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CASO CLNICO

Espectro clnico del dficit de alfa-1-antitripsina

MIRIAM BARRECHEGUREN FERNNDEZ Servicio de Neumologa. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona.

Caso 1
Varn de 65 aos natural de Portugal. Alrgico a la penicilina y el metamizol (exantema cutneo), ex fumador desde hace 19 aos con un factor de exposicin de 50 paquetes/ao. Historia de paludismo a los 33 aos y dermatitis seborreica.

En 1994, a los 46 aos de edad, consulta por clnica de disnea de esfuerzo. Se realiz una espirometra que determin una obstruccin grave, con unos valores de capacidad vital forzada (FVC) de 1510 ml y volumen espiratorio mximo en un segundo (FEV1) de 580 ml. La radiologa convencional y la tomografa computarizada (TC) mostraron un enfisema pulmonar bilateral avanzado (fig. 1). Dada su edad y la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), se remiti al paciente para evaluacin de trasplante pulmonar. Como parte del protocolo de evaluacin, se realiz una determinacin de alfa-1-antitripsina (AAT) en suero, obteniendo valores de 24 g/dl con un fenotipo PiZZ. Fue aceptado para trasplante pulmonar y se le incluy en lista activa, que el paciente abandon por voluntad propia, por lo que en el ao 1996 se inici tratamiento sustitutivo con AAT a dosis de 8 g/15 das por va intravenosa. Inici oxigenoterapia domiciliaria por insuficiencia respiratoria crnica en 1998. Ha requerido mltiples ingresos hospitalarios y consultas a urgencias por agudizaciones. En 2005, se detect una infec-

Figura 1. Radiografa de trax con importante atrapamiento areo.

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cin por Micobacterium avium, por lo que realiz tratamiento con etambutol, claritromicina y rifampicina durante un ao. En la actualidad, presenta insuficiencia cardaca secundaria a cor pulmonale en tratamiento diurtico. Refiere disnea de mnimos esfuerzos, pero mantiene una vida autnoma con ciertas limitaciones de las actividades bsicas de la vida diaria. Su tratamiento habitual es tiotropio, teofilina, salmeterol con fluticasona 50/500 g y salbutamol de rescate. Funcionalmente se ha mantenido estable a lo largo del tiempo, con unas ltimas pruebas funcionales respiratorias en abril de 2012: FVC 1,68 (34 %), FEV1 0,49 (13,8 %), FEV1 28 % y una gasometra arterial con 1 lpm O2, pH 7,38, pCO2 54, pO2 69, bicarbonato 31.

Caso 2
Paciente de 61 aos, no fumador, con antecedentes de hipertensin arterial, litiasis renal y divertculos de Meckel. Diagnosticado de dficit de AAT (DAAT) en el ao 2006 a raz de un estudio de dolor abdominal y elevacin de transaminasas. Se detect cirrosis heptica con varices esofgicas y en el estudio etiolgico se objetivaron niveles de AAT de 22 mg/dl con un fenotipo PiZZ. El paciente se hallaba asintomtico desde el punto de vista respiratorio, con pruebas funcionales respiratorias normales y sin afectacin de parnquima pulmonar en la TC. La funcin heptica present una evolucin trpida con descompensaciones asctico-edematosas, episodios de encefalopata heptica y hematemesis, por lo que se incluy en lista activa de trasplante heptico. En marzo de 2012 ingres por cuadro de choque septicmico secundario a una peritonitis bacteriana espontnea con encefalopata heptica de grado IV e insuficiencia renal, que requiri intubacin e ingreso en la unidad de cuidados intensi-

vos. Durante dicho ingreso, present empeoramiento de la funcin heptica, y finalmente se le realiz trasplante heptico sin complicaciones y con buena evolucin posterior. En la biopsia del explante, se observ cirrosis heptica asociada a intensa bilirrubinostasis y depsito focal de AAT. Se halla estable desde la intervencin, en controles por hepatologa y neumologa, y persiste asintomtico. Tras el diagnstico de DAAT, se realiz un estudio familiar que detect DAAT en un hermano de 48 aos, con valores de AAT en sangre de 24 mg/dl y fenotipo PiZZ. En el estudio de este paciente destaca que no era fumador, estaba asintomtico al diagnstico y las pruebas funcionales respiratorias mostraron valores dentro de la normalidad: FVC 4,87 (90 %), FEV1 4,14 (100 %), FEV1/FVC 85 %, volumen residual 82 %, capacidad pulmonar total 95 %, constante de difusin para el monxido de carbono (KCO) 103 %. El cribado de afectacin heptica detect elevacin de transaminasas en la analtica, pero con ecografa heptica sin alteraciones. Sigue controles anuales por hepatologa y neumologa.

Discusin
El DAAT es una enfermedad congnita potencialmente mortal con una gran variabilidad en su manifestacin clnica. La AAT es una protena que se produce principalmente en los hepatocitos, para distribuirse posteriormente a sangre y tejidos, y cuya funcin es proporcionar proteccin contra las proteasas1. La afectacin ms frecuente es el enfisema pulmonar y las hepatopatas (colestasis neonatal, hepatitis juvenil, cirrosis heptica y hepatocarcinoma)2, por lo que se debe considerar como una enfermedad sistmica3. El enfisema se ve favorecido por la baja concentracin de AAT en sangre y tejido pulmonar, insuficiente para proteger el tejido conectivo del pulmn frente a los efectos destructivos de las proteasas, mientras que las hepatopatas son secun-

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darias a la acumulacin intraheptica de polmeros. El AAT tambin se ha descrito como causa de paniculitis necrotizante y vasculitis sistmicas y se sospecha que podra estar relacionada con un aumento del riesgo de desarrollar determinados cnceres4. El gen de la AAT se caracteriza por un gran polimorfismo, pero en la prctica clnica el riesgo de presentar enfermedades se limita a los fenotipos PiZZ y a los raros fenotipos nulos o variantes raras4. Es una enfermedad infradiagnosticada que generalmente se detecta en fases avanzadas de la enfermedad. Existe una importante variabilidad en la edad de inicio de los sntomas. Hasta un 60 % de los individuos ZZ pueden desarrollar obstruccin crnica al flujo areo4, sobre todo si son fumadores. Sin embargo, ms de la tercera parte de los individuos con DAAT no presenta manifestaciones patolgicas, lo que indica que el DAAT por s solo puede no ser suficiente para desarrollar la enfermedad, y que deben existir otros factores genticos o ambientales favorecedores1,5. La clnica respiratoria no aparece hasta la edad adulta, como demuestra un estudio realizado en Suecia en 103 adolescentes PiZZ diagnosticados en un cribado neonatal. En este estudio, no se encontraron diferencias en las pruebas de funcin pulmonar en los sujetos PiZZ frente a un grupo control de la misma edad6. En individuos fumadores, los sntomas aparecern en una edad ms temprana y sern ms graves, mientras que en no fumadores y sin factores de exposicin aparecern ms tardamente o pueden no aparecer, por lo que sern diagnosticados frecuentemente mediante estudio familiar7. La afectacin heptica es ms frecuente en edades tempranas; los adultos desarrollan manifestaciones hepticas con mucha menor frecuencia que pulmonares y es infrecuente encontrar en una misma persona afectacin pulmonar y heptica graves1. El conocimiento de la historia natural de esta enfermedad ha mejorado desde su descubrimiento, pero an quedan muchos aspectos por aclarar.

Se desconoce el porqu de esta variabilidad clnica, pero parece claro que el DAAT no es una enfermedad, sino una condicin que predispone al desarrollo de diversas enfermedades1. En el estudio de estos casos se observa que: Los pacientes con DAAT grave que reciben tratamiento sustitutivo, realizan un tratamiento adecuado para la EPOC y siguen las medidas higinico-dietticas oportunas pueden presentar una buena evolucin con perodos de estabilidad clnica y funcional prolongados. Destaca la importancia de realizar un cribado en los familiares de los pacientes diagnosticados de DAAT que permita detectarlos a tiempo, ya que el diagnstico precoz es clave para prevenir el desarrollo de complicaciones.

Bibliografa
1. Blanco I, coord. Dficit de alfa-1-antitripsina: fisiopatologa, enfermedades relacionadas, diagnstico y tratamiento. Barcelona: Editorial Respira; 2012. 2. Vidal R, Casas F, Jard R, Miravitlles M; Comit del registro nacional de pacientes con dficit de alfa-1-antitripsina. Diagnstico y tratamiento del dficit de alfa-1antitripsina Arch. Bronconeumol. 2006;42(12):64559. 3. Sveger T, Piitulainen E, Arborelius M Jr. Lung function in adolescents with alpha-1-antitrypsin deficiency. Acta Paediatr. 1994;83(11):1170-3. 4. Needham M, Stockley RA. Alpha-1-antitrypsin deficiency: clinical manifestations and natural history. Thorax. 2004;59:441-5. 5. Stockley RA. Alpha-1-antitrypsin: more than just deficiency. Thorax. 2004;59:363-4. 6. American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J Resp Clin Care Med. 2003;168:818900. 7. DeMeo DL, Silverman EK. Alpha-1-antitrypsin deficiency 2: genetic aspects of alpha-1-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk. Thorax. 2004;59(3):259-64.

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