Medicina, Ribeiro Preto, 31: 400-411, jul./set.

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Simpsio: MEDICINA INTENSIVA: I. INFECO E CHOQUE Captulo VI

O USO DE DROGAS VASOATIVAS EM TERAPIA INTENSIVA

THE USE OF VASOACTIVES DRUGS IN THE INTENSIVE CARE UNIT

Ftima Magro Ostini1; Paulo Antoniazzi1; Antonio Pazin Filho1; Reinaldo Bestetti1; Maria Camila M. Cardoso2 & Anibal Basile-Filho3

Mdicos Intensivistas da Unidade de Terapia Intensiva da Unidade de Emergncia do Hospital das Clnicas; 2Mdica Residente; Professor Assistente, Doutor e Chefe Disciplina de Terapia Intensiva do Departamento de Cirurgia, Ortopedia e Traumatologia3 da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo. CORRESPONDNCIA: Prof.Dr. Anibal Basile-Filho Disciplina de Terapia Intensiva, Departamento de Cirurgia, Ortopedia e Traumatologia da FMRPUSP Hospital das Clnicas - 9o Andar- Campus Universitrio - CEP: 14048-900 - Ribeiro Preto - SP. Fone: (016) 633-0836 ou 602-2593 Email: abasile@.fmrp.usp.br.
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OSTINI FM et al. O uso de drogas vasoativas em terapia intensiva. Medicina, Ribeiro Preto, 31: 400-411, jul./set. 1998. RESUMO: Os autores apresentam uma reviso sucinta e objetiva dos principais agentes vasoativos, disponveis atualmente para uso em terapia intensiva. Suas indicaes, doses mais comumente utilizadas, efeitos adversos e cuidados com sua administrao so abordados, objetivando-se o uso racional e criterioso desses preciosos auxiliares no tratamento de pacientes graves. UNITERMOS:

Catecolaminas. Vasodilatadores. Vasoconstritores. Unidade de Terapia Intensiva.

1. INTRODUO

Comumente empregadas nos pacientes graves, as drogas vasoativas so de uso corriqueiro nas unidades de terapia intensiva e o conhecimento exato da sua farmacocintica e farmacodinmica de vital importncia para o intensivista, pois da decorre o sucesso ou mesmo o insucesso de sua utilizao. O termo droga vasoativa atribudo s substncias que apresentam efeitos vasculares perifricos, pulmonares ou cardacos, sejam eles diretos ou indiretos, atuando em pequenas doses e com respostas dose dependente de efeito rpido e curto, atravs de receptores situados no endotlio vascular(1). Ento, na maioria das vezes, necessrio o uso da monitorizao hemodinmica, invasiva, quando da utilizao dessas substncias, pois suas potentes aes determinam mudanas drsticas tanto em parmetros circulatrios como respiratrios, podendo, do seu uso inadequado, advirem efeitos colaterais indesejveis, graves e deletrios, que obrigam sua suspenso. 400

2. DETERMINANTES DA OFERTA DE OXIGNIO (DO2) AOS TECIDOS E DO DBITO CARDACO (DC)

A perfuso tecidual e a oxigenao celular representam o mais importante objetivo da circulao, que o suprimento do metabolismo corporal mesmo em condies no ideais. A oferta de oxignio (DO2) a medida mais direta da funo circulatria e o consumo de O2 (VO2) a medida mais direta da atividade metablica(2). Imagina-se, ento, que a distribuio inadequada de O2 , em face da demanda metablica, aumentada devido a fatores como trauma, perda de sangue e infeco, produzam hipoxemia tecidual, disfuno orgnica e morte. As drogas vasoativas tm ao, principalmente, sobre os parmetros que regulam o DC. Este determinado pelo produto do volume sistlico (VS) e freqncia cardaca (FC). O VS depende das presses e dos volumes de enchimento ventricular (pr-carga), da contratilidade do miocrdio e da resistncia ao esvaziamento ventricular (ps-carga), como pode ser visto na Figura 1.

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benznico e uma cadeia lateral etilamina(3). Ocorre, no organismo, uma DC = VS x FC - Isoprenalina sntese natural e endgena de trs catecolaminas: dopamina, adrenalina e noradrenalina. As catecolaminas endgenas originam-se da tirosina que Pr-carga Ps-carga se transforma sucessivamente em Contratilidade - Norepinefrina dopa, dopamina, noradrenalina e adre- Volume circulante ! - Dopamina nalina por ao enzimtica, em todos - Epinefrina - Dobutamina esses passos(4). Sinteticamente so - Dopamina - Dopexamina produzidas, alm da adrenalina, noradrenalina e dopamina, trs outras - Isoprenalina catecolaminas: dobutamina, isoproteFigura 1 - Efeitos dos principais agentes simpatomimticos sobre os parrenol e dopexamina. Todas essas metros que regulam o dbito cardaco. aminas possuem indicaes teraputicas especficas, diferindo entre si pela seletividade e potncia de aes A FC determinada pela capacidade de reao sobre os diferentes receptores. Existem ainda outras aminas simpatomimticas (fenilefrina, metoxamina, cronotrpica do corao estimulao simptica, duanfetamina e efedrina), sem o ncleo catecol, que rante a reao de estresse. A DO2 aos tecidos depende diretamente do DC e do contedo arterial de O2 (CaO2). agem atravs da liberao indireta de noradrenalina, desencadeando efeitos imprevisveis, o que limita sua Por outro lado, o VO2 varia de acordo com necessidautilizao. des metablicas, sendo estas extremamente mutveis e dependentes dos mecanismos envolvidos na agresAs aes das catecolaminas so determinadas pelas suas ligaes s trs classes principais de reso e integridade teciduais. O valor medido do VO2 ceptores: alfa, beta e dopa. Os receptores (conceito pode ser obtido, beira do leito, atravs da calorimetria puramente funcional) so glicoprotenas que se locaindireta. Assim, o objetivo principal da utilizao de lizam na superfcie da clula efetora e possuem estrudrogas vasoativas otimizar a relao DO2/VO2 , distura molecular especfica com a qual as molculas de tribuindo-se adequadamente o suprimento de O2 em uma determinada substncia, o mediador, reagem para face da demanda metablica alterada dos diferentes causar uma resposta caracterstica ou especfica sorgos e tecidos, na tentativa de se preservar a funo bre a clula. Esses receptores, que so sensibilizados bioqumica celular. ou estimulados pelas catecolaminas, so denominaAs drogas vasoativas mais empregadas so as dos adrenrgicos por ter sido a adrenalina a primeira catecolaminas, tambm denominadas aminas vasoatisubstncia a ser evidenciada neste tipo de atividade. vas ou drogas simpatomimticas. Dentre elas, destaAtualmente, h conhecimento de dois subtipos para cam-se a noradrenalina (NA), a adrenalina, a dopamicada receptor estudado, possuindo estes distribuio, na, a dopexamina, a dobutamina e o isoproterenol. Dissensibilidade substncias farmacolgicas e efeitos pomos, tambm, da amrinone e dos vasodilatadores diferentes. Esses efeitos, exercidos pelas catecolami(nitroprussiato de sdio, nitratos, clorpromazina, pranas sobre os diversos receptores, podem ser visto na zozin, captopril, enalapril e bloqueadores de clcio). Tabela I.
3. AGENTES SIMPATOMIMTICOS 4. FATORES QUE REGULAM A DENSIDADE DE RECEPTORES NA MEMBRANA CELULAR

As catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, dopexamina, dopamina, isoproterenol e dobutamina) e drogas no catecolaminas (metaraminol, fenilefrina e metoxamina) so os agentes simpatomimticos mais utilizados em terapia intensiva. A substncia bsica da qual derivam as catecolaminas a betafeniletilamina, que consiste num anel

Conforme pode ser visto na Tabela II, a densidade dos receptores adrenrgicos, na superfcie celular, dinmica, podendo ser modulada por um grande nmero de doenas ou condies(5). As mudanas na densidade dos receptores alteram significativamente 401

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Tabela I - Diferentes tipos de receptores, sua localizao e efeitos Receptor DA 1 (dopaminrgico tipo 1) Ps-sinptico DA 2 (dopaminrgico tipo 2) Pr-sinptico Ps-sinptico 1 (beta 1) Ps-sinptico 2 (beta 2) Ps-sinptico 1 (alfa 1) Ps-sinptico 2 (alfa 2) Pr-sinptico Ps-sinptico Localizao Corao Vasos Rins Vasos Rins e supra-renais Corao Vasos Corao Vasos Vasos Corao Vasos Efeito Vasodilatao coronariana. Vasodilatao. Diurese e excreo de on Na+ (sdio). Vasodilatao. Diminui a liberao de renina e aldosterona. Aumento da contratilidade cardaca, freqncia e velocidade de conduo. Dilatao. Aumento da freqncia e contratilidade cardacas, menos potente. Vasoconstrio e aumento arterial (ao direta). da presso

Inibio da liberao de noradrenalina (feed-back). Vasoconstrio e aumento da presso arterial.

Tabela II - Doenas e condies que alteram a densidade dos receptores nas clulas efetoras Doena ou Condio Insuficincia Cardaca, Congestiva Sepse Isquemia Miocrdica Receptor Alterado Beta (corao) Alfa (fgado, sistema vascular) Beta (corao) Alfa (corao) Asma Administrao de Agonista Administrao de Antagonista Hipotiroidismo Hipertiroidismo Beta (pulmo, leuccitos) Alfa, Beta (corao, plaquetas, leuccitos) Alfa, Beta (corao, plaquetas, leuccitos) Beta (corao) Beta (corao) Alterao Aumentado Diminudo Diminudo Aumentado Diminudo Diminudo Aumentado Diminudo Aumentado

a farmacoterapia das drogas, em pacientes com choque circulatrio. Fenmeno como down regulation (diminuio do nmero de receptores na superfcie da clula) representa a perda de sensibilidade especfica a um agonista ou, mesmo, ocorre por ao prolongada deste, como na insuficincia cardaca congestiva, na asma com tratamento a longo prazo e na desnutrio grave subaguda ou crnica. Parece, tam402

bm, existir uma up regulation (hiperexitabilidade) de ocorrncia freqente em pacientes que suspendem o uso de betabloqueadores, aps longo tempo de uso(4). Os efeitos das catecolaminas so dose dependentes, sendo que o aumento da liberao endgena dessas substncias, em situaes de estresse, ocupa os receptores, diminuindo os que esto disponveis para interao com as drogas de administrao exgena.

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O resultado da interao catecolamina e receptor transmitido para os sistemas efetores, celulares atravs da ativao da adenilciclase e elevao da adenosina monofosfato, cclica (AMPc), intracelular.
5. CLASSIFICAO DAS CATECOLAMINAS

5.1.1. Indicaes As indicaes principais da dopamina esto relacionadas aos estados de baixo dbito com volemia controlada ou aumentada (efeito beta adrenrgico). Pelo fato de essa droga vasoativa possuir, em baixas doses, um efeito vasodilatador renal, tambm indicada em situaes nas quais os parmetros hemodinmicos estejam estveis, porm com oligria persistente (efeito dopaminrgico). Ela pode, tambm, ser utilizada em condies de choque com resistncia perifrica, diminuda (efeito alfa adrenrgico). 5.1.2. Doses A diluio padro de cinco (5) ampolas em 200 ml de soluo (ringer simples ou lactato), soro fisiolgico (SF 0,9%), soro glicosado (SG 5%) sendo somente incompatvel com solues alcalinas. Essa diluio apresentar uma concentrao final da droga de 1 mg/mL. A dopamina disponvel na forma de cloridrato de dopamina em ampolas com 50 e 200 mg da droga. Deve ser utilizada sempre diluda e podemos us-la de 2,5 a 20 g/kg/min. A dose deve ser administrada de acordo com o efeito desejado e individualizada para cada paciente. Ns desenvolvemos, na Disciplina de Terapia Intensiva do Departamento de Cirurgia, Ortopedia e Traumatologia FMRPUSP, uma tabela didtica de uso rotineiro, que individualiza a dose programada em funo do peso e da posologia desejada, para a administrao de dopamina (Tabela V). 5.1.3. Cuidados

Como j foi citado anteriormente, as catecolaminas exibem efeitos de acordo com a dose utilizada, podendo estimular receptores alfa, beta e dopa. Essa drogas so, ento, classificadas em alfa adrenrgicas, beta adrenrgicas e dopaminrgicas ou mistas, de acordo com o predomnio de receptores sensibilizados. Na Tabela III, pode ser visualizado o grau e a capacidade de estimulao dos diversos receptores s diferentes catecolaminas.
Tabela III - Principais catecolaminas e seus efeitos nos diversos receptores adrenrgicos
Receptor Catecolamina Norepinefrina Epinefrina Dopamina Dopexamina Dobutamina Isoprenalina Dopa +++ +++ 1 +++ +++ ++/+++ + +++ +++ 2 + +++ ++ ++/+++ + +++ 1 +++ +++ +++ -/+ 2 +++ +++ + -

-/+ ou + estimulao relativa - ausncia de estimulao

5.1. Dopamina A dopamina o precursor imediato da noradrenalina(6). Trata-se de uma substncia derivada da fenilalanina, agindo atravs da estimulao direta nos receptores beta 1 e, indiretamente, nos demais receptores, atravs da liberao de NA que, por sua vez, tambm estimula receptores beta 1. Possui inmeros efeitos, pois estimula todos os tipos de receptores, sendo estes dose dependentes (Tabela IV). Por ser uma molcula polar, no atravessa a barreira hematoenceflica, no apresentando, assim, ao no sistema nervoso central (SNC)(7). Possui vida mdia de 1,7 minutos, sendo metabolizada e inativada diretamente pela catecol-o-metil transferase (COMT) e monoamina oxidase (MAO), e parte transformada em noradrenalina e adrenalina. Os seus metablitos so eliminados por via renal.

Deve ser utilizada somente para uso endovenoso com o cuidado de no haver extravasamento tissular, o que poder acarretar uma intensa vasoconstrio local, com necrose tecidual. Os efeitos colaterais da dopamina incluem: nuseas, vmitos, arritmias (supraventriculares 4% e ventriculares 1 a 1,5%) e agravamento da vasoconstrio pulmonar. Parece no haver uma interao medicamentosa, importante, com outras drogas, podendo ser associada a corticides, catecolaminas e diurticos. 5.2. Dobutamina A dobutamina uma droga simpatomimtica sinttica, com ao predominantemente beta 1 agonista, tendo sido desenvolvida em 1978, depois que a molcula da catecolamina foi modificada, na procura de uma droga que tivesse atividade inotrpica, se403

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Tabela IV - Principais efeitos da dopamina, em funo da dose administrada

Doses baixas Ao < 5 g/kg/min Efeito dopaminrgico predominante Freqncia Cardaca Dbito Cardaco Pouco modificada Aumento a) retorno venoso b) resistncias perifricas c) efeito inotrpico + Diminuio (vasodilatao renal e mesentrica) Geralmente inalterada Pouco modificada ou levemente diminuda Aumento Aumento Escasso Doses mdias 5-15 g/kg/min Efeito (beta) predominante Leve aumento inicial Aumento evidente c) efeito inotrpico +++ Doses altas > 15 g/kg/min Efeito (alfa) predominante Leve aumento inicial b) estabilizada c) diminudo s vezes (vasoconstrico marcada) Aumento

Resistncia Vascular, Sistmica Presso Arterial Presso telediastlica do VE (PTDVE) Fluxo Sangneo Renal Diurese Risco de Arritmia

Pouco modificada

Aumento Pouco modificada Pouco modificado Aumento Raro

Aumento evidente Aumento Diminuio Nenhum aumento ou diminuio Se PTDVE e PA aumentadas

Tabela V - Esquema de administrao de dopamina, utilizada pela Disciplina de Terapia Intensiva do Departamento de Cirurgia, Ortopedia e Tramautologia da FMRPUSP
DOPAMINA* SG 5% - 200 ml (Retirar 50 dos 250 ml do SG 5%) + DOPAMINA - cinco (5) ampolas (50 ml = 50 mg) Diluio Final = 1ml/1mg PESO (kg) mcg/kg/min desejado 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 3 7,2 8,1 9,0 9,9 10,8 11,7 12,6 13,5 14, 4 15,3 16,2 17,1 18,0 5 12,0 13,5 15,0 16,5 18,0 19,5 21,0 22,5 24,0 25,5 27,0 28,5 30,0 mcgotas/min (a ser infundido) 7,5 18,0 20,3 22,5 24,8 27,0 29,3 31,5 33,8 36,0 38,3 40,5 42,8 45,0 10 24,0 27,0 30,0 33,0 36,0 39,0 42,0 45,0 48,0 51,0 54,0 57,0 60,0 12,5 30,0 33,8 37,5 41,3 45,0 48,8 52,5 56,3 60,0 63,8 67,5 71,3 75,0

* Obs: No caso de haver restrio hdrica, a diluio final ser de 1ml/2mg (utilizar dez (10) ampolas de DOPA (100 mg). Dividir o volume em mcg/min da tabela por 2.

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letiva, com pequeno efeito vascular perifrico. Esta droga vasoativa possui baixa afinidade por receptores beta 2 e quase desprovida de efeitos alfa adrenrgicos. Ao contrrio da dopamina, a ao farmacolgica da dobutamina no depende das reservas liberveis de noradrenalina(8). A dobutamina perde seu efeito hemodinmico durante infuso prolongada, presumivelmente por causa da diminuio da atividade dos receptores adrenrgicos (down regulation), mas mantm o seu efeito hemodinmico melhor que a dopamina, uma vez que esta depleta as reservas de noradrenalina do miocrdio(9, 10). A dobutamina possui vida mdia de dois (2) minutos, seu incio de ao rpido, no havendo, ento, necessidade de dose de ataque. A sua excreo renal(11). Alm disso, a dobutamina apresenta poucos efeitos sobre a FC, aumenta a contratilidade miocrdica e o ndice cardaco, no agindo sobre a resistncia vascular, perifrica, em doses mdias. 5.2.1. Indicaes A droga utilizada para melhorar a funo ventricular e o desempenho cardaco, em pacientes nos quais a disfuno ventricular acarreta diminuio no volume sistlico e no DC como, por exemplo, choque cardiognico e insuficincia cardaca, congestiva(7). O VO2 do miocrdio, sob o uso da dobutamina, menor do que sob a ao de outras catecolaminas(12). A estimulao dos betarreceptores provoca leve queda da presso arterial (PA) por vasodilatao perifrica. H tambm aumento da velocidade de conduo atrioventricular, o que limita seu uso na vigncia de fluter ou fibrilao atrial(13). 5.2.2. Doses A dobutamina disponvel na forma de hidrocloridrato de dobutamina, em ampolas de 20 ml, com 250 mg da droga. Dilui-se uma (1) ampola (250 mg) em 230 ml de soluo (exceto solues alcalinas). A concentrao final ser de 1mg/ml. Sua utilizao sempre diluda, endovenosamente, em infuso contnua, em doses de 3 a 15 g/kg/min, que dever ser individualizada para cada paciente de acordo com o efeito hemodinmico que se espera obter. O incio da ao ocorre em dois (2) minutos, com efeito mximo em dez (10) minutos. 5.2.3. Efeitos colaterais Os efeitos colaterais da dobutamina incluem: arritmias, dores de cabea, ansiedade, tremores, aumentos ou redues excessivas da PA.

5.3. Noradrenalina (NA) A noradrenalina (NA) o neurotransmissor do sistema nervoso simptico e precursor da adrenalina. A NA possui atividade tanto no receptor alfa, como beta 1 adrenrgico, com pouca ao sobre receptores beta 2(11). Dependendo da dose utilizada, obtm-se aumento do volume sistlico, diminuio reflexa da FC e importante vasoconstrio perifrica, com aumento da PA. A contratilidade e o trabalho cardaco tambm aumentam se o aumento da ps-carga for tolerado pelo ventrculo. A noradrenalina tambm um potente vasoconstritor visceral e renal, o que limita sua utilizao clnica(14). tambm vasoconstritora sobre a rede vascular, sistmica e pulmonar, e deve ser usada com prudncia, em pacientes com hipertenso pulmonar. 5.3.1. Indicaes A noradrenalina uma droga de eleio no choque sptico, cuja finalidade elevar a PA em pacientes hipotensos, que no responderam ressuscitao por volume e a outros inotrpicos menos potentes. Alm disso, essa potente droga vasoativa quase sempre utilizada durante as manobras da ressuscitao cardiopulmonar (RCP), como droga vasoconstritora. A droga rapidamente eliminada do plasma aps a sua administrao intravenosa, com vida mdia de dois (2) a dois e meio (2,5) minutos, embora haja grande variao individual. A sua degradao heptica e a eliminao renal. 5.3.2. Doses Utilizam-se, normalmente, cinco (5) ampolas (2 mg) diludas em 250 ml de qualquer soluo rotineira (exceto em solues alcalinas), cuja concentrao final ser de 0,04 mg/ml. A droga disponvel sob a forma de bitartarato de noradrenalina, sendo que a infuso endovenosa, contnua , geralmente, iniciada em doses de 0,05 a 0,1 g/kg/min, at que o efeito hemodinmico desejado seja alcanado e no haja efeitos colaterais importantes. As doses administradas podem atingir um mximo de 1,5 a 2 g/kg/min. Durante as manobras de RCP, podem-se usar doses de 0,1 a 0,2 mg/kg, endovenosas ou intratraqueais, diludas em 10 ml de gua destilada. 5.3.3. Cuidados As infuses de NA devem ser administradas preferivelmente atravs de uma veia central, a PA 405

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deve ser monitorizada a cada quinze (15) minutos, principalmente durante o ajuste da dose. A funo renal tambm deve ser monitorizada atravs de dosagens de uria, creatinina e volume de diurese. Cuidados com necrose e escaras, no local da injeo intravenosa, devem ser prevenidos, evitando-se o extravasamento da droga. A infuso deve ser efetuada em veia de grosso calibre e a localizao desta deve ser alterada, no mnimo, a cada doze (12) horas. A droga deve ser evitada em grvidas pelo seu efeito contrtil sobre o tero gravdico. A administrao de altas concentraes tambm pode precipitar hipotenso acentuada, infarto do miocrdio ou hemorragia cerebral(11). O uso da noradrenalina, em altas doses e por tempo prolongado, pode provocar graves leses renais, cutneas e mesmo cardacas devido vasoconstrio excessiva. No choque cardiognico, o seu uso limitado devido ao aumento do VO2 e aumento do trabalho cardaco, provocado pelo incremento da ps-carga no miocrdio isqumico(15). 5.4. Adrenalina A adrenalina um hormnio endgeno, largamente produzido pela supra-renal e liberado em resposta ao estresse. Essa droga vasoativa um potente estimulador alfa e beta adrenrgico, com notveis aes sobre o miocrdio, msculos vasculares e outros msculos lisos, cujo efeito vasopressor muito conhecido. O mecanismo da elevao da PA, causado pela adrenalina, devido a uma ao direta no miocrdio, com aumento da contrao ventricular (inotropismo positivo), um aumento da freqncia cardaca (cronotropismo positivo) e uma vasoconstrio em muitos leitos vasculares (arterolas da pele, rins e vnulas). Seus efeitos so diferentes, quando a droga administrada por infuso intravenosa ou injeo subcutnea, sendo que a absoro por esta via mais lenta devido ao vasoconstritora, local, causada pela adrenalina(11). No miocrdio, a adrenalina exerce uma ao direta sobre receptores beta 1 do msculo, clulas do marcapasso e tecido condutor. A FC e o ritmo quase sempre so alterados. A sstole torna-se mais curta e potente. Aumentam o dbito e o trabalho cardacos, bem como o VO2 do miocrdio. O perodo refratrio do msculo ventricular, por sua vez, diminui, predispondo-o ao aparecimento de arritmias. Na musculatura lisa, sua ao predominante de relaxamento atravs da ativao de receptores alfa e beta adrenrgicos. A droga exerce, tambm, importantes efeitos 406

na musculatura brnquica (broncodilatao) pela interao com receptores beta 2 do msculo liso, bronquial, combinada inibio da degranulao de mastcitos. Esse efeito determinado largamente pela quantidade de adrenalina circulante, visto que a inervao simptica do msculo liso, brnquico escassa. A droga tambm eleva as concentraes de glicose (aumento da neoglicognese e inibio da secreo de insulina) e do lactato srico. Pode, tambm, provocar hipopotassemia e aumento dos nveis de cidos graxos livres. A absoro da adrenalina, quando administrada por via subcutnea, lenta. Todavia, mais rpida, quando usada por via intravenosa ou intramuscular. As aes se restringem ao trato respiratrio, quando a droga nebulizada, podendo, entretanto, ocorrerem reaes sistmicas, acompanhadas de arritmias. A sua metabolizao heptica, sendo que sua vida mdia de, aproximadamente, trs (3) minutos. 5.4.1. Indicaes As principais indicaes da adrenalina incluem estados de choque circulatrio que no respondem s outras catecolaminas menos potentes, em particular no choque cardiognico, quando de uso combinado com agentes redutores da ps-carga. Recomenda-se esta droga no tratamento de brocoespamos severos, na dose de 0,01 mg/kg at 0,3 mg, a cada vinte (20) minutos. Endovenosamente, indicada no tratamento da anafilaxia e, durante as manobras de ressuscitao cardiopulmonar, o agente farmacolgico de efeito vasoconstritor mais eficaz. 5.4.2. Doses A adrenalina disponvel numa variedade de formulaes para as diferentes indicaes clnicas e vias de administrao. A droga instvel, em soluo alcalina, e oxidada, quando exposta ao ar ou luz. A sua apresentao mais comumente encontrada so ampolas de 1 ml, com 1 mg da droga (1:1000). Em infuso contnua, costuma-se diluir a droga em SF 0,9% ou SG 5%. Utilizam-se cinco (5) ampolas (5 mg) em 250 ml de soluo, cuja concentrao ser de 20 g/ml. O incio da administrao efetuado com doses de 0,05 a 0,1 g/kg/min, que podem ser aumentadas, progressivamente, at que se obtenha o efeito hemodinmico desejado. Doses maiores que 2 g/kg/min devem ser evitadas. Durante as manobras de RCP, as doses padronizadas so de 0,5 a 1 mg (endovenoso ou endotraqueal, diludas em 10-20 ml de gua destilada) repetidas a cada cinco a dez (5-10) minutos.

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5.4.3. Cuidados A adrenalina deve ser administrada com o auxlio de bombas de infuso, preferivelmente, atravs de uma veia central (de grosso calibre), uma vez que o extravasamento da droga pode provocar leses cutneas importantes. Alm disso, h as reaes desagradveis como tremor, ansiedade, tenso, cefalia, vertigem, dificuldade respiratria, hipertenso grave, hemorragia cerebral, arritmias (principalmente ventriculares) e angina pectoris. 5.5. Isoproterenol O isoproterenol uma catecolamina sinttica, de estrutura semelhante adrenalina. um potente agonista beta adrenrgico, com afinidade muito baixa pelos receptores alfa. Portanto, exerce efeitos potentes no sistema cardiovascular, com aumento da contratilidade, freqncia e velocidade de conduo do estmulo eltrico, cardaco. Observa-se um aumento no dbito cardaco e no VO2 do miocrdio(16). A estimulao dos receptores beta adrenrgicos resulta num relaxamento da musculatura lisa, vascular, ao mesmo tempo em que a resistncia vascular, sistmica e a presso diastlica caem. O msculo liso da via area, brnquica e vascular, pulmonar tambm so relaxados pelo isoproterenol, ocasionando uma diminuio da resistncia vascular, pulmonar e reverso de broncoespamos. Esse efeito pode levar a situaes de aumento do shunt intrapulmonar por alterao da relao ventilao/perfuso, com predomnio da perfuso, agravando a hipoxemia arterial. O isoproterenol no produz o mesmo grau de hiperglicemia que a adrenalina, provavelmente porque a estimulao beta adrenrgica aumenta a liberao de insulina. A droga pode ser absorvida, quando administrada por via parenteral ou na forma de aerossol, sendo metabolizada, primariamente, no fgado e em outros tecidos pela COMT, possuindo uma meia-vida de cerca de dois (2) minutos. 5.5.1. Indicaes Principalmente nas sndromes de baixo dbito com presses de enchimento elevadas e resistncia perifrica e pulmonar tambm elevadas (choque cardiognico). tambm indicado para tratar os casos de bradicardia com repercusso hemodinmica (bloqueios), como medida temporria at que uma terapia definitiva (marcapasso) seja utilizada.

5.5.2. Doses O isoproterenol disponvel para utilizao na forma de cloridrato de isoproterenol (indisponvel no Brasil, do ponto de vista comercial), podendo, contudo, ser manipulado em ampolas de 1 ml, com 1mg da droga ativa. Utilizam-se cinco (5) ampolas (5 mg), em 250 ml de soluo salina ou glicosada, a 5%, o que resulta numa concentrao final de 20 /ml. Em infuso venosa, contnua, inicia-se o isoproterenol em doses de 0,005 a 0,1 g/kg/min, podendo atingir-se, no mximo, 2,0 g/kg/min. 5.5.3. Efeitos colaterais O seu efeito colateral mais grave reside na sua capacidade de produzir arritmias cardacas de natureza supraventricular (taquiarritmias) ou ventriculares (ectopias severas) e hipotenso. A angina e o infarto do miocrdio podem resultar da ao desfavorvel do isoproterenol, no aumento da demanda de O2 , relativa ao suprimento deste na musculatura cardaca. A droga deve, desse modo, ser evitada em coronariopatas. Sinais e sintomas como palpitaes, cefalia e rubor de pele so tambm reaes colaterais comuns. 5.6. Dopexamina Recentemente desenvolvida na Europa e introduzida para uso clnico a partir de 1980, a dopexamina uma catecolamina sinttica com atividade dopaminrgica e beta 2 agonista, com fraco efeito beta 1 adrenrgico e ausncia de efeitos em receptores alfa. Quando comparada dopamina, a dopexamina tem menor potncia (1/3 da ao) ao estimular receptores dopaminrgicos, ao passo que seus efeitos beta 2 so cerca de sessenta (60) vezes mais potentes(3). Assim, o estmulo de receptores beta resulta em aumento no dbito cardaco (atividade inotrpica positiva), queda da resistncia vascular, sistmica e aumento no volume urinrio e na excreo de sdio por estimulao dopaminrgica. Alm disso, a droga potencializa os efeitos da noradrenalina endgena, pelo bloqueio da recaptao da mesma. A sua meia-vida muito curta, o que permite ajustes freqentes e progressivos da dose. 5.6.1. Indicaes A dopexamina pode ser utilizada no tratamento da insuficincia cardaca, aguda (secundrio a infarto agudo do miocrdio (IAM), insuficincia cardaca congestiva (ICC), refratria e nos pacientes 407

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em ps-operatrio de cirurgia cardaca, que evoluem com baixo dbito, com algumas vantagens em relao dopamina (menor atividade beta 1 e ausncia de atividade alfa) e dobutamina. Alm disso, a dopexamina pode, tambm, ser utilizada no choque sptico, em associao com a noradrenalina, na tentativa de preveno da insuficincia renal, aguda e no incremento do fluxo mesentrico e da perfuso gastrintestinal, evitando-se, assim, a translocao bacteriana. 5.6.2. Doses As ampolas de dopexamina tm concentrao de 50 mg da droga, sendo que esta deve ser diluda em SG 5% ou SF 0,9% (5 ampolas em 250 ml de soluo). Inicia-se a dopexamina em doses de 0,5 a 1 g/kg/min, devendo ser administrada de acordo com o efeito hemodinmico ideal desejado. As doses mdias habituais so de 0,5 a 6,0 g/kg/min, sendo que o seu uso exclusivamente feito por via endovenosa. 5.6.3. Cuidados No deve ser administrada a pacientes hipovolmicos. Nuseas, vmitos, arritmias e angina pectoris podem ocorrer quando da sua utilizao. 5.7. Amrinone A amrinone um derivado bipiridnico com efeito cardiotnico e inotrpico. O seu mecanismo de ao est ligado inibio potente e seletiva da fosfodiesterase FIII, aumentando a concentrao intracelular de AMP cclico, nas clulas cardacas. As bipiridinas tambm parecem aumentar a disponibilidade intracelular de clcio, o que incrementa a funo contrtil do miocrdio(17). Ocorre, tambm, um aumento na concentrao de AMP cclico das clulas musculares, lisas, dos vasos sangneos, o que promoveria uma vasodilatao venosa e arteriolar (perifrica e pulmonar) com diminuio da ps-carga. Parece, ento, que o aumento no dbito cardaco, promovido pela amrinone, advm da interao dessas duas aes: ao inotrpica direta e relaxamento do tnus vascular. Sabe-se que a potncia dessa droga no tecido vascular de dez (10) a cem (100) vezes maior que sua ao inotrpica. A amrinone eliminada por excreo renal, possuindo uma meia vida de trs (3) a seis (6) horas, com eliminao mais lenta, observada em pacientes com insuficincia cardaca, congestiva, o que pode, quando utilizada em infuso contnua, resultar num aumento progressivo da droga, aps vrias horas(18). 408

5.7.1. Indicaes A amrinone particularmente benfica na teraputica da insuficincia cardaca refratria e grave, vez que ocorre uma reduo na ps-carga e um aumento na contratilidade cardaca, sem aumentar o VO2 do miocrdio. 5.7.2. Doses O lactato de amrinone (Inocor) disponvel em soluo de 100 mg, em frascos de 20 ml. Este frasco diludo em SF 0,9% ou 0,45%. Utilizam-se duas (2) ampolas (200 mg) diludas em 250 ml de SF, cuja concentrao final ser de 800 g/ml. A posologia recomendada inicialmente de 0,75 mg/kg, durante trs (3) a cinco (5) minutos, seguida por uma infuso intravenosa, contnua de 5 a 10 g/kg/min. A concentrao plasmtica ideal observada em poucos minutos, aps o incio da infuso. A durao da teraputica em geral de quarenta e oito (48) a setenta e duas (72) horas. 5.7.3. Cuidados A meia-vida da amrinone relativamente longa, restringindo-se o seu uso em doentes com disfuno renal grave. No deve ser utilizada em soluo glicosada. A droga pode produzir trombocitopenia reversvel, em aproximadamente 4% dos pacientes. Hipotenso arterial, severa e arritmias ventriculares, que obrigam a suspenso da infuso, podem ocorrer.
6. VASODILATADORES

A falncia circulatria aguda possui muitas etiologias, porm os mecanismos determinantes so: a diminuio do volume circulante, a diminuio do DC e a diminuio da resistncia vascular perifrica(1). O uso de drogas com ao vasodilatadora til nos casos em que a reposio volmica adequada e a otimizao do DC com os agentes inotrpicos, j mencionados, no reverteram a condio de baixo dbito, persistente. Isso acontece, principalmente, nos casos de choque cardiognico ps IAM, nos quais existe um aumento nas presses de enchimento ventricular, associadas a incremento na resistncia vascular, perifrica (ps-carga)(19). Na falncia cardaca, aguda o fator determinante para o incremento do DC a resistncia ao esvaziamento do ventrculo esquerdo. Reflexamente falncia circulatria, existe uma estimulao alfa adrenrgica, generalizada, com conseqente

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aumento na resistncia perifrica, total, cujo resultado ser o aumento da presso arterial e a reduo do DC. O VO2 do miocrdio aumenta proporcionalmente tenso na parede ventricular. A presso de enchimento ventricular, aumentada, predispe hipertenso pulmonar com grande risco de desenvolvimento de edema agudo de pulmo. Dessa forma, com a diminuio simultnea da presso de enchimento ventricular esquerdo, da resistncia perifrica total (com redistribuio do fluxo sangneo de reas no essenciais para reas nobres) e da impedncia ao esvaziamento ventricular esquerdo, o uso de vasodilatadores est indicado, ocasionando uma melhor performance cardaca, com incremento no dbito. Conseqentemente, a presso capilar, pulmonar seria reduzida com benefcios imediatos. O uso de vasodilatadores no altera significativamente a freqncia cardaca, visto que h um aumento do volume sistlico, em resposta queda da resistncia vascular, sistmica, induzida por essas drogas(3). Os vasodilatadores podem ser classificados, genericamente, de acordo com seu stio de ao em venodilatadores (nitratos e nitroglicerina), arteriolodilatadores (hidralazina) e de ao mista (nitroprussiato de sdio, prazozin, inibidores da ECA e clorpromazina). Particularmente, o vasodilatador mais utilizado em terapia intensiva o nitroprussiato de sdio. 6.1. Nitroprussiato de sdio O nitroprussiato de sdio um vasodilatador misto, com efeitos sobre os territrios arterial e venoso. Age diretamente na musculatura lisa, vascular, atravs da interao com grupos intracelulares de sulfidrila, inibio do transporte de clcio e alterao dos nucleotdeos cclicos, intracelulares. No apresenta efeito direto sobre as fibras musculares cardacas, sendo seu incremento no DC devido ao vasodilatadora. O nitroprussiato de sdio promove uma reduo no VO2 do miocrdio. O fluxo sangneo renal e a taxa de filtrao glomerular so mantidos e a secreo de renina, pelo organismo, aumentada(7). A droga promove, ento, diminuio da resistncia perifrica, total, diminuio da PA, pouca alterao da FC e diminuio da resistncia vascular, pulmonar, sendo rapidamente metabolizada e convertida em tiocianato atravs de reao catalisada pela rodonase no fgado. O tiocianato pode ser, de forma lenta e incompleta, oxidado a cianeto nos eritrcitos, pela ao

da tiocianatoxidase. O tiocianato eliminado exclusivamente pelos rins, em mdia, aps trs (3) a quatro (4) dias. Outro metablito ativo da droga o xido ntrico, que parece ser o responsvel pela ao vasodilatadora, atravs da ativao da guanilato ciclase, levando formao de GMPc e vasodilatao(20). O nitroprussiato de sdio uma molcula instvel, que sofre decomposio em condies alcalinas e quando exposto luz. Sua ao ocorre segundos aps a infuso ser iniciada, sendo seu efeito mximo alcanado em dois (2) minutos e, quando interrompida, seus efeitos so rapidamente revertidos medida em que a substncia vai sendo metabolizada. 6.1.1. Indicaes Indicado no tratamento das emergncias hipertensivas e como droga auxiliar nos estados de choque circulatrio, com presses de enchimento ventricular e resistncia perifrica aumentadas (situaes em que se desejam redues a curto prazo da pr-carga e/ou ps-carga cardacas). 6.1.2. Doses O nitroprussiato de sdio utilizado em infuso endovenosa, contnua e, exclusivamente, em doses que variam de 1 a 5 g/kg/min. As doses necessrias para se obter uma resposta adequada devem ser tituladas e so variveis, dependentes da idade do paciente e do grau de hipotenso desejado(21). A durao da teraputica no deve exceder trs (3) a quatro (4) dias. Dispe-se, para utilizao, de ampolas com 50 mg da droga, normalmente diludas em 2 ml de solvente e adicionadas a 250 ml de SG 5%, com concentrao final de 200 mg/ml. Como existe uma sensibilidade da substncia luz, apenas solues recentes (no mximo seis (6) horas aps o preparo) devem ser utilizadas, e o frasco, assim como o equipo, devem ser envoltos com material opaco. 6.1.3. Efeitos colaterais As intoxicaes pelo cianeto e tiocianato podem ocorrer, quando se usam doses superiores a 5 g/kg/min, por tempo prolongado. Parece que a toxicidade desses metablitos proporcional velocidade de infuso e no quantidade total de nitroprussiato de sdio, administrada. A intoxicao pelo cianeto leva ao bloqueio da respirao aerbica, celular, promovendo acidose metablica, sendo, no entanto, um evento de ocorrncia rara. Constituem-se sinais de intoxicao 409

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pelo tiocianato: nuseas, fraqueza, espasmos musculares, confuso mental, cefalia, diarria, e taquicardia. Esses efeitos so minimizados logo que a infuso da droga interrompida ou sua velocidade de eliminao aumentada. A droga deve ser utilizada com prudncia em pacientes com hepatopatias e nefropatias, e os nveis plasmticos de tiocianato devem ser monitorizados, no excedendo 10 mg/dl. A meia-vida do tiocianato de uma (1) semana e o tratamento da intoxicao consiste na administrao de hidroxicobalamina e dilise.

7. CONCLUSO

Os estados de baixo dbito, associados disfuno celular, grave so de ocorrncia relativamente comum nas unidades de terapia intensiva. O emprego das drogas vasoativas de importncia vital para a reverso desta situao, melhorando o prognstico e a sobrevida dos pacientes. Essas drogas possuem, em geral, ao rpida e potente, porm seu ndice teraputico baixo, devendo ser administradas mediante adequada monitorizao hemodinmica e laboratorial.

OSTINI FM et al. The use of vasoactives drugs in the intensive care unit. Medicina, Ribeiro Preto, 31: 400-411, july/sept. 1998. ABSTRACT: The authors present a reviewed and updated description of vasoactives agents available for use in the critically ill patient. Furthermore, this paper describes the hemodynamic effects of these drugs in order to understand the guidelines of its use in the intensive care unit. UNITERMS:

Catecholamines. Vasodilator Agents. Vasoconstrictor Agents. Intensive Care Units.

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Recebido para publicao em 04/03/98 Aprovado para publicao em 13/05/98

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