Curso de Farmacologa Clnica

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FARMACOCINTICA CLNICA
INTRODUCCIN
El concepto de farmacocintica Los conocimientos descriptivos y tericos de la farmacologa clnica, han experimentado durante la pasada dcada un avance extraordinario. Al profesional veterinario que trabaja en una determinada rea de la ciencia mdica, le resulta difcil mantenerse al corriente de las publicaciones sobre los ltimos avances de su especialidad. De all que para mantenerse actualizado sea imperioso que tenga acceso a libros y artculos de revisin que profundicen en temticas concretas. El conocimiento de la disposicin de una molcula de medicamento en los distintos fluidos corporales, rganos y tejidos, constituye el primer paso para comprender la capacidad de ste para llegar al sitio de accin, concentrarse en cantidad suficiente y por el tiempo necesario para poder ejercer su efecto antes de ser eliminado del organismo. La disposicin de la molcula de un medicamento dentro del organismo es equivalente a un viaje que sta realiza a travs del mismo. Las vas de administracin, seran el equivalente de las diferentes vas de acceso a un circuito turstico, y de la misma manera, unas permitiran que las molculas del medicamento ingresaran al organismo de forma ms rpida o ms fcil que otras. Este concepto de viaje o periplo del medicamento, es el concepto bsico que debemos retener para comprender el sentido del trmino farmacocintica, ya que el mismo supone la aplicacin de los principios de la cintica o movimiento al vocablo griego (pharmakon) que se utilizaba en la antigedad para designar tanto a venenos como medicamentos. Tanto el trmino como el concepto de farmacocintica, fueron empleados por primera vez en Alemania en el ao 1905, por el profesor F. H. Dost, quien defini a la farmacocintica como: La ciencia del anlisis cuantitativo entre organismo y medicamento. En esta definicin se hace explcito el primer aspecto importante de la farmacocintica, que es el estudio de la relacin entre organismo y medicamento, ya que considerando los procesos a los que ste es sometido (absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin), la farmacocintica puede ser tambin definida como la ciencia que estudia lo que el organismo le hace al medicamento.

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El segundo aspecto lo constituye la cuantificacin de los procesos anteriormente mencionados, es decir, la cuantificacin de la magnitud y la velocidad a la cual se producen los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin. A manera de sntesis, podemos decir que el objetivo de la farmacocintica es estudiar la evolucin temporal de las concentraciones y cantidades de los medicamentos y sus metabolitos en los fluidos biolgicos y excretas, y construir modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos. Para lograr esto ltimo se emplea una representacin matemtica o modelo de una parte o la totalidad del organismo para poder de esa manera: a- Reducir los datos experimentales (concentracin del medicamento en fluidos biolgicos o tejidos) a cifras o parmetros que puedan tener una significacin biolgica. b- Emplear esta informacin para formular predicciones acerca de los resultados de futuros ensayos como ser; diferentes dosis o intervalos entre dosis. De lo anterior, se deduce que el objetivo primordial de los estudios farmacocinticos, es el generar informacin para optimizar el empleo clnico de los frmacos en la consecucin del efecto teraputico deseado. Farmacocintica clnica La farmacocintica clnica, es la rama de la farmacologa que se ocupa del estudio cientfico de los medicamentos en el hombre y los animales, y sus objetivos son: a- Mejorar la atencin al paciente en el sentido de promover la utilizacin ms segura y eficaz de los medicamentos. b- Incrementar los conocimientos de la terapia farmacolgica a travs de la investigacin. c- Transmitir los conocimientos adquiridos a travs de la enseanza. Para poder disear u optimizar los regmenes teraputicos, se deben conocer en detalle los factores fisiolgicos y patolgicos que afectan la disposicin de los frmacos (absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin) en un organismo viviente. En lo que respecta a nuestra profesin, es innegable el gran desafo, que de por si representa, la variabilidad de los mencionados procesos respecto del factor especie. Como un ejemplo representativo de lo mencionado, podemos mencionar a la especie bovina, la que durante sus primeros meses de vida se comporta como un monogstrico para luego presentar la fisiologa digestiva de un poligstrico, lo que no solo modifica la posibilidad de la va oral como una opcin para administrar un medicamento, sino tambin la variacin del pH de la orina (cida en el neonato y alcalina en el adulto), lo que modifica diametralmente el patrn de eliminacin y reabsorcin de frmacos.
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Otro un ejemplo representativo es la deficiente capacidad del gato para formar conjugados con el cido glucurnico, lo cual modifica considerablemente el patrn de eliminacin y reabsorcin de ciertos frmacos en esta especie. Como consecuencia de lo explicado anteriormente se deduce que no siempre es posible aplicar los mismos esquemas posolgicos ni emplear el mismo arsenal teraputico en diferentes especies, como por ejemplo perros y gatos, ni tampoco en un individuo de una determinada especie a lo largo de sus diferentes etapas de vida. En trminos ms simplistas, la farmacocintica clnica es la disciplina de las ciencias sanitarias que se basa en la aplicacin de los principios farmacocinticos para el tratamiento seguro y eficaz de los pacientes mediante: a- Programacin inicial de los regmenes de dosificacin, vas de administracin, formas de dosificacin (en algunos casos individualizada), basndose en los conocimientos generales que al presente se disponen acerca de la farmacocintica de cada medicamento, el conocimiento de la fisiopatologa de la enfermedad, el fin que se persigue con la medicacin y el anlisis de variables tales como; especie, edad, sexo, estado corporal (obesidad, emaciacin), influencia farmacogentica, funcin renal y funcin heptica entre otras. b- Perfeccionamiento y ajuste de los regmenes de dosificacin empleando como base el monitoreo de las concentraciones sricas del medicamento u en otros fluidos corporales. En otros casos el ajuste de la posologa puede realizarse mediante medicin directa de la respuesta clnica, o mediante la realizacin de evaluaciones indirectas de la misma como por ejemplo; las basadas en la modificacin de ciertos parmetros bioqumicos.

VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA A LOS FRMACOS

Es bien conocido en estadstica, que mediciones repetidas de una misma variable nunca proporcionan resultados idnticos. Esto es totalmente vlido para las denominadas ciencias exactas como para las ciencias biolgicas. Una de las causas de esta variabilidad la constituye los errores de medicin. Existen dos clases de error en la medicin; los errores sistemticos y los errores aleatorios o al azar. Los errores sistemticos estn asociados a la exactitud del mtodo empleado para la realizacin de la misma. Los errores de este tipo nos proporcionan resultados o valores demasiado altos o demasiado bajos y la medicin realizada carece de exactitud, y por lo tanto no pueden analizarse estadsticamente. Por otra parte, los errores aleatorios o al azar, son aquellos en los que los valores de las variables difieren del valor verdadero por azar.
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Es una observacin comn, que el material biolgico por su propia naturaleza es variable. De manera que en las variables biolgicas de los animales, es algo absolutamente normal hallar diferencias. Se puede comprobar que el tipo y magnitud de los fenmenos biolgicos que pueden medirse, varan no solo de una especie a otra, sino que dentro de la misma especie lo hacen de un individuo a otro y dentro del mismo individuo a lo largo del tiempo. Para un clnico, la principal preocupacin es la variabilidad de la respuesta clnica de un individuo a los frmacos, siendo esta variacin en la respuesta de tipo cualitativo o cuantitativo. La variabilidad de tipo cualitativa, es aquella en donde la administracin de un frmaco del que se espera una respuesta clnica determinada es seguida por una respuesta discontinua de la poblacin, en donde en unos individuos se observa respuesta y otros individuos no responden al tratamiento. La variabilidad de tipo cuantitativa, es aquella en donde luego de administrar un frmaco a un grupo de individuos, se comprueba que la magnitud de esta respuesta no presenta la misma magnitud en todos ellos. Muchos de los efectos farmacolgicos e indeseables de los medicamentos son de este tipo. Por ejemplo; si se medica a un grupo grande de individuos con una dosis fija de un determinado frmaco y se mide el efecto observado en cada uno de ellos, el clnico se va a encontrar que mientras una elevada proporcin de los mismos presenta los efectos clnicos esperados, unos pocos presentan efectos leves (individuos hiporreactivos) y otros pocos presentan efectos muy intensos (individuos hiperreactivos).

% de individuos

Individuos hiperreactivos

Individuos con la respuesta esperada

Individuos hiporreactivos

Nmero de individuos

Dosis

Los valores de dosis comprendidos entre un desvo estndar a la izquierda y un desvo estndar a la derecha de la dosis estndar (valor promedio), constituyen la amplitud de aproximadamente el 68.37% de la poblacin de individuos. En el extremo izquierdo tenemos un pequeo % de individuos hiperreactivos mientras que en el extremo derecho tenemos otro pequeo % de individuos que necesitan dosis muy altas para presentar respuesta clnica, son los individuos hiporreactivos.

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Distribucin de la respuesta en funcin de la dosis Si realizramos un experimento y tomsemos un grupo muy grande de individuos y los medicramos con un determinado frmaco, haciendo variar la dosis desde valores muy bajos hasta valores muy altos, hasta obtener la respuesta clnica esperada, entonces encontraremos que las dosis empleadas son muy variables. A la vez, tendremos pocos individuos que alcanzarn la respuesta clnica con una dosis mnima (hiperreactivos), un grupo grande de individuos que alcanzan la respuesta clnica con una dosis estndar, y un grupo de pocos individuos que necesitarn dosis mayores para alcanzar la misma respuesta clnica que los anteriores (hiporreactivos). Estamos entonces ante una distribucin de dosis que puede ser bien definida con una distribucin normal un valor promedio y una varianza. Si bien la proporcin en la que estos dos extremos se presentan en la clnica diaria es baja, hay que tener presente que en biologa como en cualquier otro orden de la vida lo poco probable no quiere decir imposible, y el clnico debe estar precavido ante la posible falta de eficacia o respuesta excesiva (que puede llegar a ser txica o letal en el caso de los agentes anestsicos) para tomar las medidas pertinentes al caso. Anlisis de la variabilidad de la respuesta farmacolgica Son dos los factores que determinan que a una misma dosis dos individuos reaccionen o que alcancen una respuesta clnica distinta, estos son el factor farmacodinmico y el farmacocintica. Factor farmacodinmico Este factor se origina tanto por la diferente afinidad que puede presentar una droga a los receptores especficos de la misma, o del diferente grado de actividad intrnseca que puede desencadenarse en clulas de distintos individuos. La distribucin de la respuesta farmacolgica est tambin relacionada con los niveles de concentracin plasmtica, que segn el principio bsico de la farmacologa, reflejan los niveles de concentracin de frmaco que se hallan en el sitio de accin del mismo o tambin llamado biofase. De esta manera, bajas concentraciones plasmticas en individuos en los cuales los receptores especficos tengan gran afinidad por el frmaco y/o mayor actividad intrnseca reaccionarn alcanzando el mximo efecto clnico en presencia de bajas concentraciones plasmticas, mientras que lo contrario ocurrir con individuos con receptores con baja afinidad y/o baja actividad intrnseca, en los cuales para alcanzar el mximo efecto teraputico se necesitar alcanzar concentraciones plasmticas elevadas..
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% de individuos que manifiestan efecto clnico mximo

% de individuos

Individuos hiperreactivos

Individuos con la respuesta esperada

Individuos hiporreactivos

Concentracin Dosisplasmtica

A diferencia de la primera curva, en esta se muestra que para lograr un mismo efecto se necesitan distintas concentraciones plasmticas en diferentes grupos de pacientes. La concentracin plasmtica es la mejor medida prctica de que se dispone para evaluar en forma indirecta la concentracin de un frmaco en el sitio de accin (recordar el concepto de sistema linear), por lo que las diferencias entre individuos en este caso pueden ser atribuidas a diferencias en la sensibilidad de los receptores, por lo que estaramos hablando de diferencias de tipo farmacodinmico.

Factores farmacocinticos Las diferencias de magnitud de los procesos farmacocinticos (absorcin, distribucin y biotransformacin) entre individuos y en el mismo individuo a lo largo de su vida, determinan que tanto los niveles de concentracin plasmtica y la permanencia de un frmaco en el organismo, sean la causa de la intensidad y duracin del efecto clnico obtenido. Por ejemplo; si tomamos un grupo grande de individuos y a todos ellos les administramos un frmaco con un esquema posolgico de administracin continua a intervalos regulares, como ser amoxicilina, 20 mg/kg cada 8 horas durante tres das consecutivos, y luego al momento de la ltima administracin determinamos en cada uno de ellos la concentracin plasmtica, notaremos que no todos presentan los mismos niveles sricos de antibitico. Si tomamos esos datos y representamos el % de individuos que presentan las diferentes concentraciones plasmticas en una grfica de coordenadas cartesianas, entonces obtendremos la curva de distribucin que se presenta en la siguiente figura:

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% de individuos

% de individuos

Concentracin plasmtica Dosis

La variacin absoluta de las concentraciones plasmticas respecto del valor promedio, observada entre individuos que reciben una idntica dosis, es diferente segn el frmaco que se emplee.

Si transformamos los valores absolutos de concentracin plasmtica en porcentaje de variacin respecto de la media (valor/promedio x 100), notaremos que en farmacologa clnica la diferencia de concentraciones plasmticas entre individuos que se considera aceptable es aquella que flucta entre un 2 y un 30% del valor promedio observado. VENTANA O AMPLITUD TERAPUTICA Uno de los objetivos de la farmacocintica clnica, es el ajuste de los regmenes posolgicos (dosis, intervalo entre dosis, va de administracin), con el objeto de mantener las concentraciones plasmticas dentro de lmites que garanticen la eficacia del frmaco y eviten la toxicidad del mismo. Ventana teraputica, es entonces la amplitud o lmites de concentraciones sricas (mximo y mnimo) dentro de las cuales existe una elevada probabilidad de obtener la respuesta clnica deseada con una baja probabilidad de efectos txicos. Conceptos errneos de margen teraputico Cuando en farmacologa clnica se habla de margen o ventana teraputica, se asumen algunos supuestos bsicos que no siempre son ciertos. Es conveniente entonces tomar conocimiento de ciertas limitaciones respecto del alcance del concepto ventana teraputica. El primer supuesto bsico que se asume es que el margen teraputico ha sido investigado y definido para cada frmaco.
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Este supuesto bsico es una verdad a medias, ya que el margen teraputico para muchos frmacos solamente est basado en datos anecdticos acerca de la eficacia clnica del mismo o mas bien basndose solamente en la ausencia de manifestaciones txicas a las dosis empleadas. El segundo supuesto bsico es que el lograr concentraciones sricas de un frmaco dentro del margen teraputico garantiza la obtencin de la respuesta clnica esperada. Este concento debe ser analizado con sumo cuidado, ya que los mrgenes teraputicos que se reportan para la mayora de los frmacos, deben ser interpretados como guas que le permiten al clnico lograr una concentracin srica que evite la toxicidad e incremente la probabilidad de obtener una respuesta clnica favorable. De hecho, y en base a los factores farmacocinticos y farmacodinmicos que analizamos anteriormente, sabemos que existe mucha variabilidad entre pacientes respecto del efecto teraputico de un frmaco a una concentracin srica determinada. Es un hecho que si bien muchos individuos presentan una respuesta clnica favorable dentro del margen teraputico aceptado para un frmaco, muchos individuos pueden mostrar signos de toxicidad o falta de respuesta, y esto ocurre aunque las concentraciones sricas se encuentren comprendidas dentro de los lmites del margen teraputico.
Margen teraputico

Efectos teraputicos

Efectos txicos

El segmento en la abcisa que se halla entre las dos lneas de puntos, es el intervalo entre concentraciones plasmticas que garantizan la mayor eficacia teraputica con un mnimo riesgo de efectos txicos en una poblacin de individuos. El punto en donde la lnea de puntos de la izquierda corta al eje de las abcisas representa la mnima concentracin plasmtica que es capaz de producir el mnimo % de efectos clnicos (lnea sigmoidea izquierda). El punto en donde la lnea de puntos de la derecha corta al eje de las abcisas representa la mnima concentracin plasmtica que es capaz de producir el mnimo % de efectos txicos (lnea sigmoidea derecha).

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Para muchos frmacos se ha determinado un margen o ventana o lmites (mnimo y mximo) de concentraciones plasmticas, que en la mayora de los individuos de una poblacin permiten obtener el efecto teraputico deseado con un mnimo riesgo de efectos indeseables dosisdependientes. En la siguiente figura se presenta la evolucin de las concentraciones plasmticas de un individuo dentro de la ventana teraputica.

Concentracin plasmtica (g/ml)

Tiempo (das)

La franja sombreada representa el margen o la ventana teraputica, los das marcados en el eje de las abcisas representan los momentos en los cuales se administra el frmaco por va intravenosa.

Este ejemplo corresponde a un esquema teraputico de administraciones repetidas a intervalos de tiempo regulares. Las administraciones se realizan a intervalos de un da que coinciden con el tiempo de semivida del frmaco. Ntese que la concentracin plasmtica asciende abruptamente luego de la administracin de la dosis diaria, y que el estado de equilibrio estacionario se alcanza luego de la quinta administracin, que en este caso equivale a cinco
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semividas (t1/2el x 5). Tambin se puede apreciar que la amplitud de concentraciones plasmticas tiene un valor mximo (Cmax) que en razn de evitar los efectos txicos no se debe sobrepasar y una concentracin plasmtica mnima (Cmin), por debajo de la cual el efecto teraputico no se logra. En la siguiente tabla presentamos algunos ejemplos de ventana teraputica y algunos efectos adversos dosis-dependientes de dos frmacos conocidos; teofilina y fenitoina (difenilhidantoina).

g/ml Teofilina 50 convulsiones 40 arritmias 30 nerviosismo, nauseas y vmitos 15 margen teraputico 5 0 Sin mejora en la funcin respiratoria

g/ml 50 40 30 20

Fenitona alteraciones mentales ataxia nistagmo margen teraputico

10 0 Sin proteccin contra las convulsiones

La teofilina es un frmaco que se emplea en teraputica como broncodilatador y la velocidad con la cual se metaboliza vara mucho entre un individuo y otro. La fenitona es un frmaco antiepilptico que se emplea para tratamientos de por vida, y a diferencia del primero presenta un metabolismo saturable, por lo que pequeas variaciones en la dosis pueden producir grandes variaciones en los niveles sricos. En ambos casos, en pacientes que se hallan en estado crtico, es necesario determinar los niveles sricos para realizar el ajuste de la posologa a fin de evitar tanto la falta de efecto teraputico como la aparicin de toxicidad.

FUNDAMENTOS DE LA FARMACOCINTICA CLNICA

La utilidad de la farmacocintica en la prctica clnica, reside en que permite calcular las dosis y el intervalo de dosificacin de un frmaco a fin de poder lograr las concentraciones plasmticas que se desean alcanzar para un individuo, en particular para lograr el efecto clnico deseado. Para muchos frmacos como por ejemplo los antihipertensivos o los cardiotnicos como la digoxina, no es necesario efectuar clculos farmacocinticos, porque para manipular el plan de administracin (dosis e intervalo) a fin de obtener el efecto teraputico buscado se toma como referencia la magnitud de un efecto farmacolgico observable que en el primer caso es la presin arterial y en el segundo caso es el efecto de toxicidad extracardaca. En cambio para otro tipo de frmacos como pueden ser los antiepilpticos o los antibiticos aminoglucsidos, el mtodo anterior no da resultado. Esto se debe porque el efecto teraputico
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es difcil de evaluar debido a que no disponemos de parmetros clnicos o efectos teraputicos observables y no se puede saber si continuar con el rgimen de dosificacin, o si por el contrario, este debe ser modificado. En estos casos, el esquema teraputico est orientado a lograr una concentracin plasmtica predefinida. Esta concentracin plasmtica se ubica entre la concentracin mxima (Cmax) y la concentracin mnima (Cmin) de la ventana teraputica, y la misma ya es conocida de antemano para muchos frmacos. El margen teraputico para frmacos que ejercen un efecto clnico se obtiene mediante una valoracin clnica cuidadosa de la respuesta farmacolgica de un nmero suficiente de individuos seleccionados de forma apropiada. Para los agentes antimicrobianos, el margen teraputico se establece en base a un parmetro farmacodinmico esttico que es la concentracin inhibitoria mnima (CIM) para las bacterias susceptibles. Las variaciones especficas de la respuesta farmacolgica de muchos frmacos, pueden ser atribuidas a diferencias en su biodisponibilidad sistmica (cantidad de medicamento absorbido y velocidad del proceso de absorcin). ste fenmeno est asociado a la forma farmacutica y a la va de administracin empleada cuando el medicamento se administran por va oral o parenteral no intravenosa. La siguiente tabla incluye el margen teraputico principal de varios frmacos de uso frecuente en medicina veterinaria.

Frmaco Salicilato Salicilato Acetaminofeno Pentazocina Fenitoina Procainamida Lidocaina Quinidina Propanolol Digitoxina Digoxina Sulfamidas Trimetoprim Tetraciclinas Eritromicina Kanamicina Gentamicina Penicilinas

Ventana o margen teraputico (g/ml) 50-100 200-350 10-20 0.04-0.16 10-20 4-8 1.25-5 2-5 0.02-0.08 0.001-0.003 0.001-0.003 50-150 2-6 1.5-4 2-8 4-32 4-16 0.1-25

Efecto farmacolgico principal Analgsico Antiartrtico Analgsico Analgsico Anticonvulsivo Antiarrtmico Antiarrtmico Antiarrtmico Bloqueo -adrenrgico Estabilizador del sinus Inductor del ritmo y antiarrtmico Bacteriosttico Bacteriosttico Bacteriosttico Bacteriosttico Bactericida Bactericida Bactericida

Estudios de farmacocintica clnica

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Los estudios de farmacocintica clnica se basan en la aceptacin de los siguientes supuestos bsicos: a- La concentracin del frmaco en el sitio de accin es proporcional a su concentracin plasmtica. b- La intensidad de los efectos de los frmacos est relacionada con su concentracin en el sitio de accin. c- La duracin del efecto est relacionada con el tiempo en que la molcula del frmaco est presente en el sitio de accin. Obviamente, se presentan situaciones en las que no es fcil interpretar o directamente no existe una correlacin lineal entre concentracin plasmtica de un frmaco y su efecto como por ejemplo: a- Molculas que actan en forma irreversible como los organofosforados. b- Cuando se desarrolla tolerancia farmacodinmica. c- Cuando se realiza una terapia combinada con frmacos sinrgicos y antagonistas. d- Cuando el frmaco presenta metabolitos activos (como el diazepan que se metaboliza a nordiazepan o en caso del albendazole que se metaboliza a albendazole sulfxido (ricobendazole). e- Cuando la accin del frmaco no es rpidamente reversible como ocurre con la reserpina o los agentes antineoplsicos. VARIACIN TEMPORAL DE LOS EFECTOS DE LOS FRMACOS La administracin de un frmaco a un paciente, produce en ste efectos en relacin a la dosis administrada y tambin en relacin al tiempo transcurrido desde su administracin. Los factores que influyen sobre el curso temporal de los efectos son: La va de administracin Empleando la va intravenosa, se obtienen los efectos de manera ms rpida que empleando la va intramuscular u oral. Esto es as, porque al administrase el frmaco directamente dentro de la circulacin general, se evita el tiempo que demanda el proceso de absorcin, al tiempo que logramos concentraciones elevadas y eficaces de manera casi instantnea. Caractersticas del frmaco a- En el caso ms simple, el efecto est directamente relacionado con las concentraciones plasmticas obtenidas como lo que ocurre con la teofilina.
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b- Otros casos como el enalapril (antihipertensivo), las concentraciones plasmticas y el efecto difieren debido a que con las dosis comnmente empleadas, se logran concentraciones plasmticas mucho mas elevadas que las necesarias para ejercer su accin (inhibicin de la convertasa de angiotensina). Adems, la actividad de la convertasa, se recupera ms lentamente de lo que podra esperarse en relacin a la cada de las concentraciones plasmticas. c- En el caso de la warfarina (anticoagulane oral), como su mecanismo de accin es inhibir la activacin de la vitamina K, es necesario esperar a que disminuyan las concentraciones del los factores de coagulacin activos para observar los efectos anticoagulantes. d- Otro caso, lo constituyen ciertos frmacos cuyo efecto es acumulativo, como lo es el caso de la toxicidad renal por accin de la gentamicina, que es mayor si se administra como infusin constante que si se la administra en forma intermitente. METODOLOGA DE LA FARMACOCINTICA Para describir el destino de los frmacos en el organismo, la farmacocintica recurre al uso de modelos que implican suposiciones que no necesariamente se corresponden con realidades fisiolgicas. En el modelo que se presenta a continuacin, se han representado varios compartimientos o lugares hipotticos en donde las molculas del frmaco y sus metabolitos se distribuyen.

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Si examinamos la representacin grfica del modelo distinguiremos: a- Un compartimiento central; la sangre o el plasma. b- Un compartimiento de tejidos activos o sitio de accin. c- Un compartimiento de tejidos inactivos o de depsito. d- Sitios de metabolizacin y excrecin. Se entiende por compartimiento a un lugar imaginario, en donde las molculas del frmaco ya sea en su forma libre o no unida a protenas plasmticas o tisulares ingresa y sale. Se asume que el frmaco libre es el nico que se distribuye en el interior de un compartimiento de manera uniforme y homognea. Los compartimientos para un frmaco, no necesariamente son los mismos que para sus metabolitos, sean estos activos o inactivos. Sin embargo, el modelo que se describe en la figura es demasiado complejo para ser abordado en este texto, por lo que, a los fines del aprendizaje, desarrollaremos el anlisis de un modelo constituido por un solo compartimiento.

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No obstante, los frmacos que habitualmente se emplean en teraputica veterinaria se comportan como si el organismo estuviera constituido por dos compartimientos; un compartimiento central y un compartimiento perifrico, por lo que tambin desarrollaremos algunos aspectos de un modelo de dos compartimientos. MODELO DE UN COMPARTIMIENTO Este es el modelo ms simple y ms antiguo con el que se puede representar a un organismo y considera que hay un ingreso de frmaco y que este se distribuye de manera instantnea, por lo que la concentracin de este sera idntica en cualquier sitio del mismo en donde esta se midiese. En consecuencia, midiendo la concentracin plasmtica y conociendo la dosis administrada, podemos calcular el volumen terico del compartimiento. Tambin se asume la existencia de una sola va de salida del frmaco ya sea por metabolismo, excrecin o ambos procesos a la vez. Modelo en estado de equilibrio En este modelo, el estado de equilibrio o estado estable se alcanza cuando la velocidad de ingreso del frmaco al sistema es igual a la velocidad de salida. El ejemplo ms simple de esta condicin es el caso de la infusin intravenosa continua de un frmaco, donde el estado de equilibrio estacionario se alcanza luego de administrar el frmaco durante un perodo equivalente al de cinco semividas del mismo. En esta condicin tenemos que: a- La velocidad de entrada del frmaco es igual a la dosis administrada en un intervalo de tiempo determinado (Ej. mg/min). En caso de una administracin intermitente; por ejemplo cada cuatro horas, la dosis administrada se denomina dosis de mantenimiento (DM) la cual si la dividimos por el intervalo entre administraciones (T) nos dara como resultado la velocidad de entrada. b- La velocidad de salida del frmaco (eliminacin) sera igual a la cantidad total de frmaco en el organismo (M) que se expresara como masa multiplicada por la constante de eliminacin que se expresa en unidades de tiempo recproco (tiempo -1). Si representamos todo lo que mencionamos anteriormente en un esquema tendremos que:

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Velocidad de entrada DM/T (dosificacin)

Cp Vd

Velocidad de salida kel x M (eliminacin)

El cubo representara al compartimiento, el cual considerando que un organismo viviente est compuesto de aproximadamente un 80% de agua, ste tendra un volumen terico o Vd, que significa volumen de distribucin. Teniendo en cuenta que los fluidos corporales son los que disuelven la dosis del frmaco, entonces; Cp es la concentracin plasmtica resultante de la disolucin del frmaco ingresado en el mencionado volumen terico. Una representacin grfica de las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo segn este modelo considerando un esquema posolgico de perfusin intravenosa (A) y un esquema posolgico de administracin extravascular intermitente (B) se presentan a continuacin.

Concentracin plasmtica

Tiempo

Concentracin plasmtica

Tiempo

En la figura A se representan las concentraciones plasmticas estables que se alcanzan durante la administracin de un frmaco por perfusin intravenosa continua. En la figura B, se presenta la fluctuacin de las concentraciones plasmticas, cuando el frmaco es administrado a idnticas dosis a intervalos de tiempo regulares. Ambas representaciones corresponden simulaciones realizadas con un modelo de un compartimiento.

Administracin intravenosa rpida (bolo intravenoso)

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En el modelo de un solo compartimiento, la administracin de un frmaco en forma rpida por va intravenosa (bolo intravenoso), produce una elevada concentracin plasmtica inicial (C 0). Como el ingreso del frmaco no es continuo, si medimos las concentraciones del mismo a diferentes tiempos posadministracin, obtendremos la siguiente curva que describe la evolucin temporal de las concentraciones plasmticas en el organismo.

Concentracin plasmtica

Tiempo

Grfica que describe la evolucin temporal de concentraciones plasmticas en funcin del tiempo luego de la administracin de un frmaco por va intravenosa, considerando un modelo de un compartimiento.

En la figura, puede observarse que las concentraciones plasmticas del frmaco van disminuyendo a medida que el tiempo transcurre desde el momento de su administracin. El descenso de las concentraciones plasmticas se debe a la eliminacin del frmaco por parte de los mecanismos depuradores del organismo (metabolizacin y excrecin). La curva puede ser descripta mediante una funcin exponencial cuya ecuacin es la que se presenta a continuacin.

Cp = C0. e kel . t
Donde C0 es la concentracin plasmtica estimada al tiempo mismo de finalizada la administracin intravenosa (este valor asume que la distribucin es instantnea), e es la base de los logaritmos naturales (2.71828) y kel es la constante de eliminacin de primer orden. Esta constante se interpreta como la fraccin de frmaco que es eliminada por unidad de tiempo transcurrido y t es el tiempo expresado en su correspondiente unidad (minutos, horas o das). Perfusin intravenosa (velocidad de ingreso constante)

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Si tomamos en consideracin la dinmica de un modelo de un compartimiento, si se comienza una perfusin constante, luego de transcurridas cinco semividas se llega a una concentracin plasmtica en estado de equilibrio estacionario, tambin llamada concentracin de meseta. En el siguiente grfico se puede apreciar que las concentraciones plasmticas describen una curva hasta que estas se estabilizan en la llamada concentracin al estado de equilibrio (Cpee).

5 semividas

En la figura, el nivel plasmtico constante se alcanza cuando la velocidad de ingreso del frmaco iguala a la velocidad de salida del mismo. Se dice entonces que el sistema se encuentra en equilibrio.

Administracin oral de dosis nica La diferencia con la administracin endovenosa rpida de una dosis nica, es que las concentraciones plasmticas se incrementan lentamente debido a la lentitud del proceso de absorcin.

Concentracin plasmtica

Tiempo

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En la grfica se observa que a tiempo cero, no hay concentracin plasmtica, ya que en este momento an el frmaco no ha abandonado el sitio de administracin. El valor mximo de concentracin plasmtica se alcanza cuando la absorcin est apunto de finalizar, posteriormente las concentraciones declinan por el predominio del fenmeno de eliminacin.

El perfil plasmtico que se obtiene tras la administracin extravascular, tambin se caracteriza porque en general los niveles plasmticos que se alcanzan son menores a los obtenidos tras la administracin intravenosa rpida. Esto es debido a que de manera simultnea al proceso de absorcin se produce tambin el proceso de eliminacin. Administracin oral de varias dosis a intervalos regulares Cuando un frmaco se administra a una misma dosis a intervalos regulares de tiempo, tambin se llega a una meseta de concentraciones plasmticas que se caracteriza por la presencia de picos (Cmax) y valles (Cmin) de concentracin plasmtica.

Concentracin plasmtica

Cmax Cmin

Tiempo
MODELO DE DOS COMPARTIMIENTOS Este modelo es ms complejo. Consta de un compartimiento central y un compartimiento perifrico. Los frmacos ingresan al compartimiento central y luego desde all se distribuyen al compartimiento perifrico. Un esquema de este modelo se presenta a continuacin.

C2 Vp
k12
Velocidad de entrada Ctedra de Farmacologa DM/T (dosificacin)

k21
Velocidad de salida Universidad k10 x M Nacional del Litoral (eliminacin)

C1 Veterinarias Facultad de Ciencias Vc

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En este esquema Vc representa el volumen del compartimiento central y C 1 la concentracin de medicamento en este compartimiento, Vp representa el volumen del compartimiento central y C 2 la concentracin de frmaco en el mismo. Los procesos de distribucin y redistribucin se hallan representados por las constantes de velocidad de primer orden de pasaje desde el compartimiento central al perifrico (k12) y del compartimiento perifrico al central (k 21). El frmaco es eliminado desde el compartimiento central por un procesote orden uno (k 10) y la velocidad de eliminacin viene expresada como el producto entre k 10 y la masa de frmaco eliminada (M). En este modelo, la administracin de la dosis de un frmaco en forma de bolo intravenoso produce de manera inmediata elevadas concentraciones del frmaco como resultado de su casi instantnea y homognea distribucin en el compartimiento central (plasma y tejidos con mayor irrigacin). Esta elevada concentracin inicial C0, es seguida por una cada de las concentraciones plasmticas como resultado del predominio del proceso de distribucin, hasta que luego de alcanzarse el estado de equilibrio entre los compartimientos central y perifrico la curva de disposicin plasmtica es la resultante del predominio del proceso de eliminacin. La curva de concentraciones plasmticas resultante en escala natural difiere muy poco de la obtenida con un modelo de un compartimiento, por lo que las fases de distribucin y de eliminacin se hacen evidentes cuando los datos de concentracin plasmtica en funcin del tiempo se representan en una grfica semilogartmica.

ln Concentracin plasmtica

C1 C2

Fase de distribucin o

Fase de eliminacin o

Tiempo
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En la grfica, se puede apreciar una fase de distribucin o tambin llamada fase y una fase de eliminacin o fase . Este modelo es el que mejor explica y describe la disposicin de la mayora de los frmacos en el organismo.

La curva de concentraciones plasmticas resultante puede ser descripta por la siguiente ecuacin biexponencial:

Cp = C1. e .t + C2. e .t
Donde es la constante de distribucin, es la constante de eliminacin aparente y C 1 y C2 son las concentraciones plasmticas que se estiman extrapolando a tiempo cero las pendientes de las fases de distribucin y eliminacin respectivamente y e es la base de los logaritmos naturales. TIPOS DE CINTICA DE LOS MEDICAMENTOS Tal como la definicin del trmino farmacocintica lo expresa, los frmacos estn sometidos a procesos de absorcin, distribucin y eliminacin (metabolismo y excrecin). Por lo tanto los estudios farmacocinticos pueden abarcar estos tres campos: a- cintica de absorcin b- cintica de distribucin c- cintica de eliminacin CINTICA DE ABSORCIN La cintica del proceso de absorcin de los frmacos se desarrollar con mayor detalle cuando se trate el tema de biodisponibilidad y bioequivalencia. Mencionaremos aqu que el proceso de absorcin de un frmaco desde el tracto gastrointestinal sigue por lo general una cintica de primer orden. No obstante, es importante aclarar que en la especie rumiante, los pre-estmagos actan como un sistema de liberacin sostenida de los frmacos hacia el tracto digestivo posterior simulando una cintica de absorcin de orden cero, Un fenmeno similar resulta de la inyeccin parenteral de formas medicamentosas (implantes, soluciones de depsito) que liberan el principio activo a la circulacin sistmica a velocidad constante (cintica de orden cero). CINTICA DE DISTRIBUCIN Por no tener una aplicacin prctica en clnica, solo mencionaremos que estos estudios se refieren al paso de los frmacos entre los distintos compartimientos. En el caso de la
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administracin de la dosis nica de un frmaco en forma de bolo intravenoso, durante la fase se manifiesta el predominio de la difusin del frmaco desde el compartimiento central al perifrico. Esto da como resultado que las concentraciones plasmticas decrezcan al tiempo que se incrementan los niveles de frmaco en el compartimiento perifrico.

Concentracin

Niveles de frmaco en el compartimiento perifrico

Tiempo
En la grfica el perfil sombreado representa la evolucin de las concentraciones de frmaco en el compartimiento perifrico, ntese su similitud con el perfil observado tras la administracin extravascular de una dosis nica en un modelo de un compartimiento.

Ntese que al tiempo que en la curva de concentraciones plasmticas reproduce la inflexin entre la fase y , se alcanza mximo nivel de frmaco en el compartimiento perifrico. Posteriormente, luego de haberse alcanzado el estado de pseudo-equilibrio, las pendientes finales de las concentraciones plasmticas y las tisulares muestran una idntica pendiente, lo que indica la estrecha relacin entre los procesos de distribucin, redistribucin y eliminacin durante la fase terminal de disposicin plasmtica de un frmaco. El concepto de distribucin de un frmaco, y el tiempo que este requiere para lograr concentraciones en el compartimiento perifrico es de suma importancia, ya que la velocidad de ingreso a este depende de factores tales como tamao de la molcula, grado de ionizacin, liposolubilidad y flujo sanguneo. Esto debe ser tenido en cuenta cuando el sitio de accin del frmaco se halla en el compartimiento perifrico, ya que habr un perodo de espera entre la administracin y el comienzo de los efectos que ser variable para cada frmaco. CINTICA DE ELIMINACIN
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En farmacocintica, la velocidad se expresa en unidades de masa (g, mg, etc.) por unidad de tiempo (min, h, etc.). Existen dos tipos de cintica de eliminacin, la cintica lineal (orden uno) y la cintica no lineal (orden cero). Cintica lineal (orden uno) La velocidad de eliminacin es dependiente de la concentracin plasmtica (cantidad de frmaco/volumen de distribucin), es decir que cuando las concentraciones plasmticas son elevadas, la velocidad de eliminacin tambin lo es, a medida que las concentraciones plasmticas decrecen, la velocidad de eliminacin tambin disminuye.

Si interpretamos el significado de la constante de eliminacin de orden uno (kel) podemos decir que por intervalo de tiempo transcurrido (unidad de tiempo considerada) se elimina una fraccin constante de frmaco del organismo.

En el grfico A, se presenta una curva de concentraciones plasmticas cuyos niveles decrecen de acuerdo a una cintica de orden uno. Los mismos datos de concentracin plasmtica (B) son explicados con una funcin exponencial. En este caso el aclaramiento corporal permanece constante e independiente de los niveles de frmaco en el organismo:

Cl = kel x Vd
Si a un individuo le administramos un frmaco A cuya disposicin es regida por una cintica lineal (orden uno), y obtendremos en el estado estacionario una concentracin plasmtica CpA, si aumentamos la dosis al doble (A x 2) obtendremos una concentracin plasmtica el doble de la inicial (CpA x 2), y si continuamos aumentando la dosis (A x n), obtendremos un aumento de la concentracin plasmtica proporcional a la dosis administrada (CpA x n).

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Cintica no lineal (orden cero) En este tipo de cintica, la velocidad de eliminacin es independiente de la cantidad de frmaco presente en el organismo. Este fenmeno se explica por la saturacin de los sistemas biolgicos encargados de eliminar el frmaco del organismo. En este caso la cantidad de frmaco que se elimina por intervalo de tiempo es constante y su valor est definido por la mxima capacidad de los sistemas de eliminacin. Si administramos un frmaco por la va intravenosa, y se miden las concentraciones plasmticas del frmaco a intervalos de tiempo regulares, la grfica resultante a escala normal (A) es una recta que puede ser explicada por una funcin de primer grado o tambin llamada ecuacin de la recta (B).

En este tipo de cintica, la interpretacin de la constante de eliminacin de orden cero (k 0) es muy diferente a la de un proceso de orden uno, ya que el valor de la constante de orden cero hace referencia exacta a la cantidad de frmaco (masa) que es eliminada por intervalo de tiempo transcurrido.
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Otra diferencia con el proceso anterior es que el aclaramiento no se comporta como una constante sino que este vara en funcin de la concentracin plasmtica:

Cl = Vm / (Km + Cp)
Si a un paciente le administramos un frmaco B cuya disposicin plasmtica est regida por un proceso de orden cero, obtendremos una concentracin plasmtica CpB1. Si continuamos incrementando las dosis, las concentraciones plasmticas irn aumentando en forma proporcional a la dosis hasta un punto en el que los sistemas de eliminacin se saturen. A partir de ese momento las concentraciones plasmticas se incrementarn en forma desproporcionada respecto de la dosis administrada. Al incrementarse las concentraciones plasmticas se incrementan los tiempos de semivida de eliminacin. Ej: alcohol y difenilhidantona. PARMETROS FARMACOCINTICOS Constante de eliminacin La constante de eliminacin (kel) representa la fraccin (o porcentaje) de la cantidad total de frmaco en el organismo que es eliminada en unidad de tiempo. Debe tenerse presente que el proceso de orden uno es un proceso exponencial, por lo que k el puede ser interpretada de una forma general como una fraccin de frmaco que se elimina en un intervalo infinitesimal de tiempo. La kel en un modelo de dos compartimientos es un parmetro farmacocintico hbrido que representa la suma de los procesos de distribucin (k 12), redistribucin (k21) y de eliminacin desde el compartimiento central (k10). Clculo de kel En un modelo de un compartimiento, la evolucin de la concentracin plasmtica en funcin del tiempo se describe mediante la siguiente funcin exponencial:

C p (t) = C 0 e kel.t
Tomando logaritmos naturales:

ln C p (t) = ln C 0 - k el .t
reordenando:

k el .t = ln C 0 ln C p (t)
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C0 ln C p (t) lnC 0 lnC p (t) k el = = t t

Cuando la concentracin plasmtica disminuye a la mitad de la concentracin estimada a tiempo cero (C0), el tiempo trascurrido se denomina semivida o vida media (t 1/2). Si operamos con la ecuacin anterior para el momento en que el cociente entre las dos diferencias es 2 entonces tenemos que:

k el =

ln 2 0.693 = t 1/2 t 1/2

Semivida de eliminacin Es el perodo de tiempo durante el cual la concentracin plasmtica disminuye a la mitad de su concentracin inicial (modelo de un compartimiento) o de la concentracin inmediata luego de haberse alcanzado el estado de pseudoequilibrio estacionario (modelo de dos compartimientos). La semivida se puede calcular empleando una representacin semilogartmica de las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo. Un mtodo sencillo consiste en administrar un frmaco por va intravenosa y luego de transcurridos diez minutos se extraen dos muestras de sangre separadas por un intervalo de tiempo en las que se efecta la cuantificacin del mismo tal como se presenta en el siguiente ejemplo.

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Si administramos un frmaco por va intravenosa a un paciente a una determinada dosis y determinamos las concentraciones plasmticas de la misma a las 2 y 8 horas post administracin obtendremos una curva de concentraciones plasmticas en funcin del tiempo que se reprendan en escala original (A) y en escala semilogartmica (B). Los valores de concentracin plasmtica obtenidos son: Cp a las dos horas de la inyeccin: 50 g/ml Cp a las ocho horas de la inyeccin: 6.25 g/ml El intervalo de tiempo entre las dos concentraciones es estimado como: 8 horas 2 horas = 6 horas Clculo matemtico de la semivida Se emplea la ecuacin para el clculo de kel

ln k el =

50 6.25 = 2.079 = 0.347 6 6 0.693 0.963 = = 2 kel 0.347

Se reordena la ecuacin realizando pasaje de trminos y tenemos que:

t 1/2 =

En este caso la semivida estimada es de dos horas. Semivida en una cintica no lineal En una cintica de eliminacin de orden cero, al permanecer constante la velocidad de eliminacin, si aumenta la concentracin plasmtica, la semivida de eliminacin se prolonga. Por ejemplo; en humanos el cido acetil saliclico que se hidroliza rpidamente a cido saliclico y luego se elimina conjugado con glicina, cido glucurnico o como cido saliclico libre. Si se administran 500 mg del frmaco, la semivida del mismo es de 2 horas. Si la dosis se incrementa a un gramo, la semivida se prolonga a cuatro horas. En casos de intoxicacin se han determinado semividas de 20 horas. RELACIN DE LA SEMIVIDA CON OTROS PARMETROS FARMACOCINTICOS Con el volumen de distribucin y el aclaramiento corporal o clearance La relacin con este parmetro se presenta en la siguiente ecuacin:

t 1/2 =
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0.693 Vd Cl
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a- Para dos frmacos con el mismo valor de aclaramiento corporal o clearance, la semivida es mayor para el que presente el volumen de distribucin mayor. b- Si el volumen de distribucin se incrementa a causa de algn proceso patolgico la semivida se prolonga y viceversa. c- Si el clearance disminuye la semivida se prolonga y viceversa. VOLUMEN DE DISTRIBUCIN El volumen de distribucin no es una entidad real, es solamente un concepto, ya que es el factor de proporcionalidad que relaciona la concentracin plasmtica y la cantidad de frmaco presente en el organismo.

Vd =

M(t) C p (t)

donde M(t) es la masa de frmaco presente en el organismo a un tiempo determinado y C p(t) es la concentracin plasmtica observada a ese mismo tiempo. Podemos tambin definirlo como el volumen hipottico en el cual el frmaco debera estar disuelto para hallarse en la misma concentracin que la observada en plasma. El volumen de distribucin se expresa en litros o ml por kg de peso. El valor del volumen de distribucin para la mayora de frmacos se halla reportado en la literatura clsica. El volumen de distribucin en farmacocintica no es un volumen filolgico, ya que la mayora de los frmacos presentan un volumen de distribucin mucho mayor que el volumen de lquidos presente en un organismo viviente. Sin embargo, algunos frmacos presentan un volumen de distribucin que puede ser interpretado casi como fisiolgico como por ejemplo: a- manitol, bloqueantes neuromusculares o ciertos antibiticos como los aminoglucsidos que tienen un volumen de distribucin similar al del lquido extracelular (0.2 litros/kg). b- antipirina, alcohol y cafena, que tienen un volumen de distribucin similar al agua corporal total (0.6 litros/kg). c- heparina y azul de evans, que tienen un volumen de distribucin similar al del plasma (0.05 litros/kg). Es importante considera que el volumen de distribucin para un mismo frmaco puede variar con la condicin del paciente. Por ejemplo, en un cuadro urmico el volumen de distribucin de la digoxina disminuye a la mitad y en el neonato este es mayor que en los adultos. Otro caso interesante lo constituyen las sulfamidas, cuyo volumen de distribucin se incrementa en los
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cuadros de hipertermia. En el siguiente cuadro se describe la relacin entre le valor del volumen de distribucin y el grado de distribucin. Los valores aqu representados pueden ser interpretados como una aproximacin del grado de distribucin.
Interpretacin de los valores del volumen de distribucin (V ss)
Frmaco fuertemente unido a protenas del plasma Frmacos que atraviesan el endotelio capilar Frmacos que difunden atravs de membranas celulares Frmacos que se fijan a ciertos tejidos 0.06 litros/kg v. plasma/kg 0.2 litros/kg v. plasma + v. liquido extracelular/kg 0.6 litros/kg v. plasma + v. extracelular + v. intracelular = agua total del organismo + de 1 litro/kg concepto puramente matemtico

Una de las principales limitaciones del volumen de distribucin es que los elevados valores indican que el frmaco se halla fuera del espacio vascular pero no especifica donde ni de que manera (forma libre o fijada a protenas tisulares). La magnitud del volumen de distribucin estn determinadas por dos propiedades fsico qumicas; la unin a protenas y el coeficiente de particin. Unin a protenas Las protenas son macromolculas capaces de atraer y unirse a pequeas molculas. Las protenas plasmticas circulan dentro del organismo mientras que otro tipo de protenas (tisulares) son estacionarias. Los frmacos pueden unirse tanto a las protenas circulantes como a las tisulares con diferentes consecuencias. Una unin elevada de frmaco a las protenas plasmticas (ibuprofeno y frmacos similares) darn como consecuencia volmenes de distribucin pequeos a consecuencia de la retencin del frmaco dentro del compartimiento central. Por otra parte, frmacos con una elevada unin a protenas tisulares como es el caso de la digoxina tendrn volmenes de distribucin elevados. En un punto intermedio tenemos frmacos que se unen extensivamente tanto a protenas plasmticas y tisulares. En plasma los frmacos que se comportan como cidos tienden a unirse a la albmina, mientras que en el caso de los compuestos bsicos, estos presentan gran afinidad por las alfa glicoprotenas cidas. Coeficiente de particin

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La fraccin libre de los frmacos (forma no unida) se distribuye en el organismo dependiendo de su afinidad por las estructuras lipdicas mas que por su afinidad por permanecer en el espacio vascular acuoso. La capacidad de un frmaco de difundir fuera del espacio vascular se evala mediante el coeficiente de particin octanol/agua (o/w). Por ejemplo; un frmaco con un coeficiente de particin mayor a la unidad, tender a acumularse en los tejidos grasos, mientras que un frmaco con coeficiente de particin con un valor menor a la unidad presentar afinidad por permanecer disuelto en la fase acuosa. Lo explicado hasta aqu demuestra que el volumen de distribucin est lejos de ser un volumen fisiolgico y que tampoco puede ser interpretado como un indicador de la capacidad de un frmaco de difundir fuera del espacio vascular. Clculo del volumen de distribucin Los clculos que se presentan aqu, se realizan considerando una disposicin asociada a un modelo de un compartimiento. a- Calculando la concentracin plasmtica a tiempo cero. En un ensayo de farmacocintica, el nico dato concreto de que disponemos es el de la dosis exacta de frmaco administrado por la va intravenosa. De manera anloga a la estimacin de kel, la regresin lineal de los datos log transformados permite describir los datos de concentracin plasmtica con la ecuacin de la recta donde el punto de interseccin en el eje de las ordenadas es el logaritmo natural de la concentracin estimada a tiempo cero (lnC0). Si tomamos entonces el antilogaritmo de lnC 0 (C0) y hallamos el cociente entre la dosis administrada y este obtendremos el volumen de distribucin tal como representa a continuacin.

Vd =

Dosis C0

b- Utilizando los datos de clearance y de la constante de eliminacin. El valor del Vd que comnmente se reporta en la literatura es el estimado mediante el cociente entre el clearance y la constante de eliminacin segn la siguiente ecuacin:

Vd =

Cl k el
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Este valor se denomina volumen de rea y es el que se emplea en la clnica para realizar los clculos de dosificacin individual. CLEARANCE O ACLARAMIENTO CORPORAL En fisiologa se utiliza la determinacin del clearance de la creatinina, una substancia endgena con ciertas caractersticas farmacocinticas que la hacen ideal para este propsito. La creatinina se elimina por va urinaria en un 100%, porque no sufre biotransformacin alguna y su concentracin plasmtica es muy constante porque se elimina a la misma velocidad con la que se va produciendo. La creatinina ingresa a la circulacin general a velocidad constante mediante un proceso de orden cero y se elimina por un proceso de orden uno, de all el estado de equilibrio estacionario del sistema y las concentraciones plasmticas en estado de meseta. Para determinar el clearance de creatinina (Clcr) se obtiene una muestra de orina de 3 horas o de 12 horas, donde se cuantifica la creatinina. As se obtiene el valor de creatinina en miligramos excretada por minuto. Tambin se cuantifica la creatinina en plasma (Cpcr), la cual se supone constante durante las horas de recoleccin de orina. Si representamos lo explicado con un modelo de un compartimento tenemos que:

Velocidad Produccin DM/T mg/minuto (dosificacin) de entrada de creatinina

C cr Cp p
Vd

Velocidad Excrecin decreatinina salida de kel x M mg/minuto (eliminacin)

Considerando que la produccin de creatinina es igual a la excrecin, entonces la concentracin plasmtica de creatinina no vara (modelo en estado de equilibrio). Entonces la frmula para determinar el clearance de creatinina es la siguiente:

Clcr =

cantidad eliminada por minuto = mililitros /minuto C p cr

En farmacologa, para determinar el clearance de los frmacos tenemos dos problemas:

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a- No podemos cuantificar directamente la cantidad eliminada, ya que la eliminacin comprende la excrecin por todas las vas, ms la transformacin a metabolito. b- A diferencia de la creatinina cuyos niveles sricos se mantienen constantes, la concentracin plasmtica del frmaco es variable en el tiempo. En consecuencia, para hallar el clearance de un frmaco debemos recurrir a : aUtilizando una infusin continua

Cuando se alcanza el estado de equilibrio estacionario de un frmaco mediante una infusin intravenosa continua, entonces podemos calcular la velocidad de infusin como el cociente entre la dosis administrada y el tiempo de infusin:

D = Cl C p ee t
donde t es el tiempo de la infusin y Cpee es la concentracin plasmtica al estado de equilibrio estacionario. Por lo tanto conociendo la velocidad de infusin y la concentracin al estado de equilibrio estacionario podemos calcular el clearance como:

D t Cl = C p ee
b- Utilizando el clculo del rea bajo la curva de concentracin plasmtica En un grfico de la evolucin de las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo, el rea delimitada por estas se conoce como rea bajo la curva de concentracin plasmtica en funcin del tiempo o ABC. En la siguiente figura el ABC se representa sombreada.

Al calcular el ABC estamos calculando el valor de la integral entre tiempo 0 e infinito de la concentracin plasmtica multiplicada por la diferencial del tiempo.
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ABC = C p .dt
0

Si reemplazamos el trmino Cp por la ecuacin exponencial que describe la curva de disposicin plasmtica tenemos que:

ABC =

C
0

e -kelt =

C0 k el

De acuerdo con lo que hemos visto al tratar el problema de la extrapolacin, C 0 es igual a la dosis dividida por el volumen de distribucin, con lo cual la ecuacin anterior queda como:

ABC =
Reagrupando obtenemos que:

D k el .Vd
D ABC

Cl =

Experimentalmente, si administramos una dosis D a un individuo y luego determinamos varias concentraciones plasmticas podemos determinar el ABC por medio de la regla trapezoidal. Como conocemos la dosis entonces podemos calcular el clearance. c- Utilizando la frmula Cl = kel x Vd Esta frmula puede explicarse utilizando las ecuaciones del estado de equilibrio estacionario y la definicin de clearance que es la relacin entre la velocidad de eliminacin (k el x M) y una concentracin de referencia (Cpee).

Cl =
Reagrupando tenemos que:

k el M C p ee

Cl C p ee = k el M
Multiplicando y dividiendo por el volumen de distribucin tenemos que:

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M Cl C p ee = ( k el Vd) Vd
Pero M/Vd es la Cpee y entonces nos queda

Cl = k el .Vd
Eliminando Cpee de ambos miembros tenemos

Cl = k el .Vd
SIGNIFICADO DEL CLEARANCE El clearance de un frmaco puede interpretarse como: a- El volumen de plasma que se depura completamente de un frmaco por unidad de tiempo. b- La fraccin del volumen de distribucin que se depura del frmaco por unidad de tiempo. c- La constante de proporcionalidad entre la velocidad de eliminacin y la concentracin plasmtica. El clearance es un concepto biolgicamente significativo e importante. Su magnitud es independiente del modelo farmacocintico (uno, dos o mas compartimientos). Dado que es un parmetro independiente, los valores de clearance que aparecen en las tablas se calculan mediante el mtodo del ABC. El clearance total de un frmaco puede expresarse como a suma de los clearance de varios rganos, siendo los ms importantes el hgado y el rin.

Cl = ClH + ClR +ClOTROS

Donde ClH es el clearance heptico, el Cl R es el clearance renal y ClOTROS es el clearance debido a otros rganos. CLEARANCE HEPTICO

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El valor mximo del clearance heptico es el volumen de sangre arterial que arriba a este rgano por unidad de tiempo y que representa el 30% del dbito cardaco, el cual vara segn la especie en funcin de su peso corporal segn se presenta en la siguiente tabla.

Peso corporal Kg Dbito cardaco ml/kg/min Clearance Heptico mximo ml/kg/min

0.2

10

50

70

100

500

244

146

116

86

80

75

55

73

44

35

26

24

23

17

Por ejemplo, en el hombre el clearance heptico mximo es de aproximadamente 1500 ml por minuto, que es el flujo sanguneo heptico. Un frmaco con este clearance sera totalmente extrado del hgado en un solo pasaje. Los frmacos que se eliminan por metabolismo heptico pueden clasificarse como: a- Frmacos de alto clearance (alta extraccin) con un valor mayor a 1000 ml por minuto como la morfina, el verapamil, propanolol y lidocana. Para estos frmacos el valor del clearance est determinado por el flujo heptico. b- Frmacos con bajo clearance heptico. Para estos frmacos, el clearance no depende de flujo sanguneo heptico sino de la capacidad intrnseca del rgano para metabolizar el frmaco. CLEARANCE RENAL Al igual que en el caso del clearance heptico, el valor mximo del clearance renal es el valor del dbito sanguneo de este rgano, que representa el 20% del dbito cardaco y que tambin vara segn la especie en funcin del peso corporal segn la siguiente tabla.

Peso corporal Kg Dbito

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0.2

10

50

70

100

500

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cardaco ml/kg/min Clearance Renal mximo ml/kg/min

244

146

116

86

80

75

55

49

30

23

17

16

15

11

Para que un frmaco se elimina completamente de la sangre en un solo pasaje a travs de los riones debe ser secretada activamente por los tmulos renales.

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