constituido en un órgano endocrino indispensable. Todas las funciones hormonales en relación con eje
gonadal y a los mecanismos de regulación de la ingesta y la saciedad, lo hacen imprescindible para
mantener la vida propia y la de la especie. Su reconocimiento y su estudio se hace imperativo en todas las
situaciones patológicas, en las cuales pueda estar alterado. Más aún en la mujer donde los requerimientos
metabólicos, que se traducirán en mayor o menor necesidad de grasa corporal varían a lo largo de su vida
reproductiva. Resulta entonces, que la grasa no es una capa pesada y pasada de moda que haya que

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ocultar sino la más íntima y elegante de nuestras prendas interiores, ya que nos vincula con la
diferenciación de género, la alimentación, la sexualidad y la procreación.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

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EJE CORTICO LIMBICO-
HIPOTALAMO INMUNE
En colaboración con el Dr. Gonzalo Illa y Dra. Paula Oyhamburu

INTRODUCCIÓN

La inmunidad fue considerada, hasta no hace mucho tiempo, como un sistema autorregulado desde sus
propias células y derivados solubles; pero ha ampliado sus fronteras, al ubicar al SNC, al SNA y al
endocrinológico como elementos cruciales para su modulación.
La PNIE es una compleja red integradora que exige una estrecha vinculación entre los sistemas de control
psíquicos y nerviosos con el sistema inmune, donde intervienen las interleuquinas (IL), los
neurotransmisores, las hormonas, los péptidos y otros factores en forma multidireccional. Es decir que el
sistema nervioso es capaz de producir cambios inmunológicos, y el sistema inmune puede originar
modificaciones nerviosas. O sea, que al referirnos a diferentes sistemas en realidad nos encontramos ante
una abstracción funcional; dado que los mismos solo pueden ser aislados con fines didácticos.
El siguiente apartado tiene como objetivo aclarar los roles que cumple la inmunología en el abanico de
interacciones PNIE, en múltiples niveles. Se revisarán aspectos de la psicoinmunomodulación que son el
sustento teórico para la interpretación de la relación entre la inmunología y las enfermedades
psiquiátricas.
Lo inmune, que etimológicamente significa “exento de…”, nos refiere a la capacidad orgánica de
discriminar lo propio de lo ajeno. A través de dicha capacidad el ser vivo es sí mismo, y se mantiene
idéntico a sí mismo a lo largo de su existencia. Sabemos que, mediante los cinco sentidos clásicos,
informamos al SNC de nuestra interacción con el medio donde nos desarrollamos. De tal forma
adquirimos familiaridad con los aconteceres del medio, y al mismo tiempo, desarrollamos una
individualidad en nuestras respuestas a dicha interacción. La inmunidad podría así, interpretarse como un
sentido especializado perteneciente al SNC (dado su control sobre la función inmune); considerándose
como el sexto sentido sensorial. Esto se explica al saber que la inmunidad es quien informa mediante los
diferentes mecanismos efectores (desde la periferia hacia las estructuras superiores) sobre los fenómenos
antigénicos (aquellos no reconocidos como propios) ya sean de carácter internos y/o externos. El sistema
inmune logra de este modo evitar la pérdida de la identidad biológica frente a eventos amenazantes.
La inmunidad tiene por función esencial reconocer y procesar sustancias que reconoce como extrañas o
antígenos (partículas, sustancias, microorganismos, células neoplásicas, etc.) dando origen a la respuesta

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inmunológica. Dicha repuesta puede ser de dos tipos según los mecanismos subyacentes involucrados,
tanto humorales como celulares:
1. Innata o natural (inespecífica), cuyos mecanismos efectores son los mismos que
participan en el proceso inflamatorio (sistema de complemento, fagocitosis,
citotoxicidad, etc.). Entre sus células se destacan los PMN (polimorfonucleares), las NK
(células asesinas naturales), los macrófagos y los mastocitos.
2. Adaptativa o adquirida (específica) con mecanismos biológicos evolutivamente nuevos
que interactúan con los más primitivos, caracterizándose por ser procesos complejos y
por la adquisición de memoria. La especificidad es determinada por la presencia de
receptores tanto en las células inmunes, como en todos los tejidos que tomen contacto
con ellas Entre sus principales participantes se destacan los linfocitos T y B.
La respuesta inmune específica requiere del reconocimiento del antígeno por el linfocito T. Para esto, una
célula presentadora de antígenos, perteneciente al sistema macrofágico, procesa intracelularmente al
mismo y lo expresa en su superficie junto a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC), lo que permite el reconocimiento específico por parte de los linfocitos. Para optimizar este
reconocimiento, y otros procesos inmunológicos, las células que participan en la respuesta inmune
presentan receptores de superficie que las identifican denominados CD o clusters de diferenciación. Estos
clusters se definen como grupos de cúmulos de anticuerpos monoclonales que pueden ser marcadores de
maduración o de activación celular, indicando así el momento evolutivo de la célula.
Los linfocitos tipo T se diferencian según los CD expresados. Así tenemos por un lado los linfocitos T
citotóxicos o CD8 que reconocen complejos de histocompatibilidad de clase I, y por otro lado los
linfocitos T helpers o CD4 que reconocen complejos de histocompatibilidad de clase II. Los linfocitos T
CD8 se encargan de la destrucción de las células infectadas o tumorales por mecanismos de citotoxicidad
celular. Los linfocitos T CD4 o helpers ( o Th denominados de esa manera por su colaboración en la
activación de linfocitos B para formar anticuerpos) cumplen un papel regulador en todas las respuestas
inmunitarias.
Una vez reconocido el antígeno por el sistema macrofágico, éste es procesado y presentado al linfocito Th
a través de receptores específicos (TCR), moléculas accesorias y citoquinas. Dichas señales activan la
proliferación y la diferenciación de distintas subpoblaciones funcionales (Th1, Th2, y otras) quienes
producen y responden a diferentes patrones de citoquinas. Aclaremos que al referirnos a las citoquinas,
englobamos a: las interleuquinas (IL), los factores estimulantes de crecimiento (GF), los interferones
(INF), los factores de necrosis tumoral (TNF) y otras sustancias. Según que citoquinas participen la
respuesta inmune derivará hacia la inmunidad celular (en el caso de los linfocitos Th1) o hacia la
formación de anticuerpos (respuesta humoral, linfocitos Th2) .

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Inmunidad Th1 y Th2
Consideramos pertinente hacer mención a los trabajos del Dr. Fuad Lechin, quien con importantísima
casuística, verifica la correlación neuroinmunológica al conceptualizar a las enfermedades como Th1 o
Th2 para su abordaje etiopatogénico y terapéutico. Así, Lechin se detiene en un prolijo estudio
neuroquímico para la elección de psicofármacos como principales herramientas terapéuticas en la
patología sistémica, en busca de restablecer el equilibrio Th1/Th2.
El sustento es que los pacientes con enfermedades de tipo Th1, así como los depresivos endógenos
mejoran al intentar disminuir la actividad NA central e incrementar la actividad 5HT central. Por otra
parte, las patologías Th2 presentan una alteración neuroquímica caracterizada por un índice Na/Ad bajo,
sumado a aumento en la 5HT plasmática libre. Este último perfil se verifica en los pacientes con stress
crónico con mala adaptación biológica. En la siguiente tabla se muestran según las condiciones
fisiopatológicas la prevalencia de algunas de las enfermedades estudiadas.

Th1 - inmunidad celular excesiva Th2 - inmunidad humoral excesiva

• Tiroiditis de Hashimoto • Tolerancia a Trasplantes


• Oftalmopatía de Graves • Lupus Eritematoso Sistémico
• Síndrome de Sjogren • Miastenia Gravis
• Diabetes Mellitus tipo I • Síndrome Eosinofílico Idiopático
• Esclerosis Múltiple • Dermatitis Atópica
• Enfermedad de Crohn • Púrpura Trombocitopénica
• Artritis Reumatoidea • Anemia Hemolítica
• Colangiohepatitis • Progresión de HIV a SIDA
• Colangitis esclerosante Primaria • Asma Bronquial
• Abortos a Repetición • Ulcera Gastroduodenal
• Anemia Aplásica • Cáncer Gástrico

Los estudios clínicos del Dr. Lechin, verificaron que la secreción excesiva de adrenalina por las glándulas
adrenales como el incremento de los niveles de 5HT libre provocan la inhibición de la inmunidad Th1
(nivel tisular) y la predominancia de la inmunidad humoral o Th2. Con el objetivo de complementar lo
mencionado se ha provado que la GHRH, la GH, la PRL y los andrógenos favorecen la inmunidad Th1.
La somatostatotina, el CRH, la ACTH, el cortisol, y los estrógenos favorecen la inmunidad Th2.

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CITOQUINAS

Dentro de las citoquinas están las linfoquinas (con actividad predominantemente linfocitaria).
Dentro de las linfoquinas están las interleuquinas (IL) o mediadores leucocitarios, entre los cuales se
consideran además los GF, los IFN y los TNF.
Las citoquinas son sustancias plurifuncionales y actúan siempre en forma complementaria, componen
vehículos de comunicación intercelular, al igual que los neurotransmisores y las hormonas capaces de
actuar sobre receptores de otras células no inmunes en la mayoría de los tejidos del organismo.
Resumiremos a continuación las características generales de las interleuquinas, ya esbozadas en la
primera entrega
 Son unidades de información producidas en una célula, que ejercen su acción sobre otras células
de la misma o de diferente estirpe.
 Son inmunotransmisores que vehiculizan información en el sistema PNIE.
 Componen sistemas de regulación autócrina, parácrina y endócrina.
 Sus funciones son la resultante de las acciones sumadas, potenciadas, modificadas o inhibidas de
unas sobre las otras (complementariedad plurifuncional).
 Son producidas durante fases tanto de inmunidad inespecífica como específica.
 La regulación ejercida es breve y autolimitada.
 Son producidas por diferentes tipos celulares.
 Median respuestas sobre numerosos tipos celulares (Pleiotrofismo).
 Determinan diferentes efectos sobre una misma célula blanco (Target).
 Sus acciones son a menudo redundantes.
 La acción de una está influenciada por otras.
 Poseen señales específicas para regular la expresión de muchos de sus receptores.
 La mayoría de sus respuestas celulares requieren síntesis de ARNm y proteínas.
 Actúan regulando la división de muchas células blanco (ej: GF).
Las funciones de las IL comprenden diferentes mecanismos. Pueden ser:
• mediadores de la inmunidad natural o inespecífica (IFN, TNF, IL-1, IL-6);
• reguladores de la activación, diferenciación y crecimiento de los linfocitos (IL-2, IL-4);
• reguladores de la inmuno-mediación inflamatoria (IFN γ, IL-10, IL-5, IL-12, MIF);
• estimuladores del crecimiento y la maduración de los leucocitos inmaduros (IL-3, IL-7, IL-9, IL-
11, GM-CSF,).
La descripción de cada citoquina se hará más adelante

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INTERRELACIONES ENTRE SISTEMA INMUNE, LOS EJES PNIE y EL SNC.

Destaquemos inicialmente que el sistema inmune y el sistema nervioso son los dos sistemas del
organismo con memoria y capacidad de aprendizaje de sus funciones, cumpliendo ambos con la
característica de reconocer “lo propio de lo no propio”. Ambos sistemas poseen la capacidad de
habituación, lo que les brinda el fenómeno de tolerancia.
Las células inmunes no sólo son expuestas a agentes extrínsecos a través del sistema inmunológico, sino
que también a hormonas, neuropéptidos (NP) y neurotransmisores (NT) que colaboran en la
inmunomodulación. Estas sustancias a su vez participan de numerosos eventos ligados al crecimiento,
desarrollo y diferenciación de la estirpe celular inmune.
Esto se logra por
 Expresión recíproca de receptores a sustancias comunes
 Coexistencia de sustancias inmunes y neuroendócrinas en tejidos linfáticos, endócrinos y
neuronal.
 Existencia y síntesis de citoquinas en sistemas endocrino y nervioso.

CITOQUINAS EN LOS ÓRGANOS ENDÓCRINOS Y SNC

Hipófisis: la adenohipófisis segrega IL-6 espontáneamente, cuya liberación es inhibida por los
glucocorticoides. y con incremento al ser inducida por otros derivados inmunológicos. Otros estudios
confirman la secreción de IL-6 por la neurohipófisis. En este mecanismo también participan la
vasopresina y la oxitocina quienes inhiben la liberación de la IL-6, sin afectar la secreción de las células
de la adenohipófisis. La adeno y la neurohipófisis liberan más cantidad de IL-6 bioactiva que el
hipotálamo medio basal. La IL-1β inmunoreactiva se aisló en gránulos de células de la adenohipófisis.
También hay ARNm para TNFα e IL 8, que atrae neutrófilos.
Suprarrenal: se demostró inmunoreactividad a IL-1 en células cromafines noradrenérgicas (Sistema-
Neuro-Endócrino-Difuso – SNED). En estudios de fetos humanos se vieron niveles mesurables de TNFα,
no corroborándose esto en la población adulta. En la zona glomerular adrenal, se observó la producción
de IL-6 cuya liberación es estimulada por diversos agonistas, como la IL-1 α y β, la angiotensina y la
ACTH. La dexametasona, no inhibe su producción, como lo hace en otros tejidos.
Tiroides: no se han encontrado reportes de la presencia de citoquinas en la tiroides normal.

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Testículos: poseen grandes cantidades de IL-1, provenientes de las células de Sertoli y del intersticio
testicular. Se detectó TNFα en cultivo de fracciones espermáticas, así como también su ARNm en
espermatocitos y espermátides. Los macrófagos testiculares muestran producción de TNFα.
Ovarios: se encuentra ARNm para IL-1α y β tanto en útero como en ovarios. En pacientes pre tratadas
con análogos de GnRH se halló IL-1 bioactiva y TNF 2 en cultivos celulares de la granulosa y en fluidos
foliculares. En cultivos de epitelio germinal del ovario, se identificó la secreción de IL-1, IL-6, CSF-1,
G-CSF y algunas GM-CSF. Se evidencia la expresión de ARNm de IL-6 en ovarios hiperestimulados.
Cerebro: Hay producción de citoquinas en astrocitos y microglía. Se ha reportado que algunas
neuronas también pueden producir citoquinas, como IL-1. No está claro, si las citoquinas inducidas
localmente contribuyen a la regulación de la respuesta inmune en el SNC. En el resto del SNC se
comprobó la presencia de IL-1 y su receptor antagonista, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12 y IFN gamma.
SNP: se ha demostrado la inmunorreactividad para IFN gamma, en terminales nerviosas de la médula
espinal, en células ganglionares sensoriales primarias, en pequeñas neuronas sensoriales de los ganglios
de la raíz dorsal y en neuronas postsinápticas del sistema nervioso autónomo. Sin embargo, la
inmunorreactividad para el IFN gamma plasmático muestra diferencias con la del IFN gamma derivado
de los linfocitos. En cultivos de ganglios simpáticos hay inmunorreactividad para IL-1 y su ARNm.

HORMONAS EN EL SISTEMA INMUNE

Es conocido que las hormonas pueden deprimir o estimular respuestas inmunes. En general los
glucocorticoides, los andrógenos, la progesterona y la ACTH deprimen la respuesta inmune in vivo.
Mientras que la GH, la prolactina, la T-4 y la insulina estimulan dicha respuesta. Sin embargo, ex vivo
estas características dependen del tipo de dosis y del tiempo de administración.
Han sido descriptas algunas diferencias inmunológicas según el sexo. Así, el sexo femenino desarrolla
respuestas inmunológicas más fuertes, dado que poseen concentraciones de inmunoglobulinas más
elevadas y a su vez son más resistentes a la inducción de tolerancia inmune. Tal vez, por ello, la
incidencia a ciertas enfermedades autoinmunes es mayor.
Existen hallazgos contundentes sobre el rol modulador de las hormonas hipofisarias sobre la inmunidad.
La hipofisectomía produce cuadros de inmunodeficiencia, caracterizados por supresión de hematopoyesis
y proliferación celular inmune, atrofia de ganglios linfáticos y deterioro progresivo de todas las funciones
inmunes. Esto puede ser revertido por la administración de PRL, GH y lactógeno placentario.
Por otro lado, la administración de bromocriptina (bloqueante de PRL) causa inmunodeficiencia con la
posible reversibilidad del proceso ante la administración de PRL. Se observó que linfocitos estimulados

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con mitógenos expresan ARNm para PRL y que, al agregar anticuerpos específicos contra la misma, se
produce una inhibición de la proliferación linfocitaria.
La GH (por inducción de IFN gamma) intensifica la respuesta inmune y retrasa el envejecimiento del
sistema. Algunos proponen a la GH como coadyuvante de tratamientos inmunoestimulantes.
La ACTH actúa inhibiendo funciones del sistema inmune per se, en forma independiente a su capacidad
para estimular a glucocorticoides (Gc). Los niveles endógenos de Gc. contribuyen al control de la
actividad de células B. Dado que la respuesta inmune involucra la cooperación T-B, podemos concluir
que el eje C-L-H-H-Adrenal afecta al conjunto de actividades del sistema inmune.
Las B endorfinas y met-encefalinas han sido implicadas como sustancias inmunomoduladoras, ya que
pueden comportarse como factores inmunosupresores o como inmunoestimuladores. Esta controversia se
debe al hecho de que los reportes difieren según el tipo de proceso inmune estudiado, la especie
estudiada, la concentración de péptido utilizada y las condiciones experimentales (in vivo o in vitro).

NEUROMODULADORES EN EL SISTEMA INMUNE

Los neurotransmisores pueden influenciar la respuesta inmune tanto in vivo como in vitro. Se ha
observado que la simpatectomía neonatal (con 6 OH Dopamina) intensifica la respuesta inmune a varios
antígenos. Lo mismo se corrobora en animales adultos simpatectomizados, aumentando su capacidad de
respuesta de formación de anticuerpos tras la estimulación inmune. Los agentes parasimpáticos también
afectan la formación de anticuerpos.
La sustancia P incrementa la producción de IgA e IgM por linfocitos B, sin modificar la IgG con efecto
estimulante sobre respuestas inmunes específicas.
Aunque la somatostatina y el VIP tienen efectos opuestos, las tres coinciden en estimular a los monocitos
para la liberación de mediadores de hipersensibilidad (histamina y PAF). La sustancia P también tiene
efectos

EFECTOS DE PRODUCTOS INMUNES EN MECANISMOS ENDÓCRINOS

• EJE ADRENAL:
La capacidad de la IL-1 para estimular el eje es el ejemplo más estudiado de la influencia de las
citoquinas sobre las funciones endócrinas. Tanto la IL-1 natural purificada como la recombinante humana
pueden estimular la liberación de ACTH y corticosterona. La IL-1 también aparece como el gran
mediador de los cambios de GCs. inducidos por ciertos virus.

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Los niveles sanguíneos de catecolaminas son incrementados modestamente después de una inyección de
IL-1. Aunque el principal sitio de acción de la IL-1 es el hipotálamo, también puede afectar la liberación
de ACTH en cultivos de células hipofisarias normales.
La IL-6, el TNF alfa y el INF gamma estimulan al eje adrenal, siendo la IL-1 la citoquina más potente.
Todas las publicaciones indican que las IL-1, IL-2, IL-6 pueden aumentar la liberación de GCs.
Se ha reportado que la IL-1 y que el TNF inhiben la secreción de angiotensina y ACTH, inducida por
aldosterona en cultivos de células adrenales.
• EJE TIROIDEO:
Algunas citoquinas tales como la IL-1, el TNF y la IL-6 ejercen un efecto inhibitorio, in vivo e in vitro.
• EJE GONADAL:
La IL-1 induce disminución de las concentraciones de LHRH y de LH sólo si la citoquina es administrada
centralmente, demostrando que las acciones de la IL-1 sobre LH son mayoritariamente mediadas por el
cerebro. De todas maneras, la IL-1 también puede afectar la producción de esteroides sexuales actuando
directamente en las gónadas. In vitro, la IL-1 también estimula la liberación de progesterona mientras que
el TNF ejerce un efecto opuesto. Sin embargo, la IL-1 y el TNF inhiben la producción de estradiol
inducido por las gonadotrofinas. La IL-2 y el INF gamma disminuyen la producción de testosterona por
las células de Leydig en cultivo, pero la IL-2 aumenta la producción de testosterona en testículos. El TNF
ejerce la función contrapuesta, estimulando la secreción de testosterona in vitro pero inhibiendo la
producción de esta hormona in vivo.
• EJES PROLACTINICO Y SOMATOTROFICO:
La IL-1, solo inyectada intraventricularmente, produce el aumento plasmático de PRL y GH. La evidencia
es contradictoria al estudiar los efectos de IL-1 sobre la liberación de PRL y los efectos del TNF en la
liberación de GH y PRL. Esto es debido probablemente a los distintos sistemas in vitro utilizados,
La IL-1, la IL-2, la IL-6, el TNF alfa y el INF gamma también pueden afectar directamente a la hipófisis

Aparte de las citoquinas, hay otros mensajeros inmunológicos potenciales capaces de influenciar procesos
neuroendócrinos como la histamina, y la serotonina (y sus precursores) que, a pesar de ser inespecíficos,
son liberados durante ciertas respuestas inmunes. Los anticuerpos también pueden ser candidatos para
mediar interacciones inmuno-neuro-endócrinas, ya que las inmunoglobulinas pueden unirse a células
hipofisarias que producen ACTH. Los anticuerpos específicos pueden afectar sistemas endócrinos. Por
ejemplo, anticuerpos anti-hormonas pueden compartir características en común con receptores
hormonales y los anticuerpos anti-idiotipo pueden actuar como ligandos, comportándose así, como una
imagen interna de la hormona. Este mecanismo podría explicar la aparición de auto-anticuerpos anti-
hormona y de anticuerpos anti-receptores hormonales durante distintas enfermedades autoinmunes. Los

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anticuerpos también demostraron poder modificar la acción hormonal, a través del cambio de la afinidad
de la hormona por su carrier, de la protección de la degradación enzimática de la hormona o de la
estabilización de las conformaciones particulares de la molécula.

EFECTOS DE PRODUCTOS INMUNES EN MECANISMOS NERVIOSOS

Los efectos de las citoquinas pueden actuar directa o indirectamente


• En la producción de factores liberadores hipotalámicos.
• En NT del SNC y actividad neuronal central.
• En productos derivados-inmunes en la actividad de nervios periféricos.
• En el crecimiento, la diferenciación y la reparación nerviosa.
• En la termorregulación, la ingesta alimentaria, el sueño y el comportamiento.
• Acción en el cerebro sobre las funciones inmunológicas periféricas.

Hasta acá desarrollamos las relaciones existentes entre el sistema inmune, nervioso y endocrino. Esto se
debe a la existencia tanto una producción de IL por células endócrinas y nerviosas, como a la síntesis de
factores hipotalámicos y hormonales por las células inmunes. Debemos indudablemente plantearnos que
ya no pueden ser interpretados como sistemas independientes. Podríamos pensar que los linfocitos se
comportan como verdaderas hipófisis periféricas circulantes, mediante la síntesis y liberación de una
amplia gama de factores solubles, controlando y modulando a los procesos inmunes a través de sus
efectores celulares.

CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES DE LAS INTERLEUQUINAS

INTERLEUQUINA 1
Generalidades
 Fue originalmente denominada “Factor Activador Linfocitario (LAF)”.
 Es liberada fundamentalmente por los macrófagos y los monocitos.
 Es también producida por la microglía y los astrocitos.
 Actúa activando a los linfocitos T y B.
 Se conocen dos tipos de formas activas: la IL-1 α e IL-1 β.
 Se segregan con sus propios receptores para IL-1 α e IL-1 β y el antagonista del receptor IL-1.

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Acciones inmunológicas
 Es el pirógeno endógeno responsable de las funciones pro-inflamatorias, siendo una de las primeras
citoquinas secretadas durante los procesos traumáticos, las infecciones, etc.
 No produce injuria tisular por sí misma ni es letal.
 Co-estimula a la IL-6, TNF α y CSF.
Interacciones con el SNC
 Promueve el crecimiento de astrocitos.
 Aumenta el sueño lento.
Interacciones endocrinológicas
 Interviene en la reabsorción ósea.
 Aumenta el ACTH por aumento del CRH.
 Aumenta los corticoesteroides por estimulación directa suprarrenal.
 Aumenta la LH y la FSH con subsiguiente disminución de la LHRH.
 Puede aumentar la secreción de prolactina y disminuir la de TRH y GH.
Interacciones farmacológicas
 Los bloqueantes cálcicos, tipo nimodipina, inhiben a la IL-1 regulando a la POMP en forma positiva.

INTERLEUQUINA 2
Generalidades
 Es producida por los linfocitos CD4 (Th1); con un pico de secreción máximo a las
4 horas post-estímulo antigénico.
 Posee una vida ½ corta.
 Es fácilmente captada por las sustancias marcadoras, lo que hace difícil su tipificación.
 Sus niveles declinan con la edad.
Acciones inmunológicas
 Es el factor de crecimiento para las células linfocitarias (T y B) y linfocitos natural killer (NK).
 Estimula la producción de los interferones.
Interacciones endocrinológicas
 La prolactina aumenta su número de receptores, mejorando la inmunidad.
 Sus concentraciones son estimuladas (up regulation) por la DHEA.

INTERLEUQUINA 3
Generalidades
 Su función es principalmente hematológica (llamada antes “hematopoyetina multiespecífica”).

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 Es producida por la mayoría de los leucocitos, principalmente por los linfocitos T activados.
 Estimula la proliferación celular en general.
Acciones inmunológicas
 Induce la formación de macrófagos.
 Compone un factor de crecimiento para las células de la estirpe hematopoyética.
 Actúa con un perfil similar al factor estimulador de colonias granulocito-macrofágicas (GM-CSF).

INTERLEUQUINA 4
Generalidades
 Posee acción antinflamatoria.
 Es secretada por células T activadas.
Acciones inmunológicas
 Es el factor activador de células T y B.
 Es la encargado de regular el paso de células B a células plasmáticas.
Interacciones endocrinológicas
 Es inhibidora de la reabsorción ósea.

INTERLEUQUINA 5
Generalidades
 Es secretada por las células T activadas.
Acciones inmunológicas
 Compone un factor de crecimiento y diferenciación de las células B.
 Estimula la proliferación y la diferenciación del precursor de los eosinófilos,

INTERLEUQUINA 6
Generalidades
 Es producida por fibroblastos, monocitos y linfocitos.
 Posee características pro-inflamatorias (en algunas patologías es antinflamatorias).
 Se destaca por su acción redundante y pleiotrópica (múltiples efectos).
Acciones hemato-inmunológicas
 Juega un rol importante en la hematopoyesis.
 Actúa en los procesos de injuria celular (mediando la respuesta corporal a la injuria).
 Actúa en la diferenciación de células B.
 Es la principal estimulante de la producción de proteínas de fase aguda.

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 La IL-1, el TNF α y el INF γ estimulan su liberación.
Interacciones endócrino-metabólicas
 Actúa como un potente estimulador del eje adrenal, modulando el feedback negativo ejercido por GCs
 Estimula la secreción de la GH.
 Inhibe la secreción de TSH
 Disminuye las concentraciones séricas de lípidos.
 Es regulada negativamente por los estrógenos y los andrógenos.
 Juega un rol central sobre la patogénesis de la osteoporosis y el hiperparatiroidismo.
 Interviene en la producción de fibrinógeno hepático.
 Produce disminución de proteínas transportadoras a nivel hepático (esto aumenta la cantidad de
hormona libre, potenciando de este modo la acción hormonal coincidente con su secreción).
Interacciones con el SNC
 Induce la formación de astrocitos
 Incrementa su secreción en el stress, induciendo aumento de CRH, ACTH, cortisol, IL-1 e IL 6.
Efectos clínicos
 Tras su administración produce fiebre, anorexia y fatiga.
 Aumenta durante el síndrome de supresión brusca de esteroides, las enfermedades inflamatorias
severas (artritis reumatoidea), las infecciones y los estados traumáticos asociados con SIADH
 Su sobreproducción puede contribuir a la prevalencia de enfermedades en la vejez y el stress.
 La IL-6 humana recombinante puede utilizarse en pruebas funcionales del eje adrenal .

INTERLEUQUINA 7
Generalidades
 Es producida por un importante número de células.
 A diferencia del resto de las interleuquinas no posee redundancia.
Acciones hemato-inmunológicas
 Es el factor de crecimiento de células pre β en la médula ósea.
 Estimula la proliferación de los timocitos y linfocitos CD4 y CD8.

INTERLEUQUINA 8
Generalidades
 Es producida por varios tipos celulares, entre ellos macrófagos y células endoteliales.
 Posee acciones pro-inflamatorias.

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Acciones hemato-inmunológicas
 Puede ser inducida por la IL-1, así como por los LPS bacterianos.
 Interviene en la migración celular formando parte de una amplia familia de las llamadas quemoquinas
(citoquinas con capacidad quimiotáctica para linfocitos).

INTERLEUQUINA 9
Generalidades
 Producida por los linfocitos T (particularmente ante la estimulación de los mismos por mitógenos).
Acciones hemato-inmunológicas
 Estimula la proliferación de las células precursoras de la serie eritroide, pudiendo actuar
sinérgicamente con la eritropoyetina.
 Actúa como sinergista junto a la IL-4 en la producción de inmunoglobulinas.

INTERLEUQUINA 10
Generalidades
 Producida por los linfocitos Th-1, algunas células B y monocitos.
 Posee características antinflamatorias.
Acciones hemato-inmunológicas
 Estimula el crecimiento de las stem cells y de los timocitos.
 Estimula el desarrollo de los linfocitos T y B.
 Es el factor inhibidor de citoquinas (IL-1, IL-6, TNF y TGF entre otras).

INTERLEUQUINA 11
Generalidades
 Es pleiotrópica
Acciones hemato-inmunológicas
 Fue originalmente aislada de la médula ósea.
 Estimula la maduración de las células B, de eritrocitos y megacariocitos.
 Actúa sinérgicamente con la IL-3.

INTERLEUQUINA 12
Generalidades
 Se encuentra en monocitos y linfocitos B

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Acciones hemato-inmunológicas
 Estimula la proliferación de células T y NK
 Induce citotoxicidad en células tumorales
 Incrementa la síntesis de IFN gamma por la estimulación T y NK
 Inhibe la síntesis de Ig-E

INTERLEUQUINA 13
Generalidades
 Es antinflamatoria
 Se relaciona con la IL-4
 Es producida por la activación de Th2
 Inhibe a la IL-6
Acciones hemato-inmunológicas
 Estimula la producción de anticuerpos

INTERLEUQUINA 14
Generalidades
 Es un importante factor de crecimiento de los linfocitos B.

INTERLEUQUINA 15
Generalidades
 Posee acción anabólica sobre el músculo esquelético.
 Su receptor posee subunidades similares al receptor de la IL-2, con similitud funcional a la misma
 Secretada por varias células (músculo, epitelios, monocitos)
Acciones hemato-inmunológicas
 Estimula monocitos produciendo factores de quimiotaxis en la inflamación
Acciones terapéuticas
 Puede ser usada en terapias inmunes para SIDA, disminuyendo la replicación del virus como la IL-2.

INTERLEUQUINA 16
Generalidades
 Es proinflamatoria.
 Denominada factor quimiotáctico de linfocitos, especialmente los CD4
 Es secretada en linfocitos CD8

14
INTERLEUQUINA 17
Generalidades
 Es proinflamatoria
 Producida por células T
 Induce expresión IL-6 y IL-8 en fibroblastos

INTERLEUQUINA 18
Generalidades
 Es proinflamatoria

INTERFERONES
Generalidades
 Son factores producidos por fagocitos y fibroblastos.
 Se consideran citoquinas reguladoras del crecimiento.
 Hay varios tipos de interferones (alfa, beta, gamma).
1. El interferón Alfa es producido por monocitos, fagocitos mononucleares y linfocitos B. Actúa
regulando la producción de anticuerpos.
2. El interferón Beta es producido en fibroblastos. Es inmunoestimulante. Sin embargo, su forma
recombinante actúa como inmunosupresora (tratamiento de la esclerosis en placa).
3. El interferón Gamma es producido por linfocitos CD4, CD8 y células NK. Tiene acción
activadora de macrófagos y reguladora de la producción de células citotóxicas.
 Existe el IRF 1 o Interferon Regulatory Factor que permite la transcripción del interferón. Este es
activado por la prolactina. Por esto se considera que la prolactina tiene acción interferón.
Acciones hemato-inmunológicas
 Colaboran en la lisis que producen las NK ( también llamadas linfocitos granulares grandes).
 Son moduladores de expresión de HLA, aumentando la HLA clase I y disminuyendo la HLA clase II.
 Tienen función antivírica, cuando la produce una célula infectada para salvar a otra en forma
parácrina. Se utilizan, por ello, como antivirósicos.
 Tienen función antiproliferativa, cuando actúan como inhibidores fisiológicos del crecimiento razón
por la cual se utilizan en terapéutica como antineoplásicos.

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FACTORES DE CRECIMIENTO
Generalidades
Son un conjunto de sustancias, la mayoría de naturaleza proteica, que tienen la capacidad de inhibir o
estimular la división celular, o de estimular el crecimiento por inducción a la diferenciación e hipertrofia
celular. Esto lo llevan a cabo mediante el control externo del ciclo celular. Actúan uniéndose a diferentes
receptores celulares, que activan a segundos mensajeros. La descripción detallada de cada uno de los
factores excede nuestros límites. Valgan como ejemplos el factor estimulante de colonias granulocitico y
granulocitico-macrofagica, el factor de crecimiento transformante beta, los factores de crecimiento
fibroblástico y el factor natriurético atrial

FACTORES DE NECROSIS TUMORAL


Generalidades
Son citoquinas proinflamatorias producidas por células del sistema inmune,
Hay dos formas moleculares, el FNT alfa o caquexina, y el FNT beta o linfotoxina.
Se expresan en las membranas celulares y participan en la regulación de la proliferación celular y en la
apoptosis celular, aunque el factor alfa tiene una importante actividad proinflamatoria.
Acciones inmuno-hematológicas
 Puede estimular la secreción de IL 1 e IL 6, dependiendo de la cantidad secretada.
 Tiene función de pirógeno por aumento de prostaglandinas.
 Suprime la división celular de la médula ósea, en determinadas situaciones.
Interacciones endócrino-metabólicas
 Produce proteína amiloidea en hígado.
 Activa el sistema de coagulación.
 Es un factor anorexígeno que está relacionado con los estados caquectizantes.
 Tiene acción hipoglucemiante.

ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS EN CUADROS PSIQUIATRICOS

Plantearemos aquí la participación de las citoquinas en distintas enfermedades psiquiátricas.


Muchos de estos datos no son definitivos, pudiendo incluso ser contradictorios. La causa de que estos
aportes no concluyentes se debe a varios motivos:
• algunos estudios son realizados in vitro (cultivos de células de pacientes) y otros in vivo

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• entre los in vivo, algunos pueden ser por medición directa en distintos fluidos corporales y otros
por extracción sanguínea y posterior cultivo con mitógenos especiales.
• las evaluaciones pueden ser cuantitativas (según el número de diferentes tipos celulares), o
cualitativas (segun características funcionales de componentes de inmunidad humoral o celular).
• las concentraciones periféricas tisukares o séricas de linfocitos .
• los distintos grados de evolución de las patologías estudiadas .
• no siempre se tienen en cuenta las influencias de la medicación administrada.
Recordemos, además, que para poder analizar los correlatos biológicos del sistema PNIE, es necesario
evaluar la respuesta inmune a través de varios tipos de mediciones. Hay distintas formas:
• titulación de anticuerpos y de los distintos subtipos celulares, en forma directa
• titulación de las distintas poblaciones posteriormente a la estimulación linfocitaria.
• evaluación de la funcionalidad de los distintos componentes in vivo: intradermorreacciones,
pruebas de hipersensibilidad retardada, respuesta a vacunas, títulos de anticuerpos
• evaluación de funcionalidad de los distintos componentes mediante técnicas in vitro: cultivos con
células estimuladas por mitógenos (fitotohemaglutinina o concavalina A)
Otros puntos son de absoluta importancia en los estudios realizados en humanos son: el tipo de población
de pacientes, las variaciones de dosis administradas de drogas y reactivos, las distintas vías de
administración, los diferentes intervalos interdosis, la vida media de la sustancia administrada o dosada, y
los factores subjetivos del investigador.
Por ello estos datos no pretenden ser concluyentes pero nos permitirán recalcar la importancia de conocer
la función de estos mediadores en las patologías que nos interesan.

STRESS
Cualquier situación estresante produce en animales y en humanos:
• Disminución significativa en la producción de anticuerpos
• Aumento del número total de linfocitos y neutrófilos (CD2, CD3, CD8)
• Disminución en la activación T por IL-2
• Supresión de la proliferación linfocitaria con disminución de linfocitos tipo helper (CD4)
• Supresión de la fagocitosis por neutrófilos
• Supresión de la citotoxicidad NK (células natural killer, linfocitos de primera línea de defensa)
• Aumento de la población de células B
• Aumento de la actividad macrofágica
• Estímulo de la producción de IL-1, IL-6 (citoquinas inmunosupresoras centrales)

17
DEPRESIÓN
En la depresión endógena es clara la participación de distintos factores inmunitarios. Recordemos lo que
empíricamente fue observado hace tantos años: el paciente deprimido está inmunosuprimido. Esta
situación particular lo hace más proclive a adquirir cualquier patología inmune tanto por hiperactivación
como por hipoactivación del sistema. Hay extensa bibliografía y cientos de experiencias clínicas de
aumento de enfermedades autoinmunes en la depresión. Está demostrada la mayor incidencia de
enfermedades inflamatorias, infecciosas, metabólicas e incluso traumatológicas en esta población.
Aumenta también la incidencia de carcinomas, ya que la desrregulación inmunitaria no les permite
desarrollar mecanismos de "limpieza" presentes en todo individuo sano para defenderse de los
protooncogenes circulantes o de la vulnerabilidad genética a neoplasmas.
Infinidad de trabajos en la literatura, demuestran la elevación de IL-1, IL-6, y TNF, ya sea en sus
concentraciones plasmáticas o en cultivos estimulados,de depresivos. Muchos de ellos demuestran la
correlación entre el aumento de estas citoquinas inmunosupresoras y la hiperactivación del eje adrenal.
Maes muestra que las concentraciones de IL-1 e IL-6 son más altas en los pacientes melancólicos que en
los pacientes depresivos no melancólicos, comparados con los controles sanos. Nota una correlación
positiva entre IL-6 y los valores de cortisol post estímulo con dexametasona.. Recordemos que la IL-1 es
un sistema automodulado, por lo cual también se evidenció que el antagonista del receptor IL-1 (IL-1 RA)
sérico está aumentado en la depresión.
Otros investigadores muestran incrementos de concentraciones plasmáticas de IFN gamma, IL-1 y IL-6,
cambios en la población linfocitaria con aumento en la relación CD4/CD8, y existencia de proteasas que
destruyen las IL-1 e IL-6. Algunos infieren que el aumento de las IL en depresión sería secundaria a la
disfunción de la actividad de DPP IV (dipeptidilpeptidasa IV) involucrada en la producción de IL-1, .Sin
embargo, la alteración no muestra cambios con el tratamiento antidepresivo

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Maes ha podido demostrar que en las depresiones refractarias al tratamiento, hay un aumento más
significativo en las concentraciones de IL-1 e IL-6, y de los CD16, CD18, CD2, CD19, que en las
depresiones con buena respuesta terapéutica, abriendo un importante interrogante en el rol inmune de los
tratamientos antidepresivos. En el estudio citoquímico no evidencia cambios ante el tratamiento.
Otros importantes trabajos evalúan marcadores de AC monoclonales, publicando disminuciones
significativas de CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56 en pacientes depresivos y en pacientes distímicos
con síntomas típicos o atípicos comparados con controles. Lo importante es que tal alteración inmune se
normalizaba con tratamiento antidepresivo, remitiendo en menos tiempo en depresiones endógenas veras
que en distimia. Resultados preliminares de investigaciones de nuestro equipo de trabajo muestran
disminución de NK y CD4 en mujeres depresivas y distímicas.
Estudios menos replicados muestran que las IL-6 e IL-8 (en cultivo con mitógeno) están aumentadas tanto
en la depresión como en los trastornos primarios del sueño. En esta misma línea, Weisman y col, en
estudios in vitro, observan que la producción de IL-1β e IL-3 está disminuida en depresión, normalizando
con el uso de clorimipramina.
Por el otro lado, otros investigadores como Brambrilla, no encuentran modificaciones inmunes en
pacientes con depresión. En una muestra pequeña comparativa entre 10 mujeres mayores depresivas y
mujeres mayores no depresivas y jóvenes no depresivas, no evidenció ninguna diferencia en las IL-1β,
IL-6 y TNF plasmático entre los 3 grupos. Pero observó que el tratamiento con fosfatidilserina mejoró la
sintomatología depresiva sin mostrar ninguna alteración correlacionable de citoquinas.
Con respecto a las modificaciones inmunes de los tratamientos antidepresivos, son de destacar una serie
de trabajos, que también arrojan algunos datos contradictorios. La clorimipramina, por ejemplo,
normaliza la IL-1 pero aumenta la IL-3. La carbamazepina disminuye la expresión linfocitaria de receptor
a IL-2 mientras el litio no lo hace. La profundización de esos nuevos aspectos de respuesta a los
tratamientos antidepresivos clásicos permitirá un mejor esclarecimiento de los distintos espectros de
acción de estas drogas.
Se insiste que todos estos hallazgos deben ser replanteados en otros estudios con diferenciación de la
forma clínica del desorden afectivo, el género, la edad de comienzo y la edad de presentación del episodio
estudiado, la evolución terapeútica y el tipo de tratamiento con antidepresivos recibido, si lo hubiera.

19
Como la otra cara de la moneda, la administración de moduladores inmunes para distintas enfermedades
sistémicas (cáncer, autoinmunes, hepatitis) produce tristeza, disforia, anhedonia, desesperanza, fatiga,
anorexia y pérdida de peso, retardo psicomotor, hipersomnia y disminución de la concentración.

TRASTORNOS DE ANSIEDAD
Las alteraciones inmunológicas observadas en los trastornos de ansiedad dependen del tipo clínico y del
tiempo de evolución. La presencia de síntomas de depresión coincidentes o comórbidos dificultan la
interpretación de resultados, ya que la mayoría de los pacientes no presentan trastornos de ansiedad puros.
Koh demuestra en pacientes ansiosos (sin especificar clase) comparados con controles, igual porcentaje
de células NK pero con menor respuesta a la proliferación linfocitaria gatillada por fitohemoaglutinina
(PHA). Observa, además, que tienen menor producción de IL-2 y disminución de la respuesta inmune
mediada por células. Rapaport en una pequeña población de pacientes con fobia social, advierte igual
concentración plasmática de IL-2 y sIL-2 R que en el grupo control, infiriendo que ésta sería una de las
pocas patologías psiquiátricas sin alteración inmunológica.
El mismo equipo, en otro estudio de población femenina con ataques de pánico muestran el mismo nivel
plasmático de IL-1α, IL-1β y s IL-2R que en pacientes sanos, evidenciando ligero aumento de la IL-2
pero sin significación. Brambilla, en cambio, publica en pacientes mujeres con diagnóstico de pánico un
aumento de las concentraciones plasmáticas de IL-1β, antes y después de un mes de tratamiento con
alprazolam. No aclara si las pacientes presentaban síntomas depresivos..
Weizman, en este mismo tipo de pacientes observa IL-2 e IL-6 normales pero alteración de IL-3.
Recordemos que esta citoquina es la eritropoyetina renal.
En PTSD severo, según Spivak, se muestra IL-1β aumentada con cortisol disminuido, postulando una
desensibilización de la respuesta adrenal en el PTSD, que anularía la respuesta estimulante cortisol/IL-1
Hay pocos trabajos sobre la influencia de los tratamientos ansiolíticos sobre el sistema inmune. Nos
parece particular la observación de Nevidomona de Rusia, sobre el hecho de que la aromoterapia
normaliza el radio CD4/CD8 y la IL-1 en ansiosos neuróticos. De aquí surge una interesante pregunta:
¿Estamos medicando patología o estamos medicando temperamento?

TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO


El TOC constituye un desafío para las investigaciones inmunológicas ya que la presencia de
sintomatología ansiosa o depresiva modifica los parámetros.
Bambrilla mostró en 27 pacientes con TOC sin tratamiento una disminución plasmática de IL-1β y TNF
en comparación con los controles. No se evidenció relación ni con el sexo ni con el haber recibido o no

20
tratamiento farmacológico. Esto lleva a pensar que la alteración es propia de la enfermedad y no sería
efecto medicamentoso residual.
Monteleone muestra dosajes de IL-1 e IL-6 normales pero que al asociarse a sintomas depresivos pasan a
tener el mismo patrón inmunológico que la depresión endógena, con aumento de IL-1 e IL-6 que
normalizan con clorimipramina en 8 semanas.

ESQUIZOFRENIA
Las observaciones clínicas descriptas por los autores clásicos inducían a pensar en la probable existencia
de algún grado de inmunoprotección en estos pacientes. Todos vemos, desde nuestras tempranas
experiencias hospitalarias, que los esquizofrénicos (más aún los hebefrénicos con su característica
disminución de los valores preventivos) comen basura y no les produce diarrea, deambulan casi sin ropa
en invierno y no se engripan, caminan cubiertos por pesadas ropas en verano sin deshidratarse. Más aún,
era un axioma que cuando un paciente se enfermaba físicamente, mejoraba abruptamente de su
sintomatología psicótica.
Hoy sabemos que estos pacientes presentan durante su psicosis activa, citoquinas inmunoestimulantes,
que al mejorar la sintomatología disperceptual, delirante o negativa se normalizan. Es decir, que al ceder
parcialmente la sintomatología psicótica, el paciente se halla tan expuesto como los normales a padecer
cualquier enfermedad con componentes inmunes.
Hay estudios demostrando diferentes hallazgos en la IL-2. Maes, y Meltzer produjeron interesantes
trabajos midiendo IL-2 en suero y LCR de pacientes esquizofrénicos, mostrando un aumento significativo
de IL-2 plasmática. Lo relacionan con la activación macrofágica. Posteriormente lo correlacionan
positivamente con las alteraciones tempranas del neurodesarrollo (mayor IL-2 a menor edad de comienzo
y a mayor demostración de alteraciones neuroanatómicas o neurofisiológicas) y a la baja amplitud de la P-
300 en los potenciales evocados (evaluación neurocognitiva) de estos pacientes. La crítica a estos trabajos
es que en ninguno de ellos se diferencia la forma clínica de la psicosis.
O’Donnell publica un evidente aumento de IL-2 en cultivos de esquizofrénicos no medicados, en
correlación inversa con el desorden del pensamiento y conductas bizarras.

21
Rapaport corrobora la elevación plasmática de sIL-2 R en pacientes esquizofrénicos medicados y no
medicados, mostrando mayores concentraciones en aquellos que desarrollaron disquinesia tardía.
Interesantes trabajos de Kim nos muestran objetivamente los errores de conclusiones que pueden
obtenerse al dosar interleuquinas en fluidos diferentes o por métodos diferentes. Publica estudios en
esquizofrénicos en los cuales hay aumento de IL-2 sérica pero disminución de IL-2 medida por mitógeno.
Mc Allister en estudios realizados en LCR de estos pacientes también pone en evidencia el aumento de la
IL-2. La evidencia mostró alteración más importante en aquellos que se rebrotaron, proponiendo a IL-2
como un predictor de recaídas.
Rothermund muestra en suero de pacientes esquizofrénicos aumento de IL-2 e interferón gamma, sin
alteración de monocitos, sIL-2R, IL-B, o cortisol.
Xu encuentra una diferencia estadísticamente significativa en la IL-1 e IL-6 plasmática entre pacientes
medicados y no medicados sin variaciones en los niveles de IL-2 que se hallan aumentados en ambos.
La DPP-IV también ha sido estudiada en estos pacientes esquizofrénicos quienes muestran mayores
concentraciones en plasma que los controles, sin modificaciones luego de tratamiento antipsicótico
exitoso. Esto produciría una menor destrucción de IL-2 y su consecuente aumento circulante. Maes lo
postula como probable trait marker.
Las concentraciones séricas del receptor soluble a IL-2 que recordemos se produce y secreta en forma
simultánea con la IL-2, se muestran también aumentadas en pacientes esquizofrénicos y esquizoafectivos,
tanto en hombres como mujeres durante el episodio agudo. Se muestra además que pretratamiento no hay
diferencia entre los pacientes esquizofrénicos y los controles, pero post tratamiento con neurolépticos hay
aumento de sIL-2 R y disminución de s IL-6 R. Cabe el interrogante si las variaciones de ambas IL son
producto de la cronificación de la enfermedad o del tratamiento neuroléptico en sí.
Smith considera a la esquizofrenia como una enfermedad linfocitaria por la hiperproducción IL-2 e IL-6,
de probable patofisiología gastrointestinal; proponiendo tratamientos naturales en base de ácidos grasos
insaturados y dietas sin gluten para esta enfermedad. Estas explicaciones nos parecen reduccionistas pero
no quitan seriedad a los hallazgos descriptos.
En la otra cara de la moneda, son altamente interesantes los casos publicados que refieren síndromes
alucinatorio-delirantes transitorios en pacientes tratados con IL-2 recombinante por carcinomas renales o
melanomas. La probable aparición de estos síntomas psicóticos es de breve duración y le son advertidos a
los enfermos sometidos a quimioterapia.
Los últimos trabajos del equipo de Maes plantean que en la esquizofrenia hay aumento plasmático de
s IL-2R, I IL-6, IL-1R A. y una disminución de CC-16 (células de proteínas claras con función anti-
citoquinica endógena). Demuestran también que la clozapina aumenta la IL-6 y la CC-16 a las dos
semanas y el IL-1R recién a los dos meses. La olanzapina, en cambio, normaliza tempranamente algunos

22
de los parámetros inmunes alterados. Muller también muestra que el tratamiento exitoso con
neurolépticos normaliza la IL-2 pero aumenta el s IL-2R.
En referencia a la IL-6, Monteleone y Fabrazzo observaron en pacientes esquizofrénicos, sin tratamiento
durante tres semanas, concentraciones normales de esta y aumento del TNF. A las 10 semanas de
tratamiento con clozapina aumentó la IL-6 y normalizó el TNF. Como en todos los casos, hay trabajos
con resultados que contradicen los anteriores.
Ganguli, encuentra disminución de IL-2 en cultivos celulares inducidos por mitógenos en esquizofrénicos
no medicados en primer brote. Tal vez, la prematuridad de inclusión de pacientes y el ser vírgenes de
medicación explique estas diferencia. Sin embargo, en otro estudio con más de 100 pacientes sin medicar
el mismo equipo muestra un aumento de IL-6, siendo el mismo mayor cuanto más tiempo de evolución .
Recordemos que en la actualidad el aumento de IL-6 parece ser marcador de cronicidad.
En un trabajo de nuestro equipo con 20 pacientes la IL-6 se mostró significativamente alta en aquellos
pacientes con largo tiempo de internación.
Más recientemente St Theodoropoulou muestra en una extensa población pacientes esquizofrénicos
vírgenes o crónicamente medicados que no difieren la cuantificación de CD3, CD4, CD3-CD4, CD8. Pero
destaca que los CD16 y los CD54 (productoras de ICAM-1) tienen concentraciones mayores en los dos
grupos de pacientes y los CD4-CD25 (productoras de IL-2) tienen mayores concentraciones en los
pacientes crónicos, independientemente del hecho de que se hallaran con o sin medicación.
En un compacto resumen sobre el tema, Muller sostiene que la inmunidad inespecífica o innata muestra
una sobreactivación en pacientes esquizofrénicos no medicados y que el incremento de la IL-6 y la
activación del sistema implicado a la misma sería la resultante de la activación monocito-macrofágica.
Por otra parte, la inmunidad específica o celular se encuentra disminuida (descenso de Th1 - in vivo e in
vitro - dando un disbalance Th1-Th2, tendiente a Th2).
Como corolario coincidimos con lo expuesto por Cazullo quien sostiene que las alteraciones de
interleuquinas explicarían la semejanza entre esquizofrenia y las enfermedades autoinmunes, que la IL-2
estaría relacionada con síntomas negativos y positivos y la IL-6 con stress (internación o cronicidad).

TRASTORNOS DE LA ALIMENTACIÓN
Las correlaciones inmunes en la anorexia y la bulimia son difíciles de sintetizar, ya que la fase de la
enfermedad, el grado de nutrición, el peso, la presencia o no de catarsis autoinducidas y el tipo de
tratamiento instituido (incluyendo la dieta indicada) hacen difícil obtener grupos homogéneos de
pacientes como para tener datos de resultados concretos.

23
El aumento de TNF, y la sub-sensibilización de IL-2 e IL-4 parecen características de la anorexia, la
bulimia y la caquexia cancerosa. Las alteraciones de CRH, CCK, VIP, NP-Y, NP-YY pueden ser
gatilladas por la hiperactivación del TNF.
En la anorexia nerviosa varios trabajos de Brambilla y Martínez muestran elevación sérica de TNF, y en
proporción menos pronunciada de IL-1 e IL-6. La misma autora publica que las pacientes anorécticas
tienen IL-1, IL-6, TGF y TNF basales en condiciones normales y que no son modificas por el tratamiento
con fluoxetina. Pero lo más interesante de las observaciones de este trabajo es que las citoquinas no
aumentan ante situaciones estresantes o tras la administración exógena de CRH, infiriendo una
hiporrespuesta del eje de stress en esta patología.
Daun y McCarthy demuestran que la actividad anorexígena de IL-1 es mediada en parte por CCK ya que
en ratas la administración de un antagonista de CCK (L364.718) previene la disminución de peso por
anorexia, inducida por administración de IL-1 recombinante.
Pomeroy encuentra aumento sérico de la IL-6 y el TGF-β (Transforming Growth Factor β ) en pacientes
anorécticas sin tratamiento. Estos valores normalizan con la recuperación ponderal.

CONCLUSIONES
Luego de explicar el sistema inmune y su conexión con los otros sistemas queda absolutamente claro que
las modificaciones en cada uno de estos sistemas indefectiblemente repercutirá sobre el resto. Las
enfermedades psiquiátricas son enfermedades médicas con compromisos de circuitos centrales y
periféricos que se retroalimentan permanentemente. El descubrimiento de nuevas interrelaciones
psiconeuroinmunoendócrinas nos permitirá, al menos en parte, aproximarnos a un conocimiento más
detallado de las mismas, indispensable para nuestra comprensión de la psiquiatría moderna.
Recalquemos que no hay una citoquina para cada enfermedad sino que siempre es un conjunto de efectos
citoquímicos quienes producen los cambios observables. Repitamos que la alteración inmune no es la
causa, sino solamente una correlación o incluso la consecuencia de otras modificaciones neuroendócrinas.
El verdadero entendimiento de estos circuitos abre una interesante perspectiva a la etiofisiopatogenia de
las enfermedades sistémicas y psiquiátricas, así como también las denominadas psicosomáticas.

BIBLIOGRAFÍA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

 Abbas A.K., Lichtman A.H., Pober J.S.: Cellular and molecular immunology. Ed. W. B.
Saunders.Philadelphia, USA. 1994.

24
 Hansen-Grant S.M., Pariante C.M., Kalin N.H., et al.: Neuroendocrine and Immune System
Pathology in Psychiatric Disease. In: Schatzberg AF.; Nemeroff ChB.: Textbook of
Psychopharmacology (2nd Ed). The American Psychiatric Press. Washington DC, USA. 1998.
 Henneberg A.E., Kaschka. W.P.: Immunological Alterations in Psychiatric Diseases. Ed.
Karger. Basel, Switzerland. 1997.
 Illa G. Inmunidad. Su interelación psiconeuroinmunoendocrinológica. En: Lopez Mato A
Psiconeuroinmunoendocrinología II. Nuevos dilemas para viejos paradigmas. Viejos dilemas para
neoparadigmas..Ed Polemos. Buenos Aires, Argentina, 2004
 Kemeny M.E., Salomon G.F., Morley J.E, et al.: Psychoneuroimmunology. In: Nemeroff
Ch.B.: Neuroendocrinology.. Ed. CRC Press. Florida, USA. 1992.
 Kuby J.: Immunology (3th Edi). Ed Freeman. New York, USA. 1996
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Viejos dilemas para neoparadigmas..Ed Polemos.. Buenos Aires, Argentina, 2004
 Petitto J.M., Evans D.L.: Clinical Neuroimmunology: Understanding The development and
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Bunney BS. Neurobiology of mental illness. Ed. Oxford Univ. Press. New York, USA. 1999.
 Song C., Leonard B.E.: Fundamentals of Psychoneurimmunology. Ed Wiley. Chichester,
England. 2000.

25
Esta entrega de Cronobiología puede dividirse en 2 partes.
En la primera hablaremos de ritmos y su implicancia en la salud y la enfermedad, es decir de la
cronobiología personal.
En la segunda hablaremos de algunos aspectos evolutivos, de la filogenia y la ontogenia, es decir de la
cronobiología universal.

CRONOBIOLOGIA

La cronobiología se ocupa del estudio de los fenómenos biológicos que se expresan con un patrón
rítmico. Por medio de ella podemos acercarnos al estudio sistemático de las características temporales de
la materia viva en todos sus niveles.
Si bien como especialidad médica es bastante nueva, la presencia de ritmos en el universo es muy antigua.
Ya desde la organización de nuestro sistema solar, la tierra esta sometida a interacciones que involucran
fuerzas de atracción planetaria. Las interacciones Tierra/Sol con la Luna dan como resultado los ciclos
asociados al día y la noche, las estaciones del año, las fases de la Luna y la oscilación de las mareas.
Ya Hipócrates y Galeno postulaban interacciones entre estos ciclos geofísicos y la vida orgánica.
Conocemos que escuelas religiosas muy antiguas basaban su sistema de creencias en estas oscilaciones de
los fenómenos naturales. Religiones de este siglo, y religiones mucho más nuevas como la "New Age",
siguen dando una importancia significativa a los ciclos solares y lunares. Tantas observaciones y teorías
derivadas de relacionar los vaivenes del "espíritu humano" con la ciclicidad cósmica solo puede
explicarse en la indudable influencia de toda la ritmicidad (tanto en el micro como en él macrocosmos) en
la producción de los ciclos biológicos que dan origen a cualquier tipo de vida.
Hoy sabemos que la organización de sustancias inorgánicas en modelos particulares y bajo determinadas
condiciones ambientales, siempre con ciclado o variaciones en función del tiempo, propiciaron el proceso
evolutivo de la materia orgánica. Lo más interesante en este sentido es que se produce evolutivamente el
mayor de los cambios. La evolución de distintas formas inanimadas eran cambios cuantitativos de mayor
o menor cuantía. La materia viva representa, en cambio, un salto cualitativo en términos de organización
respecto de la materia inorgánica. Así, la última reacciona pasivamente a los cambios del medio ambiente
mientras que la primera se adapta activamente Se mueve hacia estímulos positivos y reacciona
aversivamente ante estímulos negativos u hostiles.
El neurofisiólogo Anohin plantea que los organismos vivos además de reaccionar, son capaces, mediante
acondicionamientos reflejos, de anticipar algunas alteraciones. Aclaremos el particular: estamos diciendo
que en determinadas condiciones los cambios adaptativos dejan de ser reflejos para introyectarse como

1
cambios "a producirse" en situaciones prefijadas o previstas. Anohin aclara que estos fenómenos
adaptativos y anticipatorios no se dan nunca en situaciones únicas, catastróficas, impredecibles (como una
lluvia de meteoritos) ni tampoco ante eventos recurrentes pero aperiódicos (como las tempestades).
Postula que solamente aquellos eventos de recurrencia regular, como el día o la noche, pudieron ser
incorporados por los organismos primitivos en la forma de una marca de tiempo relevante para la
supervivencia. De este modo, los organismos más evolucionados podrían anticipar un cambio ambiental
inevitable. Tiene sentido marcar internamente el tiempo externo, porque así no solo estaría mejor
preparado para enfrentar el cambio ambiental sino también se estaría preparado para eventualmente
prescindir de señales externas para iniciar el proceso de ajuste interno a las condiciones que van a cambiar
enseguida. Esto es el mecanismo de anticipación. Esto explica la aparición y luego la complejización de
sincronizadores internos o relojes biológicos. Un reloj biológico sería, entonces, un sistema de
temporización autosustentado y continuamente oscilante.
Según Konrad esta es la razón por la cual los ritmos se endogenizan, convirtiéndose en genéticos. La
ritmicidad es, entonces, una propiedad fundamental de la vida.
Todos los seres vivos presentan ritmos. Ya hay ritmos simples en los procariontes y eucariontes
primitivos suficientemente demostrados en bacterias. Las plantas exhiben épocas de floración que
alternan con fases vegetativas. Los animales inferiores ya alternan actividad y reposo. Los animales
multicelulares tienen ciclos más complejos, que por cuestiones de adaptación para lograr la supervivencia
son generalmente coincidentes con el ritmo externo.
Así, el estudio de la ritmicidad biológica no es solamente la evaluación de los ritmos aisladamente sino
que abarca, también, la interacción de frecuencias, con o sin correlatos geofísicos, así como procesos
temporales de desarrollo, crecimiento y maduración. Es decir aspectos ontogenéticos y filogenéticos de la
organización biológica.( a los cuales nos referiremos en la segunda parte de esta entrega)
Los ritmos celulares intrínsecos se pueden releer, a la luz de los conocimientos de la física cuántica, como
saltos binarios de energía almacenada en los túbulos endoplásmicos. Para pensadores como el Dr
Hameroff en EEUU o como el Dr E. Mata y el Ing. J. Romanella en nuestro país, es en estas organelas
intracelulares donde estaría el origen de la conciencia. Este punto puede ampliarse en la bibliografía
complementaria sugerida.

RITMOS
Para comprender mejor los ritmos que describiremos a continuación es necesario que definamos algunos
términos, que son mejor entendidos conociendo que surgen de la definición del péndulo:
RITMO: es un proceso que varia periódicamente en el tiempo, o dicho de otro modo la
manifestación de un fenómeno que se repite en el mismo periodo.

2
PERIODO: es el intervalo de tiempo en que un ciclo se completa.
AMPLITUD: es el rango de valores entre los cuales varia un ritmo.
FASE: es un determinado punto dentro del periodo.
ACROFASE: es el punto máximo.
NADIR: es el punto mínimo.
Los ritmos endógenos pueden ser:
- CIRCADIANOS (de aproximadamente 24 hs) como ser los de temperatura corporal, sueño-vigilia,
volumen urinario, ciclos hormonales
- ULTRADIANOS (menores a 24 hrs) como ser los de las secreciones hormonales, el REM),
- INFRADIANOS ( mayores de 24 horas) como ser el ciclo menstrual, que es circatrintano,
- CIRCANUALES (como ser la reproducción estacional de algunas aves y mamíferos)

ZEITGEBERS Y RELOJES INTERNOS

Estos ritmos demuestran que existe un reloj biológico que le permite al organismo actuar sincronizado
con el ambiente y reaccionar a sus cambios o incluso anticiparlos. Este reloj interno actúa
sincrónicamente con osciladores externos llamados zeitgebers (palabra en alemán cuya traducción
aproximada sería "dadores de tiempo"). El tiempo ambiental con el ciclo luz-oscuridad es el principal
zeitgeber. Otros zeitgebers son la disponibilidad de comida, la presión atmosférica, los campos
electromagnéticos, la temperatura extrema. Todas las especies responden a varios zeitgebers pero el ciclo
de luz oscuridad es el más importante.
La existencia de un reloj interno, interdependiente de los zeitgebers lo demuestra el hecho de que si se
eliminan experimentalmente los ciclos ambientales, aun persisten los ritmos endógenos en un free
running de 24 +/- 4 hs.

CIRCUITO RETINO-SUPRAQUIASMÁTICO-PINEAL
Este circuito es el responsable de organizar los ritmos biológicos humanos.
El principal sincronizador endógeno, pero no el único, es el núcleo supraquiasmático del hipotálamo al
cual le llega la información de la luz ambiental mediante el circuito retino hipotálamo pineal.
El circuito comienza con la recepción de la luz en fotorreceptores retinianos específicos y especializados
(presentes en anfibios, reptiles, aves y mamíferos.) Ya Cortazar afirmo que "el tiempo entra por los ojos y
que eso lo sabe cualquiera". El proceso abarca la activación de las células ganglionares W (que son
células que no participan de la formación de imágenes, son sensibles a la intensidad lumínica y forman

3
parte del tracto óptico) que proyectan al núcleo supraquiasmático hipotalámico (NSQ) por la vía
retinohipotalámica (vía dopaminérgica descubierta por Cajal) y la vía tractogeniculotalámica.
En presencia de estimulo lumínico, el 80% de las neuronas del NSQ aumentan su excitabilidad, en
respuesta a la activación de receptores glutamatérgicos AMPA, NMDA y secundariamente GABA. La luz
induce producción de c-fos y jun-b que llevan a la producción de un complejo proteico llamado AP-1. en
NSQ. No se conocen de modo seguro la naturaleza de los genes regulables por AP-1
El NSQ se divide en dos regiones según el contenido de péptidos: región dorsomedial y rostral
(caracterizado por la alta densidad de vasopresina) y la región ventrolateral (caracterizada por la presencia
de VIP). En todo el NSQ son sintetizados además GABA, glutámico, bombesina, somatostatina, gastrina
serotonina y NPY.
Las eferencias del NSQ llegan a otros núcleos hipotalámicos (paraventricular, ventro y dorsomedial e
hipotálamo posterior), hacia el rafe, el tálamo y el área preóptica. Cierra así un circuito de conexión entre
los ciclos ambientales, el sistema endócrino y el sistema autónomo que dependen de estos núcleos. La
proyección eferente más importante llega a la glándula pineal a través del núcleo cervical superior.
La pineal o epífisis es parte del diencéfalo. La glándula pineal (genial e intuitivamente llamada tercer ojo
por Descartes) tiene en peces y anfibios fotorreceptores definidos, con evidencias de que pinealocitos
endógenos son resultado de la evolución filogenética de estas células fotorreceptoras.
La pineal es, entonces, el principal mediador de la respuesta fisiológica del ritmo circanual y un poderoso
modulador del ritmo circadiano. Es ella quien se encarga de la principal interfase entre el ciclo luz
oscuridad y los sistemas psicológico, neurológico y endócrino, Es decir, actuaría de traductor químico de
estímulos físicos en señales psiconeuroendócrinas para permitirnos vivir en consonancia con el
ecosistema.
El 85% de las células pineales son pinealocitos y el 15 % restantes son células gliales. Su flujo sanguíneo
sólo es superado por otras regiones del cerebro y por el riñon.
Sabemos que segrega, entre otros muchos productos indólicos, melatonina que es la señal humoral que
determina la extensión de la noche. La melatonina podría ser la base tanto del reloj circadiano como del
circanual ya que participa, también de la adaptación a los cambios estacionales. En este hecho se basan
los tratamientos con luminoterapia para la depresión estacional que presenta disminución del umbral de
disparo de melatonina)
La melatonina proviene de una metilación y una acetilación de la serotonina. Las enzimas responsables de
este metabolismo tienen capacidad de respuesta inmediata a la luz ambiental con estimulo en oscuridad y
poca actividad a la luz. Este fenómeno lleva a que los ciclos luz-oscuridad generen un ritmo paralelo en la
producción de melatonina, lo que proporciona al organismo una señal indicativa de la duración del
fotoperíodo.

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El pico máximo de secreción de la misma se produce entre las 2 y las 6 de la mañana, independiente de la
fase del sueño. Está influida por la edad (la secreción es 3-5 veces mayor en niños y 2-3 veces menor en
ancianos que en adultos) la estación del año (en verano adelanta una hora) el ciclo menstrual (menor
secreción preovulatoria) y distintos trabajos o estilos de vida que varían la exposición al sol y drogas. El
stress y el ejercicio aumentan su secreción.
Ejerce su acción mediante receptores específicos (ML1 en NSQ y retina; ML2 en hipotálamo y corteza
cerebral Y ML3 en la pineal). Hay síntesis extrapineal de melatonina en la retina, las glándulas lagrimales
y el intestino pero de acción solamente local e incierta.
Las acciones de la melatonina son diversas. Actúa como:
- regulador del sueño,
- activador de la vigilia,
- promotor del desarrollo de algunos grupos celulares,
- inhibidor de la ovulación en condiciones adversas al desarrollo de nuevas crías.
Esta última función la comparte con el GIF (gonadotrophin inhibitor factor), otra sustancia indólica
pineal que es uno de los mayores y potentes inhibidores gonadales conocidos.
Existe una relación dinámica entre la información lumínica ambiental, la pineal y el eje límbico-
hipotálamo-hipófiso-gonadal. Así, estudios experimentales demuestran que:
- el fotoperíodo altera los niveles plásticos de gonatrofinas,
- la administración de extractos pineales inhibe el eje sexual
- la síntesis de indoles pineales varía durante el ciclo estrual
- la pinealectomía impide la acción inhibitoria de la privación de luz sobre el eje.
Como resultado de todos estos mecanismos, en la oscuridad o cuando se modifica el fotoperíodo, las
hembras no ovulan. En los animales estas hormonas pineales forman parte de la anulación de la
procreación en la hibernación o en situaciones climáticas hostiles para la supervivencia. En el género
humano podemos citar la menor fertilidad de las mujeres no videntes y la no procreación de las
esquimales en la noche larga.

RITMO SUEÑO VIGILIA

El sueño adquiere importancia en las especies superiores y desarrolla acciones más allá del descanso,
como ser la conservación de energía metabólica, la acción procognitiva, la termorregulación y la
promoción de la maduración de SNC.
El sueño tiene etapas. En 1953 Aserinsky y Kleitman descubren la etapa REM (movimientos oculares
rápidos) y la diferencian del sueño lento o NoREM, subdividido a su vez en cuatro estadíos.

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Se determina que estas etapas se van sucediendo a lo largo de la noche conformando los ciclos de sueño.
Cuando comenzamos a dormir entramos en la etapa 1 NoREM, transición entre la vigilia y el sueño,
caracterizada por la aparición en el EEG de ondas theta y ondas agudas del vértex. No se observan
movimientos oculares y el EMG registra un tono muscular constante. Es un sueño muy superficial, del
cual se puede despertar fácilmente. Esta etapa aparece al inicio del sueño o al reiniciar el sueño luego de
un despertar nocturno, y no suele ocupar más del 5% del sueño total.
Luego aparece la etapa 2 NoREM caracterizada por mayor enlentecimiento del EEG y la aparición de
complejos K y husos de sueño. Los complejos K son ondas agudas de gran voltaje, y los husos de sueño,
ondas pequeñas a una frecuencia de 12-14 ciclos/segundo con forma sinusoidal. La etapa 2 ocupa gran
parte del sueño total, entre el 45-50%. Las etapas 3-4 NoREM o sueño delta se caracterizan por una
mayor lentificación del EEG con ondas delta de gran amplitud, entre el 20% y el 50% en el estadío 3, y
más del 50% en la etapa 4.
Las etapas 3-4 NoREM o sueño delta suelen constituir entre el 15-20% de nuestro sueño total.
La etapa REM aparece aproximadamente a los 90 minutos de habernos dormido Se caracteriza por:
- la aparición de ondas rápidas en el EEG,
- atonía muscular en el EMG
- presencia de movimientos oculares rápidos
- producción de ensueños (actualmente se sabe que también se puede soñar en las otros estadíos,
pero con sueños más simples y sin color)
La etapa REM ocupa entre el 20 y el 25% del sueño total.
El tiempo desde que nos dormimos hasta que aparece esta etapa se denomina latencia REM y es un
parámetro de gran valor en el diagnóstico de algunas patologías como veremos luego.
Si bien estas etapas se van alternando cíclicamente a lo largo de la noche, normalmente el sueño lento 3-4
NoREM predomina en la primera mitad y el REM en la segunda.
Esta arquitectura de sueño varía también con la edad. El neonato al no tener aún bien organizado el EEG,
no permite diferenciar totalmente todas las etapas, pero duerme la mitad de su sueño en REM y la otra
mitad en sueño quieto o lento. Alrededor de los 4 meses de vida aparecen los husos de sueño y comienzan
a diferenciarse todas las etapas. De todas formas un niño tiene un mayor porcentaje de sueño delta (3-4
NoREM) que un adulto normal. El sueño lento tiende a disminuir con la edad y en el geronte
prácticamente desaparece.
El sueño tanto REM como NoREM es un proceso activo. Para que ocurra debe disminuir la activación del
SARA, pero además se estimulan centros inductores del sueño del tronco encefálico, como el núcleo del
rafe serotoninérgico, que induce el sueño NoREM. El sueño REM también es producido en forma activa,
por neuronas gigantocelulares del tegmento pontino (campo tegmental gigantocelular) que actúa mediante

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mecanismos colinérgicos desencadenando la aparición del REM. Este centro del tronco encefálico
proyecta estímulos en el SNC que producen las diferentes variables fisiológicas que acompañan al REM
(atonía muscular, movimientos oculares, actividad rápida en el EEG, etc.). La actividad autonómica suele
ser bastante variable e irregular durante el REM, con incrementos en la frecuencia cardíaca y la tensión
arterial. También en el REM ocurren normalmente erecciones peneanas, por lo que su estudio puede ser
de utilidad diagnóstica en los casos de impotencia sexual.
Las diferencias filogenéticas del sueño son dignas de destacar en PNIE comparada. Todos los mamíferos
duermen, pero la duración y la forma del sueño varía mucho. El hombre duerme de 7 a 9 horas por día, la
jirafa y el elefante de 4 a 5 horas y los murciélagos más de 18. Generalmente los mamíferos pequeños
duermen más que los grandes.
También varía el % de sueño REM: 25% en humanos y perros, 10% en cobayos. Los mamíferos que
nacen más inmaduros tienen más REM. Además sólo adquieren sueño REM las especies que no tienen
peligro de ser "cazadas" mientras duermen, ya que la atonía no les permitiría escapar.

RITMOS DE SECRECIÓN HORMONALES

Todas las secreciones hormonales tienen ritmo, es decir que están sujetos a la periodicidad de relojes
internos y externos. Repasemos los ritmos de secreción de las principales hormonas.
La melatonina, ya dijimos, tiene estrecha relación con el ciclo día/noche y su secreción se incrementa
con la oscuridad facilitando el sueño. El comienzo del sueño tiene un efecto de ajuste de fase sobre la
ritmicidad ultradiana de la secreción de todas las hormonas influenciadas por el mismo
La secreción de otras hormonas también está relacionada con las etapas de sueño.
La hormona de crecimiento se libera en las etapas 3-4 NoREM durante la infancia y la vida adulta,
aunque tiende a independizarse con la edad. En la madurez tiene un proceso secretorio tipo episódico con
acrofase en sueño lento. La aparición del sueño REM hace finalizar su secreción. La magnitud del
aumento de GH en pubertad depende de la hora circadiana en que el sueño se produce. Hoy, en día se
postula que lo que sucede en el sueño lento es una supresión de la secreción de somatostatina, que al
suspender la inhibición permite una mayor actividad GH. Si se retarda o impide el sueño la secreción de
GH llega a suspenderse y solo se retoma al volver a dormir. El ejercicio, al aumentar el sueño de etapa
II/IV activa la secreción de GH.
La prolactina también aumenta su secreción aproximadamente a los 60-90 minutos de iniciado el sueño.
El pico inicial es seguido por una serie de episodios secretorios de gran amplitud obteniéndose
concentraciones máximas alrededor de las 5 a 7 de la mañana. A la hora del despertar comienza a declinar
con nadir entre las 10hs y las primeras horas de la tarde. La ingesta y otras situaciones físicas como la

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succión, aumentan su secreción. El stress incrementa su secreción pero si se hace crónico puede ocasionar
la pérdida de la ritmicidad.
Las hormonas tiroideas se segregan de forma pulsátil con picos de poca amplitud. Los niveles de TRH
son bajos durante el día y aumentan hacia la noche. A pesar del aumento nocturno del factor estimulador
los niveles de T3 y T4 circulantes son bajos por disminución de las proteínas plasmáticas transportadoras.
El ritmo de secreción de hormonas adrenales es más complejo ya que, en el hombre y otros mamíferos,
el ritmo de la secreción adrenal gobierna el de otras variadas funciones, incluyendo las mitosis celulares,
la cuenta de eosinófilos y los niveles plasmáticos y urinarios de enzimas y electrolitos. El ritmo
circadiano de cortisol es un marcapaso para otros ritmos.
Merced al estímulo de CRH, la ACTH y el cortisol actúan en tandem llegando a su acrofase entre las 8 y
las 9 de la mañana. El cortisol tiene una vida media de 60 a 90 minutos, segregándose en 10 a 11
episodios por día. Hay entonces un 25% del día con secreción activa. El pico matinal es la consecuencia
de una serie progresiva de pulsos de ACTH de mayor frecuencia y amplitud que comienza en la ultima
parte del sueño y se prolonga en las primeras horas de vigilia. El ritmo disminuye notoriamente hacia la
tarde presentándose el nadir de la secreción de cortisol a la noche (este se altera en la depresión endógena
y en otras patologías) Solo el 5% del mismo es secretado durante la noche sin relación con los periodos
del sueño. Este ciclo tiene intima relación ancestral con el Zeitgeber luz/oscuridad pero se ha
endogenizado de tal forma que persiste durante más de una semana en individuos sometidos a cambios
horarios ambientales. El cortisol plasmático es el resultado de una sucesión de pulsos de secreción en
respuesta al ritmo circadiano de secreción de ACTH.
La FSH y la LH tienen un ritmo de secreción pulsátil que varia a lo largo del ciclo menstrual en respuesta
a las hormonas gonadales circulantes. La LH y la LHRH cambian su ritmo secretorio en la pubertad
pasando de una secreción fásica predominantemente nocturna en animal premenárquico, a una secreción
tónica diurna nocturna en animal adulto (en la anorexia nerviosa se observan patrones de secreción
inmaduros objetivando una regresión ontogénica a un hipotálamo prepuberal.

CRONOPATOLOGÍA

Desde la literatura, Max Lerner hace 40 años nos decía que "todos vivimos tras dos relojes: uno siendo el
reloj externo que marca nuestras décadas y nos trae los cambios estacionales; el otro siendo el reloj
interno, manejado por nosotros como relojeros, que determina nuestra propia cronología, nuestro propio
clima y nuestra velocidad de vivir".
Casi todas las enfermedades psiquiátricas y endócrinas evidencian alteraciones del ritmo circadiano.
Todos presentamos variaciones del humor durante el día coincidiendo el momento más melancólico del

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día con el nadir de la curva de temperatura. (5AM/7AM) La deprivación de sueño o del REM empeora el
estado anímico en individuos normales, y sin embargo puede mejorar algunos casos de depresión
endógena.
En la depresión endógena hay un avance de fases, es decir la secreción hormonal y las variaciones
circadianas se manifiestan más temprano. Se observa, subjetivamente, alteración en la continuidad del
sueño con latencia de sueño prolongada, fragmentación del sueño, despertar precoz en la mañana y
eficiencia de sueño disminuida. En el estudio polisomnográfico (PSG) se detecta:
- disminución del sueño delta (etapas 3-4 NoREM)
- disminución de la latencia REM.
- aumento de la densidad REM (traducida en el número de los movimientos oculares)
- prolongación del primer período REM
- aumento del porcentaje del sueño REM.
Estos hallazgos neurofisiológicos coinciden con los hallazgos neuroendocrinos con la objetivación de una
hipercortisolemia, probablemente secundaria al avance de fase. El pico de ACTH y cortisol es más
temprano observándose también hipercortisolemia vespertina y en algunos casos ausencia total de ritmo.
La falta de ritmo circadiano de secreción o su inversión explica el clásico polo matinal de empeoramiento
de los pacientes. También puede observarse pérdida del patrón secretorio circadiano de DHEA. La
secreción de melatonina en depresivos esta disminuida y puede ser resultado de la hipercortisolemia
En la depresión estacional o Seasonal Affective Disorders (SAD), al contrario de lo descripto en la
depresión típica, se atrasa el pico de secreción de varias hormonas, con menor respuesta de melatonina a
la estimulación lumínica, sobretodo en invierno. Presentan un retardo de fase circadiana. Por ello tiene
buena respuesta al tratamiento lumínico específico.
Los trastornos de ansiedad suelen cursar con severos problemas para dormir. La PSG del trastorno de
ansiedad generalizada muestra latencia de sueño prolongada, eficiencia de sueño disminuida, múltiples
despertares nocturnos y disminución del sueño lento.
Los ataques de pánico también pueden ocurrir durante la noche, y en estos casos, la PSG es de
fundamental importancia para la diferenciación con otras crisis como las epilepsias y las parasomnias.
Ocurren habitualmente durante la etapa 2 NoREM, o en la transición entre la etapa 2 y 3. En la PSG,
donde se ha observado incremento de los movimientos corporales con consecuente fragmentación del
sueño.
Los trastornos obsesocompulsivos no han sido bien definidos en cuanto a las alteraciones del sueño,
aunque es habitual que padezcan de insomnio, y en algunos estudios de laboratorio de sueño se observó
latencia REM acortada. La presencia de depresión sintomática o secundaria produce las características
típicas de esta patología (ya descriptas).

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En la esquizofrenia, el sueño está habitualmente alterado, lo que fue observado por Bleuler hace casi un
siglo. La similitud de los ensueños de la etapa REM con las alucinaciones, generó la teoría de que la
esquizofrenia podría ser un estado de intrusión del REM en la vigilia. Sin embargo, los estudios de PSG
no muestran cambios específicos. La disminución del sueño lento y el alargamiento de la latencia REM
son los hallazgos más consistentes. También pueden presentar menor secreción de melatonina a la noche.
En el alcoholismo, el ritmo circadiano se altera en forma notable. La ingesta de alcohol antes de acostarse
produce incremento del sueño delta en la primera mitad de la noche, y aumento del REM y de los
despertares en la segunda mitad. Sin embargo, el uso crónico de alcohol conduce a una disminución del
tiempo total de sueño, con fragmentación del mismo. Durante el período de abstinencia alcohólica, se
observa un sueño corto, fragmentado y con significativa reducción del sueño delta. También se ha
descripto alteraciones del ritmo circadiano con ciclos de fase adelantada en este período.
En algunos alcoholistas también se ha descripto reducción de la latencia REM, (¿depresión sintomática o
tóxica?) la cual se correlacionó con un peor pronóstico y con recaídas en los programas de rehabilitación.
En las demencias, el insomnio y las alteraciones del ritmo circadiano son problemas graves y precoces.
El sueño se fragmenta con despertares frecuentes, dificultad en la conciliación y despertar temprano en la
mañana. La PSG muestra eficiencia de sueño muy disminuida, con un aumento del número y duración de
los despertares, disminución de las etapas 3-4 NoREM progresivo y disminución del porcentaje del sueño
REM en las etapas tardías. La latencia REM en general no se afecta (marcador útil para el diagnóstico
diferencial con la depresión involutiva). Otro trastorno típico de la demencia y especialmente dramático
es el síndrome de delirio y confusión crepuscular (sundowning). Se caracteriza por un cuadro de
confusión, desorientación temporo-espacial, agitación y desasosiego, que presenta el paciente demente
cuando comienza la noche. Este ¨delirio nocturno¨ correlaciona con desórdenes del ritmo circadiano que
padecen los enfermos con demencia.
El mejor entendimiento de la cronopatología nos permitirá mejores aproximaciones diagnósticas y
pronósticas para la patología psiquiátrica. Además, revolucionará probablemente nuestras nociones
terapéuticas. La admistración de un psicofármaco no solo dependerá de su vida media y su
farmacocinética particular, sino que responderá, de ahora en más, a otras variables. Conociendo el ritmo
alterado de la patología para la cual indicamos la utilización de un fármaco, se posibilitará su
administración racional y segura. De hecho, los antiulcerosos se administran en toma nocturna única
desde que se conoce que la secreción ácida gástrica es fundamentalmente nocturna.
Pero, más allá de lo patológico, conocer los ritmos propios de la especie es importante para mejorar
nuestra vida y sobrevida cotidiana como seres humanos. El estudio más profundo de la cronobiología
permitirá una mejor comprensión de nuestros ritmos fisiológicos y de como ellos se adaptan
permanentemente a los zeitgebers externos. Al mismo tiempo, el descubrimiento de nuevos zeitgebers nos

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explicará parte de nuestro comportamiento. Recordemos que como productos superiores de la evolución
hemos internalizado ritmos externos para poder anticiparlos y asegurar nuestra supervivencia.
Conociendo nuevos ritmos externos que seguramente han dejado huella en nuestro sistema límbico
probablemente podamos conocernos más como especie y estar mas preparados para la vida relacional
con nuestro medio ambiente con el cual conformamos un único y privilegiado ecosistema.

EVOLUCION. DE LA ONTOGENIA A LA FILOGENIA

La evolución (del latín e = fuera; volvere = girar) implica un progreso biológico. Esto se manifiesta por un
aumento en la complejidad y en la maduración, un incremento en la capacidad para obtener y procesar la
información acerca del medio ambiente, en el desarrollo de una organización social y en los últimos
eslabones de la misma en la adquisición de la inteligencia. Sin embargo, ninguna de estas metas
evolutivas tuvo un curso lineal, sino que se dieron como líneas de progreso distintas durante el transcurso
del tiempo.
La definición más aceptada actualmente sobre el particular es la de Dobzhansky, quien dice que "la
evolución orgánica constituye una serie de transformaciones parciales o completas e irreversibles de la
composición genética de las poblaciones, basadas principalmente en interacciones alteradas con el
medio". La evolución sería, entonces, el fruto de cambios adaptativos a ambientes que se han modificado
en un hábitat determinado (llamada radiación adaptativa) y el origen de nuevas formas que surgen para
explotar mejor habitas ya existentes. Estos cambios adaptativos dan formación, ocasionalmente, a una
mayor complejidad en el patrón de desarrollo.
Las dos principales teorías de la evolución fueron postuladas por Lamarck y Darwin y pueden consultarse
en la bibliografía.
La Teoría Sintética de la Evolución (TSE) reúne los estudios genéticos de Gregor Mendel con la teoría
evolutiva de Darwin. intentan explicar el origen de la variabilidad y los mecanismos de la herencia,
proponiendo mecanismos de especiación claros y verificable.
La nueva perspectiva consiste en considerar a la población como la verdadera entidad que sufre los
cambios a lo largo de las generaciones. De acuerdo con la TSE los caracteres adquiridos en una
generación no se heredan. Pero los genes pueden mutar por adaptación o por la acción de agentes
diversos. La mayoría de las mutaciones surgen al azar y el ambiente determina si esa mutación es
beneficiosa o perjudicial. Entonces, por selección natural, esas variantes génicas perduran o desaparecen.
Sobreviven los alelos génicos con valor adaptativo. Así, los individuos con mayor capacidad son
seleccionados, sobreviven y dejan descendencia.

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Se puede pensar que todos los organismos vivos pueden ser sólo distintos receptáculos orgánicos para
conservar los genes mejor diseñados. Si un receptáculo orgánico deja de ser adecuado, simplemente
tiende a desaparecer en aras de no malgastar energía de la naturaleza en envases no adecuados.
La cladogénesis implica el proceso de diversificación de un determinado grupo que da lugar a la radiación
adaptativa (por ejemplo, la diversificación de los órdenes de mamíferos). Valga como ejemplo el hecho
de que desde hace 500.000.000 de años existe el mismo número de phyla que presentan formas vivas en
la actualidad. Lo que ha variado es la diversidad. Se cree que hay actualmente 40.000 especies de
vertebrados, 80.000 especies de moluscos y 3.000.000 de especies de insectos.
Cada especie tiene un número particular de cromosomas pero comparten material genético entre sí. No
asombra que el ser humano comparta más del 99% de su material genético con los primates pero sí que
algunos genes de bacterias y levaduras permanezcan intactos en nosotros. (Compartimos con los hongos
el código para todas las enzimas involucradas en la glucólisis)

FILOGENIA DE LOS SISTEMAS PNIE

Durante muchos años se consideró a las hormonas como propias de los vertebrados. Obviamente al no
haber evidencias fósiles de su presencia se creyó que sólo la materia viviente superior era capaz de
producir hormonas o sustancias regulatorias. Hoy, en cambio, se sabe que casi todas las especies tienen
actividad hormonal.
Desde los invertebrados inferiores hay células endócrinas en sus simples organizaciones nerviosas. Estas
células, llamadas células neurosecretoras, son semejantes morfológicamente a la neurona, con la
diferencia de que sus axones no inervan órganos efectores a distancia y que vuelcan sus productos
directamente a la circulación.
Las terminaciones axónicas de estas células neurosecretorias se forman más adelante en la escala
evolutiva, originando los órganos neurohemales. Pertenecen a esta familia la glándula del seno y el
órgano poscomisural de los crustáceos, las glándulas cerebrales y cuerpos conectivos de los miriápodos,
la glándula corpora cardíaca de los insectos y la neurohipófisis de los humanos.
Hace solamente 700 millones de años aparecen las primeras neuronas verdaderas. No tenían axones y sus
dendritas eran rudimentarias, pero eran fotosensibles y capaces de responder a estímulos ambientales. Los
sistemas nerviosos primitivos surgen hace quinientos millones de años. El cerebro humano comienza a
desarrollarse hace setenta o cien millones de años, cuando los primates se diferencian de los otros
mamíferos. La evolución de las diferentes cortezas hace a la aparición del homo erectus y finalmente del
homo sapiens sapiens .

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Las glándulas endócrinas, como órganos de células secretoras que vuelcan su secreción directamente a
la circulación, aparecen recién en los artrópodos. Las glándulas exócrinas, que vuelcan su secreción a
través de conductos, surgen en insectos sociales.
Las primeras hormonas conocidas están presentes a nivel de los procariontes y son los productos
ancestrales de las ferohormonas. Ya las bacterias tienen ferohormonas que les sirven para el
mantenimiento de la colonia (con las funciones de promover el crecimiento y la división celular, lograr la
detección de la presencia de alimentos y prever las condiciones adversas de supervivencia, entre otras).
Recién en los insectos evolucionan a la función de atractores sexuales.
Las hormonas más antiguas son las peptídicas. Los organismos eucariontes unicelulares ya tienen
sustancias con acción insulínica. La misma molécula, en los insectos, conserva la función glucolítica ya
que actúa disminuyendo los niveles de trealosa, que es el principal azúcar de la hemolinfa de esta especie.
En los vertebrados inferiores, la insulina es secretada por la mucosa gástrica por células que en los
vertebrados superiores se especializan para configurar el páncreas endócrino.
Algunas formas evolutivas inferiores presentan hormonas exactas a las humanas en su composición
bioquímica, pero con otras funciones. La T3 y la T4 estimulan la producción de calor y el consumo de
oxígeno en aves, regulan la metamorfosis en anfibios y la absorción branquial de yodo en algunos peces.
La prolactina estimula la producción de leche no nutricia del buche en las aves, induce el crecimiento en
renacuajos, mantiene las características larvales en anfibios, mantiene el balance hidromineral en peces
óseos y estimula la glándula mamaria en mamíferos.
Las hormonas lipídicas, como los esteroides y las prostaglandinas, aparecen más tarde en el proceso
evolutivo, ya que dependen de la presencia de oxígeno para la utilización de sus precursores en la síntesis
hormonal.
Hace sólo un billón de años que el planeta está suficientemente oxigenado como para que florecieran las
especies multicelulares que respiran.. Esto requirió la encapsulación del material génico para aislarlo del
contaminante. Surge así el núcleo celular y los primeros eucariontes. Aparece el sexo como forma de
perpetuación génica avanzada. Le debemos al oxígeno, la aparición del sexo para la procreación y el
intercambio de genes.
La adquisición de la capacidad para sintetizar esteroides es un acontecimiento importante en la evolución,
ya que permitió la formación de membranas y la síntesis de hormonas endocrinas, metabólicas y sexuales.
Esta capacidad surgió en los artrópodos y en los anélidos que producen las primeras sustancias
esteroideas, llamadas ecdisteroides, indispensables para la muda y el crecimiento.
Comparando la secuencia aminoacídica de la CRH, se descubren regiones homólogas con otros péptidos
más antiguos como la sauvagina y la urotensina I. Esto refleja una relación ancestral entre todo el grupo.
La sauvagina es un péptido de 40 AA, aislado de la piel de la rana con más de la mitad de sus AA

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idénticos a la CRH. In vitro e in vivo induce la liberación de ACTH y de beta endorfinas e inhibe la
secreción de TSH, GH y prolactina. La urotensina es un péptido hipotensor de la urohipófisis de
teleósteos con propiedades similares, que mantiene en los núcleos CRH tipo 2 humanos.
La GH, la prolactina y el lactógeno placentario integran una misma familia, ya que provienen de
duplicaciones genéticas de un gen ancestral. Por ello comparten funciones comunes.
La GH estimula el crecimiento corporal actuando en todos los tejidos en forma directa vía IGF y en el
SNC en forma indirecta vía FCN. Es como sabemos, hiperglucemiante, lipolítica y proteinogénica.
La prolactina tiene desde especies inferiores, funciones mamotróficas, lactotróficas y anabólicas,
interviniendo en el crecimiento y en la maduración de elementos del sistema inmune, gonadal y nervioso.
El lactógeno placentario es una proteína placentaria, también llamada somatotrofina coriónica humana;
tiene acción somatotrófica, mamotrófica, lactotrófica, luteotrófica, metabólica y eritropoyética. Se
produce en el sinciciotrofoblasto y pasa a la circulación materna, donde produce lipólisis con
movilización de ácidos grasos e hiperglucemia que ayudan al crecimiento madurativo del feto.
La alfa MSH tuvo función incierta en los humanos hasta hace pocos años. Vimos en la entrega sobre
tejido adiposo, que es una hormona catabólica, en agonismo con las leptinas y en antagonismo con el
factor agouti y el agouti related peptide. Filogenéticamente es la responsable de la propiedad que tienen
los renacuajos, ranas, sapos y camaleones de cambiar el color de la piel, encontrándose bajo el control de
otras melanotrofinas. En ranas hay, además, un factor inhibidor de la secreción de CRH y ACTH llamado
melanostatina, que está emparentado con la oxitocina humana. En otros vertebrados las formas más
complejas de la alfa MSH intervienen en el apetito, en el aprendizaje, en la respuesta al miedo, en la
lipólisis y en la inhibición de la secreción de somatrofinas.

ONTOGENIA DE LOS SISTEMAS PNIE

El desarrollo del cerebro humano pasa por nueve estadios:


1. La generación del neuroectodermo y la formación de la preplaca neural.
2. La división de la preplaca y la formación de la placa neural propiamente dicha.
3. El crecimiento y el plegamiento de la placa con la formación del tubo neural.
4. La generación del neuroepitelio y la aparición de neuroblastos.
5. La división del tubo neural, primero en tres y luego en cinco vesículas (mielencéfalo, metencéfalo,
mesencéfalo, diencéfalo y telencéfalo).
6. La migración y agrupación de neuronas en regiones cerebrales específicas, formando núcleos
límbicos, estriatales y columnas de neuronas neocorticales.

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7. La diferenciación y el crecimiento de neuronas, axones y dendritas que determinan procesos de
organización y reorganización (que estarán activos de por vida).
8. La formación de interconexiones sinápticas (que continuará de por vida).
9. La eliminación de neuronas, axones y dendritas (neurogénesis y sinaptogénesis) en respuesta a
estímulos.
El diencéfalo y el telencéfalo se desarrollan por una especialización de la corteza olfatoria, existente en
especies inferiores. La neocorteza repite, con excepción de las capas corticales I y VII, el patrón básico de
la organización del rinencéfalo. Sin embargo, el bulbo olfatorio fetal se desarrolla en forma independiente
del tubo neural. Aparece, como una extensión del ectodermo derivado del mesodermo, a las seis semanas
de vida intrauterina. Este neuroectodermo olfatorio ejerce una tremenda influencia en el crecimiento y la
maduración del cerebro anterior.
Las oleadas de migración de neuronas, que se van especializando, se colocan entre las capas corticales I y
VII, que son las capas más antiguas. A esta primera migración neuronal radial se agregan, luego,
migraciones tangenciales. Los axones van asociándolas durante el proceso migracional. Las dendritas, en
cambio, evolucionan de las mismas fibras gliales que conducen este proceso cuando las neuronas llegan a
su destino final. Las vesículas telencefálicas aparecen a la quinta semana y poco tiempo después quedan
separadas aunque interconectadas de las diencefálicas. La mayoría de las neuronas corticales han
terminado de arribar a su localización definitiva en la semana dieciséis. En la semana veinticuatro
comienzan a aparecer los surcos de distintos órdenes, que se completarán recién en el tercer trimestre. La
mielinización depende de los oligodendrocitos y es más temprana en las zonas filogenéticamente más
viejas.
El cerebro continúa su desarrollo, crecimiento y maduración durante toda la vida en un proceso
permanente. Su neuroplasticidad (que definimos en la segunda entrega) le permite importantes
reorganizaciones en respuesta a estímulos propios o ambientales, tanto positivos (estimulantes) como
negativos (inhibitorios). Sin embargo, es en los primeros años de vida cuando se completa la mayor parte
del mismo. La forma más simple de explicarlo es con el viejo axioma "lo que no se usa, se pierde". En
este contexto, los estímulos físicos, emocionales y sociales son cruciales para la progresión normal del
desarrollo. Si las experiencias tempranas (intraútero o extraútero) son anormales, traumáticas,
insuficientes o caracterizadas por abandono o descuido (neglect) físico, emocional o social, se detiene o
dificulta la evolución completa de las zonas que se estaban desarrollando en el momento del trauma. El
cerebro en crecimiento intenta una primera defensa. Ante una injuria, con la pérdida neuronal
consecuente, la glía segrega varios neuropéptidos y factores de crecimiento con el fin de atraer nuevas
neuronas para paliar el déficit instaurado. Estas sustancias permanecen activas por quince días pero si la
situación traumática continúa, los mecanismos reparatorios no serán suficientes y alguna función se

15
perderá para siempre. Esto se objetivará en trastornos del desarrollo normal, manifestándose en distintas
formas de patología mental en la niñez o adolescencia.
El hipotálamo rodea al sector inferior del tercer ventrículo. Tiene origen embriológico en el diencéfalo,
salvo el área preóptica que deriva del telencéfalo. Su peso es de 3 a 6 gramos.
La pineal tiene su origen embriológico en una evaginación neuroepitelial del techo diencefálico, que se
hace evidente en el segundo mes de la vida intrauterina. Llega a pesar entre 100 y 200 gramos en el adulto
y se ubica en el borde posterior del cuerpo calloso. Ya dijimos que los pinealocitos comparten su origen
con los fotorreceptores retinianos de los vertebrados inferiores y sólo en los mamíferos superiores se
convierte en célula neuroendocrina. Con la edad se calcifica pero no pierde capacidad funcional.
La hipófisis se une al resto del cerebro por el tallo infundibular. Pesa 1 gramo en hombres y 1,5 gramos
en mujeres multíparas. En la vida fetal es capaz de producir hormonas y al finalizar el primer trimestre ya
tiene especializaciones celulares. La pars distalis es la de mayor crecimiento intrauterino y la pars
intermedia es una estructura rudimentaria de la cual sólo hace poco conocemos su significado endócrino.
Dentro de las hormonas hipofisarias, las gonadales son las que más presentan variaciones en el
desarrollo humano. En el recién nacido varón el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal es activo. Hay niveles
plásticos elevados de FSH, LH y testosterona similares a la de la pubertad, que disminuyen a los seis
meses a valores bajos, que se mantienen durante toda la niñez. En la niña, en cambio, los estrógenos
permanecen bajos salvo durante las primeras 72 horas en que, todavía, tiene los maternos circulantes.
Ambos sexos durante los primeros quince días están bajo los efectos del lactógeno placentario, aunque
sus órganos gonadales son poco sensibles a la estimulación. De los 2 a los 10 años el hipotálamo es
todavía inmaduro. Luego acontece la adrenarca, que respondería a una maduración de ciertos sistemas
enzimáticos adrenales que provocarían aumento de DHEA, que se traduce en aumento de la talla,
maduración ósea y aparición del vello. Es más precoz en las niñas. El comienzo de la pubertad es
desencadenado por un aumento de la secreción de LHRH y en ello es determinante el cambio de la
actividad secretoria de la hormona. La misma presenta un ritmo fásico, predominantemente nocturno en la
prepubertad que pasa a una secreción tónica sin predominancia horaria en la adultez. La FSH aumenta
significativamente a los 10-11 años y la LH aumenta más tardíamente, logrando su pico máximo luego de
la aparición de las características sexuales secundarias.
La prolactina tiene valores bajos prepuberales. Comienza a aumentar desde la adrenarca con un pico en
la menarca, pero continúa su aumento hasta un año después. Desde el recién nacido su secreción es
sueño-dependiente.
También en la pubertad disminuye la influencia negativa de la melanina y el GIF sobre las hormonas
gonadales periféricas.

16
La hormona de crecimiento es vital en todas las etapas de crecimiento y de maduración y desde los
primeros meses su secreción se realiza durante el sueño lento, siendo máxima en los primeros años y
disminuyendo notoriamente hacia el comienzo de la senectud.
El sistema ACTH-cortisol presenta pocos cambios durante la niñez y en las diferentes edades. En los
primeros días de vida extrauterina presenta 4 picos secretorios sin relación con el sueño o la vigilia. Hacia
la pubertad su secreción se acopla al Zeitgeber del ciclo luz-oscuridad.

CONCLUSIONES
Las mutaciones genéticas son las que dan lugar a la aparición de hormonas y péptidos diferenciados, tal
como los conocemos hoy en día. Que un gen perdure a lo largo del proceso evolutivo depende de la
selección natural y de que la función que desempeña sea adaptativa para el organismo o para la especie.
Las hormonas, indudablemente, son moléculas altamente adaptativas ya que con la misma u otra función
acompañan a la vida orgánica desde hace millones de años. La multiplicidad de respuestas que provoca
una hormona endocrina de un organismo pluricelular es bastante semejante a la que desencadena una
hormona exocrina en un organismo unicelular.
Filo y ontogénicamente las hormonas son muy anteriores a los neurotransmisores y, antes de la aparición
de estos últimos, desempeñaban muchas de sus funciones.
La ontogenia reproduce la filogenia y los nuevos entes deben interactuar permanentemente con las otras
especies. El hombre, como especie superior, debe vivir en interacción con los otros sistemas de vida y con
su ecosistema. Lo logra mediante sus sistemas PNIE.
Debemos respetar nuestro puesto en la escala evolutiva. Los genes seguirán su camino, absolutamente
indiferentes al hecho de que actualmente hayamos descifrado nuestro genoma, hacia la aparición de
formas biológicas nuevas con las cuales deberíamos convivir. Hasta que esto ocurra, defendamos todo
nuestro ecosistema. Recordemos que la evolución no terminará con el hombre. (Para la religión, al
contrario de lo que asevera la biología, después de Adán, fue creada Eva). Ni siquiera podemos aseverar
rotundamente que la aparición de la inteligencia sea el último eslabón "a adquirir" en la misma.
Concluimos que en la carrera evolutiva, el fin no siempre justifica los medios. Más aun, no es tan
importante la meta final (que generalmente desconocemos) como la trayectoria.
La especie humana es parte de esa trayectoria.

17
BIBLIOGRAFÍA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

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18
DIFERENCIAS DE GENERO

Creo necesario aclarar antes de comenzar a comentar sobre la diferenciación entre los géneros en la
normalidad y en la patología, hacer una aclaración sobre la distinción entre sexo y género. Estos dos
conceptos están muchas veces intercambiados, indiferenciados e incluso usados en forma sinonímica,
aunque no sea del todo correcto
El sexo por una parte, involucra una diferencia biológica.
El género por otra, involucra una diferencia cultural. Así, el diccionario de la Real Academia Española
divide los sexos en dos: varón y mujer ó macho y hembra. Las escuelas sociales, en cambio se refieren al
género como el conjunto de valores, creencias, estereotipos y roles atribuidos a los seres sexuados. En
lingüística se aprecian tres géneros: masculino, femenino y neutro. El término género proveniente del
campo de la literatura se aplicó a partir de los años sesenta a la psicología y a la antropología.
El sexo serían los aspectos biológicos, es decir "lo dado", y el género los factores culturales, es decir "lo
construido". Ambos términos se confunden frecuentemente ya que se coincide que al analizar el sexo en
sus múltiples vertientes se constata su enraizamiento en lo biológico, aunque enmarcando su desarrollo lo
social"
El sexo, la identidad sexual, está determinada biológicamente de forma muy clara (como escribiremos
más abajo). Las anomalías en la determinación biológica del sexo, también llamada diferenciación sexual,
suelen ocurrir en etapa muy precoz del desarrollo embrionario y dan lugar a patologías llamadas
genéricamente "intersexos". Respecto al sexo psicológico, es decir la conciencia ó percepción de
pertenecer a un determinado sexo, ocurre a los 2,5-3 años y suele coincidir con el sexo anatómico.
En cuanto a la orientación sexual, se entiende como tal la preferencia sexual que se establece en la
adolescencia coincidiendo con la época en que se completa el desarrollo cerebral: preferencia
heterosexual (98%) u homosexual (2%).

ASPECTOS NEUROBIOLOGICOS Y ANTROPOLOGICOS DE LA


DIFERENCIACION SEXUAL

Las diferencias morfológicas y funcionales que existen entre hombres y mujeres se inician con el
establecimiento del género cromosómico, durante la fertilización, seguido por la diferenciación gonadal
y, finalmente, la manifestación durante la pubertad del fenotipo masculino o femenino definitivo. Este es
un proceso complejo que resulta de la interacción entre el genoma y el ambiente y se lleva a cabo durante
el desarrollo de cada individuo y culmina con la expresión del fenotipo, conducta incluida.

1
Un oocito fecundado por un par de cromosomas X determinan el sexo femenino. En la formación del
blastocisto uno de los dos cromosomas X es inactivado de manera global en todas las células somáticas,
por acción del gen XIST/Xist. Esta inactivación, posiblemente, permita igualar la cantidad de material
genético funcional presente en ambos géneros.
La combinación cromosómica del par sexual XX o XY dirige el desarrollo a ovarios o testículos
respectivamente. En humanos durante los dos primeros meses de gestación ambos géneros se desarrollan
idénticamente. En el varón el gen SRY, ubicado en la porción corta del cromosoma Y, es el responsable
de la diferenciación testicular mediante una proteína denominada Factor Determinante Testicular (TDF).
Posteriormente ocurre el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios influenciados por los
andrógenos. Por otra parte, en el género femenino, la ausencia del TDF determina la formación de los
ovarios y la expresión ulterior de su fenotipo.
Es decir, que en los últimos años se ha identificado el gen llamado SRY en la región 1 del brazo corto del
cromosoma Y, que tiene información para la síntesis de un factor determinante del testículo, el TDF. Este
factor hace que en la séptima semana de gestación se inicie el proceso de masculinización del embrión
humano activando en cascada los genes que causan la transformación de las gónadas embrionarias
indiferenciadas en testículos fetales. Una vez que éstos se han formado, comienzan a segregar la hormona
testosterona, que dirige el desarrollo del tracto urogenital y los genitales masculinos al transformar las
estructuras embrionarias conocidas como conductos de Wolff y las prominencias labioescrotales.
Además, las células de Sertoli de ese testículo embrionario producen la hormona antimulleriana, que
destruye las estructuras embrionarias denominadas conductos de Müller a partir de los cuales se
generarían órganos femeninos, tales como el útero, la vagina y las trompas de Falopio, si del cromosoma
Y no emanaran las instrucciones de retroceso. Durante bastante tiempo se pensó que el desarrollo
femenino no estaba determinado genéticamente, es decir Eva seria solo el NO Adán, Se creía que la
diferenciación del cigoto hacia el tipo femenino era la forma espontánea, mientras que el desarrollo
masculino vendría a ser como una corrección de éste, debida a las instrucciones escritas en los genes del
cromosoma Y, sin embargo, datos recientes han permitido saber que la diferenciación femenina no es una
diferenciación por defecto, sino que existe una vía embriogenética para el desarrollo del ovario, paralela a
la vía comentada para el desarrollo de los testículos. En 1994 se ha descrito la existencia de una región del
cromosoma X ODF, que favorece el desarrollo del ovario e inhibe el desarrollo del testículo. Esta zona
contendría los genes de la feminidad, designado como Od o DSS. Una vez formado el ovario en el
embrión femenino, éste comienza a sintetizar y segregar estrógenos que dirigen la diferenciación del
conducto de Müller y de las prominencias labioescrotales hacia los órganos sexuales femeninos.
Existen por tanto dos vías perfectamente diferenciadas en el desarrollo sexual normal del embrión
masculino o femenino. En el Sistema Nervioso Central (SNC) las secreciones hormonales propias de cada

2
sexo en etapas tempranas del desarrollo embrionario son en gran parte la causa de las diferencias que lo
afectan, pudiéndolas situar en tres niveles: diferencias ultraestructurales celulares o sinápticas, diferencias
en la organización sináptica o dendrítica, y diferencias en el volumen de grupos definidos de células.
Se han descripto núcleos con dimorfismo sexual en el hipotálamo humano.
Los trabajos de Le Vay son los más conocidos y en ellos muestra que existe un conjunto celular NIH3
(tercer núcleo intersticial del hipotálamo) que triplica en los varones el tamaño que presenta en las
mujeres; y en los homosexuales, el NIH3 era del mismo tamaño que en las mujeres.
La región preóptica del hipotálamo (SDNPOA) es la estructura cerebral que muestra un dimorfismo
genérico más notorio, siendo el tamaño y la cantidad de células en hombres el doble que en mujeres de la
misma edad.
A nivel hipotalámico también se encontraron diferencias. El volumen del componente posteromedial del
núcleo del lecho de la estría terminalis (BNST-dspm), es dos veces y media mayor en hombres, y el
subnúcleo del supraquiasmático, que contiene vasopresina, es más esférico en hombres y más largo en
mujeres.
Las mujeres tienen más fibras en cuerpo calloso y en la comisura anterior (33%).
Esto les permite mayor nivel de asociación para utilizar ambos hemisferios al mismo tiempo. Es decir,
irónicamente, pueden mascar chicle mientras cruzan la calle. El hombre, en cambio, necesita bajar el
volumen del televisor para poder atender el teléfono. Es llamativo que los homosexuales masculinos
presentan también mayor comunicación interhemisférica, que el resto de sus congéneres. Tal vez, este
hecho se deba a la suplementación estrogénica que se realizan durante toda la vida
A las diferencias a nivel ultraestructural, sinaptogénico y morfológico se les debe adicionar como se
mencionará, la influencia del medio ambiente determinando aspectos psicológicos y de comportamiento
diferenciales.
Las principales diferencias cognoscitivas entre hombres y mujeres, al parecer, se manifiestan más en
patrones de actividad muy específicos, no demostrándose diferencias significativas en lo que a coeficiente
intelectual (CI) se refiere.
Los hombres, en promedio, realizan mejor algunas tareas de tipo espacial como pruebas que requieren
imaginar la rotación de un objeto o manipularlo de otra manera. También superan a las mujeres en
pruebas de razonamiento matemático y en realizar recorridos siguiendo una ruta determinada.
Por su parte, las mujeres tienen mayor velocidad perceptual y mayor fluidez verbal. Se desempeñan mejor
en tareas de cálculo matemáticos, recuerdan mejor los detalles de una ruta determinada y son más veloces
en la realización de algunos trabajos manuales de precisión. También presentan mejor significación de la
expresión facial y reconocimiento de caras.

3
Estas diferencias, se encuentran en todas las culturas estudiadas y son el resultado de exposición a
andrógenos durante el desarrollo prenatal, pero también varían con las fluctuaciones estacionales y
diurnas de las hormonas sexuales. En la mujer misma se observan diferencias entre la fase folicular con
niveles elevados de estrógenos, asociándose con una facilitación de la eficiencia articulatoria y motriz
fina y la etapa premenstrual o menstrual, con niveles estrogénicos bajos, en la cual se observa una
facilitación de la habilidad espacial.
Las mujeres sobrepasan a los hombres en la percepción de detalles visuales finos, en la comprensión del
significado de la expresión facial, en el reconocimiento de caras y en la identificación de las
implicaciones afectivas del tono de voz. Todas estas dependen, básicamente, de la actividad del
hemisferio derecho. Ello no es un motivo suficiente para aducir una diferencia funcional hemisférica,
entre los dos géneros, pero las diferencias cognoscitivas sugieren fuertemente que la organización
intrahemisférica es diferente en cada género.
Para aclarar más estos conceptos, detallaremos las funciones hemisféricas y sus diferencias. Lo que sigue
es tomado, en forma casi textual de un pionero trabajo de Jorge Forero, excelente psiquiatra colombiano y
gran amigo.
La principal característica del hemisferio izquierdo, es la actividad lingüística, pues este hemisferio
controla el comportamiento lingüístico en sus condiciones sensoromotora y audioverbal. Además, es
donde se elabora el lenguaje preposicional, se emiten las palabras, se controla la expresión escrita, la
capacidad para el cálculo numérico y razonamiento matemático. Además es el hemisferio dominante del
pensamiento abstracto de tipo verbal. El hemisferio izquierdo controla el pensamiento racional y abstracto
del sujeto, siendo dominante en las actividades que requieren el uso de estrategias de tipo lógico-
deductivo en la resolución de problemas. Es el hemisferio en donde se realiza un tipo de procesamiento
preferencialmente analítico, predomina especialmente en tareas de tipo secuencial y serial. Analiza el
tiempo y percibe en detalle, codifica las entradas sensoriales en términos de descripciones lingüísticas y
carece de capacidad sintetizadora. Prevalece en actividades de memoria verbal y es el responsable del
aprendizaje de funciones motoras complejas. Entre tanto, el hemisferio cerebral derecho interviene en la
creatividad literaria, en la entonación melódica del lenguaje, identifica sustantivos y adjetivos aunque no
verbos, dispone de poca capacidad para leer y de ninguna para escribir. Es el hemisferio donde se analiza
el espacio visual y geométrico, a través del cual reconocemos caras (prosopognosia), es dominante en la
percepción de melodías musicales, de ruidos y sonidos no verbales, nos permite conocer objetos a través
del tacto (esterognosia). Se lo ha responsabilizado de las funciones artísticas creativas, está especializado
en la percepción y expresión de las emociones y controla las actividades motoras gruesas y de la mímica
facial.

4
Diferencias anatómicas del cerebro de la mujer (basado en Jorge Forero)
Como dijimos el cuerpo calloso de las mujeres es comparativamente más grande que el de los hombres y
es el canal de información que conecta las áreas corticales de los dos hemisferios. La corteza cerebral es
donde tienen asiento las funciones cognitivas superiores. El hemisferio cerebral derecho es más sensible
emocionalmente, y a través del rico pool de neuronas interhemisféricas localizadas en el cuerpo calloso,
le puede pasar información al hemisferio cerebral izquierdo que es más analítico y donde reside el
lenguaje. Parece ser que el cuerpo calloso permite que las emociones sean incorporadas a los procesos de
habla y de pensamiento. La comisura anterior resulta ser más voluminosa, esto podría explicar porque las
mujeres parecen ser más conscientes de sus propias emociones y de las de los demás. La masa intermedia
que conecta las dos mitades del tálamo, también es más voluminosa en la mujer. Cuando se pide a
mujeres que piensen en algo triste generan más actividad en el hemisferio emocional que los hombres. La
perdida de neuronas funcionalmente activas de los lóbulos frontales y parietales en las mujeres, puede
producir irritabilidad y otros cambios de personalidad. Las mujeres tienden a perder más neuronas del
hipocampo y de las áreas parietales que tienen que ver con la memoria y habilidades visoespaciales, de
manera que es posible que tengan más dificultad para recordar cosas y para orientarse a medida que
envejecen.
Diferencias funcionales en el cerebro femenino
Las mujeres superan a los hombres en algunas tareas de lenguaje, muestran un ritmo más rápido de
desarrollo del mismo, tienen menos riesgo de disfasia durante el desarrollo, superan a los hombres en
algunas pruebas de empatía, juicio social y cooperación, son mejores en pruebas que implican generación
de ideas y más hábiles encajando objetos. Las niñas tienen una mayor aptitud para los aprendizajes
verbales y de tipo lingüístico. El porcentaje de niñas con dificultad en el aprendizaje de la lecto-escritura
es menor y aprenden a leer con mayor facilidad. Las mujeres tienen mayor habilidad en tareas de
lenguaje comprensivo, expresivo y en creatividad verbal. Las tasas de maduración cerebral son más
rápidas en las mujeres, por ello poseen una mayor eficiencia en el lenguaje. Obtienen mejores resultados
en las pruebas de fluidez verbal, menor incidencia de dislexia y de retraso en la adquisición del lenguaje.
Cuando se trata de realizar tareas mentales, incluyendo situaciones de peligro, la mujer posee una
condición innata que le permite utilizar ambos hemisferios cerebrales simultáneamente configurando un
patrón de funcionamiento que hace que pueda involucrar en sus raciocinios una mayor área de
pensamiento, lo cual se puede interpretar como amplitud de visión de la vida. Esta ancestral habilidad,
venida desde tiempos en los cuales la humanidad pudo ser sedentaria, hizo que la mujer, teniendo en
cuenta su condición física, optara por ser básicamente agricultora y recolectora, trabajo que le valió
transgeneracionalmente la adquisición y desarrollo de una visión amplia para seleccionar y recoger los
frutos maduros con eficiencia. Las mujeres consideran mayor cantidad de variables de análisis a la hora

5
de comparar dos ideas para conocer y determinar sus relaciones. Tienen en cuenta un mayor número de
aspectos en la toma de decisiones. Sus procesos de pensamiento siguen en general el patrón de
funcionamiento circular lo cual le permite que "enganchen" dentro de sus reflexiones un sinnúmero de
variables que hacen que sus juicios sean cuidadosos, prolijos en detalles y garantizan una revisión
minuciosa de posibilidades. Esta capacidad es aprovechada para añadir en pleno ejercicio de sus
inferencias detalles contenidos en múltiples archivos de memoria de ambos hemisferios cerebrales para
nutrir su discurso de pormenores.
La mujer puede acceder un sinnúmero de archivos que contienen información formateada por la
experiencia individual, los cuales están distribuidos por toda la corteza cerebral. Esta capacidad le facilita
leer con inusitada agilidad el contenido de las carpetas cerebrales contenidas en sus archivos y reclutar
una inmensa cantidad de información para la elaboración de las ideas y por ende para la emisión de sus
conceptos. La forma como concibe está sujeta por condicionantes biológicos y por la experiencia
acumulada. El entendimiento que le da a sus vivencias está necesariamente dado por el ejercicio de
contrastar la experiencia presente con la información guardada en los archivos previamente formateados y
su pensamiento expresado con palabras, es el producto de un complejo proceso en el cual intervino toda
su corteza cerebral. Sus opiniones y juicios involucran acciones neuronales que comprometen amplias
áreas de la corteza. Consulta un mayor número de archivos para tomar una decisión e involucra en ella,
todas sus funciones cognoscitivas superiores. Examinadas las circunstancias, la mujer pone en marcha
una infinita red de circuitos cerebrales que trasmiten la más diversa información, mediada por el exquisito
funcionamiento de la sinapsis neuronal, con su componente de neurotrasmisores, neuroreceptores y
mediadores bioquímicos para llegar a los archivos cerebrales contenidos en la corteza cerebral de ambos
hemisferios. Allí, consulta la información contenida en las carpetas para producir una respuesta, desde la
más simple hasta la más compleja. La agudeza de sus sentencias está precedida de este complejo
funcionamiento.
Diferencias anatómicas del cerebro del hombre (siguiendo a Jorge Forero)
El hombre como dijimos posee el núcleo preóptico del hipotálamo 2,5 veces más grande, núcleo que es
responsable del comportamiento sexual masculino típico, el cual contiene células sensibles a los
andrógenos. El hombre es más propenso a perder neuronas de los lóbulos frontales y temporales en su
natural proceso de envejecimiento, estos lóbulos, están comprometidos con el pensamiento y los
sentimientos.
Diferencias funcionales del cerebro del hombre (siguiendo a Jorge Forero)
Los hombres resultan ser mejores en cuestiones de razonamiento matemático, especialmente en geometría
y lenguaje matemático, así mismo en pruebas que implican distinguir entre figura y fondo, tienen más
facilidad para hacer girar objetos mentalmente, son más eficaces en interpretación de mapas y en

6
percepción espacial. Enfocan con mayor facilidad una tarea, detectan mejor una forma concreta inmersa
dentro de un patrón complejo y tienen más aciertos en el tiro al blanco. Sus ancestros masculinos,
cazadores por excelencia, tuvieron que aprender a enfocar un punto en el espacio para acertar con la
lanza, la flecha o la piedra y poder matar al animal obviando el entorno. Permaneció generaciones
entrenándose para lograr desarrollar y mantener una visión tubular.
El pensamiento masculino tiende a ser unihemisférico y dependiendo la dominancia, sus procesos de
pensamiento estarán marcados por la función del hemisferio dominante. Teniendo en cuenta que el 93%
de los hombres son diestros, el hemisferio dominante es el izquierdo a través del cual maneja procesos
lógicos, realiza inferencias analíticas y las deducciones siguen el modelo de pensamiento lineal por
flujograma, ciñéndose así al clásico patrón de estímulo-respuesta.
La cantidad de archivos consultados, donde se encuentran las carpetas con la información formateada,
resulta ser inferior en cantidad y sus respuestas se atienen a la información acumulada en el hemisferio
dominante. En términos generales, involucra en sus procesos de pensamiento un menor número de vías
cerebrales por las cuales transmite la información recogida. Utiliza los archivos de memoria como
referentes para dar una respuesta frente a la experiencia presente. Si la experiencia actual tienen
características similares a la ya formateada, emite una respuesta que guarda similitudes con la obtenida
para las experiencias previas. El número limitado de archivos consultados, los cuales utiliza como
referentes, hace que el hombre sea especialmente predecible, la variedad de respuestas frente a eventos
de la misma naturaleza es menor.
Recordar detalles resulta ser para el cerebro masculino un ejercicio dispendioso, sus archivos de memoria,
no contienen los detalles menores de los sucesos previamente formateados, lo cual se refleja a la hora de
emitir sus ideas y ante esta limitación opta por respuestas más agresivas, dando claras señas del impacto
que tiene la influencia hormonal, especialmente a expensas de testosterona.
El hombre, en general, tiene discursos de contenidos más concretos, sus creaciones lingüísticas contienen
menos número de palabras y expresan sus ideas de manera más rápida. Busca discursos de resultados
prácticos. La particularidad de su pensamiento lógico y ordenado secuencialmente, hace que le cueste más
trabajo ampliar su perspectiva. La habilidad para consultar mayor número de archivos por toda la
corteza cerebral le está limitada. Fácilmente el hombre se ve atrapado en una sin salida ante la dificultad
para valerse de nuevos argumentos que se articulen eficientemente con sus disciplinados procesos de
pensamiento.

EL SIGNIFICADO PALEOHISTORICO DE LA DIFERENCIACION

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Ya consignamos que las diferencias biológicas y conductuales que fueron detalladas en ambos sexos se
observan desde los seres humanos primitivos. Ya esbozamos parte de esto con el pensamiento de Jorge
Forero. Con otro tono, Allan y Barbara Pease las describen maravillosamente en sus libros de alto
contenido tanto científico como humorístico. Según su teoría, hombres y mujeres son diferentes y lo
único que tienen en común es pertenecer a la misma especie. Viven en mundos diferentes, con diferentes
valores que corresponden a normas divergentes.
Refieren que "las mujeres critican a los hombres por ser insensibles y descuidados, por no escuchar, por
no ser afectuosos o compasivos, por no comunicarse, por no expresarles todo el amor que ellas necesitan,
por no comprometerse en las relaciones, por preferir el sexo a hacer el amor y por dejar la tapa del
inodoro levantada" y agregan que "los hombres critican a las mujeres por su forma de conducir, por no
entender las guías, por mirar los mapas al revés, por su falta de sentido de orientación, por hablar
demasiado sin ir al grano, por no tomar la iniciativa en el sexo y por dejar baja la tapa del inodoro".
Refutan que "los hombres se creen el sexo más sensato y las mujeres saben que lo son".
Postulan que estas diferencias conductuales entre ambos géneros son porque ambos han evolucionado de
manera diferente desde el inicio de su vida en común.
Los hombres, al principio de la historia, eran cazadores y las mujeres recolectaban frutos. Los hombres
protegían a la familia mientras las mujeres criaban a los niños. Sus cuerpos y sus mentes se fueron
adaptando a esas funciones. Así, el hombre ganó altura, fuerza, capacidad de enfrentar riesgos, aprendió a
aventurarse en un mundo hostil, arriesgando su vida cazando para traer alimentos, tuvo que desarrollar
buena orientación para detectar peligros para defender a su familia de los animales y los enemigos.
Las mujeres, por su parte, también tenían un papel definido ya que aseguraban la especie portando bebés.
Para ello la mujer tuvo que aprender a controlar los peligros cerca de la cueva, a ser capaz de percibir
peligros cercanos con buena orientación para el corto espacio, a percibir mínimos cambios gestuales en la
cría y a comunicarse con las otras mujeres para compartir la comida o los cuidados. El hombre, en
cambio, cazaba solo y no necesitaba comunicarse con su mismo género salvo para competir. La
supervivencia debió haber sido difícil pero los roles estaban claros.
El cerebro de cazadores y recolectoras se desarrolló de modo totalmente diferente. El cazador desarrolló
más sentido de orientación, más sentido de cálculo, más habilidad para la agresión y la defensa contra
grandes peligros, más capacidad de abstracción para pensar sin comunicarse, mayor capacidad
matemática para calcular distancias, mayor capacidad espacial para presentar en la mente formas y
movimientos. La recolectora, por su parte, desarrolló más capacidad para comunicar información y
emociones a su cría y a sus congéneres, mayor capacidad para el desarrollo de dos actividades en
simultáneo, menor poder de abstracción, menor capacidad de razonamiento matemático, mayor capacidad
intuitiva y por consecuencia mayor capacidad para expresarse en arte y menor capacidad espacial.

8
Respecto a esto último bromea Barbara Pease: "es normal que las mujeres no tengan demasiadas
habilidades espaciales porque, aparte de hombres, nunca han cazado nada más".
Todo esta historia responde al hecho de que se fueran gestando organizaciones cerebrales diferentes,
como vimos al principio del capítulo Hoy en día podemos considerar al deporte como el sustituto de la
caza y a los tés con amigas como sustitutos de la recolección de frutos.
En relación con el comportamiento sexual también se objetivaban diferencias. El hombre debía fecundar
rápido para continuar alerta y en defensa. La mujer debía ser convencida de tener conductas de
apareamiento, ya que no tiene estro como el resto de los primates que la induzca a buscar intercambio
sexual. Este punto es el que más ha cambiado en los últimos años. Hoy hombres y mujeres tenemos, en la
mayoría de nuestras organizaciones culturales y religiosas, los mismos derechos sexuales. Los padres han
aprendido a reconocerse como padres y ambos sexos interpretan al acto sexual como un intercambio de
ternura además de hormonas.
Pero se suscita en este tema un nuevo problema para la especie humana moderna. El hombre nace, vive y
muere con un tenor hormonal parecido. La mujer, en cambio está sometida a cambios hormonales vitales
durante toda su vida reproductiva. Y a depleciones hormonales importantes en su vida no reproductiva,
que ha pasado a ser casi dos tercios de su expectativa de vida.

DIFERENCIAS BIOLOGICAS Y SOCIOCULTURALES HOY

Como síntesis de lo dicho ad supra, recalquemos, que el hombre está paleológicamente programado para
cazar, guerrear, proteger y proveer los recursos materiales necesarios para la subsistencia. Es decir que el
cerebro masculino está determinado para intentar resolver problemas. La mujer, por otra parte, está
programada para parir, defender a la prole y mantener la armonía. Es decir que el cerebro femenino fue
programado para nutrir, educar, proveer cariño y amor. Por este motivo, el hombre siempre reclama
atención hacia sus logros, en cambio la mujer sólo reclama atención hacia sí misma y su prole.
Desde entonces, las diferencias se acentúan y perduran en nuestros días por más esfuerzos que hagamos
en creernos con las mismas capacidades. Cerebros femeninos y masculinos tienen funciones, habilidades
y prioridades distintas con el objeto de perpetuar la especie.
La mujer, aun en la actualidad, tiene órganos sensoriales más organizados y agudos, por el hecho de tener
que escuchar, olfatear, mirar o lamer a su cría cercana. (los autores refieren que lo que llamamos
"intuición femenina" es la fina apreciación de los detalles y cambios en la apariencia o en la conducta de
los demás). También la mujer distingue más colores por mayor presencia de fotorreceptores en los conos
retinianos (para los hombres durazno, salmón o limón son sólo sustancias comestibles y no colores),

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También tiene más visión periférica por tener más esclerótica que le otorga mayor movimiento ocular, lo
que le permitiría observar más detalles en las comunicaciones cercanas (sabemos que pasa cerca de o a
quién mira periféricamente nuestro cazador cazado).
Los hombres tienen más visión tubular, es decir aprecian mejor objetos a distancia anulando la
interferencia del campo periférico (esto era indispensable para focalizar correctamente una presa lejana).
La mujer escucha sonidos más agudos (llanto de bebé) y gracias a la mayor conexión interhemisférica es
más hábil para descifrar e integrar señales verbales y visuales.
El hombre, sin embargo tiene mayor capacidad espacial para orientar de dónde viene un ruido grave
(movimientos de una presa).
Las mujeres son más sensibles al tacto ya que tienen piel más fina con más sensores a dolor, temperatura
y peso. La ocitocina, exclusivamente femenina hace a los sensores de pequeños estímulos (caricias) diez
veces más sensibles para contactar e interpretar mejor las necesidades de calor de la cría en brazos
El hombre (para poder aventurarse entre espinas y maleza) desarrolló una piel cinco veces más gruesa en
la espalda y desarrolló menos sensores distribuidos a su largo.
Las mujeres perciben mas fácilmente el gusto dulce (frutos que cosechaban, leche) que los salados o
agrios (carne animal). El olfato parece ser igual en ambos sexos salvo que se detecta una exacerbación
olfatoria, sobre todo para ferohormonas en la ovulación.
Además de las diferencias básicas, es importante el hecho de que la mujer tiene ciclación, es decir, está a
merced de variaciones hormonales durante su etapa reproductiva, esto hace que haya variaciones de
conducta, humor, peso, apetito, libido y temperatura en la fase folicular y luteal. El mejor modo de
ejemplificar esto pertenece a la Dra Veronica Larach quien dice que la mujer puede ser hada, geisha o
bruja según el día ciclo menstrual que atraviese Nosotros creemos que los cambios del estado de ánimo y
del tipo de reacción según la ciclación sería la defensa de la poligamia en la endogamia, ya que un
hombre nunca adivinará (a menos que haya aprendido a "oler" los cambios hormonales de su pareja) con
qué características de su pareja se encontrará al regreso al hogar. Los hombres, en cambio, tienen tenor
hormonal constante, lo cual los hace tenaces, perseverantes y demasiado predecibles.
Tal vez la mejor cita sobre el particular sea la de Helen Rowland quien asegura que para toda mujer basta
conocer a un solo hombre para entender a todos los hombres y que, en cambio, un hombre nunca
entenderá a ninguna mujer aunque las conozca a todas.
Las diferencias más notables en la actualidad entre ambos sexos se ven en las diferencias de
comunicación de cada género entre sí y con el otro. Sintetizaremos algunas de ellas:
La mujer produce de 6 a 8.000 palabras por día, siempre comunica emociones con los hechos. Los
hombres, en cambio, producen sólo de 2 a 4.000 palabras por día y comunican hechos básicos sin el
conato emocional. Pease ironiza esta situación al decir que cuando los hombres llegan a casa no les queda

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nada por decir y las amas de casa casi no empezaron. Aclaremos que nosotros defendemos el hecho de
que es imprescindible comunicar emociones además de ideas para que el mensaje despierte interés y sea
mejor percibido por el receptor pero que es también imprescindible saber controlar las emociones y no
que éstas nos controlen a nosotros.
La mujer es más intuitiva porque sabe leer el lenguaje paraverbal y procesarlo. El hombre entiende sólo lo
verbal. Lo gestual le parece accesorio. Tal vez por esto siempre decimos que las mujeres mienten mejor
cara a cara y los hombres mienten mejor por teléfono.
Si hilamos más fino en este problema interaccional, podemos agregar, siguiendo a Grey, que para el
hombre no es un problema olvidarse de realizar o comunicar las cosas pequeñas mientras se preste
atención a las importantes, mientras que para una mujer olvidar las cosas pequeñas o los detalles es un
agravio personal. Aclara este autor que para un hombre “podrías” es una pregunta y no una petición; en
cambio para una mujer “harías” es una orden y no una sugerencia. Concluye que las mujeres que
aprendieron a descifrar el lenguaje masculino son mejores negociadoras. Son las que aprendieron a
descifrar un “no” como “aún no”.
Tomando las diferencias comunicacionales desde una óptica más seria hagamos notar que la mujer se
comunica con una escala de 5 tonos, mientras el hombre escucha sólo dos y que la mujer percibe más
sonidos agudos y el hombre percibe sonidos más graves.
La comunicación no verbal, es decir, aquella mediada por lenguaje gestual y el contacto físico presenta
aun más divergencias. Veamos los fundamentos biológicos que lo sustentan Si bien la piel tiene dos
metros cuadrados con 2.800.000 receptores para dolor y 200.000 para temperatura en ambos sexos, se
diferencian en la posibilidad de captar caricias. Al respecto la superficie total de faneras tiene 500.000
receptores para sensar caricias en la mujer, que activan la secreción de ocitocina, que conocemos como la
hormona del apego (touch hormone).
Estas diferencias de acción y comunicación se trasladan y traducen hoy en día en las diversas maneras de
afrontar las obligaciones y los derechos laborales en ambos sexos.

CONCLUSIONES

Lo verdaderamente importante no es querer homologar nuestro modo de ser y nuestra conducta sino
beneficiarnos de las diferentes maneras de encarar las tareas Es entonces irrefutable que hombres y
mujeres nacemos con estructuras cerebrales diferentes que nos aseguran propósitos y logros diferentes.
Aclaremos que aceptar las diferencias neurobiológicas ayuda a reconocer la igualdad en derechos y
oportunidades sociales.
Vivimos y vivenciamos de forma diferente. De modo excesivamente simplista creemos que:

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 los hombres aprenden mejor intelectivamente y las mujeres aprehenden mejor intuitivamente
 los hombres experimentan y las mujeres experiencian
 los hombres deciden y las mujeres perciben
 los hombres afirman y las mujeres confirman
 los hombres reafirman objetivos y las mujeres defienden metas subjetivas
 los hombres diseñan mejor estrategias de éxito y las mujeres diseñan mejor modos de
organización
Pero todos estos roles son intercambiables y plásticos, solo se necesita unión y comunión
Simone de Beauvoir escribió que "no se viene al mundo como mujer, sino que mujer se deviene". Me
permito, arrogantemente modificar su observación diciendo que se viene al mundo como macho o como
hembra, pero se deviene en hombre o mujer luego de constituido el universo bio-psico-social masculino o
femenino.

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BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

 Gaviria S. Una vision integrativa de la Medicina de la Mujer. En: Tellez Vargas J. et al Afrodita
y Esculapio. Editorial Nuevo Milenio. Bogotá , Colombia 2001
 Fisher H. Anatomia del amor. 1996
 Forero J. Diferencias de género y su impacto en la comunicación. Conferencia dictada
en Bucaramanga. Colombia. 2003
 Lopez-Mato A; Vieitez A. Aspectos neurobiológicos y antropológicos de la
diferenciación sexual. En: Lopez-Mato A Psiconeuroinmunoendocrinologia II. Nuevos
Dilemas Para Viejos Paradigmas. Viejos Dilemas Para Neoparadigmas. Editorial Polemos.
Buenos Aires, Argentina. 2004
 Lopez Mato A. Diferencia entre sexo y género. En: Lopez-Mato A, Vieitez A, Bordalejo D. En:
Lopez Mato A, Vieitez A, Bordalejo D. Afrodita, Apolo y Esculapio. Biología diferencial de
género en salud y enfermedad. Editorial Polemos Buenos Aires, Argentina. 2004
 Lopez Mato A;, Romanella Juan. Evolución de la especie y de las hormonas. En: Lopez Mato
A, Vieitez A, Bordalejo D. En: Afrodita, Apolo y Esculapio. Biología diferencial de género en
salud y enfermedad. Editorial Polemos. Buenos Aires, Argentina. 2004
 Lopez Mato A;, Vieitez A. Neurobiología antropológica y cultural de la diferencia de género.
En: Lopez Mato A, Vieitez A, Bordalejo D. Afrodita, Apolo y Esculapio. Biología diferencial de
género en la salud y la enfermedad. Editorial Polemos. Buenos Aires, Argentina. 2004
 Lopez Mato A. Diferencias condensadas, convergentes, conclusivas y concluyentes a modo de
conclusiones. En: Lopez Mato A, Vieitez A, Bordalejo D. Afrodita, Apolo y Esculapio. Biología
diferencial de género en la salud y la enfermedad. Editorial Polemos. Buenos Aires, Argentina.
2004
 Pease A., Pease B.: Porque los Hombres no Escuchan y las Mujeres no Entienden de Mapas. Ed
Amat. Barcelona, España. 2000.

13
Envejecimiento

A nuestro entender la mejor definición de envejecimiento pertenece a Ollari quien dice que "El
envejecimiento es un proceso natural de duración variable, homogéneo para cada especie, sobre el que
influyen numerosos factores condicionantes, algunos propios del individuo (genéticos) y otros
ambientales o circunstanciales. Este proceso es dependiente del tiempo y consiste en un progresivo
incremento de la vulnerabilidad y la disminución de la viabilidad del organismo, asociados con una
creciente dificultad en las posibilidades de adaptación y una mayor susceptibilidad de contraer
enfermedades, lo que eventualmente conduce a la muerte".
El envejecimiento, su origen, su transcurrir y sus secuelas es un tema que nos preocupa a todos.
Hay demasiados dilemas abiertos y demasiados interrogantes sin respuesta que sólo implican nuevos
desafíos que abren nuevos interrogantes. ¿Por qué la célula comienza a declinar? ¿Por qué la célula deja
de reproducirse? ¿Por qué el tejido deja de madurar? ¿El organismo elige su muerte? ¿La muerte de los
sistemas orgánicos es externa? ¿El envejecimiento y la muerte celular que este acarrea es un suicidio
programado o un homicidio medioambiental?
Trataremos de abordarlo desde la perspectiva multidimensional excediendo lo solamente PNIE para
abarcar cuestiones culturales, filosóficos y de género.

Perspectiva histórico-cultural

La vejez es un tema que afecta a todas las culturas desde la historia de la humanidad y a cada hombre en
particular desde el inicio de la cultura. Es decir, un tema que nos afecta a todos y cada uno: el
interminable dilema de cómo vivir las edades de la vida. Como dice el filósofo contemporáneo Julián
Marias: “El hombre ha sabido siempre que es temporal; temporal en varios sentidos: en que está en el
tiempo, en que está dentro del tiempo, en que tiene un tiempo limitado, a lo largo de su vida... Hay dos
formas de tiempo que hay que distinguir: hay el tiempo histórico y el tiempo personal, el tiempo
biográfico, diríamos."
La historia, segun Marías, transcurre en diferentes épocas, cada una de las cuales representa una forma de
vida en un nivel histórico y hay además – dentro de cada época – una articulación en diversas
generaciones. Y la vida también es contínua desde el nacimiento hasta la muerte, pero está articulada,
"articulada en edades". Y eso ha sido evidente siempre.
Desde las culturas más antiguas se ha reconocido la pluralidad de edades y se ha tratado, en cierto modo,
de definirlas. Para esto, siempre ha predominado el punto de vista biológico. Se ha visto el problema de

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la edad como un problema de desarrollo biológico en diferentes fases, desde el nacimiento hasta la vejez
y finalmente la muerte. La niñez, es conceptualizada como un desarrollo epigenético de identidad y
autonomía, la juventud definida por el poder, la energía, las pasiones y los impulsos, la madurez. como
la etapa más larga, en la cual se logra la estabilidad, la plenitud, el triunfo o el fracaso, los logros, la
completud. Y finalmente, la vejez. era asociada a la declinación y al deterioro. Es el psicólogo Milton
Erickson, al describir sus crisis epigenéticas de desarrollo, quien asocia claramente vejez con
mantenimiento de la madurez y adquisición de sabiduría y la describe como la época de complejización
de interacción social..
Si volvemos a Marias entenderemos que esta visión biológica o psicofísica es insuficiente e inadecuada.
El mismo refiere que la vida humana, además de una cronobiología, tiene una estructura dramática. “La
vida es lo que hacemos y lo que nos pasa”., parafraseando a Ortega y Gasset. Se trata por tanto de un
concepto que no es biológico, que no tiene que ver ni con la fortaleza, ni con el deterioro: es el
argumento. La vida humana tiene argumento, tiene una estructura proyectiva.
Dentro de sus conceptos la vejez es la última etapa proyectiva. Llega luego de la plenitud de la madurez
y llega aplazada..Y llega con deterioro, también aplazado y no completo, según muchos pensadores
contemporáneos. El ideal es llegar a edades muy avanzadas en bastante buen estado psicofísico, con un
repertorio bastante grande de posibilidades, capaces por tanto de proyectos y de planes por venir.
Decimos siempre que en la vejez no se cierran capítulos, se recapitula.

Perpectiva médico-biológica

El envejecimiento incluye todos los cambios intrínsecos, progresivos graduales y deletéreos que
experimentan el organismo en función del tiempo transcurrido, los que se inician con la concepción y
finalizan con la muerte. Si bien clásicamente se conceptualiza que los mismos se incrementan al finalizar
la etapa reproductiva luego de la madurez, cada célula y cada tejido pasa en forma permanente por etapas
de crecimiento, maduración, diferenciación, replicación y muerte. Es interesante destacar que sólo las
especies superiores viven mucho más tiempo allá de su función reproductora, por lo cual sus órganos
envejecientes, no experimentan cambios parejos, ni previsibles, ni tampoco determinados genéticamente
en forma completa.
Al referirnos a los cambios biológicos del envejecimiento debemos mencionar (siguiendo a Illa) una
involución caracterizada por la disminución del número de células activas, alteraciones moleculares,
celulares y tisulares que afectan a todo el organismo, repitiendo que su progresión nunca es de carácter
uniforme.

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A nivel celular se pueden evidenciar, macroscópicamente, una disminución en el volumen de numerosos
tejidos, y microscópicamente el retardo en la diferenciación y el crecimiento celular consecuente con el
descenso en el número total de células. Además existe una disminución en la concentración de agua
intracelular, que dificulta los procesos homeostáticos de la misma.
A nivel tisular varios factores convergen en el envejecimiento de los distintos tejidos:
• Factores genéticos: alteraciones de los cromosomas y de las divisiones celulares
• Factores metabólicos: síntesis de proteínas anormales, toxicidad por radicales libes
• Factores inmunológicos: reducción de la capacidad inmunológica humoral y celular
• Factores de riesgo sobreagregados: tabaco, alcohol, hipercolesterolemias, obesidad, diabetes,
patología cardiovascular, etc.
• Factores vasculares: arterioesclerosis, con disfunción sobre la microcirculación
• Factores hormonales
• Factores accidentales: patologías sistémicas, intervenciones quirúrgicas (concomitantemente a
una disminución del potencial natural de reparación tisular)
A nivel sistémico se dan los cambios más notorios que se objetivan en variaciones conformacionales y
funcionales de todo los sistemas orgánicos, con especial repercusión en el sistema PNIE .
Entre los cambios sistémicos detallamos:
• Reducción del metabolismo cerebral regional espontáneo o inducido por diferentes
actividades cognitivas valorado mediante PET y SPECT y responsable de déficit cognitivos.
• Alteraciones en la respuesta inmunitaria adaptativa, especialmente una aumentada actividad
de la Cambios del sistema circulatorio: consecuencia de un espesamiento progresivo de la
íntima arterial, dada por las modificaciones del colágeno y la elastina propias del
envejecimiento sumado a hiperplasia de la pared vascular.
• Cambios de la dermis y el tejido subcutáneo: por disminución de la síntesis y contenido de
glucosaminoglicanos de piel, progresivo aumento en la degradación del colágeno, con
disminución del espesor y turgencia de la piel.
• Remodelación ósea: por incremento de la reabsorción y osteoporosis, favorecida por aumento
de IL1, IL6, TGF beta y FECM (facilitadoras del reclutamiento y maduración de los
precursores de los osteoclastos); disminución de osteoprotegerina (OPG), receptor
osteoblástico que favorece la maduración de estas células a osteoclastos. Y reducción de
síntesis del ILGF (factor de crecimiento insulino símil).

3
• Aumento de riesgo de coronariopatía por incremento en el nivel plasmático del colesterol
total, de las VLDL y LDL, disminución variable del nivel de la HDL 2 e incremento del
nivel de los triglicéridos, de la LPA y de la homocisteína.
• Aumento del tejido graso por incremento en la lipogénesis vinculada al aumento de la
actividad de la LPL (lipoproteína lipasa), con acumulación de triglicéridos en adipositos
periviscerales, secundario al hipoestrogenismo que provoca falta de inhibición de la enzima.
• Desarrollo de estados de disbalance metabólico con insulinoresistencia , dislipidemias o
síndrome metabólico X, secundario al aumento de tejido graso, a disfunciones pancreáticas
y a la disminución del número de receptores a insulina en las bombas de membrana celular.
• Alteraciones metabólicas con disminución del nivel plasmático de la serotonina, incremento
de la homocisteína y aumento del nivel plasmático de la noradrenalina como expresión del
incremento del tono del sistema simpático.
• Vía clonal Th 1 (celular) e incremento de la secreción de la IL2 y de la IFN gama, lo que
determina una mayor activación de los linfocitos TCD8 con actividad citotóxica.

ALTERACIONES PSICONEUROINMUNOENDÓCRINAS

Destacaremos aquí las alteraciones psiconeuroinmunoendócrinas, (por ej.) recomendando su lectura


detallada en nuestras obras anteriores. En el proceso de envejecimiento observamos:
Eje adrenal:
Se describe mayor síntesis y elevación del nivel plasmático del cortisol, posiblemente vinculada a la
reducción de la masa magra (muscular) y al aumento de la masa grasa pero con pérdida de la ritmicidad
y aumento de la respuesta del eje ante el stress.
La aldosterona, también disminuye con al edad, pudiendo ocasionar en los pacientes mareos y una
disminución en la presión sanguínea (hipotensión ortostática).
Eje Tiroideo- Paratiroideo:
La glándula tiroides se vuelve de aspecto irregular o nodular. Se observan cambios a nivel de su
velocidad metabólica basal, declinando gradualmente. Es posible que se produzca menos hormona
tiroidea, pero igualmente con el paso de los años hay menos masa corporal sobre la cual actuar, debido a
la pérdida progresiva de masa muscular y tejido óseo, por lo cual la resultante de funcionamiento
metabólico no debiera ser de significancia. De aquí se desprende que las pruebas funcionales de tiroides
usualmente permanezcan dentro de los límites normales.

4
Se describe que en mujeres la cantidad de tirotrofina producida permanece invariable, mientras que en
los hombres de edad avanzada puede tender a disminuir.
Sí está demostrado, como en la mayoría de los ejes, la pérdida del ritmo de secreción.
Incluiremos aquí a las glándulas paratiroideas, que generalmente pueden sufrir cambios alterando los
niveles fosfocálcicos, contribuyendo, así, al desarrollo de osteoporosis que ha sido desarrollado en el
capítulo de climaterio
Eje Somatotrófico:
Se ha observado reducción en la secreción de GH, sus pulsos y su respuesta a GHRH. Las pruebas
funcionales muestran aumento de GH frente a hipoglucemia gatillada por insulina. Otros trabajos
muestran reducción de IGF-I total y de su forma bioactiva. Esta reducción en IGF-I nos refleja la
declinación de GH y la disminución de esteroides sexuales y de actividad insulina- simil. También
influyen la malnutrición proteica y de micronutrientes y las variaciones en las IGFBP (proteínas
transportadoras de IGF I) dependientes de la edad.
Se debe tener en cuenta que el sueño es un estímulo importante de la secreción de GH y en pacientes
añosos se reduce el sueño de onda lenta (SW), efecto más notable en hombres que en mujeres, pero no se
sabe con certeza si esto influye en la declinación de GH en el proceso de envejecimiento. También es
posible pensar lo inverso, que la disminución de GH deteriore la calidad del sueño.
El impacto de la disminución de IGF-I con la edad se observa a varios niveles: en hueso contribuye a la
reducción de la masa ósea, en músculo podría relacionarse con la disminución de la masa y la fuerza
muscular (IGF-I es fundamental en el desarrollo), a nivel cardiovascular se relacionaría con la severidad
de la enfermedad ateromatosa y en SNC, podría existir relación entre envejecimiento cerebral y cambios
en el sistema GH-IGF-I.
Eje Prolactínico
También se describe de manera contradictoria una disminución o aumento de la prolactina (PRL), a
veces pero no siempre relacionado con la disminución de hormonas sexuales femeninas y masculinas que
detallaremos más adelante.
Eje Gonadal:
Es uno de los ejes más comprometidos en el envejecimiento ya que dijimos que el ser humano es uno de
los pocos mamíferos que perdura mucho más allá de su ciclo reproductivo (casi el doble). Detallaremos
el deterioro de algunas hormonas par luego referirnos especialmente al climaterio y a la declinación
parcial de andrógenos (PADAM)
La DHEA se altera en su funcionalidad. Recordemos que este esteroide suprarrenal más abundante,
prohormona del resto de los esteroides gonadales. Sabemos que reduce linealmente su producción de los
20 a los 96 años. Sus funciones proinmunitarias, progliales, protectoras óseas, dermatológicas,

5
cardiológicas y metabólicas la han "marketineado" como la hormona de la juventud. Su concentración
parece tener correlación inversa con la mortalidad, especialmente cardiovascular o tumoral. Es todavía
controversial la decisión sobre su utilización como suplemento dietario en adultos mayores, con lo que se
describe aumento del bienestar psico físico y sexual.
Hay diferencias en los efectos de la DHEA según edad, sexo y dosis. En mujeres premenopáusicas se
reduce el pool estrogénico y el riesgo de cáncer de mama, en las posmenopáusicas se aumenta el pool
estrogénico y el riesgo de cáncer de mama, pero a la vez mejora el perfil lipídico, y en hombres aumenta
el pool estrogénico, con un mejor perfil lipídico.
La administración de 50 mg/d de DHEA por 1 año a individuos de 60-80 años es segura y proporciona
los efectos favorables buscados, sin que su conversión a andrógenos y estrógenos sea significativa. Es
más, el limitado incremento de E2 en la mujer es beneficioso. Pero otros estudios no hallaron diferencias
en los síntomas perimenopáusicos de humor y funciones cognitivas o bienestar entre mujeres que
recibían DHEA o placebo.
Las hormonas sexuales femeninas dependen de la función ovárica que cesa de una manera progresiva y
paulatina. Esto es un evento biológico programado por la atrofia permanente y posterior desaparición
total de folículos hacia los 50 años.
Se produce una deficiencia de hormonas sexuales, estrógenos y progestágenos, y la aparición de una
serie de síntomas ligados a esa deficiencia hormonal. Estos síntomas son muy variables de unas mujeres
a otras y afectan en mayor o menor grado su bienestar físico y psíquico.
La perimenopausia comprende el tiempo de transición entre los ciclos menstruales normales y la completa
cesación de la menstruación. Los cambios hormonales que ocurren durante esta etapa se resumen a
continuación:
• Disminución de la función ovárica, la cual comienza 10 años antes del cese definitiva de ciclos
• Descenso estrogénico (concentración plasmática de estradiol por debajo de 40 pg/ml )
• Elevación de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH) (valores de
FSH mayores a las 25 UI/L).
Durante la perimenopausia y la posmenopausia inmediata, no se describen alteraciones en la secreción de
la GnRh, y la frecuencia de los pulsos es similar a la observada en la premenopausia, pero más tarde, en la
posmenopausia, se comprueba una disminución en la frecuencia y amplitud de los pulsos, que coincide
con un aumento absoluto de la hormona liberada
La menopausia, segundo momento de este proceso, se diagnostica cuando se cumplen los doce meses
consecutivos de amenorrea. con mayor afectación del eje límbico-hipotálamo-hipófiso-gonadal a partir de
un ovario casi carente de producción de esteroides sexuales ( FSH mayor de 40 UI/L con estradiol menor

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de 25 pg/ml). A partir de este momento, el estrógeno predominante es la estrona que se produce por
conversión periférica de la androstenediona a través de un proceso de aromatización.
Esta aromatización aparece, preferentemente, en el tejido graso y también en piel, músculos, cerebro,
riñón e hígado. Hay mayor actividad de la aromatasa en el subcutáneo de muslos y nalgas (patrón
ginoide), mayor con el incremento del BMI y el progreso de la edad ( nivel estrogénico más elevado en
aquellas mujeres con mayor BMI).
También los andrógenos muestran significativos cambios vinculados al cese de la función reproductora,
En la mujer premenopáusica, la testosterona, con niveles plasmáticos de 300 pglml, se origina en un 25%
en el ovario, 25% en la adrenal, y los restantes 50% a partir de la conversión periférico de la 4 delta
androstanediona (4DA) por acción de la 17 0 HSDS tipos 4 (en el testículo) y 5 (en el ovario), y también
en el tejido graso y en la glándula adrenal. Aproximadamente, el 14% del nivel circulante de la 4DA es
convertido en testosterona. La produccion de androstenodiona disminuye alrededor de un 40% luego de
la menopausia, mientras que la producción adrenal no muestra cambios significativos hasta varios años de
transcurrida ésta La contribución ovárica relativa de la producción de testosterona es todavía más alta
que en la mujer joven.
La sintomatología clínica, varía en intensidad según la edad de aparición y otras variables.
Se caracteriza por alteraciones vasomotoras, atrofia urogenital , osteoporosis, pérdida de estatura, cambios
cutáneos y subcutáneos, disminución del tono muscular y aumento de riesgo cardiovascular con el riesgo
de obesidad, hipertensión, insulinoresistencia. y dislipedemias asociadas Hay importantes síntomas de
origen neuropsiquiátrico como son depresión, ansiedad, irritabilidad, falta de concentración, pérdida de
memoria, hiperorexia o anorexia, incremento del tabaquismo, trastornos del sueño y pérdida de libido,
entre otros.
El síntoma cardinal y clásico es la alteración vasomotora. La tuforada o sofoco o bochorno (60% a 90%
de menopaúsicas ocurre generalmente por la noche y se asocia a sudoración profusa y fría, provocando
una fragmentación acentuada del sueño. Se relaciona con la depleción estrogénica, la disminución en la
producción de catecolestrógenos y la consecuente desregulación en la síntesis de noradrenalina.
Las hormonas sexuales masculinas mantiene un tenor más constante comenzando tardiamente a
declinar. La disminución gradual de las hormonas masculinas tiene como consecuencia que el proceso sea
menos llamativo que en el caso de la mujer.
Con la edad se observa una importante disminución de DHEA y DHEA-S (adrenopausia), hormona de
crecimiento (GH) y IGF-I (somatopausia), como dijimos A esto se agrega una disminución de la TT
(androdeclinación).con aumento de la proteína ligadora de hormonas sexuales (SHBG), lo cual determina
una disminución de la fracción libre de la TT, la forma biológicamente activa. Se definen cuatro grupos
de androdeclinación según la función gonadal:

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I. Niveles normales de FSH, LH, TT estradiol y androstenediona (46%)
II. Valores altos de LH y FSH y normales de TT, estradiol y androstenediona (15%).
III Niveles altos de LH y FSH y bajos de TT, normales de estradiol y bajos de
androstenediona (22%)
IV Signos de hipogonadismo hipogonadotrópico, con niveles bajos de LH, TT y androstenediona y
normales de estradiol y FSH (16,5%).
El PADAM (Partial Androgen Deficiency of the Aging Men) o Defiencia Parcial de Andrógenos en el
Adulto Mayor, constituye un proceso normal del envejecimiento, si bien en algunos hombres está
acompañado por un gradual e indeseable deterioro del bienestar general.
No hay casi daño de espermatogénesis y se pierde la pulsatilidad LH solo a edades muy avanzadas
La sintomatología del PADAM se verifica (en distintas proporciones) por : fatiga, cambios en el humor
(irritabilidad, inquietud) que pueden llegar a desórdenes afectivos.,disminución del deseo sexual,
disfunción eréctil, trastornos del sueño, reducción de la habilidad visuoespacial (por falta de andrógenos
el cerebro se feminiza), reducción de la masa y fuerza muscular, reducción de la densidad ósea con
artralgias y rigidez articular, tuforadas de calor.
El diagnóstico diferencial debe tener en cuenta otros factores que pueden influir en disminuciones
hormonales como el tabaquismo, la obesidad, otra enfermedad médica. el abuso de alcohol y el estilo de
vida.
Tanto el climaterio como el PADAM y las controversias sobre su diagnóstico y tratamiento serán
descriptos exhaustivamente en la segunda parte de este ciclo.

PERSPECTIVAS BIOLÓGICAS CAUSALES


El planteamiento más difícil relacionado al envejecimiento es sobre la causa del mismo.
Podemos resumir los distintos aportes en distintas determinantes.
Determinantes genéticas
La ciencia se plantea todavía si hay o no determinantes genéticos para el proceso de envejecimiento.
En otras especies, la longevidad está determinada esencialmente por la acción de unos pocos genes. En el
humano esto no se ha demostrado, pero parece posible que exista un programa genético apriorístico que
regule el proceso del envejecimiento, vinculados a la senescencia replicativa. Sabemos que el
determinismo génico ha dado paso al concepto de ambioma donde sostenemos que nuestros genes se
expresan o no de acuerdo con los "gatillos” medioambientales a los que los sometemos. En este caso, en
particular, serían radiaciones, agentes químicos genotóxicos, radicales libres, etc.

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Se ha comprobado que con el envejecimiento disminuye la capacidad de reparación y mantenimiento del
genoma, y que esa reducción es uno de los determinantes del desarrollo del fenotipo envejecido.
Recordemos que el organismo tiene un mecanismo de mantenimiento y reparación del ADN muy
eficiente, que incluye diferentes procesos enzimáticos muy sofisticados (BER, N-ER, MMRG) y la
acción de genes reconocidos como guardianes del genoma (BCRAL, Rb y especialmente el P53), que
corrigen más o menos rápidamente la mayoría de las alteraciones del genoma, por lo que se encuentran
muy escasas mutaciones en las células somáticas de individuos normales.
En el envejecimiento todos estos procesos pierden capacidad.
La célula pierde capacidad de defensa contra ataques externos o contra crecimientos tumorales
excesivos, que van a terminar en su propia muerte Siguiendo leyes darwinianas que ella parece
haber olvidado).
Determinantes celulares o índice de Hayflick
Hay algunas determinantes celulares demostradas para el envejecimiento. Muchas líneas celulares
presentan un límite en su capacidad replicativa, que una vez alcanzado, las hace llegar a lo que llama
"senescencia replicativa". Esto significa, ni más ni menos, la imposibilidad de cualquier nueva división.
Estas células crecen ("engordan”), adelgazan sus organelas y cambian o pierden su función. El límite de
Hayflick ha sido comprobado in vitro en cultivos celulares y tisulares.
Actualmente se conocen algunos genes vinculados a este proceso como ser el MORPH 1 que se ha
demostrado "up regulado" en células senescentes, y reprimido en las células con reproducción activa.
También en las células senescentes se ha comprobado la represión de aquellos genes vinculados al
progreso del ciclo de sobrevida celular (protooncogenes CFOS, lielix-loop-helix, E2f, entre otros) y la
sobreexpresión de otros asociados con la interrupción del ciclo (Rb, CK inh.p2l y P16 entre otros).
Entendemos que es imposible retener los nombres de estos fragmentos génicos pero los copiamos por si
alguna persona quiere profundizar su búsqueda bibliográfica.
La senescencia replicativa parece depender del acortamiento de los telómeros cromosómicos, que al
“pegotearse” pierden su función de estabilizar el cromosoma, evitando que se adhieran entre sí
(fenómeno fundamental en la replicación diferencial que entenderemos mejor sí recordemos que nuestra
diferencia con el chimpancé es la adhesión total del cromosoma 2 y 3 de nuestro pariente en nuestro
único cromosoma 2. El telómero sería así una especie de reloj biológico que marca el número de
replicaciones ocurridas y, al mismo tiempo, cuando alcanza un tamaño crítico, actuaría como un
interruptor del ciclo al estimular los mecanismos genéticos necesarios (por ejemplo, genes P53).
Antes no era admitido que la senescencia replicativa fuera un mecanismo importante en el
envejecimiento, pero ya se ha demostrado que es fundamental en los mecanismos que impiden el

9
desarrollo y la actividad de clones anormales o tumorales relacionados con exceso de actividad
replicativa.
Sin embargo este fenómeno parece no funcionar en células ya diferenciadas como las neuronas, que
mueren por mecanismos apoptóticos y son fagocitados por macrófagos, previa acción de caspasas. Este
indiscutible mecanismo de muerte, sin embargo no necesariamente anula la posibilidad del anterior.
Determinantes proteícas
Como detalla exhaustivamente en sus clases y en sus obras el Prof. Arturo Arrighi con el progresivo
envejecimiento, disminuye la síntesis de proteínas en diferentes tejidos, posiblemente por la declinación
de la capacidad oxidativa de las mitocondrias, ya que la síntesis de proteínas requiere una importante
cantidad de energía. Pero al mismo tiempo, se reduce su degradación debido a la alteración en la
funcionalidad de los proteasomas citoplasmáticos, un definido rasgo molecular del envejecimiento. En
conjunto, esto determina que la pérdida proteica asociada al envejecimiento sea en general leve, pero
además implica la acumulación de proteínas envejecidas en distintas células, con menor aptitud para el
cumplimiento de sus funciones como sustrato o enzima de la gran mayoría de los procesos celulares.
También con el avance de la edad se producen tres importantes modificaciones en las proteínas:
• Entrecruzamientos anormales entre proteínas normalmente independientes (cross linking) dados
por la formación de puentes no funcionales entre aminoácidos, observada generalmente en el
colágeno, la elastina y los proteoglicanos; y determinando un importante aumento de la rigidez
de los tejidos (íntima vascular, piel)
• Glicolización no enzimática de las proteínas, a partir de la unión anormal entre azúcares y
aminoácidos terminales, (directamente vinculada al tiempo de exposición de las proteínas y al
nivel de los glúcidos, mayor en diabéticos), conformando aldiminas o bases de Schiff;
fructuosaminas y compuestos de glicolización avanzada (AEG), ajenos al metabolismo celular
normal y de muy difícil remoción como la pentosidina (que se acumula en los huesos y participa
en la génesis de la osteoporosis senil).
• Mediante un proceso no enzimático, numerosas proteínas sufren una variación en su isomería,
por la cual los dextroaminoácidos se convierten en levoaminoácidos, o viceversa, con lo que se
altera su función y, por lo tanto, la aptitud celular normal. (cristalino con depósitos proteicos
racemizados).
Determinantes por radicales libres
Recordemos que los radicales libres son moléculas incompletas que necesitan "robar" para sobrevivir.
Son los "nuevos políticos" de la biología. Necesitan obtener estabilidad propia extrayendo un electrón de
una molécula o átomo vecino induciendo otro compuesto similar, determinando una reacción en cadena
que procede al azar y se basa en la inestabilidad de la configuración inicial. Por eso los radicales libres

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son (como los políticos o los nuevos ricos) inestables, caprichosos, ubicuos, y no selectivos. Si la
generación de radicales libres supera la capacidad antioxidante del organismo se producen daños
celulares deletéreos e irreversibles.
Las mitocondrias son la fuente fisiológica más importante de radicales libres, ya que en ellas se utiliza el
90% del oxígeno consumido. Recordemos, también, que la reducción de una molécula de oxígeno
requiere la transferencia de 4 electrones, cuyo transporte se realiza de a uno por vez, con lo que existe
riesgo de liberar productos de reducción parcial de oxígeno, denominados especies reactivas de oxígeno
(ROS). Estos ROS afectan el ADN de las mitocondrias, no protegido por histonas y con menor capacidad
de reparación que el ADN nuclear. Cuanto mayor es el consumo de O2 de un tejido (SNC a la "cabeza")
mayor serán los cambios conformacionales por desestabilización de membranas y pérdida de capacidad
energética.
Citando nuevamente en forma textual al Prof. Arrighi consignemos que como consecuencia de la acción
de los referidos determinantes se ha observado las siguientes modificaciones conformacionales y
metabólicas:
• Incremento de masa grasa, que a los 70 años llega a representar el 30% del peso corporal. Se
vincula a la aparición de modificaciones metabólicas, específicamente a la disminución de la
oxidación grasa y también al sedentarismo;
• Disminución del contenido hídrico, que se asocia, por un lado, a la disminución del nivel
plasmático de la aldosterona, y por el otro, al aumento del nivel del factor natriurético atrial
(FNA). También se ha comprobado una importante perturbación del mecanismo que gobierna la
sed;
• Más allá de la madurez, se produce una gradual reducción de la masa magra de 2 a 3 kg por
década, aproximadamente, en especial, en los músculos esqueléticos, con disminución de su
contenido celular y del tamaño de las fibras;
• Disminución del volumen y peso de los órganos más importantes, entre ellos, hígado, cerebro,
riñones, pulmones, bazo y páncreas, determinado esencialmente por la reducción numérica de sus
componentes celulares;
• Disminución del V02 máximo (medida fisiológica de la capacidad para extraer oxígeno del aire,
llevarlo al sistema circulatorio y utilizarlo en los diferentes procesos metabólicos), modificación
que determina una reducción de la capacidad energética del organismo, sobre todo, en relación
con esfuerzos inicialmente no habituales;
• Alteraciones en la funcionalidad del sistema inmunitario, determinados como inmunosenescencia,
con marcada disminución de los linfocitos T progenitores; aumento de la IL-10 sintetizada por las
células de memoria y que selectivamente inhibe los clones Th-1, responsables de la inmunidad

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celular; disminución de los linfocitos B2 y, en consecuencia, reducida capacidad para sintetizar
anticuerpos; e incremento de la actividad apoptótica en el sistema inmunitario, vinculada al
aumento de la expresión en los linfocitos helpers del sistema FAS/FAS L, lo que se relaciona con
la observada tolerancia del sistema inmunitario frente al desarrollo tumoral en la senescencia;
• Modificaciones sistémicas consideradas biomarcadores del envejecimiento y detalladas antes
como ser el aumento de noradrenalina, el cortisol, la renina y la disminución de GH, IGF, DHEA
y aldosterona;
• Aumento en la incidencia de neoplasias ya que con el envejecimiento hay mayor número de
mutaciones, mayor tiempo de exposición a agentes exógenos carcinogénicos y, de ser real la
hipótesis, al índice de Hayflick, incapacidad replicativa en células normales versus aumento de
tasa mitótica y de crecimiento en células pluripotenciales de nuevas estirpes;
• Influencia en el desencadenamiento del PADAM y del climaterio. Para su descripción remitimos
al final de la entrega .
Hasta acá cita textual de los maravillosos estudios de Arrighi.
Sin embargo, la acción de los radicales libres como inexorable camino deteriorante hacia la muerte
energética no excluye los determinismos genéticos del envejecimiento. Hay interesantes trabajos en
especies inferiores que demuestran la interacción entre señales cerebrales hormonales y el gatillo de esta
acción.
Determinantes hormonales
La teoría de que el envejecimiento es un evento hormonal programado ha sido propuesta anteriormente,
pero nuevos estudios presentan el apoyo más importante.
El más interesante de ellos propuesto por el Dr. Gary Ruvkun y sus colegas del Harvard Medical School,
sugiere que en la lombriz de laboratorio (y quizá en otras especies), la juventud se mantiene por señales
hormonales desde el cerebro. Se centraron en la selección de un gen condicionante de longevidad. Éste
es conocido porque las lombrices parecen vivir hasta tres veces más sin él, por lo menos en las
condiciones de protección del laboratorio(lo que equivale a que una persona viva hasta la edad de 240
años).
La función del gen es codificar para un tipo de receptor de IGF; que atravesando la membrana espera ser
activado por un análogo de la insulina en la lombriz y gatilla la activación metabólica mitocondrial. Las
lombrices viven más tiempo cuando el receptor es disfuncional porque las células son sordas a la señal
de insulina, con menor degradación de glucosa y menor producción de radicales libres. Otro grupo de
investigadores de la Universidad de Manchester, Inglaterra estudia lograr la supervivencia de esta
lombriz en un 40 % más de vida con drogas antioxidantes que eliminen radicales libres. Aunque las
lombrices y los humanos somos diferentes, compartimos procesos fundamentales, entre ellos el vínculo

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entre el metabolismo de glucosa, los radicales libres y el envejecimiento. Recordemos que la restricción
calórica (una dieta sana y normal pero con un 30 % menos de calorías que lo usual) es la única
intervención que extiende la esperanza de vida en las ratas de laboratorio. Presumiblemente, al quemar
menos calorías se reduce la cantidad de radicales libres y extiende la esperanza de vida. Muchos
antropólogos creen que la respuesta causal a este fenómeno es que probablemente la evolución haya
creado un mecanismo para aumentar la esperanza de vida si la posibilidad de reproducción es pobre.
Entre una cantidad enorme de organismos, la selección natural ha favorecido los genes que permiten que
los animales sobrevivan los períodos de hambre y pospongan la reproducción para tiempos mejores.

ENVEJECIMIENTO Y SNC

Durante la vida, el tejido nervioso sufre los cambios que se producen en toda la especie por la edad.
Muchos autores asocian el envejecimiento con una pérdida de las neuronas corticales entre los 40 y los
90 años de edad, lo que resalta la posibilidad de que esto pudiera ser el sustrato para los cambios
cognitivos.
Sin embargo, la corteza entorrinal (sede princeps delcomponente psico de la PNIE ) no pierden densidad
neuronal. Más aún, continúa habiendo mielogénesis y sinaptogénesis con arborizaciones dendríticas
nuevas en varias zonas, incluyendo el anillo parahipocámpico (sede de las valoraciones humanas, como
vimos) hasta altas edades demostrando que los mecanismos de neuroplasticidad se mantienen activos por
mucho tiempo más del que se consignaba en los Tratados de Neurofisiología. Obviamente no debe
olvidarse que siempre los mecanismos de plasticidad cerebral dependen de los estímulos
medioambientales que les permitan activarse. Una vez más "nature y nurture" son un continuum y no
una contraposición.
Por ello, algunos autores como el Prof. Allegri prefieren hablar de "envejecimiento exitoso o sano"
acompañado de muy poca declinación cognitiva versus "envejecimiento patológico" en el cual lo
patológico es una distorsión de la normalidad y no una simple consecuencia (interpretación de la autora).
En el primero se describen pocos fenómenos neurobiológicos de deterioro cerebral que se manifiestan en
"olvidos benignos de la senectud"; mientras que en el segundo hay compromiso neurofisiológico real que
lleva a manifestaciones clínicas que se definen de leves a severas. Van desde el "déficit cognitivo leve" al
complejo y renovado apartado de "las demencias".
Los cambios asociados al envejecimiento, evidenciados anatomopatológicamente, resultan en la
acumulación de lipofucsina (o pigmento de la edad) y en la hiperreactividad astrocitaria. Con el
transcurrir de los años se observan otros cambios, como el aumento de las sustancia amiloide

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perivascular, la aparición de ovillos neurofibrilares y la pérdida neuronal también sin demostrarse
fehacientemente su relación canónica.
A continuación se examinan las hipótesis actuales que determinan el envejecimiento del tejido nervioso
Autocanibalismo Neuronal
El aminoácido llamado colina, como es sabido, se utiliza en las neuronas colinérgicas para la síntesis de
Acetilcolina, pero además toda neurona la usa para la síntesis del fosfolípido de membrana llamado
fosfatidilcolina, que se incorpora a dicha estructura. Cuando una persona envejece el sistema de
transporte bidireccional se reduce marcadamente. Así las neuronas colinérgicas centrales resultan
vulnerables con el correr del tiempo al déficit de Colina que se establece por la reducción de capacidad
de transporte. Frente a la demanda del neurotransmisor faltante las neuronas recurren a la fosfatidilcolina
de la membrana para suplir su falta, dañando la arquitectura y funcionalismo normal de las membranas,
pudiendo conducir al daño neuronal definitivo.
Acumulación de Pigmentos
Algunas neuronas sintetizan pigmentos relacionados con el metabolismo del neurotransmisor
que utilizan. Otras acumulan lipofucsina debido al envejecimiento. Su papel lesivo se debe al
efecto de masa en el interior de la célula, provocando el deterioro neuronal. Fragmentos
proteásicos de la proteína ß-amiloide generados mediante mecanismos no del todo aclarados, se
acumulan en el espacio extracelular precipitando en forma de ovillos neurofibrilares. Tales
ovillos en número inadecuado, desencadenan reacciones inflamatorio-gliales que culminan en
atrofia y muerte.
Excitotoxicidad
Se trata del daño ocasionado por sobreestimulación del glutamato, como neurotransmisor excitatorio que
se acumula en el espacio intersináptico tras la anoxia tisular. Ejerce sus efectos a través de los receptores
NMDA (canal iónico para el Na+ y el Ca2+). El aumento de Ca2+ libre intracelular dispara los procesos
energéticos, altera el citoesqueleto, daña las mitocondrias y activa proteasas intracelulares. Con todo ello,
se produce la muerte celular. Estas alteraciones mediadas por el glutamato pueden potenciar el déficit
energético: con concentraciones elevadas de Ca2+ intracelulares, la mitocondria tiende a tomarlo en lugar
de producir adenosintrifosfato (ATP) causando mayor daño. Los niveles altos de Ca2+ también activan
proteasas, lipasas y endonucleasas, mediando un proceso autodestructivo.

Déficit de Factor de Crecimiento Neuronal (NGF)

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Los factores de crecimiento, en especial el NGF posee la capacidad para aumentar la supervivencia y la
regeneración de las neuronas colinérgicas y por ello resulta importante considerar su déficit como un
factor agregado al daño neuronal por envejecimiento o por procesos patológicos.
Recordemos que los FCN pertenecen a una enorme familia de proteínas donde se incluyen factores
inmunológicos y reguladores de crecimiento o necrosis tisular, constituidos por el factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF), las neurotrofinas (NT-4/ NT-5), el factor de crecimiento neural (NGF), y la
neurotrofina 3 (NT-3). Intentan la permanente reparación neuronal mediante la formación de
sinaptogénesis, neurogénesis y evitación de la neurotoxicidad.
En el envejecimiento, al igual que en el stress crónico o la depresión , se pierde el balance entre los
factores regulatorios de sobrevida neuronal, por aumento de la neurotoxicidad glutamatérgica, reducción
de la capacidad energética celular y reducción de niveles de FCN. También se pierde la capacidad
funcional de receptores hipocampales a esteroides, anulándose el normal fenómeno de shut off,
determinando la hiperactivación del eje adrenal y del sistema simpático. Es decir se pierde la resiliencia
celular y su capacidad de supervivencia. Se desregula el balance Bcl/Bad-Bax.
Atrofia Neuronal
La atrofia neuronal se evidencia con una disminución del tamaño celular y del árbol dendrítico. Como
esto ocurre en las enfermedades degenerativas (Alzheimer) se ha especulado que la atrofia o pérdida
colinérgica central asociada a la edad, sería responsable de la declinación en las funciones intelectuales y
cognitivas de la vejez. Sin embargo, la atrofia puede confundir la interpretación histopatológica del tejido
nervioso, ya que los núcleos y células pequeñas pueden pasar por células gliales y por ende sobrestimar
la muerte neuronal. Asimismo, una neurona atrófica no necesariamente es afuncional, sino que sus
cambios pueden reflejar mecanismos adaptativos. Atrofia no significaría necesariamente pérdida
funcional y el grado de desaparición neuronal puede no ser el correcto. De no mediar circunstancias
patológicas agregadas, las neuronas restantes son capaces de suplir las que faltan. Por ello la
“discapacidad cognitiva debida a la edad” revierte en gran parte por acción del entrenamiento

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CONCLUSIONES

El envejecimiento debe interpretarse o resignificarse como una nueva adolescencia PNIE..


En la primera con la adrenarca, la pubarca, la menarca y la adquisición y expresión de los órganos
sexuales definitivos, asistimos a la emergencia y maduración de todos los sistemas hormonales.
En la segunda, la que ocupa este apartado, asistimos a su declinación.
Perder atributos o funciones siempre implica un duelo, pero también una oportunidad para nuevas
resignificaciones de aptitudes. Es aceptar nuevos valores y nuevos desafios para enfrentar o confrontar
nuevas realidades.
Ambas adolescencias deben interpretarse como crisis vitales, comunes a todos los seres humanos y a la
especie. Como hemos dicho muchas veces, ante toda crisis podemos ser vulnerables y sentirnos
derrotados o ser resilientes y enfrentarlas saliendo fortalecidos. Ser resiliente no es sinónimo de resistir, lo
cual sería negar los cambios. La resiliencia implica una actitud de resignificar lo propio y lo del entorno
positivamente para crecer. (Sobre vulnerabilidad y resiliencia al stress versan las próximas y últimas dos
entregas)
En ambas adolescencias ser resiliente significa adquirir autonomía, asertividad y adaptación ante los
cambios en permanente interacción con el medio humano y ambiente, poder no perder nunca la
capacidad de comprender y ser comprendido y poder aprender y aprehender intelectiva e intuitivamente lo
que nos rodea y mucho más allá ...
Por último desde la significancia de la antropología cultural es mejor llegar a "anciano" que ser "viejo".
Viejo proviene de "vetusto", lo que se desecha. Anciano proviene de "antigüo", lo que se guarda
Recordemos que segun Erickson la ancianidad llega con la sabiduría.

16
BIBLIOGRAFÍA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

 Allegri RF, Boller F. Introducción a las demencias. En: Micheli F; Nogues M, y cols. Tratado de
Neurología Clínica. Ed Panamericana. Buenos Aires, Argentina.2.2002
 Arrighi A. El envejecimiento en la mujer En: de la Parra I; Cortelezzi, M; Lombardi, E.
(coordinadores) Diagnóstico y Terapeútica en Endocrinología Ginecológica y Reproductiva.
SAEGRE. Ed Ascune. Buenos Aires, Argentina, 2004.
 Bordalejo D. Psicopatología del hombre. En Lopez Mato A, Vieitez A, Bordalejo D. Afrodita,
Apolo y Esculapio. Diferencias de género en salud y enfermedad. Editorial Polemos. Buenos
Aires, Argentina.2004.
 Illa, G. Envejecimiento del sistema psiconeuroinmunoendócrino en: Lopez-Mato Andrea
Psiconeuroinmunoendocrinología II. Nuevos Dilemas Para Viejos Paradigmas. Viejos Dilemas
Para Neoparadigmas. Editorial Polemos. Buenos Aires, Argentina. 2004
 Lopez Mato, A. Aspectos bio-psico-sociales del envejecimiento. Conferencia dictada en
SAPEEL (Sociedad Argentina para el estudio del Envejecimiento y la Longevidad). Agosto 2004
 Lopez Mato A, Vieitez A, Bordalejo D. Climaterio. En Lopez Mato A, Vieitez A, Bordalejo D.
Afrodita, Apolo y Esculapio. Diferencias de género en salud y enfermedad. Editorial Polemos.,
Buenos Aires, Argentina. 2004.
 Margulis, L. El origen de la célula. Ed Reverte. Barcelona, España. 2001.
 Ollar, J. Envejecimiento y función cognitiva. De la declinación al deterioro. En: Mangone CA;
Allegri RF y cols. Demencia: enfoque multidisciplinario. Sagitario editores. Buenos Aires.
Argentina. 1997.

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PNIE del STRESS

Nuestro organismo debe adaptarse permanentemente a situaciones de amenaza a la homeostasis,


respondiendo con nuevos equilibrios que configuran nuevas situaciones que despiertan y activan sistemas
de cambio. La teoría del caos explica que en todos los sistemas dinámicos hay una dependencia sensible a
las condiciones del estímulo inicial que siempre determina conductas inestables. El hombre no escapa a
este paradigma de desequilibrio - respuesta adaptativa - nuevo desequilibrio- nueva adaptación. Somos
sistemas fractales, como todo el resto del universo y la eterna posibilidad de cambio determina a los
sistemas vivos.

EVOLUCIÓN DEL CONCEPTO DE STRESS

Stress deriva del griego stringere, que significa provocar tensión. La palabra se utilizó por primera vez en
el siglo XIV en inglés, como STRESS, y su mentor el profesor Selye, quien hablaba fluidamente siete
idiomas, solicitó expresamente que no fuera traducido en ninguna lengua. Sin embargo, en el idioma
español, algunos puristas prefieren denominarlo estrés y consecuentemente hablar de situaciones
estresantes o estresoras, al referirse a aquellas condiciones capaces de provocarlo.
El concepto de stress es conocido desde antaño, pero las concepciones actuales se inician cuando Walter
Cannon en 1929, describe en animales la reacción de lucha-huida como respuesta ante situaciones de
amenaza. Se refiere a esta respuesta como dependiente de la estimulación simpática adrenal.
En 1936, Hans Selye mientras investigaba el efecto de la inyección continuada de una determinada
sustancia química, en ratas; descubrió una respuesta orgánica caracterizada por la aparición de úlceras
pépticas, atrofia de los tejidos del sistema inmunitario y crecimiento de las glándulas adrenales, que era
idéntica a la respuesta del organismo sometido a fríos o calores fuertes, a ruidos intensos, toxinas, etc.
Selye sugirió que en estas circunstancias, aparentemente diferentes, se daba una respuesta genérica
común, una respuesta desagradable y con esta idea nació la fisiología del estrés y se establecieron las
bases del efecto de las tensiones. Supuso correctamente que esta respuesta está mediada por la activación
y la inhibición de un nutrido grupo de hormonas. Así realiza el aporte más trascendente al introducir el
concepto de stress como respuesta no específica del cuerpo a diferentes tipos de estímulos. Plantea un
síndrome general de adaptación, con posterior estado de resistencia. El mismo autor en 1974, diferencia
stress, como respuesta adaptativa fisiológica de distress como respuesta desadaptativa patológica.

1
Por esa misma época, J. Mason cuestiona la inespecificidad del estímulo, planteando que el estímulo
estresor debe ser inédito para desencadenar una activación del sistema. De esta forma, es el primero en
proponer las características específicas del stressor, dependiente de la evaluación psicológica previa de
cada individuo hacia ese stressor.
Hace una década J. Henry agrega que la respuesta, además de ser inespecífica, es pluridimensional,
pudiendo ir desde la activación simpática (control situacional) a la activación del eje adrenal (pérdida del
control). Propone diferentes dimensiones fisiológicas y de respuestas cuantitativas individuales en función
a la evaluación cognitiva.
B. Bohus desarrolla un esquema integrador biológico-cognitivo, advirtiendo que la respuesta depende por
un lado de las características y de la duración de los estresores y por otro de la posibilidad de predecir la
situación. Hace principal hincapié en las estrategias de afrontamiento utilizadas según los sistemas
biológicos involucrados y su estado en el momento de la respuesta.
Diferentes autores cognitivistas han ampliado el rango de respuestas planteado inicialmente por Cannon,
quien diferenciaba dos tipos de respuesta:
• fight o de lucha
• flight o de huida
Nuevos autores agregan a estas respuestas dos nuevas categorías:
• faint o desmayo
• freeze o parálisis
Ya autores clásicos como Krestchmer y Kleist refieren tres tipos de respuestas vivenciales primarias
(inconscientes y primitivas ante estímulos aversivos): epilépticas, histéricas o catatónicas. Es notable para
nosotros la coincidencia biológica-clínica entre la respuesta epiléptica con los tipos fight y flight, la
histérica con el tipo faint y la catatónica con el tipo freeze.
El stress es un mecanismo fisiológico de homeostasis. En dicho mecanismo se producen diferentes
niveles de respuestas, que presentan imbricadas interconexiones, permitiendo la acomodación biológica
ante un estímulo (físico o psicológico, real o imaginario, interno o externo). El mismo Cannon plantea
que, si bien la respuesta fisiológica al stress es predominantemente hormonal, da lugar a una serie de
ajustes a corto (stress agudo) o a largo plazo (stress crónico) del sistema vascular, inmunitario y
somatosensorial, que permite que el organismo alcance los niveles de adaptación necesarios. Por otra
parte, en aquellos procesos donde no se logra dicha homeostasis, se desarrolla una adaptación patológica,
conocida como distress.
Por el común uso de la palabra stress como patológica, hablaremos de stress cuando en realidad en
muchas ocasiones deberíamos hablar de distress.

2
PROCESAMIENTO DEL STRESS
Los factores ambientales que pueden ser estresores, pero también pueden ser amortiguadores, van a pasar,
como dijimos recién, por una evaluación cognitiva y simbólica que va a ser límbica o simbólica y cortical
o cognitiva. Después de este paso se percibe el estrés y se activan los sistemas de aminoácidos rápidos. Si
el estrés continúa en intensidad, o en frecuencia, o mi percepción continúa indicándome que el estrés es
importante, entonces se desencadenarán respuestas neuroquímicas de corto plazo y, si el estímulo
continúa, lo harán respuestas neurohormonales de largo plazo. Y en cualquiera de estas etapas se van a
agregar respuestas conductuales, emocionales y cognitivas. Por supuesto, esto se va a retroalimentar y
hacer que mi bagaje para la evaluación cognitiva y simbólica de nuevos estresores o amortiguadores varíe
después de que me enfrenté a cada uno de ellos.
Graficaremos esto, con un gráfico tomado de Bonnet C y Luchina C

NEUROANATOMIA DEL STRESS

Los sistemas neuroanatómicos involucrados en la respuesta a una situación aversiva o probable


desencadenante de stress, se ocupan primero de medir las características del stressor y deciden mi
respuesta de afrontamiento de acuerdo con la activación de circuitos pre o neoformados que incluyen

3
fundamentalmente el procesamiento neurobiológico a la situación de amenaza, la cual presenta varios
niveles que resumimos aquí:
• la recepción de miedo, amenaza o no familiaridad es cortical
• el filtro cuanticualitativo es talámico
• el procesamiento instintivo conductual es amigdalino
• el procesamiento instintivo mnésico es hipocampal
• el procesamiento defensivo autovivencial y cultural es orbitofrontal y cingular
La suma algebraica de todos los anteriores produce una reacción que activa distintos procesadores de
respuesta que:
• en el núcleo parabranquial activan la respiración disneica
• en los núcleos trigémino-faciales producen la expresión facial de miedo
• en los núcleos estriados desencadenan la respuesta de activación motora
• en el hipotálamo lateral y sistema simpático dan hipertensión, taquicardia, sudoración, pilo erección,
midriasis.
• en el sistema parasimpático dan diarrea, bradicardia, úlceras, micción imperiosa.
Si estos circuitos actúan y se relacionan normalmente se modula la respuesta al stress, logrando la
adaptación y la posibilidad de decidir cambios adaptativos. Sin duda esta habilidad homeostática y
contraregulatoria se han perdido en el distress en el que podrían ocurrir las siguientes alteraciones:
• Falla de filtro talámico de inputs por agotamiento
• Falla de circuito hipocampo-amigdalino por falta de evocación de respuesta placentera a estímulos
similares
• Falla orbitaria por vivencias contra la ley gregaria
• Fallas cingulares por la ansiedad
• Fallas de circuito valorativo paralímbico
Estas fallas no son patognomónicas ni unicausales. Pueden superponerse, desencadenarse una en otra o
unirse para ayudar a la perpetuación de la alteración.

Veamos en detalle cada uno de los componentes desde lo central a lo periférico:

I. Amígdala
Es un conjunto de núcleos nerviosos ubicado en el lóbulo temporal, por delante del hipocampo y
perteneciente funcionalmente al sistema límbico. Es una estructura que mediante sus aferencias recibe e
interpreta las situaciones aversivas. Entre estas aferencias del núcleo central de la misma, encontramos: el

4
núcleo de la stria terminalis, el hipotálamo, la sustantia nigra, el núcleo del rafe, el núcleo parabraquial, el
locus coeruleus, la médula ventrolateral, la formación reticular y el núcleo del tracto solitario. Se
describen proyecciones hacia cortezas sensoriales, prefrontales, hipocámpicas, olfatorias y los núcleos
motores del vago, el locus coeruleus y los núcleos dopaminérgicos. La puesta en marcha de estos
mecanismos dan como resultado la coordinación afectiva, cognitiva, neuroendocrina y sistémica en
respuesta a la ansiedad.

II. Hipocampo
El hipocampo es quizás la estructura neuroanatómica más estudiada en los procesos de stress. Esto se
debe, en parte, a su íntima relación con las hormonas esteroideas, fundamentalmente movilizadas por los
agentes estresores. Dado que en condiciones normales los esteroides también se encuentran presentes en
el hipocampo cumpliendo funciones tróficas sobre el mismo, esta estructura se convierte en el área
cerebral más rica en receptores a esteroides dentro del SNC.
Clásicamente se conoce la intervención hipocampal en los procesos de memoria temporaria y
reconocimiento; en los casos de atrofia se objetivan inhabilidad para discriminar información relevante
de irrelevante e imposibilidad en mantener la atención selectiva.
Las concentraciones fisiológicas de corticosteroides estimulan la cognición por acción sobre las
arborizaciones dendríticas y las neuronas entorrinales. Por el otro lado, concentraciones de
corticosteroides mayores o menores a las fisiológicas, deterioran la cognición ya que detienen el
desarrollo y crecimiento neuronal.
En el stress (o mejor dicho en el distress) el disbalance corticoideo produce una disminución en las
concentraciones de factores neurotróficos hipocampales (BDNF) y alteraciones citológicas
principalmente a nivel dendrítico, con fenómenos de atrofia que pueden llevar a la muerte neuronal.
Los grados de daño celular observados a nivel del área CA3 del hipocampo dependen de la situación de
stress. Ante el stress agudo o aumento glucocorticoideo ocurre sufrimiento neuronal en dicha área; ante
un estímulo repetitivo se detecta atrofia de neuronas CA3 y muerte celular frente a stress severo y
crónico. Estos cambios estructurales en la histología del hipocampo se correlacionan con las fallas
cognitivas, fundamentalmente sobre la memoria, la atención y el aprendizaje, que se evidencian en la
práctica clínica.
Ya vimos en la entrega N° 3, que existen dos tipos de receptores a esteroides hipocampales, involucrados
en respuestas adaptativas o desadaptativas ante situaciones de alarma o amenazantes.
Receptores tipo I o a mineralocorticoides (McR): que son activados por bajas concentraciones de
cortisol produciéndose así la inhibición del eje. Son los responsables de mantener el tono cortisolémico

5
basal según el ritmo circadiano y la adaptación homeostática de glucocorticoides. Estarían involucrados
en respuestas de equilibrio ante estados de ansiedad, euforia o somnolencia.
Receptores tipo II o a glucocorticoides (GcR): que poseen mayor afinidad por la dexametasona que por
el cortisol, y cuya activación se produce con concentraciones altas de cortisol. Serían los responsables de
una inhibición máxima del eje ante situaciones que excedan el balance homeostático (stress o situaciones
de alarma). Son activados también en estados de disforia, de alerta y en el sueño REM.
En los procesos de afrontamiento cotidianos, predomina la ocupación de receptores Mc. En condiciones
de más demanda o patológicas, se activan los receptores a Gc con los procesos de confrontamiento.

En el stress, una situación que es vivida de forma alarmante, se produce un incremento en las
concentraciones de glucocorticoides a expensas de la activación del eje CLHPA. De tal forma las altas
concentraciones plasmáticas de glucocorticoides repercuten de forma nociva sobre las neuronas más
lábiles del SNC, las del hipocampo mismo, donde las concentraciones de este corticoesteroide pasan de
ser tróficas a tornarse tóxicas.

III. Locus coeruleus y sistemas adrenérgicos


Un grupo neuronal de CRH proyecta desde la amígdala hacia el locus coeruleus (LC), haciendo sinapsis
con neuronas noradrenérgicas.
Los estímulos estresantes liberan noradrenalina (NA) del LC y el stress repetido induce una capacidad
progresiva y creciente de liberar NA por aumento de la tirosina hidroxilasa. Los glucocorticoides
mantienen este sistema controlado, inhibiendo la liberación y reduciendo la respuesta postsináptica a la
NA por supresión de la respuesta del AMPc. En la depresión y en el stress crónico se pierde esta
capacidad.

IV. Rafe y sistemas serotoninérgicos


La serotonina (5-HT) es considerada el neurotransmisor de los impulsos, fundamental para ejercer un
efecto inhibitorio sobre la conducta. Anatómicamente las neuronas serotoninérgicas tienen su soma en los
núcleos del rafe bulbo-protuberancial. Su función resulta actualmente complicada de comprender debido
a que actúa sobre siete tipos distintos de receptores (cada uno de ellos con varios subtipos), cuya
estimulación puede incluso generar acciones opuestas. Niveles basales de corticosteroides activan a los
McR; esto produce down-regulation de los receptores 5-HT1A.
En cambio, niveles altos de corticosteroides, activan a los GcR, disminuyendo el ARNm para el 5HT1A y
aumentando la actividad del 5HT2.
Los esteroides adrenales interactúan con el sistema serotoninérgico facilitando la formación de
serotonina, regulando los receptores serotoninérgicos, suprimiendo la expresión del receptor 5-HT1A en

6
el gyrus dentado y favoreciendo la inducción de los 5-HT2 en la corteza cerebral. No se ha descripto una
acción de estos esteroides sobre el transportador de 5-HT.

V- Sistemas neuroendócrinos.
Eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal
Como vimos en las primeras entregas, el eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso adrenal (CLHPA),
constituye un sistema de respuesta al afrontamiento, al aprendizaje y a la conducta emocional. Dentro de
las alteraciones descriptas en el stress, detallaremos disfunciones de varios de sus componentes.
CRH
La hormona liberadora de corticotrofina (CRH) es el péptido principal mediador neroendócrino de la
respuesta hormonal y conductual al stress. Hoy se conoce su localización tanto a nivel hipotalámico
(núcleo paraventricular o PVN), como extrahipotalámico (áreas límbicas relacionadas con stress y
emociones). Entre sus efectos fisiológicos se identifican muchas de las manifestaciones clínicas
relacionadas con el stress (y con la depresión endógena). Incluyen efectos anorexígeno, ansiogénico, de
disminución de la producción de ácido clorhídrico y del vaciamiento gástrico, de disminución de la
conducta sexual y de la reproducción, de aumento de la agresión, de alteración de la actividad
locomotora, de disminución del tiempo de sueño, de aumento de la utilización de catecolaminas, de
inmunosupresión y de aumento de interleukinas 1 (IL-1), 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral (FNT).
VASOPRESINA
Es actualmente considerada la principal hormona en la mediación de la respuesta a stress. Detallamos sus
funciones en la entrega N° 4. Su efecto sobre la regulación del eje CLHHA se da, primero, a nivel de la
hipófisis estimulando la liberación de ACTH pero también puede actuar a nivel hipotalámico potenciando
la liberación de CRH. El rol más importante parece ser el de potenciar los efectos de la CRH sobre la
secreción de ACTH. El feed-back negativo de la secreción de corticoides también parece regular a la
secreción de vasopresina y de CRH. La liberación de vasopresina en ciertas condiciones fisiológicas
como el stress agudo, está también atenuada por el feed-back negativo de los corticosteroides circulantes;
esta cualidad se pierde en el stress crónico.
La vasopresina, como dijimos en otras entregas, podría influir sobre la memoria, la sensibilidad al dolor,
los ritmos biológicos, el sueño REM y el balance hidroelectrolítico.
DEHIDROEPIANDROSTERONA (DHEA)
Ya lo describimos como el esteroide más abundante, sintetizado en las glándulas adrenales, las gónadas y
el cerebro. Posee ritmo circadiano propio, inverso al del cortisol, con concentraciones mínimas por la
mañana. Tiene efectos protectores a nivel cerebral (estimulación de la síntesis glial del factor neurotrófico
o IGF-I, mecanismo antiapoptótico, neuroprotector y aumento del flujo cerebral), endocrinológico

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(suprarrenal y gonadal), inmunitario (antiglucocorticoideo), cardiovascular (protector), metabólico
(aumento de la glucemia por estimulación de la glucogenolisis, disminución del colesterol y de los
triglicéridos), dermatológico (crecimiento piloso y seborrea) y sobre el tejido óseo (aumento de la
densidad ósea).
Se considera que la DHEA previene de los efectos de los corticoides en el stress. Se han descripto valores
disminuidos en el stress agudo y variables en el stress crónico y en la depresión.
Heuser hace referencia a la relación entre la hipercortisolemia y el incremento diurno de DHEA.
Goodyer y Herbert asocian la baja concentración matinal de DHEA con una elevada concentración
vespertina de cortisol en la depresión mayor y en el stress crónico.

STRESS Y NEURODESARROLLO

Si bien este tema fue soslayado en la primera entrega lo repetiremos acá por considerarlo el vínculo
necesario que permite explicar la endogenización de las vivencias reactivas.
El rol del stress sobre los procesos del neurodesarrollo, tanto en la vida pre como en la vida post natal, ha
sido esclarecido través de cientos de trabajos de investigación mientras que otros aspectos permanecen sin
dilucidar.
Sabemos que en bulbo olfatorio, en el área CA3 del hipocampo y cerebelo existe neurogénesis en la vida
postnatal dado que se encuentran células en estado pre-mitótico. De igual forma, continúan en la etapa
postnatal procesos de gliogénesis cerebral, donde los factores de crecimiento neuronales y gliales juegan
un rol fundamental en los mecanismos de resiliencia celular.
Entonces, debemos pensar cómo interactúan biológicamente aquellas experiencias vitales,
fundamentalmente tempranas, vividas como factores estresantes ya sean de carácter real y objetivable
(afecciones sistémicas, mal nutrición, catástrofes, etc.) o vivenciales menos objetivables (traumas
psicológicos, conflictos fantaseados, etc.). Sin importar el tipo, mientras estas experiencias sean evaluadas
por el individuo como estresantes, mostrarán una interacción con otros factores concomitantes (genéticos,
biológicos, ambientales, psicológicos, socio-culturales). Según las características de dicha interacción se
determinarán en primera instancia trazas y modelos de respuestas biológicas. De esta forma, el
procesamiento individual ante los estímulos estará íntimamente relacionado con dichas trazas biológicas,
dando como resultante los diferentes patrones de afrontamiento al stress.
Los trabajos realizados con pacientes que sufrieron abuso o maltrato infantil (incluyendo aquí no sólo la
agresión sino también el abandono) muestran que esos individuos presentan vulnerabilidad a la depresión,
los trastornos de ansiedad y menor capacidad de respuesta a factores stressantes en la edad adulta. Esto

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pone de manifiesto la influencia de las experiencias tempranas sobre las respuestas conductuales futuras,
tanto normales como patológicas.
En el siguiente gráfico se simplifica la interacción entre los aspectos biológicos, psicológicos tempranos y
conductuales, siendo el eje adrenal el sitio de mayor repercusión y estudio en la respuesta al stress. Es de
destacar cómo la CRH pasa a ser el verdadero integrador del sistema psiconeuroendócrino en respuestas
de alarma, actuando como un centinela permanente de este tipo de respuestas. Como dijimos, a nuestro
criterio, este gráfico es el correlato psiconeuroendócrino de las series complementarias freudianas.

Interrelación entre experiencias tempranas y aspectos biológicos


(Hein C., Nemeroff C.B)

VULNERABILIDAD EXPERIENCIAS TRAUMATICAS


GENETICA TEMPRANAS

DESARROLLO

Traumas, stress
cotidiano, eventos Antidepresivos

vitales ⇔ FENOTIPO ⇔ Psicoterapia

CRH ↑ VULNERABLE Antagonistas CRH

CAMBIOS NEUROBIOLÓGICOS CAMBIOS CONDUCTUALES


Hiperactividad eje HHA y SNA Ansiedad, depresión

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Repitamos que el fenotipo vulnerable tiene entonces hiperactividad límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal,
hipertono noradrenérgico, aumento de los fenómenos de neurotoxicidad y disminución de los fenómenos
de neurogénesis.
Acerca de este mismo tema, Huda Akil plantea complejos mecanismos de interacción esteroideo-
serotoninérgicos para explicar cómo las experiencias modifican moléculas y circuitos que se encuentran
genéticamente inducidos. En nuestro ámbito recordamos las palabras de Marta Nachón, quien en el año
1980 conceptualizaba al medio ambiente como un adaptador evolutivo.
A su vez, por la íntima interrelación entre todos los sistemas psiconeuroinmunoendócrinos, este aumento
de CRH llevará a una hipofunción tiroidea y somatotrófica (consecuencia del aumento de somatostatinas)
con modificaciones prolactínicas y alteraciones en el eje gonadal (consecuencia del aumento de β
endorfinas). Es asimismo importante la inmunosupresión que se produce.
En consecuencia, debemos tener en cuenta que disponer de un genotipo vulnerable que nos lleve a
responder a las crisis con distrés, puede obedecer a que el individuo nació con predisposición genética o a
causa de eventos adversos tempranos, experiencias infantiles patógenas que pudieron influenciar sobre la
manera en que se adquirió la modulación del SNC en los primeros tres años de vida, que son los años de
mielinización activa. En otras palabras, ya sea por genética o por adquisición se puede tener un genotipo
vulnerable que va a conducir a vivir en hiperalerta, con disminución de la neurogénesis y aumento de la
neurotoxicidad. Es decir, vivir con una discapacidad para enfrentar los eventos vitales o traumas de la
adultez, produciendo entonces cambios conductuales o emocionales, depresión, enfermedad
psicosomática o trastorno de personalidad.
Un ejemplo de la influencia genética es el estudio publicado por Caspi en Science 2003. En una
población de 847 hombres les practicaron una determinación genética de los diferentes alelos del
transportador de serotonina. Los sujetos de la muestra podían tener la variante dos alelos largos, la
variante alelo largo-alelo corto o la variante dos alelos cortos. Se sometió a los sujetos de la experiencia a
escalas de eventos estresantes como mudanzas, cambios de pareja, cambios de colegio, etc, entre los 21 y
los 27 años. (en promedio todos tuvieron de uno a cuatro eventos estresantes). Un tercio de esta población
-los que tenían dos alelos largos- no sufrieron depresión después de haber tenido los eventos estresantes.
En cambio, la mayoría, los dos tercios, ya fuera que tuvieran los dos alelos cortos, o corto-largo, sufrieron
depresiones después de atravesar las situaciones estresantes. Es decir, que estos dos tercios de la
población tenía un SERT menos funcional, lo cual, además, indica que tendrían pobre respuesta
terapéutica a aquellas moléculas que actúan sobre el SERT, y que responderían probablemente mejor a
moléculas de acción dual.

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Pero vayamos a emociones más primarias, Weinberger demostró este año que las personas que nacen con
algún alelo corto del transportador de serotonina, tienen más predisposición de responder con miedo ante
el alerta. Estamos hablando de una emoción básica.
De entre las investigaciones que han estudiado los eventos adversos tempranos el mejor ejemplo quizás
sea el trabajo de Schultz. Según este autor hay evidencia traumática temprana en ratones concebidos por
un método de fertilización in vitro. Tenían más dificultades para retener la información espacial,
resultantes de que la fecundación en el laboratorio podría modificar ciertas funciones del hipocampo,
viéndose particularmente afectadas sus conexiones con zonas corticales y alterándose la respuesta
emocional de miedo y la agresividad. Al no tener aversión, al no experimentar miedo, disminuye la
capacidad de supervivencia. Obviamente no pretendemos extrapolar esto a seres humanos. Una mujer que
se somete a tratamientos de fertilización para poder tener un bebé, suple con creces, cuidando al bebé
luego de su nacimiento, las zonas corticales y amígdalocorticales que puedan estar dañadas.

TEORIA DE HENRI LABORIT DE LA AGRESION

Henri Laborit desarrolla una interesante teoría de la agresión basada en modelos etológicos sobre la
necesidad de consumo.
Basado en Kretchmer revisa las formas de reacción a la amenaza, donde se pueden describir:
1. Reacción de sobresalto: Sería como una superproducción de movimientos sin objetivo preciso
(tempestad de movimiento), caracterizada por ser automática, primitiva, irreflexiva, de tipo
cortocircuito, más arcaica y con mayor componente motor. Esta reacción es propia de los niños,
las reacciones de pánico y algunas hiperquinesias (psicóticas, histéricas e impulsivas)
2. Reacción de Inmovilización: Se expresa por la ausencia de reacción a estímulos externos, como
un reflejo de inmovilización (sobrecogimiento). A diferencia de la anterior puede darse
reflexivamente o no, es automática y cambia de color o temperatura mimética. Es evidenciable en
niños, catalepsia, hipnosis, neurosis traumática (PTSD) y anulaciones sensoriales o motoras
histéricas.
Sin lugar a duda la impulsividad y la agresión se vinculan tanto con los aspectos de los mencionados, en
interacción con la base instintiva del sujeto. Recordemos a Bühler, quien en relación a los instintos
consideraba que eran la herencia de modos acabados y útiles de comportamiento. Podemos entonces
concluir que los modos de reacción a la amenaza son endógenos, personales y con base instintiva
En lo que respecta a los aspectos evolutivos de la agresión, podemos diferenciar algunas variedades de la
misma en el reino animal (predador, competitivo, defensivo, irritativo, territorial, maternal-protector e

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instrumental). Todas estas formas juegan un rol en potenciar la supervivencia, ya sea matando o
inmovilizando al atacante, o manteniendo y aumentando el rango social, siendo centrales en la evolución
genética.
Las formas de instrumentar la agresión también pueden ser separadas en dos grupos:
1. Violencia predadora : conforma una excitación autonómica mínima, con premeditación, que se
da en ausencia de amenaza y puede estar motivada por varios elementos (poder, sexo, venganza,
dominación).
2. Violencia irritativa o “afectiva” (propiamente humana): que se da en ausencia de planificación y
provoca respuestas de enojo y miedo en presencia de amenaza inminente. Tiene como objetivo la
supervivencia a través de la amenaza.
Para Laborit la agresividad tendría tres formas con diferentes consecuencias:
1. Agresividad depredadora (resulta de un impulso “animal”): Genera desaparición de la estructura
orgánica y aumento de entropía. Es innata y sin afectividad
2. Agresividad defensiva (resulta de un estímulo nociceptivo cuando la huída es imposible). El
miedo o la amenaza genera lucha o inhibición. Es adquirida y orientada hacia un agente, ser o
grupo. Siempre se liga a estímulos aunque sea aprendida y siempre requiere afectividad.
El equivalente humano sería la agresividad de angustia o irritabilidad, dada por la imposibilidad
de huir o luchar. Resulta de un aprendizaje de la ineficacia de la acción, muchas veces con
sumisión al dominante. Provoca alteraciones psicosomáticas, trastornos de ansiedad, depresión,
3. Agresividad competitiva (resulta de la búsqueda de dominio o defensa del objeto gratificante):
Genera restablecimiento de gratificación, por competencia con el otro organismo para perpetuar
ese logro. Puede ser innata o adquirida. Pero posee una capacidad adquirida reforzadora y
requiere afectividad
Resumiendo y complementando lo antedicho, podemos pensar en la agresividad como la respuesta
instintiva o aprendida a lo que ponga en peligro: la homeostasis (Cannon), el equilibrio del medio interno
(Bernard) o el placer (Freud)
Si la necesidad de consumo se satisface se obtiene la recompensa y se refuerza la conducta. Esto es
biologicamente mediado por NA y DA y trasmitido por el fascículo prosencefálico medial, el gran efector
mielínico del sistema límbico.
Si en cambio no se obtiene la gratificación se intenta la lucha o la huida. Si ni siquiera esta es posible
sucede la inhibición de la acción. Sería la parálisis. Esta conducta negativa de no recompensa es mediada
por Acetilcolina y aminoácidos inhibitorios y se trasmite por medio de la zona periacueductal (zona que
Gray vincula a los circuitos alterados en los trastornos de ansiedad).

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Así la inhibición de la acción es momento de inmovilización donde toda conducta activa de gratificación,
lucha o huida es imposible o inútil.

La BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA será detallada en la próxima entrega donde


seguiremos ampliando el concepto de stress y resiliencia.

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PNIE del STRESS AGUDO O CRÓNICO.
DIFERENCIAS Y SIMILITUDES CON LA DEPRESIÓN Y LA ANSIEDAD

I. EJE CLHHA EN DEPRESIÓN

A partir del hallazgo de hipercortisolemia y de aumento de la excreción urinaria de cortisol en pacientes


con depresión endógena se infirió una hiperactividad del eje adrenal en esta patología, que se confirma en
la respuesta de no supresión en el Test de Supresión con Dexametasona (DST).
Este fenómeno se observa en el 50% de los pacientes depresivos y aumenta su frecuencia cuanto menor
sea la edad del paciente, mayor sea la vertiente psicótica y/o agresiva de la depresión y el riesgo de
suicidio. Estudios posteriores de Evans y Nemeroff, haciendo diagnóstico más preciso del tipo de
depresión, hallan positividad en el DST en el 14 % de casos con sintomatología depresiva en general, en
el 48 % en depresión mayor sin melancolía, en el 78 % en depresión mayor con melancolía y en el 95 %
en depresión psicótica.
Young y col. demostraron en seres humanos que existe una alteración en el receptor cerebral (y no
hipofisario) de glucocorticoides, siendo ésta la responsable de la disminución del feed-back rápido al
exceso de glucocorticoides tras la administración de hidrocortisona.
Con respecto a la CRH, a diferencia de la enfermedad de Cushing, en la depresión endógena la secreción
de la misma se encuentra aumentada, acompañándose de una respuesta plana o hiporrespuesta en la
prueba de CRH-ACTH, pero con respuesta normal de cortisol. Este tipo de respuesta sería secundaria al
feed-back inhibitorio del cortisol sobre el eje y/o al aumento de la secreción crónica de CRH, que se ha
descripto como aumentada en LCR de pacientes depresivos vírgenes de tratamiento y suicidas. Otros
tipos de hallazgos también avalan la hiperfunción de CRH en la depresión endógena, como ser el aumento
en el tamaño de la hipófisis anterior, la disminución significativa del número de receptores de CRH en
corteza frontal de suicidas y el aumento del tamaño suprarrenal en TAC de estos mismos pacientes. Las
tres evidencias serían consecuencia de la hiperestimulación crónica del eje adrenal. El tratamiento con
desimipramina, fluoxetina o mirtazapina disminuye las concentraciones de CRH en LCR, generalmente
asociado a la remisión clínica.

II. EJE CLHHA EN STRESS AGUDO

El stress agudo y los trastornos por stress postraumático (TSPT) se caracterizan por presentar alteraciones
del eje CLHHA opuestas a las halladas en la depresión endógena. Los pacientes con estas patologías

1
tienen niveles bajos de cortisol e hiperrespuesta al DST (DST muy supresor), sugiriendo un grado
máximo de inhibición del eje. Este patrón secretorio es similar al hallado en algunos subtipos poco
frecuentes de depresión como son la estacional y la atípica y también en el síndrome de fatiga crónica.
Puede considerarse al ataque de pánico como paradigmático del stress agudo. En esta patología no se
encuentra hipercortisolemia ni alteración del ritmo circadiano de secreción de esteroides. El DST es
supresor (negativo) pero en muchos casos presenta respuesta chata de ACTH a la CRH.
En 1999 Hein y Nemeroff publicaron un estudio comparativo entre las distintas respuestas del eje adrenal
en la depresión y en los trastornos de ansiedad, que permite establecer correlatos neurobiológicos
diferenciales entre las distintas patologías. Las principales similitudes y diferencias son:
- Niveles basales de cortisol aumentados en depresión; normales en ataque de pánico; disminuidos en
stress postraumático
- DST no supresor en depresión, trastorno de ansiedad generalizada y obsesivo-compulsivo; normal en
PA y fobias; hipersupresor en stress postraumático
- Respuesta de ACTH a CRH disminuida en depresión y en stress postraumático; normal o disminuida
ataque de pánico
- Respuesta de cortisol a CRH normal en todas
- CRH en LCR aumentado en depresión, trastorno obsesivo-compulsivo y TSPT; normal en ataque de
pánico
- Volumen hipocampal disminuido en depresión y stress postraumático

III. EJE CLHHA EN STRESS CRONICO

El paradigma del stress crónico es la depresión endógena. Debe diferenciarse del stress postraumático
que, en sentido amplio, es un stress agudo que cognitiva y biológicamente es vivido en forma crónica. Si
se ubica por un lado al stress agudo (stress postraumático y las crisis de pánico) y por el otro al stress
crónico (depresión endógena) se puede observar que biológicamente sus respuestas son muchas veces
opuestas.

DIFERENCIAS PNIE ENTRE DEPRESION o STRESS CRONICO Y STRESS


AGUDO Y STRESS POSTRAUMATICO

Hace muchos años consignamos las diferencias básicas de respuesta del eje adrenal a ambas situaciones,
lo que expresamos en el siguiente gráfico y detallaremos luego.

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Stress agudo versus stress crónico

STRESS ≠ STRESS

AGUDO CRONICO

= =

TSPT ≠ DEPRESION

Podemos concluir que entre el stress agudo y el stress postraumático y entre el stress crónico y la
depresión endógena la principal diferencia es que, en el segundo grupo se encuentra una hiperactividad
del eje córtico límbico hipotálamo hipófiso adrenal mientras que en el primero se observa una
hipoactividad del mismo eje. Hace una década que se publica esta diferencia al demostrarse en pacientes
con stress postraumático (ex combatientes de Vietnam) la ausencia de hipercortisolemia y la normal
supresión al DST. La depresión cursa con una hiposensibilidad en el feed-back inhibitorio de los
glucocorticoides a diferencia de la hipersensibilidad de este feed-back descripta en PTSD o síndrome de
stress postraumático.
Hay autores que suponen que la hipocortisolemia del stress postraumático es consecuencia de una
adaptación crónica. Sugieren que en el momento del stress agudo, imprevisto y catastrófico, hubo un
primer momento de aumento brusco de cortisol que significó una retroalimentación importante con
bloqueo de receptores centrales. Sin embargo, estudios recientes con pacientes ingresados a salas de
emergencias en el momento del trauma, muestran desde el inicio una disminución del cortisol libre
urinario. Tal vez la respuesta primera del eje al trauma determine quien va a desarrollar stress
postraumático y quién no (dado que no todos los sujetos expuestos a catástrofes desarrollan la
enfermedad). De ahí el consenso sobre la no utilización profiláctica de beta bloqueantes en todas las
personas que serán sometidas a una situación terrorífica previsible (guerras, catástrofes geográficas, etc.).
Desde el punto de vista inmunológico se ratifican diferencias entre ambos tipos de stress. Mientras el
número de receptores glucocorticoideos en linfocitos se encuentra diminuido en pacientes depresivos, en
pacientes con stress postraumático está aumentado. Es clásica la inmunosupresión de la depresión. El

3
stress postraumático puede tener aumento de la inmunidad celular y presenta mayor incidencia de
enfermedades autoinmunes. Los pacientes bipolares o con ataques de pánico, en cambio, presentan igual
número de receptores que los sujetos controles.
En conclusión, tanto la depresión como el stress postraumático pueden presentar alteraciones opuestas en
afinidad o número de receptores de glucocorticoides hipocampales. Sin embargo ambos desórdenes
presentan atrofia hipocampal. La atrofia hipocampal con hipocortisolismo puede deberse al efecto tóxico
de los elevados niveles de cortisol en el momento del trauma, asociado a la vulnerabilidad del hipocampo
por el aumento de la función.
Otra diferencia entre el stress crónico y el stress postraumático es que en el primero, tomando a la
depresión endógena unipolar como modelo, no hay alteraciones basales de hormonas tiroideas (aunque
las curvas de TRH/TSH puedan arrojar repuestas patológicas) mientras que en el segundo hay aumento de
T3 y ligera hiperactividad del eje tiroideo. Esto explicaría el arousal excesivo y la buena respuesta al
propranolol de esta enfermedad.
La prolactina es de respuesta errática en el stress. En el stress agudo aumenta siempre. En el crónico
puede continuar aumentando o haberse habituado, según lo demuestran experiencias en buzos o
profesionales expuestos a hablar en público. En el stress postraumático se estanca, pudiendo estar o no
basalmente alterada pero no responde a nuevo stress. En el stress temprano se pueden condicionar
hiperprolactinemias que persisten de por vida.
La hormona de crecimiento puede estar alterada en su secreción en forma secundaria al aumento de
CRH que aumenta la somatostina y por ende inhibe al eje. Obviamente esto solo sucede en el stress
crónico.
Los ejes gonadales se ven sumamente perturbados desde la regulación central de la LHRH que esta
condicionada a perder su pulsatilidad. El clásico ejemplo es la amenorrea por stress
La inmunosupresión por stress es clásica observándose en el stress agudo disminución significativa en la
producción de anticuerpos, aumento del número total de linfocitos y neutrófilos (CD2, CD3, CD8),
disminución en la activación T por IL-2, supresión de la proliferación linfocitaria con disminución de
linfocitos tipo helper (CD4), supresión de la fagocitosis por neutrófilos, supresión de la citotoxicidad
NK, aumento de la población de células B y aumento de la actividad macrofágica. Si persiste hay
estímulo de la producción de IL-1, IL-6 que actúan centralmente como citoquinas inmunosupresoras
En el stress crónico la respuesta es idéntica a la depresión con disminución de NK, aumento de
interleuquinas inmunosupresoras IL 1, IL 6 y factor de necrosis tumoral. Como vimos en la entrega de
inmunidad esto puede variar según la vertiente sintomática ansiosa o inhibida. Casi todas se corrigen con
tratamiento antidepresivo que normaliza la función de interleuquinas 1 y 6, aumentan interleuquina 10 y
tienen actividad macrofágica antinflamatoria.

4
En la segunda parte de este curso detallaremos la clínica del stress y revisaremos en forma exhaustiva
estas alteraciones PNIE, su diagnóstico y su abordaje terapéutico.

STRESS Y CARGA ALOSTÁTICA

McEwen describe los mecanismos adaptativos que procuran la homeostasis, denominándolos alostasis.
La carga alostática es, en definitiva, el desgaste de los sistemas neuroendócrinos que se produce, tanto por
una actividad extrema o demasiado baja, en respuesta a las tensiones y a la necesidad adaptativa. En otras
palabras, es la habilidad de adquirir estabilidad a través del cambio. El precio por ese cambio, como
enfatiza el autor, no es el mismo para todo. Así como no todas las personas reaccionan igual ante una
situación estresante, tampoco todas las tensiones provocan la misma carga alostática.
Se describen cuatro tipos de carga alostática:

• la que está provocada por el stress frecuente que causa una respuesta física inmediata.
• la respuesta normal al stress aunque constante, cuyo resultado es una exposición prolongada a las
hormonas del stress (catecolaminas, adrenalina y noradrenalina, y glucocorticoides).
• cuando la respuesta física al stress se prolonga en el tiempo.
• cuando se produce una respuesta física inadecuada al stress.

Desde la perspectiva clínica tanto Sapolsky como McEwen están señalando un rumbo: nuestros
mecanismos adaptativos son básicamente los mismos que hace millones de años. Las tensiones y
amenazas de la vida moderna generan cambios que, aún cuando puedan permitir una razonable eficacia
frente a las situaciones estresantes, pueden generar una deuda que, tarde o temprano, se pagará con salud.
Es decir, cada situación que pone en juego la homeostasis tiene la probabilidad de dejar una carga residual
llamada alostática que significa un peligro acechante para nuestra salud.
Parafraseando a Mc Ewens: en las necesidades de adaptarnos, producimos un desgaste en nuestros
sistemas neuroendocrinos que denominó carga alostática.
El siguiente esquema explica gráficamente el proceso:

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RESILIENCIA: DE LO MOLECULAR A LO SOCIAL

Conocemos por resiliencia celular a los mecanismos que posee la célula, como sistema vivo, para
propender a su crecimiento y maduración y para evitar su muerte.
La resiliencia celular es básica para los procesos de neuroplasticidad. Para ello es necesaria una
permanente interrelación entre estímulos excitatorios e inhibitorios, que luego de su procesamiento
resultan en neurogénesis o aumento de espinas dendríticas y sprouting axonales por un lado, o muerte
celular y podas sinápticas por el otro. El sistema nervioso es sumamente activo y necesita para su
crecimiento y maduración un balance adecuado de ambos procesos.
Conocimos los mecanismos celulares de transmisión de mensajes físicos o químicos con su secuencia de
primeros, segundos y terceros mensajeros que llevan a la desrrepresión génica para la formación de
proteínas receptoriales y no receptoriales, los mecanismos de neurotoxicidad mediados por aminoácidos
excitatorios y mensajeros retrógrados tipo óxido nítrico o ácido araquidónico que llevan a la muerte por
apoptosis o necrosis. La correcta suma algebraica resultante de estos efectos, dependientes de
mecanismos neuronales y gliales, es lo que permite adquirir respuestas adaptativas plásticas. Cada célula
está en continuo cambio para adaptarse a las situaciones favorables o amenazantes tratando de lograr una
homeostasis que nunca será lograda, ya que la misma generará nuevos cambios. La homeostasis total sólo
se alcanza con la muerte. Es decir, toda neurona debe fabricar o recibir productos que impidan el
homicidio o suicidio celular. Esta muerte celular puede darse por tres vías: muerte por radicales libres o
muerte por neurotoxicidad (homicidio) y muerte por apoptosis (suicidio). Los protectores específicos que
dan sobrevida al generar resiliencia son, entre otros, los factores de crecimiento neural (FCN).

6
Vimos en la entrega de factores relacionados al eje somatotrófico que los FCN intentan la permanente
reparación neuronal mediante la formación de sinaptogénesis, neurogénesis y evitación de la
neurotoxicidad.
En el stress crónico o en la depresión se pierde el balance entre los factores regulatorios de sobrevida
neuronal, por aumento de la neurotoxicidad glutamatérgica, reducción de la capacidad energética celular
y reducción de niveles de FCN. También se pierde la capacidad funcional de receptores hipocampales a
esteroides, anulándose el normal fenómeno de shut off, con la consiguiente hiperactivación del eje adrenal
y del sistema simpático. Es decir, se pierde la resiliencia.
Los antidepresivos en general, independientemente de su mecanismo de acción sináptico, y varios
antirrecurrenciales también aumentan la liberación de factores de crecimiento y la producción de
receptores TrK. Recordemos que por mecanismos similares normalizan la sensibilidad de receptores
hipocampales a glucoesteroides, por acción sobre RNAm para la producción de los mismos.
Pero lo más categórico a destacar es que la formación de FCN es inducida no sólo por factores biológicos
intrínsecos o terapéuticos sino por factores psicosociales como ambiente enriquecido, ejercicio,
situaciones de stress leve y no amenazante, etc. Es decir que lo social actúa siempre sobre mecanismos
biológicos de vulnerabilidad preexistente (genéticos y adquiridos en la temprana infancia), produciendo
nuevos intercambios que se traducirán en nuevas vulnerabilidades y resiliencias. Esto quedará mejor
explicado a continuación, en el desarrollo de algunas experiencias con modelos animales.

VULNERABILIDAD Y RESILIENCIA EN ANIMALES

El grupo de Meaney (citado por Zieher) demuestra que las ratas madres que espontáneamente cuidan
mejor a sus crías resultan en descendencia con:
- aumento de la densidad neuronal y volumen celular del hipocampo
- aumento del RNAm para BDNF en hipocampo
- aumento de las subunidades del receptor NMDA, que perdura en el adulto para el binding de
glutamato
- aumento de la liberación de acetilcolina en el hipocampo
- mejor performance en memoria y aprendizaje
- aumento de la sinaptogénesis hipocampal, con aumento de sinaptofisinas y de proteínas de adhesión
N-CAM
Las crías de ratas madres con bajo cuidado, que fueron separadas y cuidadas por madres con alto
potencial de cuidados, cuando adultas no se diferencian de las nacidas y criadas por madres "buenas'' o

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cuidadoras. Las hijas de ratas cuidadoras mantuvieron sus características "resilientes", aun cuando se las
separara y se las pusiera al cuidado de las ratas no cuidadoras o "malas".
Está demostrada, entonces, la importancia de la predisposición genética que hace que estas ratas sigan
siendo resilientes, aun cambiadas a un ambiente adverso o poco estimulante. Pero también queda
demostrado lo opuesto: el ambiente puede influir sobre la genética y transformar ratas "genéticamente
débiles" en ratas que por medio de crianza "buena" adquieren características de resiliencia.
En conclusión, el ambiente enriquecido también aumenta la potencia sináptica y la neuroplasticidad.
Hasta aquí tenemos entonces dos situaciones opuestas que generan cambios estructurales y funcionales en
el cerebro. Por un lado el stress crónico y los traumas generados por el ambiente pueden aumentar la
vulnerabilidad del SNC a la acción de distintas noxas con atrofia neuronal y disminución de las
conexiones interneurales, que en nuestra especialidad se traducirá en patología psiquiátrica. Por el otro
lado, las mismas experiencias en animales con adecuados rasgos genéticos o ambientes enriquecidos
desde temprano pueden generar aumento de la resiliencia, evidenciado en la fortaleza para una correcta y
adaptada inserción en un medio desfavorable.

VULNERABILIDAD Y RESILIENCIA EN HUMANOS

Entendemos por resiliencia personal, a aquellos mecanismos que le permiten a un individuo aprovechar
las crisis para su crecimiento. En este camino resiliencia sería lo contrario a distress.
La resiliencia es una vulnerabilidad positiva, es una capacidad innata o adquirida para evitar que las
situaciones amenazantes deterioren nuestro funcionamiento biopsicosocial. El individuo resiliente sale
fortalecido de toda crisis, porque refuerza sus mecanismos homeostáticos para afrontar nuevas situaciones
aversivas. Consignemos de esta forma y como premisa básica, que nuestro modo de reaccionar ante las
situaciones adversas a las cuales nos vamos a enfrentar depende tanto de lo heredado como de lo
aprendido. O sea, depende de una buena ecuación entre “nature and nurture”.
Freud había presentado en sus series complementarias un modelo sumamente útil para entender cómo lo
genético interactuaba con las vivencias infantiles “reales o fantaseadas”, que dejaban una vulnerabilidad
(biológicamente diríamos un fenotipo vulnerable) sobre la cual actuaban las vivencias o sucesos actuales,
dando una respuesta emocional y /o conductual.
Nemeroff como vimos le da a esto el sustrato neurobiológico, explicando las consecuencias
psiconeuroendócrinas de esa vulnerabilidad (hiperactividad noradrenérgica, hiperactividad límbico-
adrenal, disminución de la neurogénesis y aumento de la neurotoxicidad).

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Si la primera suma de genética más eventos tempranos da positiva, en lugar de vulnerabilidad
obtendremos resiliencia. Es decir, un niño puede nacer y/o hacerse resiliente durante su vida temprana.
Esto le permitirá enfrentar y afrontar situaciones amenazantes sin destruirse. Confrontar y salir fortalecido
sería la forma de reacción del resiliente. Las características básicas de un niño resiliente están
magníficamente descriptas por Braverman en un artículo publicado en 1999 sobre prevención del
tabaquismo como: autonomy, self regulation, problem solving skills, family charactheristics of warm but
demanding relationship with parents, high parental expectations, affectionate bonds with others, social
support, availability of opportunities at major life transition points.
Con sentido pedagógico he realizado una traducción adaptada de estas características que son, entonces,
las siguientes 8 A:
-A utonomía, A utorregulación, A nálisis resolutivo de problemas, A mbiente familiar cálido pero
demandante, A ltas expectativas parentales, A fecto del grupo de pares, A mparo social, A mplio
repertorio de oportunidades ante las crisis vitales
Visto de un modo más simple: con un ambiente familiar y social rico en afecto y en expectativas, que
facilite un amplio repertorio de oportunidades en las crisis vitales, se logra un individuo autónomo y
autorregulado con estrategias analíticas para resolver problemas. Este individuo será resiliente a las crisis.
Estas sugerencias de cómo lograr niños resilientes que serán adultos resilientes nos llevan a entender, en
el plano familiar, lo preconizado durante tantas generaciones sobre la necesidad de criar hijos con amor
pero con expectativas y límites.
Para concluir, consignemos nuevamente que resiliencia es la capacidad de enfrentar situaciones aversivas
y salir fortalecido. Que la misma es tan antigua como para que molecularmente la presente cada célula de
nuestro cuerpo, tan actual como para que la despleguemos como personas y tan compleja como para que
la transmitamos y la transformemos culturalmente. Nature and nurture nos dan vulnerabilidad o
resiliencia. Crezcamos resilientes con capacidad de desarrollar plasticidad biológica y psicosocial ante
cada amenaza. Recordemos que ya desde la filosofía china se define a la crisis con la unificación de los
ideogramas de peligro más oportunidad.
El término stress, lo tomamos prestado de la Física que describe con ello la capacidad de los materiales
para recibir impactos. Un material se estressa cuando los impactos le originan cambios. Un material es
resiliente, cuando es capaz de absorber los impactos y retomar sus características originales. Un material
presenta acritud, cuando absorbe impactos sin modificarse volviéndose menos dúctil y menos
respondiente al impacto.
Creemos que los seres humanos podemos responder a las situaciones traumáticas de las mismas tres
formas. Nos estressamos, poniendo en juego la homeostasis, como mecanismo evolutivo para crecer y
madurar. Nos hacemos resilientes para adaptarnos a cambios sin desorganizarnos. Algunos, ante los

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impactos vivenciales desarrollan acritud, con imposibilidad de moldear respuestas interaccionales
adaptadas, cuya traducción psicopatólogica sería la caracteropatía.
Cada situación amenazante o adversa significa un peligro. Si somos resilientes, veremos en cada crisis
una oportunidad para fortalecernos.

CONCLUSIONES

Nuestro organismo debe adaptarse siempre a situaciones de amenaza a la homeostasis, respondiendo con
nuevos equilibrios que configuran nuevas situaciones que despiertan y activan sistemas de cambio. En
todo sistema dinámico hay dependencia sensible a ciertas condiciones de estímulo inicial que siempre
determinan conductas inestables. Somos sistemas fractales, como el resto del universo y la eterna
posibilidad de cambio nos
La respuesta al stress depende de circuitos preformados y de otros en permanente formación, por nuevas
sinaptogénesis o incluso neurogénesis. Psicoterapéutica y farmacológicamente podemos actuar intentando
lograr nuevos equilibrios.
Cuando intervenimos biológicamente debemos siempre recordar el concepto de Post, quien refiere que
algunas alteraciones que se detectan en los desórdenes psiquiátricos pueden ser compensatorias y
adaptativas; esto quiere decir que pueden ser parte de mecanismos terapéuticos endógenos más que una
parte del proceso patológico.
Es tan importante medicar cuando es necesario como no medicar cuando no es imprescindible, ya que
puede ser incluso iatrogénico.
Nuestro organismo es un sistema fractal y, como tal, no es ordenado y debe adaptarse a cambios en forma
constante. Según la teoría del caos, no siempre podemos predecir el comportamiento de un sistema,
aunque lo conozcamos. Es más, no necesariamente entenderemos lo que podemos predecir. Sin embargo,
cuantas más variables podamos medir, más predicciones de probabilidad podremos hacer. En nuestros
mecanismos de adaptación al distress estamos lejos de conocer todas las variables.
Si no nacemos (por fenotipo) o, no nos hacemos (por tratamiento) resilientes, seremos más vulnerables a:
hiperreacionar ante stress agudo, no lograr adaptación ante stress crónico, desarrollar depresión ante stress
temprano, cristalizar depresión ante stress crónico, desarrollar stresspostraumático ante trauma
imprevisto, expresar fenotípicamente genotipos de psicosis, enfermedad psicosomática, etc.
Con esta entrega cerramos esta primera parte del curso.

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En la próxima describiremos interesantes experiencias del reino animal donde la posibilidad de
vulnerabilidad o resiliencia a la crisis depende de la jerarquía en lo social. Presentaremos estos modelos
etológicos para intentar comprender algunas conductas humanas arcaicas.
Detallaremos los complejos mecanismos PNIE involucrados en la expresión sintomática de cada trastorno
por stress.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

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