Sunteți pe pagina 1din 117

Introducere

Introducere
Descrise pentru prima dat de Rayer n anul 1841 n celebrul Trait des maladies des reins et des altrations de la scrtion urinaire etudies en elles-mmes et dans leurs rapports avec les maladies des uretres, de la vessie, de la prostate, de l'urthre, etc,, tumorile uroteliale nalte reprezint leziuni maligne ale uroteliului de la nivelul calicelor pn la nivelul ureterelor terminale. Carcinomul primar de tract urinar superior, dei este o boal urologic rar, reprezentnd aproximat iv 5% din totalitatea tumorilor uroteliale i 7% din totalitatea neoplaziilor, prezint o tendin la multifocalitate, la recidiv i la metastazare. Tumorile uroteliale nalte prezint o analogie epidemiologic, diagnostic i terapeutic cu tumorile vezicale, dar ele sunt mai puin frecvente dect acestea, iar diagnosticul i tratamentul endoscopic este mai puin confortabil dect n cazul vezicii urinare, chiar n condiiile unui progres formidabil al instrumentarului endoscopic. Istoria natural a tumor ilor de cmp urotelial superior este diferit de cea a tumorilor vezicale, ele fiind invazive n 60% din cazuri n comparaie cu 15% pentru tumorile vezicale [1, 6]. Dei carcinoamele tranziionale de tract urinar nalt sunt relativ rar ntlnite, prezint o gravitate evolutiv deosebit, fapt ce a motivat abordarea acestei teme n prezenta lucrare de diplom. Scopul acestui studiu este analiza amnunit a tumorilor uroteliale nalte, n funcie de o multitudine de factori clinici, anatomopatologici, de diagnostic, de tratament, precum i urmrirea, pe o perioad de 5 ani, a pacienilor care au luat parte la studiu. Lucrarea este structurat n dou pri: Partea General i Partea Special. Partea General reprezint stadiul actual al cunoaterii, fiind elaborat pe baza informaiilor existente n literatura naional i internaional de specialitate cu privire la tumorile uroteliale nalte i abordeaz urmtoarele subiecte: Epidemiologie, Etiologie i Factori de risc, Noiuni de anatomie, Noiuni de histologie, Anatomie patologic, Localizare i distribuie tumoral, Evoluie natural, Stadializare, Diagnostic, Diagnostic diferenial, Prognostic, Tratament, Monitorizarea postoperatorie. Partea Special este un studiu retrospectiv realizat pe un lot de 111 pacieni cu tumori uroteliale nalte, tratai n Clinica de Urologie a Spitalului Universitar de Urgen Militar Central Dr. Carol Davila, Bucureti, n perioada ianuarie 2000 - ianuarie 2007 i cuprinde capitole n care sunt prezentate contribuiile personale la tema de cercetare: Scop i Obiective, Material i Metod, Rezultate, Discuii, Concluzii.
1

Partea General

I. PARTEA GENERAL

1. Epidemiologie

Inciden. Tumorile uroteliale nalte reprezint leziuni maligne dezvoltate la nivelul mucoasei caliceale, bazinetal i ureteral. Sunt relativ rare, fiind ntlnite ntr-un procent de aproximativ 7% din totalitatea neoplaziilor. Incidena anual a tumorilor uroteliale nalte este estimat la 1-2 cazuri noi la 100.000 de locuitori. S-a constatat ca incidena este n cretere continu, dar nu se poate aprecia cu certitudine dac este o cretere real a incidenei, sau aceasta este rezultatul unui diagnostic mai precoce, prin metode de screening general, cu utilizare tot mai larg [1]. Tumorile pielocaliceale reprezint ntre 5 i 10% din totalitatea tumorilor renale i aproximativ 5% din totalitatea tumorilor dezvoltate din epiteliul urotelial al ntregului tract urinar. n ceea ce privete topografia se constat c cel mai frecvent afectate sunt calicele, bazinetul (66%) i apoi ureterul (34%), treimea distal a acestuia fiind de 7 ori mai des afectat fa de cea proximal [2]. Din punct de vedere microscopic 82-90% din tumorile uroteliale nalte sunt reprezentate de carcinoame tranziionale, urmate de carcinoamele ep idermoide (scuamoase) n proporie de 10-17% i adenocarcinoame n mai puin de 1% din cazuri [1]. Tumorile uroteliale nalte sunt considerate tumorile decadei a VII-a , vrsta medie la care sunt diagnosticate fiind de 65 de ani, dei n ultimii ani se observ apariia lor la vrste tot mai tinere, de mai puin de 40-50 de ani. Raportat la sexe, incidena este de dou pan la trei ori mai mare n cazul brbailor dect al femeilor. Afecteaz de dou ori mai frecvent populaia caucazian dect pe cea afroamerican [3,4].

Partea General

2. Etiologie i factori de risc

Etiologia tumorilor uroteliale nalte este parial cunoscut, fiind identificai mai muli ageni cu rol n ini ierea si promovarea procesului neoplazic. Durata i intensitatea expunerii, tipul de substan cancerigen, eventuala asociere a factorilor de risc (fumat si expunere profesionala) au importan n iniierea procesului neoplazic. Mecanismele carcinogenezei: Modificarea neoplazic a uroteliului este un fenomen complex. Sub aciunea unui iniiator sau metabolit al acestuia se produce o alterare a ADN- ului celular, ceea ce permite transformarea unei celule normale ntr-o celula malign. Transferul informaiei genetice de la ADN la ARN si formarea de proteine sunt perturbate [2]. Intervin ulterior promotorii, care se leag de receptori aflai pe suprafaa celulelor deja transformate neoplazic si determina proliferarea acestora, avnd astfel efect de extindere a fenotipului malign.

Figura 1. Cele trei etape ale carcinogenezei chimice (dup Barile, 2004).
3

Partea General

Leziunea neoplazica apare pe epiteliul normal, hiperplazic sau metaplazic. Evenimentele genetice care conduc la aceasta transformare sunt probabil multiple i implic activarea unor oncogene i inactivarea sau pierderea unor gene supresoare tumorale. Cancerul rezultat poate rmne superficial sau poate progresa spre infiltraie (musculara, structuri anatomice vecine) si metastazare. Natura exact a progresiei neoplazice nu este bine cunoscuta, dei s-a elaborat o teorie care identifica 3 etape probabile ale acestui proces: fixarea celulelor tumorale la membrana bazala, degradarea acesteia sub aciunea unor proteaze (colagenaz tip IV) i motilitatea celulara indusa de citokine, permind invazia i, eventual, metastazarea [5]. Factorii ocupaionali n anul 1885, Rehn a demonstrat caracterul profesional al tumorilor uroteliale, prin evidenierea numrului mare de tumori pielocaliceale la lucrtorii din industria de coloran i (colorani pe baza de anilin). Se considera c tumorile pielocaliceale disemineaz n sens distal, prin vezica urinar, unde acestea determin noi tumori ale mucoasei vezicale, tumori fiice similare celor pielocaliceale. Aceasta teorie clasica (mam - fiic) a fost ulterior infirmat de ctre observaiile clinice [5,6]. n anul 1890 Hanseman a imaginat teoria carcinogenezei uroteliale multicentrice , conform creia n ntregul tract urinar excretor acoperit cu uroteliu, de la calice i pn n uretra posterioar, supus acelorai agresiuni carcinogenetice, se pot dezvolta, n etape diferite, tumori ale mucoasei care, recunoscnd acelai mecanism etiopatogenic, au aceeai evoluie i pot fi tratate prin aceleai metode. Din aceast teorie a rezultat c ntregul uroteliu, indiferent de localizarea la nivelul tractului urinar, reprezint o unitate morfo-funcional, un singur organ, cu o fiziologie unic i cu aceleai posibile manifestri patologice. Astfel relaia etiopatogenic iniial de tumor mam-fiic se schimb, n sensul c diversele tumori uroteliale sunt surori de vrst diferit [7]. Expunerea profesional ndelungat, aa cum se ntmpl n diferite industrii (chimic, a coloranilor si a vopselelor, a textilelor, a cauciucului, a pielriei, a maselor plastice, a petrolului, tipografic), este un important factor de risc, semnalat de mult vreme. Proporia de tumori uroteliale ce pot fi atribuite factorilor ocupaionali pare s fie de circa 15-35% din totalitatea tumorilor uroteliale la brbai i circa 1-6% la femei [2]. Substanele dovedite a fi la originea apariiei tumorilor uroteliale sunt: 2-naftilamina, benzidina, 4-aminobifenil, 4,4- metilendianilin, 4,4-metilen-bis (cloroaniline), orto-

Partea General

toluidina, 4-cloro-ortotoluidina, diclorobenzidina, ortodianisidina, formaldehida, azbest, metilenclorid, dioxan, aldehidele. Cei care prin natura profesiei sunt expui la derivai de petrol, praf de piatr, gaze, erbicide, vapori de vopsea, zinc, solveni au risc sporit de a dezvolta tumori uroteliale. S-a observat c i muncitorii din industriile de aluminiu, fier, oel pot fi afectai ntr-o proporie mai mare prin expunerea la aminele aromatice i hidrocarburile aromatice policiclice (PAH = polycyclic aromatic hydrocarbours, n englez) ce se gsesc n gudroanele volatile rezultate prin arderea crbunilor. Gazele de eapament, n special cele emise de motoarele Diesel conin cantiti nsemnate de PAH si nitro -PAH, formate prin procese de piroliz, n particular prin arderea incomplet a materiilor organice [2]. Alte profesii care, prin specificul lor, pun n contact indivizii cu substane nocive sunt: tehnician dentar, frizeri, coafeze, doctori, lucrtori n fabricile de hrtie, curtorii chimice, industria textil.

Fumatul Ca i n cazul tumorilor vezicale, fumatul contribuie n mod substanial la apariia tumorilor uroteliale nalte. n urina fumtorilor se elimin substane carcinogene: nitrosamine, -naftilamina, -naftilamina, metaboli i ai triptofanului endogen, fapt dovedit nc de la sfritul anilor 60. Se apreciaz c 50% din tumorile uroteliale la brbai i 30% din aceea i categorie tumoral la femei, sunt induse de fumat, acesta crescnd de circa 3 ori riscul apariiei tumorilor uroteliale [8]. ntr-un studiu efectuat n Danemarca se evideniaz c 56% din tumorile uroteliale nalte au fost cauzate de fumatul de igarete. Studiul sugereaz c asocierea cancerului urotelial nalt cu fumatul este chiar mai important dect n cazul cancerului vezical. Riscul se coreleaz cu numrul de igri fumate, durata expunerii i gradul de inhalare a fumului. Se pare c perioada de laten sau de inducie este destul de mare, ajungnd la aproximativ 20 de ani. ntr-un alt studiu efectuat n SUA se demonstreaz c 7 din 10 brbai i 4 din 10 femei au dezvoltat tumori uroteliale consecutiv fumatului de igarete [9]. Astfel, se consider c fumatul de igarete este cel mai semnificativ factor de risc dobndit pe ntru tumorile uroteliale nalte.

Partea General

Nefropatia balcanic Nefropatia endemic balcanic este o nefrit interstiial cronic cu etiologie obscur, ntlnit ntr-o zon geografic limitat la trei ri riverane ale Dunrii (Romnia, Bulgaria, Iugoslavia), cu caracter endemic, familial i evoluie inexorabil spre insuficien renal cronic. Aceasta a fost asociat cu o frecven crescut a tumorilor uroteliale nalte dar nu i cu o cretere a incidenei cancerului urotelial vezical. n regiunea balcanic tumorile uroteliale nalte reprezint 40% din cancerele renale i n 10% din cazuri pot aprea bilateral. Tumorile uroteliale nalte, asociate cu nefropatia endemic balcanic, au tendina de a avea un grad mic de anaplazie i o cretere lent, caracteristici ce ncurajeaz o rezolvare conservatoare a acestor tumori [5,10].

Analgezicele Consumul unor cantiti excesive de analgezice coninnd fenacetin (amid aromatic cu structur chimic asemntoare coloranilor anilinici) poate crete semnificativ riscul de apariie al tumorilor uroteliale nalte. Fenacetina a fost asociat la 22% dintre pacienii cu tumori ale pelvisului renal i la 11% dintre cei cu tumori ureterale. Se estimeaz c o cantitate de 5-15 Kg din acest tip de analgezice, consumate ntr-un interval de 10 ani, expun pacientul acestei patologii tumorale. Abuzul de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) determin nefrit interstiial, nefropatie caracterizat prin capilaroscleroz. n anul 1987, ntr -un studiu al cazurilor de tumori uroteliale nalte la pacienii consumatori de AINS, Palvio i colaboratorii au observat capilaroscleroz la 15% din cazuri. Se pare c riscul relativ pentru tumori uroteliale nalte legat de abuzul de analgezice este mai mare la femei dect la brbai [11,12].

Ciclofosfamida Ciclofosfamida este un chimioterapic larg folosit n tratamentul limfoamelor, al leucemiilor i al altor tumori solide. Se folosete i n tratamentul pacienilor cu boli autoimune ca poliartrita reumatoid, lupus eritematos diseminat i poliarterita nodoas. Administrarea de ciclofosfamid crete riscul de apariie a tumorilor vezicale, ct i de tract urinar superior. De fapt se crede c acroleina , un metabolit al ciclofosfamidei, este toxic pentru mucoasa urotelial i pare i fie responsabil de leziunile ei de tip degenerativ [1,2].

Partea General

Factorii infecioi Bilharzioza, infecie provocat de Schistosoma Haematobium este corelat cu apariia tumorilor uroteliale ntr-o proporie nsemnat. Dei mecanismul carcinogenezei nu este neles pe deplin, cteva studii n vitro si n vivo au artat c, n cazul acestor infecii parazitare cronice, se produc mutaii genetice pe cromozomul 11 i 17p. Se consider c formarea nitriilor i nitrailor n cadrul proceselor metabolice parazitare i bacteriene ale constituenilor normali ai urinii, ar sta la originea acestei agresiuni cromozomiale [1]. Despre implicarea papilomavirusului uman n procesul neoplazic urotelial exist date oarecum contradictorii. Acest ADN virus predispune la apariia carcinomului scuamos al colului uterin i carcinoamelor vaginului, uretrei, regiunii ano -rectale i penisului dar totui n cazul tumorilor uroteliale nalte o astfel de legtur nu a fost demonstrat [2,6]. Infecia bacterian cronic de tract urinar superior a fost asociat cu dezvoltarea de carcinom cu celule scuamoase, dar asocierea cu alte tumori uroteliale nu a fost demonstrat. Factorii nutriionali Exist o serie de controverse privind legtura dintre tumorile uroteliale nalte i consumul de alcool, consumul de cafea i consumul de ndulcitori artificiali, dar cu toate acestea nu exist dovezi suficiente care s certifice o relaie de cauzalitate ntre acest ea. O implicare a dietei n apariia tumorilor uroteliale nalte este plauzibil att timp ct toi produii de metabolism sunt excretai prin urin. Se consider produii de piroliz din mncruri (amine heterociclice), produi care apar la prepararea crnii pe grtar sau frigerea n tigaie, au efect mutagenic i carcinogenic. O diet bogat n fructe i legume are rol protectiv prin coninutul mare de vitamine A, C, E, retinol i seleniu, compui cu aciune antioxidant, care detoxific organismul de r adicali liberi, scznd astfel riscul de cancer [1]. Persoanele care consum ap clorinat sunt expuse la riscul apariiei de tumori uroteliale. n timpul procesului de clorinare a apei clorul reacioneaz cu materialul organic din ap rezultnd o sum de produi halogenai (trihalometani), cloroform sau bromoform. Utilizarea de plante medicinale chinezeti contaminate cu Aristolochia fangchi a fost asociat cu apariia carcinomului urotelial, ingredientul nociv fiind acidul aristolochic. Durata ingestiei i cantitatea ingerat sunt direct proporionale cu riscul de apariie a neoplaziei [6].

Partea General

Ereditatea Au fost raportate cteva cazuri de cancer urotelial nalt familial. Astfel, n cazul familiilor cu sindrom Lynch II (cancer colonic nepolipoid) sau cu sindrom Muir-Torre (boal autozomal rar, caracterizat prin tumori sebacee i cel puin un cancer visceral) exist o asociere frecvent cu cancerul urotelial nalt [13].

Anomalii cromozomiale Anumite anomalii cromozomiale, cum ar fi de exemplu deleia parial sau total a cromozomului 9, deleia parial a cromozomilor 10 i 21 au fost corelate cu tumorile uroteliale nalte dar i cu tumorile uroteliale vezicale [1,2]. Interaciunea constelaie genetic factori de mediu Nu toi cei care lucreaz n industriile cu risc ( cauciuc, plastic, vopsele, colorani, pielrie etc.) i nu toi cei care fumeaz dezvolt tumori uroteliale nalte. Dup cum la unii pacieni recidivele sunt frecvente iar la alii boala nu recidiveaz. Aceste constatri au sugerat o anumit susceptibilitate a unor indivizi de a face aceast boal. Astfel, o activitate de acetilare mai redus, consecina unei structuri genetice, nseamn de fapt o ncetinire a proceselor de detoxifiere ce poate fi pus n corelaie cu un risc crescut de apariie a tumorilor uroteliale nalte [1,2]. Dac timpul de expunere la aciunea compuilor orto -aminofenolici cancerigeni, de origine endogen sau exogen, este de aproximativ 2 ani, intervalul pn la manifestarea clinic a tumorii uroteliale se poate ntinde ntre 10 i 45 de ani.

Partea General

3. Noiuni de anatomie

3.1. Sistemul pielocaliceal


Sistemul pielocaliceal este compus din bazinet (sau pelvis renal) i calice. Urina de la nivelul ductelor colectoare (care strbat piramidele renale pentru a se des chide la nivelul papilelor) este colectat n calicele mici (minore sau secundare). La nivel renal exist 8 -18 piramide, dar numai 7-13 calice minore, unele dintre acestea din urm prezentnd mai mult de o papil. Prin unirea acestor calice se formeaz calicele mari, care se deschid la rndul lor, prin tijele sau infundibulele caliceale la nivel bazinetal. Bazinetul renal se continu prin intermediul jonciunii pielo -ureterale, situat n dreptul vertebrei L1, cu ureterul. n funcie de arhitectura sistemului pielocaliceal, Sampaio a propus, urmtoarea clasificare [14]: 1. Grupul A: sistemul pielocaliceal are dou grupe caliceale principale (superior i inferior), zona medio-renal fiind dependent de una dintre acestea. Subgrupul A1: zona medio-renal este drenat prin calicele secundare dependente de grupele caliceale superioare sau inferioare sau chiar de ambele simultan. Subgrupul A2: zona medio-renal este drenat de calice ncruciate, unele ctre grupul caliceal superior i altele ctre cel inferior, ntre ele i bazinet delimitndu-se un spaiu numit inter-pielo-caliceal. 2. Grupul B: zona medio-renal este drenat independent de grupele caliceale superior i inferior. Subgrupul B1: zona medio-renal este drenat de un grup caliceal major independent de calicele superior i inferior Subgrupul B2: zona medio-renal este drenat de 1-4 calice secundare care se deschid direct n bazinet. Graves descrie patru tipuri de sistem pielocaliceal: dou primare (tipurile A i C) i dou secundare ( tipurile B i D). Tipul A: tijele calicelui superior i inferior sunt dispuse n forma literei Y , uninduse ntr-un pelvis renal alungit. Tipul B: calicele inferior se afl n prelungirea calicelui superior, ambele unindu -se cu bazinetul la un unghi de 90, n forma literei T.
9

Partea General

Tipul C prezint un pelvis tip balon, calicele fiind scurte i groase. Tipul D prezint un bazinet mic, rotund i calice proeminente, cu tije lungi. Bazinetul poate fi situat intrasinusal sau extrasinusal avnd anterior raporturi cu vena

renal i patru artere segmentare, ramuri ale arterei renale, iar posterior ce cea de a cincea arter segmentar. Vascularizaie Vascularizaia sistemului pielocaliceal este asigurat de ramuri ale arterei ureterale superioare i ale arterei renale. Sampaio a studiat raporturile dintre sistemul pilocaliceal i arterele i venele intrarenale, descriind un model cu implicaii endoscopice deosebit de importante [14,15]. Arterele polului superior i au originea n ramura anterioar a arterei segmentare antero-superioare. Grupul caliceal superior are raporturi strnse, att pe faa anterioar ct i pe cea posterioar cu artere segmentare sau interlobulare n 86% din cazuri, precum i cu vene anastomozate n plexuri n 84,6% din cazuri. Pentru zona medio-renal, arterele i au originea la nivelul ramurii anterioare a arterei renale, avnd n continuare un traiect orizontal la nivelul pelvisului renal, n poriunea mijlocie a acestuia. Calicele mijlocii au raporturi anterioare n 65% din cazuri cu o arter segmentar sau infundibular i n 75% din cazuri cu o ven. Posterior, cel puin un calice mijlociu prezint raporturi strnse cu ramura mijlocie a arterei segmentare posterioare (artera retro-pielic), iar n 21% din cazuri cu un ram venos tributar venei re nale [3]. Sursele arteriale ale polului inferior i au originea n ramul anterior sau posterior al arterei renale. Calicele inferior prezint raporturi anterioare cu o ramur a arterei segmentare inferioare sau antero-inferioare, precum i cu o ven intrarenal. n 32% din cazuri acest grup caliceal prezint raporturi posterioare cu o ramur a arterei segmentare posterioare, iar n 21% din cazuri cu un ram de calibru important al venei renale. De asemenea, Sampaio a descris intr-un procent important de cazuri un inel venos n jurul tijelor calicelor secundare inferioare [14].

10

Partea General

3.2. Ureterul
3.2.1. Dimensiuni. Form. Traiect. Ureterul, organ pereche, este un conduct musculos prin care urina este transportat din pelvisul renal pn n vezica urinar. Lungimea lui, apreciat n medie la 22-30 cm, variaz de la un individ la altul i de la o configuraie anatomic la alta mai scurt la rinichiul n ectopie joas, mai lung n stnga, unde rinichiul este fixat sus, n poziie subdiafragmatic etc. Ureterul drept este mai scurt cu circa 1 cm [16]. Organ retroperitoneal, ureterului i se descriu, n general, dou poriuni: abdominal de la pelvisul renal pn la strmtoarea superioar a bazinului; pelvian aezat n ntregime n pelvis. Lund ca reper osul sacru, ureterului i se descriu trei poriuni: superioar de la pelvisul renal pn la marginea superioar a sacrului; mijlocie ntre marginea superioar i cea inferioar a sacrului; inferioar de la marginea inferioar a sacrului pn la vezica urinar. Calibrul ureterului nu este uniform, dei el nu prezint formaiuni anatomice care s delimiteze aceste diferene de calibru. Sunt descrise zone cu calibru crescut, denumite fuse ureterale (situate n poriunea lombar i pelvin), unde diametrul e ste cuprins ntre 5-10 mm i zone mai nguste, numite strmtori, unde diametrul variaz ntre 2 -4 mm. Sunt descrise trei strmtori: superioar, la nivelul jonciunii pielo -ureterale, mijlocie, la ncruciarea cu vasele iliace i distal, la nivelul jonciu nii ureterovezicale [17,18,19]. Pe lng aceste trei strmtori se mai descriu dou angulri: la nivelul ncrucirii oaselor iliace i la trecerea n spatele vezicii urinare, cu un traiect postero -medial. Scheletotopic, ureterul se proiecteaz astfel: n poriunea abdominal, la nivelul vrfului apofizelor transverse, iar nceputul poriunii pelviene se proiecteaz la nivelul articulaiei sacro -iliace [20].

11

Partea General

3.2.2. Raporturi La origine ureterul vine n contact cu extremitatea inferioar a rinichiului. n partea dreapt, anterior de ureter, se afl duodenul, iar mai jos, vasele colice i ileo -colice i, uneori, chiar apendicele. n stnga, ureterul este ncruciat de vasele colice stngi, iar la nivelul marginii superioare a pelvisului, de colonul sigmoid. Ceva mai jos l ncrucieaz vasele iliace i trece anterior de articulaia sacro -iliac. n partea pelvian rapoartele sunt diferite n funcie de sex. La brbat, ureterul vine n raport cu artera hipogastric i cu ramurile ei (artera ombilical i ramura ei artera vezical superioar) pe care ureterul le acoper, aflndu -se imediat sub peritoneu. Ureterul se apropie de feele laterale ale vezicii urinare unde este ncruciat anterior de canalul deferent, care trece medial, acoperind ureterul. Dup ce trece pe dinaintea veziculelor seminale, ureterul se nfund n vezica urinar. La femeie, la originea arterei uterine, ureterul este foarte apropiat de ea ca i cum ar forma mpreun un adevrat pedicul. Treptat, ureterul se ndeprteaz, ptrunznd n baza ligamentelor late. n grosimea ligamentelor late ureterul trece la mic distan dedesubtul crjei pe care o face artera uterin cnd ncepe s urce pe laturile corpului uterin. Punctul de ncruciare se gsete la jumtatea distanei dintre marginea lateral a colului uterin i peretele bazinului. nconjurat de venele care alctuiesc plexul utero -vaginal, ureterul trece pe dinaintea vaginului i ptrunde apoi n peretele vezicii urinare [19,20]. Ureterului abdominal i se descriu dou poriuni: poriunea lombar, de la bazinet pn la bifurcaia vaselor iliace comune, i poriunea iliac. n poriunea lombar ureterul este nconjurat de grsimea periureteral, continuarea grsimii perirenale. El vine n raport dorsal cu psoasul, care l separ de apofizele c ostiforme lombare. Ureterul coboar, la stnga, pe marginea aortei abdominale, iar la dreapta, pe marginea venei cave inferioare, de care este mai apropiat [16]. Dorsal el mai vine n contact cu lanul orto -simpatic lombar i cu ganglionii limfatici lombo-aortici, fiind ncruciat ventral oblic de vasele genitale interne (spermatice sau ovariene), precum i de vasele colice drepte i stngi. n poriunea sa iliac ureterul abdominal este lung de numai 3 -4 cm. Aici el ncrucieaz vasele iliace conform legii lui Luschka: artera iliac extern (n dreapta, la 1,5 cm sub bifurcaia iliacei comune), respectiv artera iliac comun (n stnga, la 1,5 cm deasupra bifurcaiei) [21].

12

Partea General

3.2.3. Vascularizaie i inervaie Ureterul are o vascularizaie complex, ramurile arteriolare provenind din artera renal, din artera spermatica intern (ramuri din aort), precum i din artera vezical inferioar i din artera canalului deferent. La femeie particip la vascularizaia ureterului ramuri i din artera uterin i din cea vaginal. Exist i ramuri din arterele obturatoare, gluteal i hemoroidal mijlocie. Fiecare dintre aceste artere se ramific n cte o poriune a ureterului, dup care se distribuie n grosimea peretelui organului respectiv. Venele pornesc din reeaua submucoas i din cea muscular i trec de-a lungul esutului adventiceal, ajungnd n venele care se gsesc paralel cu arterele. Limfaticele constituie o reea submucoas de capilare, iar trunchiurile colectoare se ndreapt spre ganglionii lombari. Nervii provin din lanul ganglionar simpatic lombar i din plexul arterelor mezenterice. n peretele ureterului se gsesc ngrmdiri de celule nervoase vegetative care alctuiesc ganglionii intramurali [16,20].

13

Partea General

4.

Noiuni de histologie

Structura normal a ureterului. Ureterul este un conduct musculo-membranos ntins ntre extremitatea inferioar a pelvisului renal i vezica urinar, avnd circa 25 cm lungime si un diametru de 6 -8 mm. Structura microscopic a ureterului este reprezentat de urmtoarele straturi: tunica intern (mucoasa), tunica medie (musculara proprie) i tunica extern (adventicea) [6,22] .

Figura 2. Structura normal a ureterului: Seciune transversal prin ureter (dup Henry Gray, 1918).

Mucoasa este format din corion i epiteliu cilindric pluristratificat, numit uroteliu, care superior se continu cu mucoasa pelvisului renal, iar inferior cu mucoasa vezicii urinare.

14

Partea General

Corionul (lamina proprie) susine uroteliul i este alctuit din esut co njunctiv lax abundent care conine fibre elastice, o reea vascular bogat, vase limfatice, fibre nervoase senzitive i foarte rare leucocite [7].

Figura 3. Structura normal a ureterului: Schem anatomic: a)uroteliu, b) corion (lamina proprie), c) musculara proprie , d) adventicea

Uroteliul este alctuit din 5-7 straturi celulare, clasic mprite, din suprafa n profunzime, n: stratul celulelor superficiale n umbrel, stratul celulelor intermediare n rachet i stratul bazal. Stratul superficial este alctuit din celule nalt specializate, mult mai mari dect celulele din straturile mai profunde, pe care le acoper ca o umbrel: o singur celul superficial acoper mai multe celule intermediare i nici una nu atinge membrana bazal urotelial. Polul lor apical este tapetat de un strat subire de sialomucine (gicozaminoglica ni), constituind glicocalix-ul [7,22].
15

Partea General

Stratul celulelor intermediare n rachet este format din celule uroteliale ovoide, mai uniforme i mult mai mici dect celulele din stratul superficial, fiind dispuse n 1-4 straturi, cu nucleii orientai perpendicular pe suprafeele bazal i laminal [1,17,22]. Stratul bazal este reprezentat de un ir de celule cubice care repauzeaz pe membrana bazal. Musculara proprie asigur peristaltismul ureteral i este format din fibre musculare netede aezate n dou pturi: una extern format din fibre longitudinale i una intern format din fibre circulare. Poriunea intramural a ureterului nu prezint fibre musculare longitudinale, deci nu are activitate peristaltic [16,18]. Adventicea este o formaiune conjunctiv care adpostete pe faa sa intern reeaua nervoas i vascular arteriolar, venoas i limfatic ce se anastomozeaz ntre ele, asigurnd nutriia peretelui ureteral; pentru acest motiv, diseciile efectuate pe ureter trebuie s pstreze intact aceast tunic pentru a evita necroza ischemic, urmat de fistul ureteral. Ca urmare a rolului ei important n vascularizaia, inervaia i protecia ureterului, aceast teac conjunctiv a fost denumit teac vasculo -neuro-conjunctiv [22].

Structura sistemului pielocaliceal. Sistemul pielocaliceal are o structur histologic similar ureterului. Stratul mucos este bine definit i gros. Musculara este relativ subire, format din fibre oblice separate de esut conjunctiv, fr a fi evidente straturile distincte de la nivel uretral. La nivelul calicelor mici sunt descrise fibre musculare longitudinale situate profund ce se inser la baza papilelor. Tot la acest nivel exist fibre musculare circulare, a cror contracie are rol n expulzia urinii de la nivelul ductelor papilare [15,20]. Toate calicele i o poriune a bazinetului sunt nconjurate de parenchimul renal i grsimea sin sinusul renal. Adventicea de la nivelul poriunii distale a bazinetului este continuat de capsula renal [22].

16

Partea General

5.

Anatomie patologic.

Macroscopic, tumorile uroteliale se prezint cel mai frecvent ca tumori sesile cu baza de implantare larga i franjuri scurte sau chiar absente (aspect muriform) i mai rar ca tumori pediculate, ce prezint un pedicul prin care se inser pe mucoas i franjuri lungi , multiple. Formele infiltrative ce penetreaz straturile profunde ale peretelui pielic sau ureteral, eventual structuri anatomice vecine, precum i formele ulcerate, sunt ntlnite mult mai rar. Pe suprafaa de seciune pot prezenta zone ferme sau pot fi chiar solide n totalitate. Cel mai adesea tumorile uroteliale nalte sunt unice dar exist i tumori uroteliale multiple, multicentricitate ce argumenteaz ,,maladia de cmp urotelial [21]. Tumorile pelvisului renal i ureterului reprezint 8% din totalul tumorilor tractului urinar, peste 90% dintre acestea fiind carcinoame uroteliale. Din punct de vedere microscopic, formele histopatologice ale tumorilor pelviureterale sunt identice cu cele ale tumorilor vezicale. Tumorile pelvisului renal i ureterului reprezint 8% din totalul tumorilor tractului urinar, peste 90% dintre acestea fiind carcinoame uroteliale. Din punct de vedere microscopic, formele histopatologice ale tumorilor pelviureterale sunt identice cu cele ale tumorilor vezicale [24]. Tumorile derivate din epiteliul cilor urinare sunt descrise sub diverse denumiri: tumori uroteliale, excretourinare, paramalpighiene, cu celule tranziionale. Termenul de tumor cu celule tranziionale este adoptat i utilizat n rile anglo saxone; cel de tumor urotelial este recomandat de Conferina Consens asupra Neoplasmelor Uroteliale organizat de WHO (World Health Organization) i de ISUP (International Society of Urologic Pathology), n 1998 i acceptat de ctre WHO n 2004 [23]. Tumorile uroteliale pot fi plate i papilare neinvazive (hiperplazie urotelial plat i papilar, atipii uroteliale reactive, atipii uroteliale cu semnificaie necunoscut, displazie urotelial, carcinom urotelial in situ, papilom urotelial, papilom urotelial inversat, tumor urotelial papilar cu potenial malign sczut, carcinom urotelial papilar cu grad sczut de malignitate, carcinom urotelial papilar cu grad nalt de malignitate) sau carcinoame invazive (cu difereniere scuamoas, glandular sau trofoblastic) [24].

17

Partea General

a.

b.

c.

d.

e.

f.

Figura 4( a-f). Aspecte macroscopice de tumori uroteliale nalte.

18

Partea General

Tabelul 1. Clasificarea histologic a tumorilor tractului urinar-WHO (2004)/ISUP: Tumori uroteliale non-invazive: Papilom urotelial Papilom urotelial inversat Tumor urotelial papilar cu poten ial malign sczut Carcinom urotelial papilar cu grad sczut de malignitate neinvaziv Carcinom urotelial papilar cu grad nalt de malignitate neinvaziv Carcinom urotelial in situ Carcinom urotelial invaziv: Tumori uroteliale Variante: - n cuiburi (nested) - Microchistic - Micropapilar - Limfoepiteliom-like - Limfom-like - Plasmocitoid - Sarcomatoid - Cu celule gigante - Nediferen iat Tumori scuamoase Papilom scuamos Carcinom verucos Carcinom scuamos Adenom vilos Adenocarcinom: Tumori glandulare enteric mucinos cu celule n inel cu pecete cu celule clare cu difereniere scuamoas cu difereniere glandular cu difereniere trofoblastic

19

Partea General

Paragangliom Tumori neuroendocrine Tumori melanocitice Carcinoid Carcinom cu celule mici Nevi Melanom malign Leiomiom Hemangiom Rabdomiosarcom Tumori mezenchimale Leiomiosarcom Angiosarcom Osteosarcom Histiocitom fibros malign Altele Tumori limfoide i hematopoietice Alte tumori Carcinomul glandelor Skene, Cowper i Littre Tumori metastatice Tumori secundare Limfom Plasmocitom

Tabelul 2. Clasificarea WHO (2004)/ISUP a leziunilor uroteliale plate: Normal Hiperplazie urotelial plat Leziuni uroteliale plate cu atipii: Atipii uroteliale reactive Atipii uroteliale cu semnificaie necunoscut Displazia urotelial (neoplazia intraurotelial cu grad sczut) Carcinomul urotelial in situ (neoplazia intraurotelial cu grad nalt)

20

Partea General

Tabelul 3. Clasificarea WHO (2004)/ISUP a leziunilor uroteliale papilare Hiperplazie urotelial papilar Tumori uroteliale papilare: Papilom urotelial Tumor urotelial papilar cu potenial malign sczut Carcinom urotelial papilar cu grad sczut de malignitate Carcinom urotelial papilar cu grad nalt de malignitate

a. Papilom urotelial (HEx10).

b. Papilom urotelial inversat (HEx10).

c. Tumor urotelial papilar cu potenial malign sczut (HEx5).

d. Tumor urotelial papilar cu potenial malign sczut (HEx200).

21

Partea General

e. Carcinom urotelial in situ (HEx10).

f. Hiperplazie urotelial papilar (HEx50).

g. Carcinom urotelial papilar cu grad sczut de malignitate neinvaziv (HEx5.)

i. Carcinom urotelial papilar cu grad nalt de malignitate neinvaziv (HEx5).

j. Carcinom urotelial papilar cu grad nalt de malignitate (HE x 200).

k. Carcinom urotelial papilar cu grad nalt de malignitate (HE x 400).

22

Partea General

l. Carcinom scuamos al pelvisului renal (HEx20).

m. Adenocarcinom al pelvisului renal (HEx20).

n. Carcinom cu celule mici (HEx20).

o. Osteosarcom al pelvisului renal (HE x 10).

Figura5 (a-o). Aspecte microscopice de tumori uroteliale nalte.

Grading-ul histologic sau gradul de difereniere celular, apreciat prin citologie urinar, dar mai exact prin examen microscopic al specimenului chirurgical extirpat, este apreciat n trei subdiviziuni sau, dup ali autori, n patru: G I, G II, G III, G IV, ultima fiind reprezentat de tumorile cu anaplazie extrem, care nu -i mai pstreaz caracteristicile tisulare comune cu epiteliul care le genereaz. Sistemul de gradare pentru tumorile uroteliale este identic celui folosit pentru tumorile uroteliale vezicale ( World Health

Organization/International Society of Urologic Pathology, 2004) [25,26].

23

Partea General

Tumorile scuamoase sunt rare la nivelul tractului urinar superior. Carcinomul scuamos este mai frecvent ntlnit la nivelul pelvisului renal dect la nivelul ureterului i se asociaz adesea cu litiaza renal i metaplazia scuamoas a uroteliului pelviureteral. Se prezint adeseori ca tumor cu grad nalt de malignitate i n stadiu avansat, supravieuirea la 5 ani fiind foarte rar (22% rata de supravieuire la 2 ani) [1,23]. Tumorile glandulare sunt extrem de rare la nivel pelviureteral. De reinut c o leziune cu histologie de adenom vilos descris pe o biopsie limitat nu exclude n totalitate un adenocarcinom, fiind esenial excizia complet a tumorii [23,25]. Anatomopatologic tumorile uroteliale nalte se clasific astfel:

I.

Primitive:

A. Tumori epiteliale: 1. Benigne: Papilom invertit Papilom exofitic Polipul 2. Maligne: Carcinom tranziional Carcinom cu celule scuamoase Adenocarcinom

B. Tumori mezenchimale: 1. Benigne: Leiomiom Hemangiom Limfangiom Neurofibrom 2. Maligne: Leiomiosarcom Angiosarcom

24

Partea General

C. Tumori mixte: Carcinosarcom

II Secundare:
A. Metastaze B. Limfom

Tumorile uroteliale benigne 1. Papilomul invertit este predominant la sexul masculin, n decada a 6-a i a 8-a de via, predominant la nivelul ureterului drept n treimea mijlocie i distal. Macroscopic are aspectul unui polip, nodular sau neted, sesil sau pediculat, de 1-2 cm. Microscopic este alctuit dintr-un uroteliu de suprafa, citologic i histologic normal, aezat pe o strom minim ce poate fi comprimat i de proliferri epiteliale endofitice. n ureterite apare proliferare urotelial a cuiburilor von Brunn ce trebuie difereniate de papilomul invertit. Papilomul invertit al tractului urinar superior ct i al vezicii urinare poate apare asociat cu alte carcinoame uroteliale i de aceea aceti pacieni trebuie urmrii ndeaproape. 2. Papilomul exofitic este alctuit din multiple straturi de celule tranziionale dispu se pe un ax conjunctivo-vascular, cu celule lipsite de modificri anaplazice, cu caracteristicile celulelor normale pstrate. Structural nu exist modificri cromozomiale. Nu determin invazie n muscular i nu metastazeaz. n clasificarea OMS acest tip de leziune este considerat carcinom tranziional de grad I din cauza caracterului su de recuren. 3. Polipii ureterali apar mai frecvent la nivelul ureterului stng i 60% apar la nivelul jonciunii pieloureterale i treimea proximal a ureterului, iar 20% la nivelul ureterului distal. Frecvent sunt unici cu dimensiuni ntre 1-5 cm dar pot ajunge pn la 10 cm. Sunt proliferri hamartoase alctuite dintr-un ax cojunctivo-vascular acoperit de uroteliu normal sau denudat. Se gsesc fibre musculare netede, colagen, vase cu perei subiri n proporii variabile [3,20].

25

Partea General

Tumori epiteliale maligne 1. Carcinomul tranziional a. Carcinom tranziional de grad I tumora bine difereniat. Mucoasa urotelial nconjurtoare este normal sau hiperplazic. Vegetaiile tumorale sunt arborescente cu anomalii citoarhitecturale minime sau focale. Nucleii au o neregularitate discret a taliei. Activitatea mitotic este minim, evaluat la mai puin de o figur mitotic pe cmpul de mrire de 400 ori. b. Carcinomul tranziional de grad II tumora cu potenial evolutiv ambiguu. Mucoasa urotelial nconjurtoare poate prezenta hiperplazie, displazie sau carcinom in situ. Dispoziia arhitectural a vegetaiilor este similar tumorilor de grad I sau mai neregulat, cu un aspect dezorganizat i pe alocuri rarefiat al proliferrii tumorale. Anomaliile citoarhitecturale sunt manifeste. Activitatea mitotic este crescut la 1-3 mitoze pe cmpul de mrire de 400 ori. c. Carcinom tranziional de grad III prezint semne evidente de defereniere, cu atipii citonucleare importante i dezorganizare arhitectural n ntreaga grosime a proliferrii. Nucleele sunt voluminoase, cu contur neregulat cu cromatina dispus n bulgri mari i nucleoli proemineni. Celulele i pierd coeziunea i au tendina s se descuameze. Mucoasele de vecintate prezint displazie i carcinom in situ. Mitozele sunt numeroase, uneori multipolare evaluate la mai mult de 3 pe un cmp de mrire de 400 ori. 2. Carcinom cu celule scuamoase afecteaz preponderent pacienii de sex mascu lin (70%) cu afectarea egal a celor dou uretere. Este de ase ori mai frecvent la nivelul bazinetului dect la nivelul ureterului, iar cnd este localizat la nivelul ureterului este afectat n special treimea distal. E ste frecvent asociat cu calculii coraliformi infectai care au fost prezeni n pelvisul renal timp ndelungat. Macroscopic leziunea tinde s fie infiltrativ i ulcerat. Pacienii se prezint de obicei ntr -un stadiu avansat de boal. Decesul se nregistreaz ntr-un an de la diagnosticare n majoritatea cazurilor. 3. Adenocarcinomul este rar la nivelul pelvisului renal i mai rar la nivelul ureterului. Frecvena maxim de apariie este n decadele a 6-a i a 7-a, mai ales la brbai i localizarea de predilecie este ureterul stng, 45% fiind gsite n treimea distal a ureterului. Este n mod uzual asociat cu prezena calculilor, obstruciei urinare cronice i inflamaiei. Histologic sunt tipice adenocarcinoamelor moderat difereniate cu

26

Partea General

configuraie papilar. Se poate evidenia, de asemenea, producia de mucin sau se poate constata metaplazie de tip glandular a uroteliului ureteral adiacent [3,6,20,26].

Tumori mezenchimale benigne: 1. Leiomiomul se dezvolt n majoritatea cazurilor n treimea medie sau cea proximal a ureterului drept, la femei n decadele a 4-a i a 6-a de via. Se prezint ca mase de consisten ferm, sferic, de 2-5 cm, intramurale. Este format din fibre musculare netede cu nuclee alungite i capete rotunjite; celulele sunt dispuse n fascicule cu orientri diferite, adesea formnd vrtejuri. 2. Hemangioamele primitive ureterale sunt rare. Sunt localizate n treimea inferioar a ureterului. Hemangiomul se prezint ca o mas exofitic bogat vascularizat, periureteral sau intraureteral. 3. Limfangiomul este alctuit din vase de tip limfatic, cu un coninut proteic colorabil, interpretat drept limf coagulat. Canalele limfatice sunt localizate n lamina proprie a peretelui ureteral producnd denudarea mucoasei ureterale supraiacente. 4. Neurofibromul. Localizarea ureteral a neurofibromului este rar. Macroscopic se observ o ngroare nodular sau difuz a peretelui ureteral. Nodulii au dimensiuni de milimetri i apar ca excrescene exofitice netede, acoperite de o mucoas ureteral intact. Microscopic, neurofibromul se caracterizeaz prin benzi de celule fuziforme delicate,

prezentnd focal un aranjament palisadic caracteristic al nucleelor [3,6,20,26].

Tumori mezenchimale maligne. 1. Leiomiosarcomul este o mas solid ce prezint pe suprafee de seciune un aspect caracteristic de vrtejuri. Se constat zone de necroz i hemoragie intratumoral. Culoarea variaz de la roz albicios la alb cenuiu. Ureterul proximal i pelvisul renal pot prezenta obstrucii determinate de masa tumoral. Aspectul histologic caracteristic es te acela de celule alungite, aranjate n fascicule, uneori cu dispoziie palisadic; celulele sunt mai slab difereniate, polimorfe, cu monstruoziti nucleare, fiind uneori de talie gigant. Diagnosticul

27

Partea General

de malignitate se bazeaz pe celularitate, numr cr escut de mitoze atipice, polimorfismul celular, ariile de necroz i hemoragie, prezena unor celule cu aspect bizar. 2. Angiosarcomul este constituit din vase de tip capilar, tapetat cu celule endoteliale atipice, dispuse unistratificat sau pluristratificat , precum i plaje de celule fuziforme polimorfe, cu caracter sarcomatos. 3. Carcinosarcomul se localizeaz frecvent n treimea medie i distal a ureterului drept i mai rar n treimea distal a ureterului stng. Se constat o predominan masculin. Histologic, componenta epitelial (carcinomatoas) a fost reprezentat de carcinomul tranziional cu celule scuamoase, moderat i slab difereniat. Componenta stromal (sarcomatoas) a fost variabil descris ca fibroas, mixoid, n unele cazuri prezentnd ch iar o difereniere condrosarcomatoas [3,6,20,26].

Tumorile secundare: Metastazele sunt rare. S-au descris metastaze de carcinom renal cu celule clare, seminoame testiculare, adenocarcinoame prostatice, carcinoame ovariene, cancer de sn, cancer de stomac etc. limfomul poate determina obstrucia ureterului prin compresiune extrinsec (adenopatie). Invazia peretelui se asociaz cu infiltrarea adenomatoas periureteral. Obstrucia apare mai mult n limfoamele non-Hodgkiniene dect n boala Hodgkin [3,20].

28

Partea General

6.

Localizare i distribuie tumoral

n procesul neoplazic, pelvisul renal este afectat de dou pn la patru ori mai frecvent dect ureterul. n ceea ce privete ureterul, acesta este mai frecvent afectat n poriunea distal dect n cea proximal: 73% din tumorile utreterale sunt la nivelul ureterului distal i 27% la nivelul ureterului proximal [27]. Tumorile uroteliale nalte sunt bilaterale sincrone ntr-un procent de 1,5% pn la 2% i bilaterale metacrone ntr-un procent de 6% pn la 8%. Tumorile de tract urinar superior apar ntr-un procent de 2% pn la 4% la pacienii cu cancer urotelial vezical n antecedente. Intervalul de timp de la diagnosticul de cancer vezical la diagnosticul de cancer urotelial nalt variaz n medie de la 17 la 170 de luni [28]. Carcinomul vezical in situ crete probabilitatea de cancer urotelial nalt de la 13,4% pn la 21%. n acest caz, intervalul mediu de la diagnosticul cancerului urotelial vezical la diagnosticul cancerului urotelial nalt se scurteaz pn la 62-88 de luni. Dei n cazul cancerului urotelial vezical instilaiile vezicale cu BCG au un rezultat foarte bun, aceti pacieni au risc important de a dezvolta tumori uroteliale nalte toat viaa i trebuie evaluai permanent att pentru tumori vezicale, ct i pentru tumori uroteliale nalte [25,28]. Riscul de a dezvolta tumori vezicale dup tumori uroteliale nalte este semnificativ mai mare dect viceversa. Incidena n acest caz este estimat la 20% pn la 48%. Incidena tumorilor uroteliale cu localizare vezical la pacienii cu tumori uroteliale nalte variaz n limite largi 15-75%, ntr-un interval de 5 ani de la apariia tumorilor uroteliale nalte [25]. Exist numeroase controverse legate de impactul diagnosticului de cancer vezica l la un pacient cunoscut cu cancer urotelial nalt asupra supravie uirii. n unele studii s-a artat c diagnosticul adiional de tumor vezical nu modific supravie uirea. Alte studii sugereaz c diagnosticul adiional de tumor vezical scade semnificativ supravieuirea [29]. n anumite studii se indic prezena unor anomalii uroteliale ntinse n ntreg uroteliul nalt (sistemul pielocaliceal i ureter). Astfel, s-a dovedit c ntreg uroteliul este susceptibil de a dezvolta evenimente precanceroase i canceroase. n plus, pare s fie o corelaie ntre grading-ul tumoral i intensitatea modificrilor din uroteliul aparent netumoral. Tumorile cu grading 1 nu prezint modificri asociate ale uroteliului, n timp ce tumorile cu grading 2 sau 3 prezint modificri semnificative ale mucoasei peritumorale, mergnd de la diverse anomalii celulare nucleo-citoplasmatice pn la carcinom in situ [31].

29

Partea General

7.

Evoluie natural

Ci de diseminare. Tumorile uroteliale nalte pot disemina prin urmtoarele mecanisme: extensie direct , invazie limfatic i invazie vascular. Extensia locala se face mai ales n profunzime, prin invazia celorlalte straturi ale peretelui pielo-caliceal sau ureteral, apoi a structurilor anatomice vecine (parenchim renal, grsime perirenal sau periureteral etc.). Diseminarea la distan se face preferenial pe cale limfatic i depinde de localizarea tumorii primare, cel mai des fiind afectai ganglionii paraaortici, paracavi i pelvini. Diseminarea pe cale venoas este posibil pentru tumorile pielo-caliceale dar este mai rar ntlnit. Extensia venoas n vena renal i vena cav inferioar a fost raportat i este asociat cu un prognostic defavorabil. Cele mai frecvente organe metastazate hematogen la distan sunt: plmnul (31%), osul (22%) i ficatul [27]. Diseminarea epitelial. Dup o operaie conservatoare pentru cancer urotelial nalt modificrile globale de cmp urotelial predispun la recuren. Mahadevia i colaboratorii au demonstrat prin mappingul ureteral al piesei de nefroureterectomie c exist anomalii ale ntregului uroteliu concomitent cu diagnosticul de cancer urotelial nalt [29]. McCarron i colaboratorii au confirmat aceste rezultate [30]. Acetia au demonstrat, de asemenea, c gradul de modificri patologice de cmp urotelial este direct propor ional cu grading-ul leziunii primare. Anomaliile ureterale difuze pot furniza o explicaie pentru incidena crescut a recidivei uroteliale pe bontul ureteral restant. Ali cercettori susin c tumorile uroteliale nalte sunt nsmnate din vezic prin lavajul tractului ureteral superior datorit unui orificiu ureteral incompetent. Unele studii au demonstrat c pacienii cu cancer vezical i reflux vezico ureteral dezvolt cancer urotelial nalt cu o frecven de 16 pn la 22 de ori mai mare fa de pacienii cu cancer vezical la care nu exist reflux vezico -ureteral.

30

Partea General

8.

Stadializare

Stadializarea tumorilor uroteliale nalte utilizeaz sistemul TNM acceptat de AJCC/UICC 2002: T Tumor primar Tx - tumora nu poate fi evaluat T0 tumora primar nu se evideniaz Tis - carcinom in situ Ta - carcinom papilar neinvaziv (fr interesarea membranei bazale) T1 - tumora invadeaz esutul conjunctiv subepitelial T2- tumora invadeaz musculara proprie T3 - tumora invadeaz esutul celulo-grsos periureteral (pentru umorile ureterale) sau esutul adipos peripelvic sau parenchimul renal (pentru tumorile pelvice) T4 - tumora invadeaz organe nvecinate sau, prin rinichi, esutul adipos perinefric. N Ganglionii limfatici regionali Nx - ganglionii limfatici regionali nu pot fi evalua i N0 - fr metastaze n ganglionii regionali N1 metastaz ntrun singur ganglion regional, cu diametrul 2 cm N2 metastaze ntrun singur ganglion regional cu dimensiuni ntre 2 i 5 cm sau n mai mul i ganglioni regionali, niciunul > 5 cm. N3 metastaze ntrun ganglion regional avnd diametrul maxim > 5 cm. M Metastaze la distan Mx metastazele la distan nu pot fi evaluate M0 nu exist metastaze la distan M1 metastaze la distan prezente (plmn, ficat, oase, creier, ganglioni etc.) Aprecierea corect a simbolurilor sistemului TNM presupune efectuarea investiga iilor minim necesare pentru studiul acestora, iar adugarea simbolului p nainte de ini ialele TNM semnific certificarea prin examen histopatologic al stadierii [6].
31

Partea General

Concomitent cu aprecierea acestora, se precizeaz, tot prin examen histologic i grading-ul tumoral G: GX G1 G2 G3 4 Nu a fost evaluat gradingul histologic Tumor bine difereniat Tumor mediu difereniat Tumor slab difereniat / nedifereniat

Figura 6. Stadializarea tumorilor uroteliale nalte dup elementul T (The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, AJR:192, June 2009).

32

Partea General

Tabelul 4. Stadializarea leziunilor tumorale (adaptat de Greene LF, Page DL, Fleming D et al.: American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, 6th Edition, New York, 2002). Tumor Ta Tis T1 T2 T3

Descriere Limitat la mucoas Carcinom in situ Invazie n lamina proprie Invazie n muscular Extensie n muscular sau n parenchimul renal Extensie adiacente Extensie limfatic regional la organele

Stadiu 0a 0is I II III

Ganglioni N0 N0 N0 N0 N0

Metastaze M0 M0 M0 M0 M0

T4

N0

M0

orice T IV

N1, N 2 ,N3 orice N

M0 M1

Metastaze la distan

orice T

Oarecum similar clasificrii TNM pentru tumorile uroteliale nalte, cu o rspndire destul de larg, este utilizat clasificarea Grabstald. n tabelul 5 este redat corespondena dintre cele dou clasificri.

33

Partea General

Tabelul 5. Corespondena ntre sistemele TNM i Grabstald ale clasificrii tumorilor uroteliale nalte.

Descriere

Sistem Grabstald

Sistem TNM

Tumor limitat la mucoas

Ta, Tis

Invazia laminei propria

T1

Invazia muscularei Extensia n esutul celulo-grsos peripielo- ureteral sau n parenchimul renal

T2

T3

Extensia la organele adiacente

T4

Metastaze ganglionare Metastaze la distan

N(+)

M(+)

34

Partea General

9.

Diagnostic

Protocol de diagnostic al tumorilor uroteliale nalte ( Ordin nr. 1323/2010 privind aprobarea Ghidurilor de practic medical pentru specialitatea urologie, Anexa 9, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, nr. 794 din 26/11/2010 ):

I.

Protocol de diagnostic obligatoriu:

Anamnez i examen clinic Investigaii bioumorale Radiografie reno-vezical simpl i urografie intravenoas sau/i tomografie computerizat cu substan de contrast abdominal i pelvin Ecografie reno-vezico-prostatic, hepatic i retroperitoneo-pelvic Cistoscopie sub rahianestezie Radiografie pulmonar Examen histopatologic Protocol de diagnostic opional:

II.

Cistoscopie Ureteropielografie retrograd Citologie urinar exfoliativ spontan i/sua provoqut Ureteropieloscopie retrograd Biopsie endoscopic IRM abdomino-pelvin Ecografie Doppler vene renale i ven cav abdominal Scintigrafie osoas Tomografie computerizat toracic Fosfataz alcalin

35

Partea General

9.1. Tabloul clinic

Tumorile de tract urinar superior sunt adesea descoperite incidental, n cursul urmririi pacienilor cu tumori vezicale i sunt asimptomatice la 29% dintre pacieni. Pacienii simptomatici adesea prezint hematurie macroscopic sau semne de obstrucie urinar precum hidronefroz sau pielonefrit ispilaterale. Numai 10% dintre pacieni se prezint cu triada clasic: durere lombar, mas tumoral abdominal i hematurie macroscopic, triad care de obicei denot un stadiu avansat al bolii [7,31]. Hematuria macroscopic total este cel mai frecvent semn care domin simptomatologia clinic i conduce la efectuare investigaiilor diagnostice. Este ntlnit la 70-90% dintre pacienii cu tumori uroteliale nalte. Aceasta poate avea toate caracteristicile hematuriei neoplazice: poate fi macroscopic, total, spontan, capricioas, unic sau repetat, abundent sau slab, indolor sau dureroas, izolat sau asociat altor semne. Durerile asociate sunt frecvente i intense, consecutiv pasajului cheagurilor sau fragmentelor tumorale prin conductul ureteral de la rinichi la vezic. Din aceste motive, durerea mbrac aspectele clinice ale colicii renale, dei aproape 50% din pacieni se prezint cu nefralgie persistent, rebel, urmare a hidronefrozelor prin infiltraie neoplazic. Hematuria este mai frecvent n carcinoamele superficiale i mai rar n tumorile epidermoide sau adenocarcinoamele cilor urinare [31]. Tumora lombar sau n flanc, reprezint un semn mult mai rar ntlnit comparativ cu incidena acestora din cadrul tumorilor Grawitz. Tumora urotelial nalt se dezvolt, o lung perioad de timp, endocavitar, mrirea de volum nefiind decelabil. Infiltraia esuturilor perirenale survine mult mai trziu, dup care extensia tumoral se face predominant limfatic, producnd astfel celuluita retroperitoneal neoplazic difuz, foarte grav, dar nepalpabil. Masa tumoral palpabil n lomb sau n flanc este mai frecvent cauzat de hidronefroza secundar obstruciei ureterale, dect consecutiv tumorii propriu -zise, i se ntlnete la 1020% din pacieni. Febra este rar asociat cu tumorile uroteliale nalte, fiind mai frecvent ntlnit n cazurile cu staz i infecii urinare asociate. Staza urinar indus de tumor face ca litiaza urinar secundar s reprezinte o asociere relativ frecvent, asociere deosebit de nefavorabil diagnosticului, pentru ca att hematuria ct i d urerea pot fi puse pe seama calculului vizibil radiografic.

36

Partea General

Aproximativ 10% pn la 15% dintre pacienii cu tumori uroteliale nalte prezint asociat scdere ponderal, anorexie, astenie, paloare, anemie etc., semne generale de intoxicaie neoplazic, sugernd pe de o parte agresivitatea clinic a acestei varieti tumorale, iar pe de alt parte, stadii avansate de evoluie, cu metastaze limfoganglionare sau viscerale n momentul diagnosticului. n aceste stadii evolutive, la examenul clinic se pot decela adenopatii inghinale sau supraclaviculare, sau hepatomegalii metastatice la un procentaj redus de pacieni [1,31]. Din toate acestea prezentate mai sus, rezult c examenul obiectiv al pacienilor cu tumori uroteliale nalte nu furnizeaz foarte multe date care s orienteze diagnosticul.

9.2. Investigaii de laborator

Analizele de laborator uzuale sunt necesare oricrui pacient cu tumori uroteliale nalte, pentru evaluarea echilibrului biologic general. Astfel, se poate evidenia hematuria microscopic la marea majoritate a pacienilor. Probele hematologice, indicnd anemia consecutiv intoxicaiei neoplazice, sunt cvasiconstante n stadiile tumorale avansate. Teste hepatice sugestive de metastaze vor fi decelate la un numr redus de pacieni. Piuria i bacteriuria sunt evideniate la pacienii cu infecii urinare asociate consecutiv stazei urinare prin obstrucie tumoral. Evaluarea biochimic i imunologic. Mai muli markeri biologici i imunologici au fost studiai, dar nici unul dintre acetia nu ofer un diagnostic precis. Lactat -dehidrogenaza i fosfataza alcalin nu sunt specifice pacienilor cu tumori uroteliale tranziionale. Antigenul carcinoembrionar are niveluri mai mari dect normalul, dar nu este specific tumorilor uroteliale nalte [32]. Citologia urinar i ploidia ADN. Studiul sedimentului urinar, ca i pentru tumorile vezicale, poate evidenia citologia urinar exfoliativ de tip malign. Specimenul urinar pentru acest studiu poate fi obinut direct, prin intermediul unui cateter uretera l sau provocat, cu ajutorul unor catetere speciale brush-catheter, care recolteaz suficient material celular

37

Partea General

necesar diagnosticului. Diagnosticul citologic depinde de experiena citologistului, de specimenul studiat i de gradul de anaplazie al tumorilo r uroteliale [32]. O citologie pozitiv la pacienii fr leziuni tumorale vezicale adesea duce la descoperirea unor leziuni asimptomatice de tract urinar superior. Citologia urinar are o mare importan mai ales n diagnosticul carcinomului in situ cnd are o sensibilitate de peste 90%. Din pcate aceast metod are 65% rezultate fals negative n diagnosticul tumorilor uroteliale nalte i 96% n cazul tumorilor uroteliale cu grad sczut de malignitate. Sensibilitatea citologiei urinare este direct propo rionat cu grading-ul tumoral, variind de la 20% pentru tumorile cu G1, la 45% pentru tumorile cu G2 i 75% pentru tumorile cu G3 [32]. Dac citologia este pozitiv i nu exist evidena imagistic a unor leziuni de tract urinar superior, se poate face citologie urinar prin lavaj selectiv ureteral, examinare creia unii autori i confer o acuratee de 80% n detecia carcinomului in situ de tract urinar superior. Rezultatele fals negative pot aprea prin: tehnic defectuoas de recoltare, secundar cateterismelor uretrovezicale sau contaminrii vaginale, cervicale sau endometriale, infeciilor urinare, patologiei inflamatorii sau litiazice. Ploidia ADN a fost utilizat n evaluarea coninutului de ADN din celulele tumorale tranziionale prin dou metode: flowcitometrie i tehnici cantitative n fluorescen. Citometria n flux presupune colorarea celulelor din sedimentul urinar cu un colorant pentru ADN (fluocrom) i examinarea sub laser. Cu ajutorul unui citometreu se calculeaz fluorescena emis de ADN. n raport de aneuploidie sau de gradul de hiperploidie se definesc grupele de celule ca: negative, suspecte sau posibil maligne. Evaluarea citogenetic const n stabilirea numrului de cromozomi i aprecierea morfologiei lor n celulele esutului tumora l, identificarea ADN-ului anormal, dar mai ales permite stabilirea criteriilor de prognostic n ceea ce privete supravieuirea i progresia bolii. Tumorile cu muli cromozomi au prognostic defavorabil, iar cromozomii anormali (forme gigante, n inel, cu brae inegale, cu centromer localizat atipic) indic tendina la recidiv i prognostic nefavorabil [1].

38

Partea General

a. Aspect normal.

b. Carcinom urotelial grad 1.

c . Carcinom urotelial grad 2.

d. Carcinom urotelial grad 3.

Figura 7 (a-d). Citologie urinar.

.
39

Partea General

9.3. Investigaii imagistice Erorile de diagnostic radiologic n tumorile tranziionale de tract urinar superior apar n 15% dintre cazuri. Cea mai frecvent confuzie este cu tumorile renale parenchimatoase n 24% dintre cazuri, apoi cu litiaza renal n 16% dintre cazuri, cu hidronefrozele n 13% dintre cazuri, cu pionefrozele n 10% dintre cazuri i cu tuberculoza urogenital n 9% dintre cazuri.

9.3.1. Ecografia Ecografia de suprafa, metod de apreciere a morfologiei unor organe i structuri, fiziologice sau patologice, este o investigaie neinvaziv n evaluare a tractului urinar superior, care nu depinde de funcia renal. Ecografia cilor urinare nalte este dificil de realizat i interesul su este limitat n diagnosticul tumorilor uroteliale nalte. Tumorile de cmp urotelial nalt pot fi diagnosticate ecografic ca mase solide, mai mult sau mai puin omogene, cu ecogenicitate intermediar ntre cea a grsimii i cea a lichidului, n general fr calcificri. Vizibilitatea lor depinde de mrime, de topografie, de prezena sau nu a unei dilataii de ci urinare i de asemenea de condiiile de examinare [6]. Tumorile uroteliale nalte, dezvoltate mai ales n 1/3 inferioar a ureterului pot fi diagnosticate ecografic n caz de obstrucie ureteral cu ureterohidronefroz consecutiv, situaie n care ureterul se poate observa de la jonciunea pieloureteral pn la locul obstacolului [33]. Utilitatea ecografiei n cazul absenei hidronefrozei este limitat, la fel i n cazul pacienilor obezi sau meteorizai. Ecografia este folosit adesea de prim intenie n caz de hematurie macroscopic total, pentru a orienta diagnosticul. Dac examenul este negativ, bilanul clinic trebuie ndreptat ctre o urografie intravenoas i o cistoscopie. Dac ecografia arat o anomalie (dilatare sau sindrom de mas), ea orienteaz diagnosticul spre realizarea unei urografii intravenoase i a unei tomografii computerizat e [6]. Ecografia poate fi realiza n completarea unui examen urografic. n cazul diagnosticului unui rinichi puin funcional sau chiar nefuncional, ecografia poate detecta o eventual dilatare a cilor urinare. n acest caz detectarea tumorii poate fi facilitat de existena lichidului peritumoral. n absena dilataiei, diagnosticul este foarte dificil, putndu se evidenia o infiltraie masiv a parenchimului cu un rinichi de talie normal sau

40

Partea General

subnormal. In cazul prezenei unei lacune atipice la examenul urografic, ecografia poate elimina existen a unui calcul radiotransparent. Gradul infiltra iei nu poate fi evaluat prin ecografia de suprafa i este ntr-o mare msur operator dependent [34]. Pentru a obine mai multe informaii prin ecografie a fost dezvoltat ecografia intraluminal. Un transducer de 20 de MHz este plasat ntr-un cateter ureteral 6 Ch, care este avansat retrograd n calea urinar nalt sub control fluoroscopic. Astfel, se pot obine informaii despre localizare, mrime i gradu l de infiltrare al formaiunii tumorale. n plus, face diagnosticul diferenial cu alte cauze de defect de umplere (calculi, bule de aer, cheaguri de snge) i localizeaz vasele adiacente leziunii nainte de rezecia endoscopic [35-37]. Figure 8. Tumor urotelial caliceal - aspect ecografic.

9.3.2. Radiografia reno-vezical Radiografia reno-vezical simpl (RRVS) poate furniza informaii privitoare, n special, la sistemul osos adiacent segmentelor de ci urinare tumorale, eventual sediu al metastazelor, traduse prin imagini de liz osoas. La nivelul tumorilor uroteliale nalte RRVS poate evidenia calcificri produse n masa tumoral, induse de hemoragii tumorale vechi [6].

9.3.3. Urografia Urografia intravenoas (UIV) este o metod radiologic, destul de fidel, de investigaie a tumorilor uroteliale nalte. Ea are ca inconveniente principale posibilele reacii adverse, ntlnite la substanele de contrast iodate administrate intravenos, iradierea relativ
41

Partea General

important datorit efecturii unui numr relativ mare de cliee radiologice, precum i necesitatea unei pregtiri adecvate a pacientului [6]. n cazul tumorilor uroteliale nalte cele mai frecvente semne radiologice sunt reprezentate de defecte de umplere intraluminale, hidronefroze sau ureterohidronefroze, stenoze de conducte, rinichi nefuncionali consecutiv obstruciilor tumorale complete etc.

Figura 9. Tumor de ureter pelvin drept aspect UIV.

Figura 10. Multiple leziuni tumorale - aspect UIV.

Semnul urografic clasic pentru tumorile tranziionale de tract urinar superior este reprezentat de semnul Bergmann ( lacun sub form de cup de ampanie). Defectele de umplere pot rezulta datorit implantrii parietale tumorale, franjurilor tumorale sau obstruciei cu ureter proximal dilatat [2]. Tumorile pielice i ureterale trebuie difereniate urografic de calculii radiotranspareni, cheagurile sanguine, necroza papilar sau leziunile inflamatorii ca: uretrita chistic, infeciile fungice sau tuberculoase [7].

42

Partea General

Figura 11. Tumor de ureter lombar stng aspect UIV.

Figura 12. Tumor pielocaliceal dreapt aspect UIV.

Evaluarea UIV este modificat la 4% pn la 98% dintre pacieni. Aproximativ 50% dintre pacieni prezint defecte de umplere la nivel pielic sau ureteral, cu sau fr semne de obstrucie asociat. Absena funciei renale apare ntr -o etap mai avansat a bolii i este de multe ori asociat cu invazia parenchimatoas. Dac UIV este normal i tumora este prezent la alte evaluri imagistice, n 85% dintre cazuri aceast leziune are un grad mic de anaplazie [38].

43

Partea General

Figura 13. Tumor urotelial pielic stng aspect UIV.

Figura 14. Tumor de ureter stng aspect UIV.

9.3.4. Ureteropielografia Ureteropielografia retrograd (UPR) vine n completarea evalurii urografice prin delimitarea leziunii sau poate fi folosit la pacienii la care evaluarea UIV nu a evideniat n totalitate morfologia aparatului urinar superior, ori la pacienii cu insuficien renal. La pasajul sondei ureterale se poate evidenia semnul Marion: hematurie n aval de tumor i urin limpede n amonte [2,39]. Pielografia anterograd prin puncia pelvisului renal nu este recomandat. Dei puncia bioptic cu ac fin a fost raportat ca metod de diagnostic a defectelor de umplere ale sistemului pielocaliceal, totui aceasta nu este recomandat datorit riscului de nsmnare pe traiectul de puncie [1,34].

44

Partea General

Figura 15. Tumor urotelial caliceal superioar dreapt aspect UPR

Figura 16. Tumor urotelial caliceal superioar stng aspect UPR.

Figura 17. Tumor urotelial ureteral dreapt aspect UPR.

Figura 18. Tumor urotelial ureteral stng aspect UPR.

45

Partea General

9.3.5 Tomografia computerizat i rezonana magnetic nuclear.

Examinarea CT presupune o evaluare nativ i cu contrast n faz nefrografic, obligatoriu n faz tardiv pentru opacifierea sistemelor pielocaliceale (SPC), ureterelor i vezicii urinare [40]. Examinarea IRM se face nativ n ponderaie T1 i T2 cu secvene de uro -RM ssFSE (Single Shot Fast Spin Echo) cu TE scurt i TE lung, urmate de examinarea postcontrast n faz nefrografic i tardiv urografic. Stadiile T1 (invazie subepitelial) i T2 (invazia muscularei) sunt frecvent imposibil de difereniat imagistic. Invazia parenchimului renal apare ca mas localizat central care distorsioneaz conturul renal. Semnele de invazie n parenchim sunt margini tumorale prost definite i dispariia grsimii din sinusul renal. Infiltraia grsimii periureterale sau din sinusul renal nu este specific doar pentru leziunile tumorale T3, putnd fi ntlnit i n leziunile de tip inflamator. Adenopatiile pot fi fals pozitive sau fals negative utiliznd doar criteriul dimensional. Creterea n dimensiuni a ganglionilor, ca semn de invazie, are o specificitate de pn la 87% i o senzitivitate de pn la 87%. Imagistic sunt descrise forme unice vegetante de dimensiuni variabile, forme multiple i forme difuze cu leziuni confluente. Au tendina la bilateralitate i multicentricitate. Bilateralitatea este ntlnit la aproximativ 10% din cazuri (leziuni sincrone i metacrone). Aproximativ 1/2 din pacienii cu carcinom tranziional la nivelul ureterului i bazinetului vor dezvolta carcinom cu localizare la nivelul vezicii urinare. 1/4 din pacienii cu papiloame la nivelul bazinetului vor dezvolta un carcinom. 1/2 din pacienii cu papiloame multiple vor dezvolta un carcinom. 1/3 din pacienii cu neoplasme tranziionale la nivelul ureterului sau vezicii urinare au deja un alt carcinom cu celule tranziionale [6]. Tumorile scuamoase sunt asociate cu infeciile i cu litiaza. Majoritatea sunt solitare, pot fi papilare sau sesile, invazive cu metastaze la distan n momentul diagnosticrii. Mai frecvent sunt extralumenale, dar pot fi i sub form de leziuni stenozante infiltrative [41]. Diagnosticul diferenial al unei imagini lacunare localizate n sistemul co lector sau n ureter se face cu: calcul, cheag hematic, neoplasm, acumulare aeric, vas ce amprenteaz SPC, peristaltic, pielit / uretrit cistic, infecii / detritusuri necrotice, papil aberant [42].

46

Partea General

CT permite diferenierea ntre un calcul transparent care apare n CT hiperdens spontan, un cheag hematic materializat printr-o mic acumulare discret hiperdens spontan, neiodofil, i o leziune tumoral urotelial nalt, dens, ce se ncarc discret -moderat cu contrast [33].

Figura 19 (a,b). Tumor bazinetal stng evaluare CT cu contrast n faz corticomedular i timp excretor: mas dens slab iodofil dezvoltat la nivelul bazinetului stng, ce determin ngroare asimetric neregulat la nivelul pere ilor bazinetului.

Figura 20 (a,b). Diatez de cmp urotelial evaluare RM cu secvene ssFSE cu TE TE lung: mici leziuni polipoide cu semnal tisular ataate pereilor ureterului stng cu obstrucie total prin nodul tumoral n segmentul pelvin.

47

Partea General

CT permite, mai ales n cazul achiziiilor multislice cu reformatri n plan coronal, de a aprecia localizarea i extensia masei n SPC, eventuala invazie parenchimatoas i eventualele leziuni tumorale uroteliale multiple etajate ntlnite n diateza de cmp urotelial. CT multislice postcontrast intravenos i uro -RM post Gadolinium n achiziie 3D cu deformatri MIP i MPR ofer o evaluare global a SPC, ureterelor i a vezicii urinare, fiind alternative ale UIV n diagnosticul tumorilor uroteliale [33]. IRM. n general, tumorile uroteliale sunt n discret hipersemnal T1, hiposemnal T2 i se ncarc discret postcontrast.

Figura 21 (a,b). Tumor bazinetal stng evaluare RM cu secvene de ssfSE cu TE scurt: mici vegetaii ataate pereilor bazinetului stng cu hidronefroz moderat secundar.

9.3.6. Cistoscopia Evaluarea cistoscopic trebuie s fie o investigaie de rutin n cazul unei suspiciuni de tumor urotelial nalt, deoarece poate evidenia tumori uroteliale vezicale posibil asociate (20% pn la 48% din cazuri), sediul sngerrii nalte (dreapta sau stnga) sau chiar tumori ale ureterului terminal prolabnd prin orificiul ureteral n vezica urinar. Pentru toate tumorile de cmp urotelial nalt este obligatorie efectuarea cistoscopiei, iar pentru toate tumorile vezicale este obligatorie UIV [31,38].
48

Partea General

Figura 22 (a,b). Snge la nivelul meatului ureteral- aspect cistoscopic.

9.3.7. Ureteropieloscopia. Ureteropieloscopia este o metod util de diagnostic a tumorilor uroteliale nalte n cazurile n care exist defect de umplere la examinarea ureteropielografic sau computer tomografic, dar citologia este negativ. Pasajul ureteroscoapelor, rigide sau flexibile, se poate face retrograd, transuretral , n vezica urinar i apoi, prin orificiul ureteral, ascendent, explornd vizual calea urinar i permind efectuarea biopsiilor. Explorarea descendent, anterograd a calicelor, bazinetului i ureterului se poate realiza prin abordul percutanat al rinichiului [35-38,43]. Indicaiile de ureteroscopie sunt impuse de defecte de umpler e la examenele urografice, imprecis ncadrate ca semiologie imagistic, la pacienii cu hematurie total unilateral i / sau citologie urinar exfoliativ malign. De asemenea, ureteropieloscopia ascendent este foarte util ca metod de reevaluare evolutiv la pacienii cu operaii conservatoare efectuate pentru tumori uroteliale nalte. Evaluarea ureteroscopic a tumorile uroteliale nalte are o senzitivitate de 86% pentru localizrile pielice i de 90% pentru localizrile ureterale [38,43]. Utilizarea ureteroscoapelor flexibile i de dimensiuni sczute a dus la rate mici ale complicaiilor ureteropieloscopiei, astfel c perforaia ureteral a fost raportat n 4,6% din cazuri, iar cea mai important complicaie pe termen lung, strictura ureteral, are o inciden de 0,5% pn la 1,4% [35-38].

49

Partea General

Diagnosticul, biopsia i eventual rezecia complet a tumorilor uroteliale nalte, fulgurarea sau vaporizarea cu laser a acestora, transform ureteropieloscopia, din metod de diagnostic, n metod terapeutic [36].

a.

b.

c.

d.

Figura 23 (a-d). Tumori uroteliale nalte aspect endoscopic.

50

Partea General

9.4. Biopsia

Examenul histopatologic al esutului recoltat fie prin biopsierea endoscopic, fie prin biopsierea prin periere a leziunilor uroteliale nalte, este cel care pune diagnosticul de certitudine. Biopsia endoscopic, realizat cu ajutorul ureteroscopului flexibil a crescut acurateea diagnosticului tumorilor uroteliale nalte dar i riscul de perforaie a cilor urinare superioare. Biopsia prin periere a leziunilor tractului urotelial superior se realizeaz prin trecerea unui ghid metalic, ce are o perie fin n capt, printr -un cateter ureteral pn la nivelul defectului de umplere. Sub control fluoroscopic peria se este micat uor la nivelul defectului de umplere. Peria este apoi ndeprtat i trimis la examen citologic. n unele studii, att sensibilitatea, ct i senzitivitatea ajung la 100% pentru biopsia periat corect efectuat. Complicaiile dup astfel de proceduri sunt rare, putnd aprea hematurie i durere n flanc. Hematuria este n general autolimitant, dei s-au descris cazuri de hematurie sever. Exist o preocupare legat de posibilitatea implantrii celulelor tumorale n zonele de u roteliu denudate; oricum, ntr-un studiu retrospectiv pe 45 de pacieni, la nici un pacient nu s -a putut demonstra aceasta [34,36].

a.

b.

c.

Figura 24 (a-c). Tumori uroteliale nalte biopsie ureteroscopic.

51

Partea General

9.5. Evaluarea leziunilor metastatice.

Cele mai frecvente metastaze la distan, provocate de tumorile uroteliale nalte, sunt localizate n plmni (31%), oase (22%) i ficat. Evaluarea imagistic a leziunilor metastatice cuprinde radiografia toraco-pulmonar, care la nevoie poate fi completat cu examen CT toracic, respectiv CT abdominal pentru metastazele hepatice i eventualele invazii n organele adiacente ale tumorii primitive. Scintigrafia osoas este util pentru punerea n eviden a determinrilor secundare osoase deoarece aceasta poate depista metastazele osoase cu 9 -12 luni mai devreme dect radiografiile standard [44-47].

Figura 25 (a,b). Radiografii pulmonare. Metastaze pulmonare: a) metastaze miliare, b) metastaze nodulare.

Figura 26. Scintigrame osoase - metastaze osoase.


52

Partea General

10.

Diagnostic diferenial

Diagnosticul diferenial al tumorilor uroteliale nalte comport relativ puine afeciuni care pot fi luate n discuie, urmtoarele entiti potologice fiind mai frecvent ntlnite: Tumorile renale parenchimatoase: n leziunile limitate la caviti, neinvazive n parenchim, diagnosticul se face pe criterii urografice sau tomografice. n cazul invaziei parenchimatoase sau perirenale, diagnosticul diferenial se mai poate face prin computer tomograf. Litiaza radiotransparent: diagnosticul diferenial se face prin ecografie sau tomografie Hidronefroza congenital sau secundar unor compresii extrinseci, poate fi difereniat de tumorile uroteliale nalte prin urografie, ureteropielografie retrograd, tomografie sau rezonan magnetic nuclear. Tuberculoza urogenital: aspecte urografice, ureteropielografice, tomografice i cistoscopice pot face diagnosticul diferenial. Patologie intrinsec: bilharzioza ureteral, stenoze post-traumatice sau post-radice, hematoame submucoase, amiloidoz primar, sarcoidoz, infecii, corpi strini organici, bule de aer, pieloureterita chistic. n aceste cazuri, tomografia computerizat, rezonana magnetic nuclear, precum i istoricul clinic al pacientului pot trana diagnosticul [3,7,22].

53

Partea General

11.

Prognostic

Tumorile uroteliale nalte au o gravitate evolutiv deosebit, astfel c aproximativ 25% din pacieni decedeaz n primul an de la descoperirea tumorii, iar aproximativ 35% din pacieni mai sunt n via la 5 ani dup diagnostic i tratament [47]. Dei tumorile uroteliale de la nivel ureteral i cele de la nivel pielic sunt histologic similare, totui evoluia lor clinic este diferit. Localizrile ureterale au un prognostic nefavorabil datorit invaziei transparietale, n timp ce pentru localizrile pielice parenchimul renal reprezint o barier n calea extensiei locale [48]. Astfel, o tumor ureteral sau localizat n bazinetul extrarenal devine rapid infiltrativ, avnd de strbtut un perete foarte subire, pentru ca din T1 s devin T3, n timp ce tumorile localizate n calice au de strbtut ntreaga grosime a parenchimului renal pentru a invada esuturile perirenale [49]. Prin posibilitile de penetraie rapid a peretelui cii urinare superioare, care este foarte subire, tumorile uroteliale nalte evolueaz mult mai agresiv dect cele vezicale. Cel mai important factor de prognostic este stadiul tumoral, iar pentru tumorile invazive profunzimea invaziei (trebuie avut n vedere c invazia parenchimului renal este considerat stadiu pT3 i nu este identic extensiei pagetoide sau intramucosale n tubuli renali a unei tumori pT2, invazive n muscular) [48,50]. Supravieuirea pentru pacienii cu leziuni pTa / pTis este de 100%, iar pentru cei cu tumori pT2 este de 75%. Prognostic nefavorabil au pacienii cu tumori pT3 i pT4, limfoganglioni pozitivi i tumor rezidual dup intervenia chirurgical. Ali factori de prognostic pentru tumorile uroteliale nalte sunt vrsta pacientului, tipul de tratament i severitatea neoplaziei uroteliale concurente. Studii retrospective au artat implicarea grading -ului tumoral, multifocalitii leziunilor, existenei concomitente a tumorilor vezicale i a ploidiei ADN n prognosticul tumorilor uroteliale nalte [25]. Se apreciaz c tumorile cu grad mic de anaplazie i neinfiltrative, indiferent de localizare, dau supravieuiri la 5 ani ntre 60% i 90%, comparativ cu valori de 0% i 33 % pentru tumorile cu grad nalt de anaplazie sau invazive n grosimea sau n afara peretelui cilor urinare. n acelai timp, pacienii cu tumori n stadiile T 2 (B) furnizeaz un procentaj de adenopatii i metastaze de circa 40%, n timp ce leziunile n st adiile T3 (C) determin adenopatii i metastaze la distan n circa 70% din cazuri [25,50].

54

Partea General

Invazia ganglionar, cea a organelor adiacente sau prezena metastazelor la distan implic un prognostic deosebit de nefavorabil, majoritatea pacienilor deced nd la 3 ani, iar supravieuirea la 5 ani fiind 0% n pofida tratamentelor adjuvante ( vezi Tabelul 6) [48].

Tabelul 6. Supravieuirea la 5 ani n funcie de stadiul tumoral (dup Campbells 9th Edition). Stadiul Supravieuirea la 5 ani

Ta, T1, CIS

60 -90%

T2

40-75%

T3

16-33%

T4

0-5%

N+

0-4%

M+

0%

55

Partea General

12. Tratament

Tratamentul tumorilor uroteliale nalte se decide n funcie de stadiul, grading -ul, localizarea i multiplicitatea tumorilor pielice i ureterale. De asemenea, starea morfofuncional a rinichiului opus trebuie corect evaluat. Tratamentul de baz al tumorilor uroteliale nalte este chirurgical. Aceste tumori sunt radiorezistente, iar chimioterapia i imunoterapia au rezultate inconstante, apreciate prin remisiuni pariale i temp orare. Dat fiind probabilitatea leziunilor multiple la nivelul tractului pieloureteral ipsilateral, nefroureterectomia totala cu cistectomie perimeatic reprezint tratamentul chirurgical standard. Pentru tumorile ureterale distale poate fi suficient ureterectomia segmentar cu reimplantare ureterovezical, dar absena leziunilor tumorale suprajacente trebuie sa fie certa. Rezecia tumorii, endoscopic sau prin operaie deschis, are indicaie absolut n tumorile uroteliale nalte bilaterale sau pe rinichi unic, cnd conservarea rinichiului se impune. Rezecia, electrocoagularea sau vaporizarea endoscopic a unei tumori superficiale unice este de asemeni posibil, dar tendina la substadiere trebuie avut n vedere. Probabilitatea recidivelor dup tratamentul conservator (15-42%) impune monitorizarea atent a pacienilor i profilaxia prin instilaii endoureterale (BCG, Mitomicin C) [38]. Radioterapia are un rol limitat n tratamentul acestor tumori. Iradierea postoperatorie este indicata pentru a preveni recidiva locala si a ameliora supravieuirea la pacienii cu tumori infiltrative (T2-4). In combinaii bazate pe cisplatinium, similare celor aplicate pentru tumorile vezicale (M-VAC), chimioterapia se administreaz pacienilor cu carcinoame tranziionale n stadiu metastatic (M+). 12.1. Tratamentul chirurgical

Tratamentul chirurgical al tumorilor uroteliale de tract urinar superior are drept scop excizia ntregului esut tumoral, asigurnd margini oncologic negative. Nefroureterectomia ipsilateral total asociat cu cistectomie perimeatic este considerat gold-standard-ul de tratament pentru tumorile de dimensiuni mari, invazive, multifocale, sau n cazul recurenelor dup tratamentul conservator. n condiiile unui rinichi unic congenital, funciona l sau

56

Partea General

chirurgical se poate lua n considerare pstrarea funcionalitii renale sau ureterale, ceea ce presupune excizia parial renal sau ureteral. n ultimul timp, acestor metode standard le sunt asociate pe scar tot mai mare tehnici minim invazive. Alegerea tehnicii chirurgicale este influenat de biologia tumoral i de istoria progresiei naturale tumorale [51]. Prognosticul este direct propor ional cu grading-ul tumoral i cu stadializarea tumoral la momentul diagnosticului. Tumorile invazive cu grad nalt de anaplazie sunt asociate cu un prognostic defavorabil, mai ales n condiiile peretelui subire al ureterului sau bazinetului ce permite extensia limfatic sau diseminarea hematogen rapid. Drept urmare, excizia tumorii primare este obiectivul primordial al tratamentului chirurgical [27]. Multifocalitatea lezional este un alt factor important n alegerea terapiei excizionale. Modificrile de cmp urotelial observate la pacienii cu tumori uroteliale nalte pot fi punctul de plecare al unor no i tumori. Fenomenul de nsmnare la distan pare a fi funcional ntr -o oarecare msur, deoarece s-a observat c recurenele distale de o tumor urotelial nalt sunt mai frecvente dect cele proximale. Toate aceste constatri influeneaz alegerea tehnicii chirurgicale. Un abord conservator poate fi fcut pentru tumorile cu grad mic de anaplazie sau pentru tumorile papilare. Este de menionat c o substadiere a tumorilor uroteliale ureterale sau pielice apare n 35% dintre cazuri, ca urmare a temerii de perforaie ori rezecie la biopsie sau datorit limitelor (specificitate i senzitivitate) metodelor de diagnostic radiologic [22].

12. 1.1. Nefroureterectomia Opiunea chirurgical clasic pentru tumorile uroteliale nalte este nefroureterectomia total. Aceasta const n ndeprtarea rinichiului i a ureterului, asociat cu cistectomie perimeatic pe cale extravezical sau transvezical i limfodisecie loco -regional. Operaia poate fi realizat prin una sau prin dou incizii. Dac leziunea este ureteral se pot inversa timpii operatori cu excizia iniial de ureter. Se poate lua n discuie excizia laparoscopic, dar trebuie avut n vedere necesitatea unui timp operator dublu i dificultile tehnice. n aceast variant se poate ncepe cu rezecia transuretral a ureterului intramural [6,7,27]. Limfadenectomia se va realiza att pentru stadializare tumoral, ct i pentru beneficiul terapeutic.

57

Partea General

Nefroureterectomia total prin incizie unic. Toracele este ridicat i rotit la 30-45 i pelvisul la orizontal. Se practic cateteris m uretrovezical. Incizia se face pe coasta a XI-a iar n cazul leziunilor tumorale mari incizia se poate face pe coasta a X-a sau a IX-a. Se poate utiliza un abord extrapleural n condi iile exciziei coastei a XI-a, sau unul transpleural n condiiile exciziei coastei a X-a sau a IX-a. Incizia diafragmului se va face cu prezervarea nervului frenic [22]. Se mobilizeaz anterior peritoneului acordnd atenie sporit pancreasului, splinei sau ficatului pe partea dreapt i meninnd permanent calea extraperitoneal. Urmeaz apoi disecia venei renale, ligatura i seciunea colateralelor acesteia (vena gonadic i vena central a suprarenalei); pe partea dreapt nu este necesar acest lucru. n planul interaorticocav se identific i se ligatureaz cisterna Chili situat sub artera renal dreapt. Limita inferioar a limfodiseciei o constituie bifurcaia marilor vase abdominale. Limita medial a limfodiseciei este reprezentat de vena gonadic dreapt n cazul tumorilor, cu localizare pe partea stng i, respectiv, artera mezenteric inferioar n cazul tumorilor cu localizare pe partea dreapt [6]. Se disec ureterul n pelvis, cu identificarea, ligatura i seciunea arterei vezicale superioare i se practic limfodisecie iliac extern, intern i obturatorie. Se izoleaz i secioneaz pediculele ureterale inferioare cu expunerea peretelui vezical, se umple vezica urinar cu ser fiziologic i se practic cistotomia median. Disecia ureterului intramural este urmat de extragerea lui i exteriorizarea piesei de nefroureterectomie total [6,22,26]. Nefroureterectomia total prin dou incizii Se utilizeaz abordul renal prin incizie lombar cu rezec ia coastei a XII-a sau a XI-a. Se mobilizeaz anterior peritoneul i se practic nefrectomie perifascial, limfodisecie i disecia ureterului nvelit n ct mai mult grsime, disecie care se face pn la nivelul vaselor iliace. Se izoleaz rinichiul, ganglionii reg ionali i ureterul disecat ntr-un cmp Mikulicz i lomba se nchide n mod obinuit, dup drenajul acesteia. Pacientul va fi repoziionat n decubit dorsal i drapat ca pentru incizie median pubosubombilical, sau ca pentru incizie Gibson. Se dezvolt planul retroperitoneal, prin mobilizarea medial a peritoneului i evidenierea ureterului la vasele iliace i s e aduce n cmpul operator piesa de nefroureterectomie anterior disecat, i, apoi, se va proceda pentru restul diseciei ureterale ca la nefroureterectomia prin incizie unic [6,22,26].

58

Partea General

12.1.2. Nefrectomia parial Nefrectomia parial este rareori indicat ca metod de tratament pentru tumorile uroteliale nalte, deoarece exist un risc foarte mare de recidiv tumoral la nivelul sistemului colector restant. Chiar n condiiile unui rinichi unic sunt de pre ferat alte tehnici operatorii, endoscopice sau percutanate. nainte de intervenia chirurgical este obligatorie evaluarea imagistic a aparatului urinar superior att radiologic, ct i endoscopic [6]. nainte de a deschide sistemul colector este necesar izolarea rinichiului, pentru a preveni eventuala contaminare tumoral a organelor vecine. Abordul este clasic prin lobotomie cu rezec ia coastei a XII-a, sau chiar a coastei a XIa n situaia unei poziii mai nalte a rinichiului. Se izoleaz rinichiul de restul organelor retroperitoneale, se va scdea temperatura renal cu ghea steril dispus perirenal i se va realiza apoi clamparea vascular. Se deschide sistemul colector, urmat de inspecia acestuia, dup care se definitiveaz nefrectomia parial. Va fi necesar drenajul cavitilor rena le cu sond Cook sau cu sond de nefrostomie [6,22,26]. 12.1.3. Ureteroureterostomia Excizia segmentar a ureterului urmat, de sutura capetelor ureterale, poate fi luat n considerare n anumite situaii, innd cont permanent de posibila recidiv distal de anastomoz. Abordul depinde de localizarea tumoral. Abordul lombar este utilizat pentru tumorile localizate pe ureterul superior, iar incizia Gibson pentru cele cu localizare pe ureterul mijlociu. Ureterul distal poate fi abordat prin talie hipogastric sau prin incizie Gibson. Abordul ureterului este ntotdeauna extraperitoneal [6,26]. n disecia ureterului va trebui s se in cont de prezervarea adventicei ureterale, ce asigur vascularizaia longitudinal ureteral. Mobilizarea ureterului se va face pe o distan suficient de mare, astfel nct s se asigure o anastomoz ureteroureteral fr tensiune. Zona tumoral este de obicei identificat prin palpare. Excizia acesteia se va face n condiii de securitate oncologic i acordnd o atenie deosebit necontaminrii tumorale a esuturilor nconjurtoare. Timpul reconstructiv ncepe cu poziionarea n continuitate i netorsionat a celor dou capete ureterale [7,22,26]. Sutura ureteroureteral se face cu fire separate resorbabile ncepnd de la vrful Vului, trecute la 3 mm distan de trana de seciune, dup plasarea unui stent dublu J. Se va sutura iniial trana posterioar i apoi cea anterioarl. Se va face drenajul plgii, urmat de

59

Partea General

parietorafie anatomic. Cateterismul uretrovezical cu sond Foley se menine 3 -4 zile, iar sonda Cook se va extrage dup 4 sptmni [4,6,7,26].

12.1.4. Ureterectomia distal i ureterocistoneostomia Tumorile uroteliale de ureter distal pot beneficia de ureterect omie segmentar i reimplantare ureterovezical. Aceast operaie asigur prezervarea funciei renale, n condiiile existenei unui grad de risc de recuren tumoral la nivelul uroteliului supraiacent restant. Ca urmare, aceast operaie poate fi utilizat numai la pacienii cu tumori papilare de ureter distal. Segmentul de ureter afectat trebuie excizat mpreun cu ureterul intramural. Ureterul proximal va fi mobilizat cranial, disecia lui fcndu -se cu prezervarea pediculelor mijlociu i superior, precum i cu prezervarea circulaiei adventiceale. Dac ureterul ajunge la vezica urinar fr tensiune se va putea realiza ureterocistoneostomia, fr alt artificiu tehnic. n orice alte condiii se va aplica tehnica psoas bladder hitch sau Boari flap [6,7,22,26].

12.1.5.Nefroureterectomia laparoscopic Indicaiile nefroureterectomiei laparoscopic sunt aceleai cu chirurgia deschis, fiind utilizat abordul retro sau transperitoneal, cel din urm fiind preferat la pacienii obezi. Nu este indicat ca metoda s se aplice la pacienii care pot dezvolta recurene mari sau multifocale sau la cei cu boal progresiv [52]. Acest abord se aplic pacienilor cu tumori uroteliale cu grad mic de anaplazie, situate la nivel pielic. Se va ncepe cu timpul cistoscop ic. Se introduce un ghid pn la nivelul bazinetului i apoi pe el se ascensioneaz un stent ureteral cu balon dilatator pn la nivelul ureterului distal i se va inciza circumferenial ureterul intramural. Vezica va fi drenat cu sond Foley [6]. Se trece la timpul 2 care const n realizarea nefrectomiei. Pacientul este poziionat n decubit dorsal. Se inser un trocar ombilical pentru camer. Al doilea trocar se plaseaz pe linia medioclavicular la 2 cm sub rebordul costal, iar al treilea trocar este plasat pe aceeai linie dar subombilical la 4 cm. Pacientul este rotit n decubit lateral. Al patrulea port se

60

Partea General

plaseaz pe linia axilar anterioar la vrful coastei a XII -a, iar ultimul pe aceeai linie, la 5 cm sub el. Se secioneaz peritoneul posterior, de-a lungul liniei Toldt, incluznd disecia unghiului splenic sau hepatic cu decolarea colic i expunerea fasciei Gerota [6,7,26]. Ureterul va fi urmrit prin disecie ascendent pn la nivel renal. Aici prin disecie la nivelul hilului se evideniaz vasele renale. Se continu izolarea rinichiului nvelit n grsimea perirenal, exciznd i glanda suprarenal. Se trece la ultimul timp, prin introducerea unui trocar la jumtatea distanei ntre ombilic i pubis, prin care se introduce un stapler EndoGia cu care se sigileaz tranele vezicale rezultate n urma diseciei ureterului juxtavezical. Piesa de nefroureterectomie se introduce ntr-o Endobag i se extrage intact printr-o incizie sau morcelat [26]. Pentru nefroureterectomia total se poate utiliza o combinaie de tehnici endoscopice, laparoscopice i abord clasic. Operaia ncepe cu timpul transuretral cnd se coaguleaz orificiul ureteral, dup care se circumscrie orificiul ureteral, disecia fcndu -se pn la nivel extravezical. Timpul laparoscopic const n abordul retroperitoneal prin care se realizeaz nefrectomia perifascial i disecia ureterului pn la vasele iliace. Ultimul timp operator const n realizarea unei incizii Gibson prin care se disec ureterul pelvin i se extrage piesa de nefroureterectomie [6].

12.1.6.Tratamentul ureteroscopic n cazul tumorilor uroteliale nalte, tratamentul ureteroscopic conservator este rezervat pacienilor cu rinichi unic, afectare bilateral, insuficien renal, prezena unei singure forma iuni tumorale ntr-un stadiu superficial sau bolnavilor tarai [22]. Tratamentul ureteroscopic se poate aplica tumorilor ureterale i nu prezint riscurile tratamentului percutan, de diseminare i de nsmnare a traiectului percutan i poate fi efectuat de obicei n aceeai edin cu ureteroscopia iniial diagnostic. Se pot utiliza ureteroscoape semirigide sau flexibile [3,34]. Neajunsurile acestei metode constau n dificultatea prelevrii de esut pentru examenul histologic, accesibilitatea sczut a tumorilor de ureter nalt i caviti renale, monitorizarea eventualelor recurene la nivelul tractului urinar superior este dificil i, nu n ultimul rnd, administrarea cu dificultate a unui tratament adjuvant imunoterapic sau chimioterapic.

61

Partea General

Utilizarea ureteroscopului rigid are avantajul unei vizualizri mai bune i un canal de lucru mai mare, dar are dezavantajul pasajului cu dificultate la nivelul ureterului distal i la vasele iliace. De aceea pentru tumorile cu localizare joas se va folosi uretero scopul flexibil [35-37]. Riscurile procedurilor endoscopice pentru tractul urinar superior includ: perforaia cu extravazarea retroperitoneal, reflux pielovenos sau pielolimfatic, explozia intrapelvic, sngerare, embolie, nefrectomie, sepsis [46]. Aspectul ureteroscopic al tumorii este de mare importan. Tumorile cu grad mic de anapalzie au aspect papilar, caracteristic, cu o mic baz de implantare. Obinerea de esut din baza tumorii, pentru stadializarea histologic, este dificil i se realizeaz pr in biopsii la rece. Tumorile mici, de 1 cm, se preteaz tratamentului endoscopic. Hemostaza se obine prin electrocoagulare sau energie laser. La finalul interveniei se monteaz sond dublu J [36]. Alternativ poate fi utilizat distrugerea tumoral cu laser Nd: YAG. Recent utilizarea laserului Nd: YAG este folosit pentru coagularea profund a tumorilor. Fibra laser este flexibil i se poate folosi cu ureteroscoapele flexibile. Coagularea este realizat prin micarea vrfului fibrelor deasupra suprafeei tumorale, evitnd contactul direct ce poate determina carbonizarea vrfului. esutul tumoral este penetrat pe o suprafa de 2 -3 mm. esutul astfel coagulat este ndeprtat folosind couleele endoscopice. Recent a fost introdus laserul Holmium, care spre deosebire de laserul Nd: YAG, produce coagulare i ablaie tumoral pn la o adncime de 0,5 mm. Se folosete n contact cu esutul, determinnd o hemostaz excelent i nu determin stricturi ureterale care reprezint o complicaie frecvent pentru electrocauterizare i pentru laserul Nd: YAG [35-38,46]. n concluzie, tratamentul ureteroscopic nu este indicat n cazul tumorilor G3 multifocale, dar aceast atitudine terapeutic este benefic n cazul pacienilor G1 i G2 superficiale, unice, care prezint insuficien renal sau au risc mare operator.

62

Partea General

Figura 27. Tehnici de ablaie a tumorile de tract urinar superior: rezecie cu coule (A), foto vaporizare laser (B) i clete biopsic. (dup Olivier Traxer : Ureteroscopic Management of Patients with Upper Tract Transitional Cell Carcinoma, European Urology Supplements 6/2007).
63

Partea General

Abordul percutanat Pentru tratamentul tumorilor uroteliale de la nivelul cavitilor renale , abordul percutanat are avantaj fa de ureterorenoscopie prin introducerea uno r instrumente de calibru mai mare ce permit o vizualizare mai bun a leziunilor i au un canal de lucru mai mare ce ngduie utilizarea mai multor tipuri de energii pentru distrucia tisular [6]. Tumorile bazinetale vor fi abordate prin calicele inferioare sau mijlocii. Tumorile ureterului superior trebuie abordate prin calicele superolateral. Metoda presupune introducerea unei sonde ureterale cu balona destins ca s nchid jonciunea pieloureteral i s mpiedice astfel migrarea celulelor tumorale [53]. Tumorile mici pot fi rezecate cu pensa de biopsie, baza lor fiind ulterior coagulat. Tumorile mai mari pot fi rezecate cu un rezectoscop introdus prin teaca de lucru. De asemenea, tumorile pot fi distruse prin folosirea laserelor (Holmium, Nd: YAG). Pentru vaporizarea tumorilor mari, vascularizate, poate fi folosit electrodul cu bil. Se poate repeta examinarea peste 3-5 zile pentru definitivarea rezeciei. La 2 sptmni de la externare se poate realiza o ureteropielografie anterograd pentru a evidenia eventualele semne de obstrucie sau de extravazare, pentru a putea fi nceput tratamentul adjuvant local ( mitomicina sau BCG ). Momentul extragerii tubului de nefrostomie va fi ales n funcie de administrarea sau nu a terapiei locale [35-38,53]. Complicaiile abordului percutanat pot fi reprezentate de diseminarea la distan prin circulaia sistemic a celulelor tumorale, ca rezultat a unei presiuni de splare ridicate (mai mare de 40 cm H2O ). Alte complicaii sunt similare cu ale celorlalte proce duri cu abord percutanat: hemoragia, infecia, hidrotoraxul, perforaia colonic i extravazarea. Se recomand utilizarea ca lichid de splare a apei sterile, cunoscut fiind efectul ei citolitic, dar cu riscul crescut al hiponatremiei de diluie. n abordul percutanat exist riscul nsmnrii tumorale a traiectului de nefrostomie. Astfel s-a sugerat ideea iradierii locului de acces cu o srm de iridiu, dar cu riscul apariiei fistulei urinare lombare [53].

64

Partea General

12.2. Terapia adjuvant Datorit ratei ridicate de recidiv, chimioterapia i imunoterapia adjuvant reprezint o opiune atractiv n tratamentul adjuvant al tumor ilor de tract urinar superior. Odat ce tumora a depit bariera renal i a invadat atmosfera perirenal durata supravieuirii pacienilor scade drastic, indiferent de tactica terapeutic adoptat [54]. 12.2.1. Imunoterapia. Bacilul Calmette - Guerin reprezint cea mai de succes imunoterapie utilizat n tratamentul neoplasmelor. El ac ioneaz prin eradicarea tumorilor existente, reduce frecvena recurenelor tumorale, mpiedic sau ntrzie progresia tumoral spre forme infiltrative, determinnd astfel mbuntirea supravieuirii i a calit ii vie ii pacienilor [54]. Imunoterapia cu vaccin BCG se poate executa: pe cale general, intradermic: aceast metod se bazeaz pe stimularea sistemului imun general, deci implicit a rspunsului antitumoral celular i umoral. Practica a demonstrat ns c stimularea general cu BCG nu influeneaz semnificativ evoluia tumorii uroteliale. pe cale topic, local: este metoda cu cele mai bune rezultate pe plan mondial, folosind diverse sue de vaccin BCG (Pasteur, Tice, Cougnaud). Substana instilat ajunge n sistemul pielocaliceal pe mai multe ci: retrograd printrun cateter ureteral, instilaia direct pe sonda de nefrostomie sau rezecia orificiului ureteral ce induce reflux n sistemul pielocaliceal. Dei o serie de clinicieni raporteaz rezultate bune prin aceste instilaii locale, totui nu exist trialuri randomizate care s demonstreze fr echivoc beneficiul metodei, deoarece ea se aplic foarte rar pentru tumorile uroteliale nalte. Patel i Fuchs au artat c BCG poate fi instilat ntr-o manier retrograd prin montarea unui cateter ureteral dublu J i instilaia n vezic a substan ei active ca pentru tumori vezicale. Dup un an de urmrire, 15 din 17 uniti renale tratate astfel sunt free of cancer. Cele mai bune rezultate au fost obinute prin instilarea direct n sistemul pielocaliceal a substanei active [54,55].

65

Partea General

12.2.2. Chimioterapia de contact. Experiena cu mitomicina C i tiothepa este redus. n cazul tratamentului cu tiothepa a fost raportat un caz de trombocitopenie aprut n timpul tratamentului cu o severitate ce a determinat oprirea acestuia. Dei acest pacient, dup 6 instilaii cu tiothepa pe sonda de nefrostomie este tumor free, dup o perioad de 6,5 luni de la rezecia unei tumori bazinetale, trombocitopenia este o reacie advers care trebuie luat n calcul [54,56]. Ali autori susin c, n absena uno r studii comparative, pentru tratamentul topic al tumorilor uroteliale nalte, ntre BCG, mitomicin i tiothepa utilizarea mitomicin pentru tratamentul tumorilor reziduale postrezecie i pentru profilaxia recidivelor dup rezecii complete ale tumorilor cu grading nalt la pacienii cu indicaia de operaie conservatoare, este imperativ. Protocolul lor const n 6 instilaii sptmnale a 30 mg de mitomicin n 60 de ml de soluie salin instilat pe sonda de nefrostomie, continuu, la un ritm de 30 ml/or timp de dou ore. Sonda de nefrostomie este clampat ntre dou edine reducnd la minim disconfortul pacientului. Reevaluarea pacientului se va face la 6 sptmni dup ultima instilaie, cu repetarea rezeciei dac este necesar. Dac pacientul este reze cat la acest control, tratamentul topic va fi repetat cu BCG. Dac pacientul este tumor free la acest control se suprim nefrostomia [55,57].

12.2.3. Chimioterapia sistemic. Curele de chimioterapie bazate pe cisplatin (metotrexat, vinblastin, adriamicin i cisplatin MVAC) au fost folosite att n tratamentul neoadjuvant, ct i n tratamentul adjuvant al tumorilor uroteliale nalte [6]. ntr-un studiu a 28 de pacieni cu tumori uroteliale nalte infiltrative, s-a obinut un rspuns complet la 18% din pacieni i un rspuns incomplet la 36 % din pacieni la regimurile bazate pe cisplatin, ns 89% dintre aceti pacieni au decedat n cele din urm prin cauz neoplazic [56]. Acest studiu sugereaz c rezultatul final este mai bun dac pacientul poate tolera ntreaga cur fr scderea dozelor. Datorit insuficienei renale aprute dup nefroureterectomie, toi aceti pacieni au necesitat scderea dozei de chimioterapic. Mai recent, s-au raportat rate de succes similare celor obinute cu MVAC folos ind o combinaie de

66

Partea General

cisplatin i paclitaxel. Toxicitatea asociat cu aceast combina ie include mialgii, artralgii, alopecie i neutropenie; per total, acestea apar mai rar dect la cura MVAC [56-58]. n ciuda rezultatelor promitoare, timpul mediu pn la progresia bolii dup un rspuns complet este de 7 luni i de 5,9 luni dup un rspuns incomplet. Al i clinicieni raporteaz un rezultat mai bun cu combina ia gemcitabin cu cisplatin. Gemcitabina, un analog de citozin, pare s fie activ n tratamentul tumorilor uroteliale nalte, chiar n monoterapie. n combinaie cu cisplatinul, gemcitabina ofer o rat de rspuns ce merge pn la 52%. Toxicitatea asociat cu aceast combinaie a fost n primul rnd hematologic. Timpul mediu de progresie a bolii a fost de la 5,5 la 7,2 luni i supravie uirea medie a fost de 14,3 luni [6]. Dei aceste noi combinaii reprezint o opiune n tratamentul tumorilor uroteliale nalte infiltrative, totui, prognosticul acestor pacieni pe termen lung rmne foarte rezervat .

12.2.4. Radioterapia Radioterapia are un rol limitat n tumorile uroteliale ale tractului urinar superior. n intenia de a reduce recidivele locale-regionale consecutive extirprii chirurgicale, unii investigatori au folosit radioterapia adjuvant. Unele studii pe serii mici de pacieni au raportat o scdere a recurenei locale, la 5 ani postoperator, de la 25% la 10% dup radioterapie. Aceast mbuntire a controlului local nu a fost urmat i de mbuntirea ratei metastazelor la distan sau a supravieuirii [44,59].

67

Partea General

13. Monitorizarea postoperatorie

Toi pacienii ar trebui urmrii la interval de 3 luni n primul an dup ce au fost declarai tumor-free prin metode endoscopice sau deschise. Aceast concluzie se bazeaz pe modelul carcinoamelor tranzi ionale vezicale care arat c majoritatea recurenelor dup rezecie apar n primul an. Tractul urinar superior este mai greu de monitorizat i recuren a tumoral se asociaz cu progresia tumoral, soldndu-se n acest fel cu rezultate slabe la distan [6]. Protocolul de urmrire include metode generale (anamneza, examenul fizic, citologia urinar cu un marker specific tumorilor uroteliale nalte respectiv gena Hmsh2, cistoscopia) i metode specifice (UIV, UPR, ecografia, examenul CT, nefroscopia, ureteroscopia, ureteropieloscopia) i este prezentat mai jos:

A. Examen fizic, citologie urinar (doar pentru tumori cu grading crescut), cistoscopie: primul an la trei luni al doilea an, al treilea an la ase luni anual n continuare.

B. UIV/UPR al rinichiului contralateral - anual. C. Endoscopie la nivelul cii urinare ipsilateral (pentru pacien ii care au suferit interven ii conservatoare): bianual n primii ani anual n continuare.

D. Evaluare metastatic necesar la toi pacien ii cu risc nalt de progresie tumoral (grading crescut, tumora infiltrativ): examen fizic, radiografie pulmonar, enzime hepatice: - trimestrial n primul an
68

Partea General

- bianual n al 2-lea i al 3-lea an - anual n al 4-lea i al 5-lea an - evaluarea uroteliului n continuare. CT/RMN abdominal i de pelvis: - bianual n primul i al 2-lea an, - anual n al 3-lea, al 4-lea i al 5-lea an scintigram osoas: - doar pentru pacienii simptomatici sau care prezint niveluri serice crescute ale fosfatazei alcaline.

Se definesc ca citologie urinar nalt pozitiv izolat determinrile pozitive repetate ale citologiei urinare la pacienii care prezint urografie negativ, UPR negativ, cistoscopie negativ i biopsii negative din vezic i uretr. Aceasta poate sugera carcinomul in situ. Ureteropieloscopia este indicat n astfel de cazuri cu biopsierea i confirmarea diagnosticului. Dac nu se confirm diagnosticul i citologia pozitiv persist este necesar reevaluarea prin examen de urin, citologie urinar, cistoscopie la 3 lu ni, UPR, ureteropieloscopie la 6 luni cu o perioad total de urmrire de 1-2 ani [6,7,22,26].

69

Partea Special

II. PARTEA SPECIAL

1. Scop i Obiective
Scopul prezentului studiu este analiza retrospectiv a tumorilor uroteliale nalte, n funcie de o multitudine de factori clinici, anatomopatologici, de diagnostic, de tratament, precum i urmrirea pe o perioad de 5 ani a pacienilor care au luat parte la acest studiu. Obiectivele acestui studiu au fost urmtoarele: Analiza criteriilor demografice (vrst , sex, mediu de reziden) ale pacienilor cu tumori uroteliale nalte; Depistarea factorilor de risc pentru tumorile uroteliale nalte; Evidenierea localizrii i distribuiei tumorale cel mai frecvent ntlnite; Evidenierea formelor histopatologice, stadializrii i grading-ului cel mai frecvent diagnosticate; Evidenierea manifestrilor clinice cel mai des ntlnite; Studierea metodelor de diagnostic utilizate; Analiza metodelor de tratament; Analiza ratei de recidiv tumoral ; Analiza ratei de supravieuire la 5 ani de la diagnostic i tratament.

70

Partea Special

2. Material i metod

Acesta este un studiu observaional, descriptiv, longitudinal, retrospectiv, realizat pe o perioad de 7 ani. Studiul a inclus 111 de pacieni cu tumori uroteliale nalte, tratai n Clinica de Urologie a Spitalului Universitar de Urgen Militar Central Dr. Carol Davila, Bucureti, n perioada ianuarie 2000 - ianuarie 2007. Perioada de urmrire a pacienilor a fost de 5 ani. Criteriul de includere a fost diagnosticul histopatologic de carcinom de cmp urotelial nalt. Datele au fost culese din condicile de operaii i din foile de observaie ale pacienilor, aflate n arhiva spitalului. Colectarea i prelucrarea datelor s-au realizat folosind programul Microsoft Office Excel. Au fost determinate frecvenele relative ale variabilelor nregistrate n studiu. Corelaiile ntre mai multe caracteristici patologice ale tumorilor uroteliale nalte, recidiva tumoral i supravieuirea la 5 ani au fost evaluate folosind coeficientul de corelaie Pearson. Nivelul de semnificaie a fost stabilit la p < 0,05. Pe ntru prezentarea rezultatelor s-au folosit tabele, diagrama de structur i graficul tip coloan. Variabilele colectate n studiu au fost: data internrii, sexul, vrsta, mediul de reziden, rezultatul examenului histopatologic, manifestrile clinice, metoda de diagnostic, metoda de tratament, rezultatul tratamentului, supravieuirea la 5 ani de la diagnostic i tratament. Protocolul de investigaii a cuprins examen clinic, bioumoral i metode imagistice (ecografia, urografia intravenoas, ureteropielografia retrograd, computer tomografia sau rezonana magnetic nuclear). Intervenia chirurgical practicat la majoritatea pacienilor a fost nefroureterectomia cu cistectomie per imeatic. Examenul histopatologic a stabilit diagnosticul de certitudine. Urmrirea postoperatorie, realizat pe o perioad de 5 ani, a inclus metode generale (anamnez, examen fizic) i metode speciale ( ecografie, UIV /UPR, cistoscopie, CT/IRM, radiografie pulmonar, scintigrafia osoas).

71

Partea Special

3. Rezultate
Pentru a face prezentarea studiului de caz mai sugestiv s-a optat pentru prezentarea datelor obinute sub form de grafice i tabele.

3.1.

Distribuia pe sexe

Din cei 111 pacieni inclui n acest studiu, 84 de pacieni au fost de sex masculin (75,67%) i doar 27 de pacieni au fost de sex feminin (24,32%), rezultnd c un raport brbai/femei=3,11/1.

Distribuia pe sexe

Grafic 1. Distribuia pe sexe a pacienilor.

72

Partea Special

3.2.

Vrsta i distribuia pe grupe de vrst

Pacienii au fost cu vrste cuprinse ntre 38 i 83 ani, cu o medie de 64,14 ani. Cel mai tnr pacient inclus n acest studiu a fost un brbat n vrst de 38 ani, iar cel mai vrstnic pacient, n vrst de 83 ani, a fost tot de sex masculin. Vrsta medie la pacienii de sex masculin a fost 63,45 ani, respectiv 69,25 ani la pacienii de sex feminin. n Tabelul 1 i n Graficele 2-4 sunt prezentate att distribuia general pe grupe de vrst ct i distribuia pe grupe de vrst n funcie de sex. Se observ c la ambele sexe, tumorile uroteliale nalte au fost diagnosticate cel mai frecvent la pacienii cu vrsta cuprins ntre 65 i 74 de ani (41,44 %). Categoria de vrst 35 44 ani a fost cel mai puin afectat de tumorile uroteliale nalte, cu un procent de 2,70 % din totalul pacienilor inclui n studiu.

Vrsta 35 44 ani 45 54 ani 55 64 ani 65 74 ani 75 84 ani Total 2

Brbai ( 2,38 % ) 1

Femei ( 3,70 % ) 3 18 32 46 12

Total ( 2,70 % ) ( 16,21 % ) ( 28,82 % ) ( 41,44 % ) ( 10,83 % ) 111

13 ( 15,48 % ) 25 ( 29,77 % ) 36 ( 42,85 % ) 8 ( 9,52 % ) 84

5 ( 18,52 % ) 7 ( 25,92 % ) 10 ( 37,05 % ) 4 ( 14,81 % ) 27

Tabelul 1. Repartiia pacienilor pe grupe de vrst n funcie de sex.

73

Partea Special

Grafic 2. Distribuia general a pacienilor pe grupe de vrst.

Grafic 3. Distribuia pe grupe de vrst pentru brbai.


74

Partea Special

Grafic 4. Distribuia pe grupe de vrst pentru femei.

3.3. Distribuia n funcie de mediul de reziden

n funcie de mediul de reziden, 87 din pacienii inclui n studiu (78,37%) locuiau n mediul urban, iar 24 pacieni (21,62%) locuiau n mediul rural (Grafic 5). Aceast disproporie ar putea fi explicat att prin adresabilitatea mai sczut la medic a celor din mediul rural, din cauza unui nivel de cultur sanitar mai mic, dar i a posibilitilor materiale reduse. De asemenea, d iferena dintre stilul de via al celor din mediul urban comparativ cu cel al oamenilor din mediul rural ar putea fi o alt explicaie posibil.

75

Partea Special

Grafic 5. Distribuia pacienilor n funcie de mediul de reziden.

3.4.

Etiologie i factori de risc

Din tabelul 2 i graficul 6 reiese faptul c fumatul contribuie n mod evident la apariia tumorilor uroteliale nalte, acest factor de risc fiind ntlnit la 88 de pacieni (79,30%). Factorii ocupaionali au fost incriminai n apariia tumorilor uroteliale nalte n 13 cazuri (11,70% din totalul pacienilor): 6.30% lucrau n industria chimic, 2,70% lucrau n industria textilelor, 0,90% lucrau n industria cauciucului, 0,90% lucrau n industria petrolului i 0,90% lucrau n industria tipografiei. ase pacieni (5,40%) au fost tratai cronic cu ciclofosfamid pentru diverse afeciuni: 4 femei (3,60%) au fost tratate pentru lupus eritematos, 1 brbat (0,90%) tratat cu ciclofosfamid pentru leucemie i 1 brbat (0.90%) tratat pentru limfom Hodgkin. Doi pacieni (1,80%) aveau diagnosticul de nefropatie balcanic n stadiul de insuficien renal cronic. Din antecedentele personale ale unui pacient (0,90%) a reieit faptul c i autoadministrase analgezice n doze mari, muli ani la rnd. Un pacient ( 0,90%) provenea dintr-o familie cu sindromul Lynch II.
76

Partea Special

Factori de risc Fumat Factori ocupaionali Industria chimic Industria textilelor Industria cauciucului Industria petrolului Industria tipografiei Ciclofosfamida Lupus eritematos Leucemie Limfom Hodgkin Nefropatia balcanic Analgezice Sindrom Lynch II familial Tabelul 2. Repartiia factorilor de risc.

Pacieni 88 ( 79,30 % ) 7 3 1 1 1 4 1 1 2 ( 6,30 % ) ( 2,70 % ) ( 0,90 % ) ( 0.90 % ) ( 0,90 % ) ( 3,60 % ) ( 0,90 % ) ( 0,90 % ) ( 1,80 % )

1 ( 0,90 % ) 1 ( 0,90 % )

Distribuia dup factorul de risc

Grafic 6. Distribuia pacienilor dup factorul de risc.

77

Partea Special

3.5.

Localizare i distribuie tumoral

Tumorile uroteliale nalte au fost localizate cel mai frecvent la nivelul bazinetului renal, la 61 pacieni (55,57%), urmat de ureter, la 36 pacieni (32,43%) iar n 14 cazuri (12%) au avut localizare multipl, la nivelul bazinetului i ureterului. Localizarea tumorilor la nivelul ureterului a fost distribuit astfel: 61,11 % ( 22 pacieni) la nivelul treimii distale a ureterului, 22,22% ( 8 pacieni) la nivelul treimii medii a ureterului i 16,66% (6 pacieni) la nivelul treimii proximale a ureterului (Grafic 7). Tumorile uroteliale nalte au fost descoperite pe partea stng n 48,64% din cazuri (54 pacieni), pe partea dreapt n 46,84% din cazuri (52 pacieni) si doar n 4,5% din cazuri (5 pacieni) au fost descoperite bilateral (Grafic 8). n 77,47% din cazuri (86 pacieni) tumorile au fost unifocale, n 17,11% din cazuri ( 19 pacieni) au fost bifocale i n 5,42% din cazuri (6 pacieni) au fost multifocale (Grafic 9).

Grafic 7. Repartiia tumorilor n funcie de localizare.

78

Partea Special

Grafic 8. Distribuia tumoral.

Grafic 9. Repartiia tumorilor n funcie de numr.

79

Partea Special

3.6. Examen histopatologic Din punct de vedere microscopic tumorile uroteliale nalte au fost n 82,88% din cazuri (92 pacieni) carcinom tranziional, n 16,21% din cazuri (18 pacieni) carcinom epidermoid i n 0, 91% din cazuri (1 pacient) adenocarcinom (Grafic 10). n funcie de stadiu, tumorile uroteliale nalte au fost repartizate astfel: stadiul 0a/is 2,70% (3 pacieni), stadiul I 18,91% (21 pacieni), stadiul II 30,63% (34 pacieni), stadiul III 26,13% (29 pacieni), stadiul IV 21,63% (24 pacieni) (Grafic 11). Clasificate dup grading-ul tumoral, tumorile uroteliale nalte diagnosticate la cei 111 pacieni inclui n studiul de fa, au fost n proporie de 6,3% (7 cazuri) G1, 47,74% (53 cazuri) G2 i 45,94% (51 cazuri) G3 (Grafic 12).

Grafic 10. Distribuia tumorilor n funcie de tipul histopatologic.

80

Partea Special

Grafic 11. Distribuia tumorilor uroteliale nalte n funcie de stadializare.

Grafic 12. Distribuia tumorilor uroteliale nalte n funcie de grading -ul tumoral.

81

Partea Special

3.7.

Diagnosticul tumorilor uroteliale nalte

Pacienii inclui n acest studiu s-au prezentat la medic acuznd hematurie (84 pacieni, 75,67%) i durere abdominal joas sau n flanc (23 pacieni, 20,72%). La doi pacieni (1,80%) s-a palpat o mas tumoral n flanc, iar ali doi pacieni (1,80%) au fost asimptomatici, prezentndu-se la medic pentru un control de rutin (Grafic 13). Pacienii au fost internai n clinic i investigai conform protocolului de diagnostic al tumorilor uroteliale nalte. La toi pacienii s-au realizat investigaii uzuale de snge i urin, UIV, cistoscopie, ecografie abdominal i radiografie pulmonar. Pentru stabilirea diagnosticului, la o parte din pacieni s-au realizat investigaii suplimentare: citologie urinar, ureteropielografie retrograd, ureteropieloscopie, CT sau RMN toraco -abdominal, scintigrafie osoas (Grafic 14).

Grafic 13. Distribuia pacienilor n funcie de tabloul clinic.

82

Partea Special

Grafic 14. Distribuia pacienilor n funcie de investigaiile imagistice i de laborator efectuate pentru stabilirea diagnosticului.

83

Partea Special

3.8. Tratament Nefroureterectomia cu cistectomie perimeatic a fost tratamentul standard aplicat la majoritatea pacienilor, la 78 pacieni (70,27%). La un numr de 12 pacieni (10,82%) care prezentau tumori uroteliale la nivelul ureterului distal, s-a efectuat ureterectomie segmentar cu anastomoz termino -terminal dup excluderea unor eventuale leziuni tumorale supraiacente. Tratamentul ureteroscopic, prin coagulare laser s-a impus n 3,61% din cazuri, la 3 pacieni cu insuficien renal i la un pac ient cu rinichi unic chirurgical. n 15,31 % din totalul cazurilor de tumori uroteliale nalte (17 pacieni), respectiv la 8 pacieni cu tumori n stadiu avansat (7,20%), 5 pacieni cu multiple comorbiditi (4,50%) i la cei 4 pacieni care au refuzat tratamentul chirurgical (3,60%), s-a efectuat chimioterapie i radioterapie (Grafic 15).

Grafic 15. Distribuia pacienilor n funcie de tratamentul aplicat.

84

Partea Special

La cei 78 de pacieni la care s-a efectuat nefroureterectomie cu cistectomie perimeatic stadializarea pT a tumorilor uroteliale a fost urmtoarea: pTa/is 5,12% (4 cazuri), pT1 34,62% (27 cazuri), pT2 29,49% (23 cazuri), pT3 26,92% (21 cazuri), pT4 3,85% (3 cazuri) (Grafic 16). Grading-ul tumoral la aceti pacieni a fost astfel: G1 n 6,41% din cazuri (5 pacieni), G2 n 52,56% din cazuri (41 pacieni) i G3 n 41,03% din cazuri (32 pacieni) (Grafic 17).

Grafic 16. Distribuia tumoral n funcie de stadiul pT la pacienii la care s -a efectuat nefroureterectomie cu cistectomie perimeatic.

La lotul de pacieni tratai prin ureterectomie segmentar cu anastomoz termino terminal, stadializarea pT a tumorilor uroteliale diagnosticate la nivelul ureterului distal a fost: pTa/is la un pacient (8,33% din cazuri), pT1 la 5 pacieni (41,67% din cazuri) i pT2 la 6 pacieni (50% din cazuri). La aceti pacieni nu au fost descoperite tumori n stadiul pT3 sau pT4 (Grafic 18).

85

Partea Special

Grading-ul tumoral al acestor tumori a fost : G1 la 1 pacient (8,33%), G2 la 4 pacieni (33,33%), G3 la 7 pacieni (58,34%) (Grafic 19).

Grafic 17. Distribuia tumoral n funcie de grading-ul tumoral la pacienii la care s-a efectuat nefroureterectomie cu cistectomie perimeatic.

86

Partea Special

Grafic 18. Distribuia tumoral n funcie de stadiul pT la pacienii la care s -a efectuat ureterectomie segmentar cu anastomoz termino -terminal.

Grafic 19. Distribuia tumorilor n funcie de grading-ul tumoral la pacienii la care s-a efectuat ureterectomie segmentar cu anastomoz termino -terminal.

87

Partea Special

Grafic 20. Distribuia tratamentului adjuvant.

Chimioterapia i radioterapia au fost utilizate n 17 cazuri, la 1 5,31% din totalul pacienilor inclui n studiu: 8 pacieni (7,20%) cu tumori uroteliale nalte diagnosticate n stadiu avansat, 5 pacieni (4,50%) cu multiple comorbiditi i 4 pacieni (3,61%) care au refuzat tratamentul chirurgical (Grafic20).

3.9.

Recidivele tumorale.

n perioada de urmrire postoperatorie a pacienilor, recidivele tumorale au fost diagnosticate n 52,25% din cazuri (58 pacieni). n 50% din cazuri (29 pacieni) recidivele au fost la nivelul vezicii urinare iar n 29,31% din cazuri (17 pacieni) recidivele au fost la distan (ficat, plmni, oase, ganglioni limfatici). n 12,07% din cazuri (7 pacieni) recidivele au fost locale, retroperitoneale i doar n 8,62% din cazuri (5 pacieni) recidivele au fost la nivelul ureterului ipsilateral sau contralateral (Grafic 21).
88

Partea Special

Raportat la vrsta pacienilor recidivele tumorale au fost diagnosticate n 39,66% din cazuri (23 pacieni) la pacieni cu vrst mai mic de 70 de ani i n 60,34% din cazuri (35 pacieni) la pacieni cu vrst mai mare de 70 de ani. n cazul pacienilor cu vrsta mai mic de 70 de ani recidivele tumorale au aparut n 37,09% din cazuri, iar la pacienii cu vrst mai mare de 70 de ani n 71,42% din cazuri (Grafic 22). Recidivele tumorale au fost diagnosticate la 40,7 4% (11 cazuri) din pacienii de sex feminin i la 55,95% (47 cazuri) la pacienii de sex masculin (Grafic 23). Din cei 58 de pacieni cu recidive tumorale 81,03% erau de sex masculin i 18,97% de sex feminin. n ceea ce privete simptomatologia pacienilor prezent la internare, a rezultat c recidivele tumorale au aprut la 50% (1 caz) din pacienii asimptomatici, la 72% (18 cazuri) din pacienii care acuzau durere abdominal joas sau n flanc i la 46,42% (39 cazuri) din pacienii internai pentru hemat urie (Grafic 24).

Grafic 21. Distribuia recidivelor tumorale.

89

Partea Special

Grafic 22. Distribuia recidivelor tumorale n funcie de vrsta pacienilor la momentul diagnosticului.

Grafic 23. Distribuia recidivelor tumorale n funcie de sex.

90

Partea Special

Grafic 24. Distribuia recidivelor tumorale n funcie de simptomatologia pacienilor prezent la internare.

Privind localizarea tumorilor, a rezultat c recidivele tumorale au fost distribuite astfel: n 39,65% din cazuri (23 pacieni) la nivelul bazinetului, n 50% din cazuri (29 pacieni) la nivelul ureterului i doar n 10,36% din cazuri (6 pacieni) concomitent la nivelul bazinetului i ureterului. La nivelul ureterului recidivele au fost diagnosticate cel mai frecvent la nivelul treimii inferioare a ureterului, n 20,68% din totalul cazurilor de recidiv (12 pacieni), urmat de treimea medie a ureterului cu un procent de 18,97% (11 cazuri) i de treimea superioar a ureterului cu un procent de 10,35% (6 cazuri) (Grafic 25). n funcie de localizarea tumoral iniial, recidivele tumorale au fost diagnosticate n 37,70% din cazurile de tumori localizate la nivetul bazinetului, n 80,55% din cazurile de tumori localizate la nivelul ureterului (n 16,66% din cazuri n treimea superioare a ureterului, n 30,55% din cazuri n treimea medie a ureterului, n 33,33% n treimea inferioar a ureterului) i n 42,85% din cazurile de tumori localizate la nivelul bazinetului i ureterului concomitent .

91

Partea Special

Grafic 25. Distribuia recidivelor tumorale n funcie de localizarea tumoral iniial.

Recidivele tumorale au fost diagnosticate la 33,33% din pacienii cu tumori pTa/is, la 28,57% din pacienii cu tumori pT1, la 61,76% din pacienii cu tumori pT2, la 31,03% din pacienii cu tumori pT3 i la 45,83% din pacienii cu tumori pT4. Din totalul de 58 de cazuri de recidiv tumoral, 1 caz a fost pTa/is (1,72%), 16 cazuri pT1 (27,58%), 21 cazuri pT2 (36,21%), 9 cazuri pT3 (15,53%) i 11 cazuri pT4 (18,96%) (Grafic 26). n funcie de stadiul tumoral, 33,33% din pacienii cu tumori stadiul 0a/is, 22,72% din pacienii cu tumori stadiul I, 33,33% din pacienii cu tumori stadiul II, 70,37% din pacienii cu tumori stadiul III i 91,30% din pacienii cu tumori stadiul IV au dezvoltat recidive tumorale n perioada de urmarire postoperatorie, de 5 ani. Recidivele tumorale au fost stadializate astfel: n 1,72% din cazuri (1 pacient) stadiul 0a/is, n 8,62% din cazuri (5
92

Partea Special

pacieni) stadiul I, n 20,69% din cazuri (12 pacieni) stadiul II, n 32,76% din cazuri (19 pacieni) stadiul III i n 36,21% din cazuri (21 pacieni) stadiul IV (Grafic 27). n ceea ce privete grading-ul tumoral, 85,71% din pacienii cu tumori G1, 66,03% din pacienii cu tumori G2 i 33,33% din pacienii cu tumori G3 au dezvoltate recidive tumorale n perioada de urmrire posttratamet, de 5 ani. Recidivele tumorale au fost n 10,34 % din cazuri (6 pacieni) cu grading-ul G1, n 60,34% din cazuri (35 pacieni) cu grading-ul G2 i n 29,32% din cazuri (17 pacieni) cu grading-ul G3 (Grafic 28).

Grafic 26. Distribuia recidivelor tumorale n funcie de stadiul pT .

93

Partea Special

Grafic 27. Distribuia recidivelor tumorale n funcie de stadializarea tumoral.

Grafic 28. Distribuia recidivelor tumorale n funcie de grading -ul tumoral.

94

Partea Special

n urma tratamentului chirurgical radical, recidivele tumo rale au aprut la 42,30% din pacieni. La pacienii tratai prin chirurgie conservatoare recidivele tumorale au fost descoperite n 62,50% din cazuri iar la pacienii la care s-a folosit alt metod de tratament, recidivele au aprut n 88,24% din cazuri (Grafic 29).

Grafic 29. Distribuia recidivelor tumorale n funcie de tratamentul aplicat.

95

Partea Special

Variabile Vrsta < 70 ani > 70 ani Sexul Brbai Femei Simptomatologie hematurie durere asimptomatic Localizarea tumoral Bazinet Treimea superioar a ureterului Treimea medie a ureterului Treimea inferioar a ureterului Bazinet i ureter pT pTa/is pT1 pT2 pT3 pT4 Stadiul 0a/is I II III IV Garding 1 2 3

% 37.09 71.42

p 0.7323

0.9461 55.95 40.74 0.3458 46.42 72 50 0.1726 37.70 16.66 30.55 33.33 42.85 0.2727 33.33 28.57 61.76 31.03 45.83 0.0003 33.33 22.72 33.33 70.37 91.30 0.0018 85.71 66.03 33.33

96

Partea Special

Tipul tratamentului Tratament radical Tratament conservator Alte tratamente

0.0001 43.58 62.50 82.35

Tabelul 3. Analiza potenialilor factori prognostici pentru recidiv tumoral.

Din analiza statistic a potenialilor factori prognostici pentru recidiv tumoral, a rezultat c doar stadiul tumoral (p = 0.0003), grading -ul tumoral (p = 0.0018) i tipul tratamentului aplicat ( p = 0.0001) pot fi considerai factori de prognostic semnificativi pentru recidiva tumorilor uroteliale nalte. n cazul celorlalte variabile ( vrst, sex, simptomatologie, localizare tumoral, pT) nu a rezultat o corelaie semnificativ din punct de vedere statistic ( p > 0.05 ) ntre aceste variabile si recidiva tumoral. Deci, vrsta, sexul, simptomatologia, localizarea tumoral i stadiul pT nu reprezint factori de prognostic pentru recidiva tumorilor uroteliale nalte (Tabelul 3). Recidivele tumorale la lotul de pacieni tratai prin nefroureterectomie cu cistectomie perimeatic au fost distribuite astfel: n 54,54% din cazuri (18 pacieni) la nivelul vezicii urinare, n 27,27% din cazuri (9 pacieni) metastaze la distan (oase, ficat, plmni, ganglioni limfatici), n 12,12% din cazuri (4 pacieni) la nivelul retroperitoneului i n 6,06% din cazuri (2 pacieni) la nivelul ureterului contralateral (Grafic 30). La lotul de pacieni tratai prin ureterectomie segmentar cu anastomoz terminoterminal recidivele tumorale au fost n 50% din cazuri (5 pacieni) la nivelul vezicii urinare, n 30% din cazuri (3 pacieni) la nivelul ureterului ipsilateral i n 20% din cazuri (2 pacieni) au fost metastaze la distan (Grafic 31). Metastazele tumorale la distan au fost localizate la nivelul ficatului n 36,36% din cazuri (4 pacieni), la nivelul osos n 36,36% din cazuri (4 pacieni), la nivel pulmonar n 18,19% din cazuri (2 pacieni) i la nivelul ganglionilor limfatici n 9.09% din cazuri (1 pacient) (Grafic 32).

97

Partea Special

Grafic 30. Distribuia recidivelor tumorale la pacienii tratai prin nefroureterectomie cu cistectomie perimeatic.

Grafic 31. Distribuia recidivelor tumorale la pacienii tratai prin ureterectomie segmentar cu anastomoz termino -terminal.
98

Partea Special

Grafic 32. Distribuia metastazelor tumorale.

3.10. Supravieuirea la cinci ani. La cinci ani de la diagnosticul tumorilor ur oteliale nalte, supravieuiau 37,83% din pacienii inclui n studiu (42 pacieni), 31,53% din pacieni au decedat din cauz oncologic (35 de pacieni), 6,32% din pacieni au decedat de cauz neoncologic (7 pacieni) iar 24,32% din pacieni au fost pierdui din vedere (27 pacieni) (Grafic 33). Raportat la vrsta pacienilor la momentul diagnosticrii tumorilor, supravieuirea la cinci ani a fost: 72,92% din pacienii cu vrst mai mic de 70 de ani i 63,13% din pacienii cu vrst mai mare de 70 de ani (Grafic 34). La 5 ani supravieuiau 32,14% din pacienii de sex masculin, respectiv 55,55% din pacienii de sex feminin. Din cei 42 de pacieni, care au supravieuit la 5 ani postoperator, 64,28% erau brbai (27 pacieni) i 35,72% erau femei (15 pacieni) (Grafic 35).

99

Partea Special

Grafic 33. Supravieuirea pacienilor la 5 ani de la diagnosticul tumorilor uroteliale nalte.

Grafic 34. Supravieuirea la 5 ani n funcie de vrst.

100

Partea Special

Grafic 35. Supravieuirea la 5 ani n funcie de sex.

La pacienii care s-au prezentat n stadiu asimptomatic supravieuirea la 5 ani a fost de 100% (2 pacieni). Pentru pacienii care prezentau hematurie, supravieuirea la 5 ani a fost de 34,52% (29 pacieni) iar pentru pacienii care acuzau durere la internare, supravieuirea la 5 ani a fost de 47,82% (11 pacieni) (Grafic 36). Supravieuirea n funcie de pT a fost urmtoarea: 100% pentru pTa/is (3 pacieni), 66,66% pentru pT1 (14 pacieni), 50% pT2 (17 pacieni), 20,51% pentru pT3 (8 pacieni) i 0% pentru pT4. Pentru cei 42 de pacieni, care au supravieuit la 5 ani de la diagnostic i tratament, stadializarea pT a fost urmtoarea: pTa/is n 7,14% din cazuri, pT1 n 33,33% din cazuri, pT2 n 40,48% din cazuri i pT3 n 19,05% din cazuri (Grafic 37). Raportat la stadiul tumoral s-a observat c supravieuirea la cinci ani a fost: 100 % pentru stadiul 0a/is (3 pacieni), 80,10% pentru stadiul I (20 pacieni), 52,92% pentru stadiul II (17 pacien i), 13,72% pentru stadiul III (2 pacieni) i 0% pentru stadiul IV. Stadializarea tumoral pentru cei 42 de pacieni a fost: stadiul 0a/is n 7,14% din cazuri, stadiul I n 47,62% din cazuri, stadiul II n 40,48% din cazuri i stadiul III n 4,76% din cazuri (Grafic 38). La cinci ani de la diagnostic i tratament supravieuiau 100% din pacienii cu G1 (7 pacieni), 43,40% din pacienii cu G2 (23 pacieni) i 28,57% din pacienii G3 (12 pacieni).

101

Partea Special

Pentru cei 42 de pacieni, care au supravieuit la 5 ani, grading-ul tumoral a fost G1 n 16,66% din cazuri, G2 n 54,76% din cazuri i G3 n 28,58% din cazuri (Grafic 39).

Grafic 36. Supravieuirea la 5 ani n funcie de simptomatologia prezent la internare.

Pentru pacienii cu tumori localizate la nivelul bazinetului, supravieuirea la cinci ani a fost de 36,06%, pentru tumorile localizate la nivelul bazinetului i ureterului 57,14%, pentru tumorile treimii superioare a ureterului 11,11%, pentru tumorile treimii medii a ureterului 2,78% i pentru tumorile treimii inferioare a ureterului 19,44%. Localizarea tumoral pentru cei 42 de pacieni care au supravieuit la 5 ani a fost la nivelul bazinetului n 52,38% din cazuri (22 pacieni), la nivelul treimii superioare a ureterului n 9,52% din cazuri (4 pacieni), la nivelul treimii medii a ureterului n 2,38 % din cazuri (1 pacient), la nivelul treimii inferioare a ureterului n 16,67% din cazuri (7 pacieni) i concomitent la nivelul bazinetului i ureterului n 19,04% din cazuri (8 pacieni) (Grafic 40).

102

Partea Special

Grafic 37. Supravieuirea la 5 ani n funcie de stadiul pT.

Grafic 38. Supravieuirea la 5 ani n funcie de stadializarea tumoral.

103

Partea Special

Grafic 39. Supravieuire la 5 ani n funcie de grading-ul.

Grafic 40. Supravieuirea la 5 ani n funcie de localizarea tumoral.

104

Partea Special

n ceea ce privete supravieuirea n funcie de tratamentul aplicat, s -a constatat c din totalul de 42 de pacieni care au supravieuit la 5 ani de la tratament, 88,10% proveneau din lotul pacienilor care au primit tratament radical i doar 11,90% din lotul celor tratai conservator. n urma tratamentului chirurgical radical supravieuirea a fost de 47,44% iar n urma tratamentului chirurgical conservator supravieuirea la cinci ani a fost 31,25%. Supravieuirea pacienilor supui altor tratamente a fost de 0% (Grafic 41).

Grafic 41. Supravieuirea la 5 ani n funcie de tratamentul aplicat.

105

Partea Special

Variabile Vrsta < 70 ani > 70 ani Sexul Brbai Femei Simptomatologie hematurie durere asimptomatic Localizarea tumoral Bazinet Treimea superioar a ureterului Treimea medie a ureterului Treimea inferioar a ureterului Bazinet i ureter pT pTa/is pT1 pT2 pT3 pT4 Stadiul 0a/is I II III IV Garding 1 2 3

% 72.92 63.13

p 0.1822

0.5848 32.14 55.55 0.1945 34.52 47.82 100 0.0958 36.06 11.11 2.78 19.44 57.14 0.0018 100 66.60 50 20.51 0.0001 100 80.10 52.92 13.72 0.0014 100 43.40 28.57

106

Partea Special

Tipul tratamentului Tratament radical Tratament conservator Alte tratamente

0.0001 47.44 31.25 -

Tabelul 4. Analiza potenialilor factori prognostici pentru supravieuire.

Analiza statistic a potenialilor factori prognostici pentru supravieuirea pacienilor cu tumori uroteliale nalte a artat c stadiul pT (p = 0.0018), stadiul tumoral (p = 0.0001), grading-ul tumoral (p = 0.0014) i tipul tratamentului (p = 0.0001) pot fi considerai fac tori de prognostic semnificativi pentru supravieuire. Din aceast analiz nu a rezultat o corelaie semnificativ din punct de vedere statistic ntre celelalte variabile (vrsta, sex, simptomatologie, localizare tumoral) i supravietuire, indicele Pearso n avnd n toate aceste cazuri valori mai mari dect nivelul de semnificaie stabilit de 0.05. Deci, vrsta, sexul, simptomatologia i localizarea tumoral nu reprezint factori de prognostic pentru supravieuirea pacienilor cu tumori uroteliale nalte (Tabelul 4).

107

Partea Special

4. Discuii

Raportat la sexul pacienilor a rezultat o predominen a tumorilor uroteliale nalte la sexul masculin, cu un raport brbai/femei = 3,11/1. Rezultatele obinute fiind astfel conforme cu datele din literatura de specialitate, ce menioneaz o inciden de dou pn la trei ori, chiar patru ori mai mare a acestor neoplazii n cazul brbailor. Pacienii inclui n studiu au fost cu vrste cuprinse ntre 38 i 83 ani, media de vrst fiind de 64,14 ani. La ambele sexe, tumorile uroteliale nalte au fost diagnosticate cel mai frecvent la pacienii cu vrsta cuprins ntre 65 i 74 de ani (41,44 %). Categoria de vrst 35 44 ani a fost cel mai puin afectat de tumorile uroteliale nalte, cu un procent de 2,70 % din totalul pacienilor inclui n studiu. n ceea ce privete mediul de reziden, rezultatele au artat c mai mult de trei sferturi (78,37%) din pacienii diagnosticai cu tumori uroteliale nalte proveneau din mediul urban. Acest fapt ar putea fi explicat att prin adresabilitatea mai sczut la medic a celor din mediul rural, din cauza nivelului de cultur sanitar mai sczut, dar i a posibilitilor materiale reduse. Disproporia rezultat ar putea fi explicat i de diferena dintre stilul de via al celor din mediul urban comparativ cu cel al oamenilor din mediul rural. De asemenea, tipul particular de unitate sanitar (spital militar), poate s influeneze adresabilitatea fr a reflecta diferenele epidemiologice din populaie. Rezultatele, privind potenialii factori de risc pentru tumorile uroteliale nalte, au artat c tabagismul este prezent la un numr foarte mare de pacieni, la aproximativ 80% din cazuri, fiind astfel, principalul factor de risc incriminat n aceast patologie. Realiznd un studiu retrospectiv, supus erorilor sistematice de colectarea a datele (biais de memorie, biais de declarare), nu s-a putut evidenierea o corelaii ntre tumorile uroteliale i numrul de tigarete fumate sau durata expunerii la toxic. Ali poteniali factori de risc, depistai n rndul pacienilor inclui n studiu, au fost reprezentai de factorii ocupaionali, de expunerea profesional la diverse noxe, precum cele din industria chimic, industria textilelor, industria cauciucului, industria petrolului sau industria tipografiei. La un numr redus de pacieni (5,40%), s-a identificat n antecedente, un tratament cronic cu ciclofosfamid pentru diverse afeciuni: lupus eritematos, leucemie i

108

Partea Special

limfom Hodgkin. 1,80% din pacieni aveau diagnosticul de nefropatia balcanic, n stadiul de insuficien renal cronic, la momentul depistrii tumorilor uroteliale nalte. Localizarea tumoral cel mai frecvent ntlnit, la pacienii inclui n acest studiu, a fost, n 55,57% din cazuri, la nivelul bazinetului renal. ntr-un procent mai redus, n 32,43% din cazuri, tumorile au fost localizate la nivelul ureterului i doar n 12% din cazuri au avut localizare multipl, interesnd att bazinetului renal ct i ureterului. Localizarea ureteral a fost net predominant la nive lul treimii distale a ureterului (61,11%). Distribuia tumoral bilateral a fost diagnosticat ntr-un numr redus de cazuri, la doar 4,5% din totalul pacienilor. Rezultatele examenului histopatologic au artat c tumorile uroteliale nalte cel mai des dezvoltate, sunt de tipul carcinom tranziional, acesta fiind diagnosticat n mai mult de 80% din cazuri. Un procent ridicat din tumorile uroteliale nalte se aflau ntr-un stadiu avansat local n momentul diagnosticului, cel mai adesea n stadiul II (30,63%), stadiul III (26,13%) sau stadiul IV (21,63%). n ceea ce privete grading-ul tumoral, majoritatea tumorilor diagnosticate au fost slab difereniate sau nedifereniate: G2 n 47,74% din cazuri i G3 n 45,94% din cazuri. n foarte puine cazuri, 6,3%, s-au diagnosticat tumori uroteliale bine difereniate. Cel mai frecvent pacienii inclui n acest studiu s-au prezentat la medic acuznd hematurie (75,67%) sau durere abdominal joas sau n flanc (20,72%) i doar la un numr mic de pacieni (1,80%) s-a palpat o mas tumoral n flanc. n rndul pacienilor diagnosticai cu tumori uroteliale nalte, numrul pacienilor asimptomatici, care s -au prezentat la medic pentru un control de rutin a fost redus (1,80%). Hematuria este constant cel mai frecvent simptom ntlnnit la pacienii cu tumori uroteliale nalte, deoarece reprezint n general un eveniment brusc, dramatic i anxiogen, care oblig pacientul s se prezinte la medic. Pacienii au fost internai n clinic i investigai conform protocolului de diagnostic al tumorilor uroteliale nalte. La toi pacienii s-au realizat investigaii uzuale de snge i urin, UIV, cistoscopie, ecografie abdominal i radiografie pulmonar. Pentru stabilirea diagnosticului, la o parte din pacieni s-au realizat investigaii suplimentare: citologie urinar, ureteropielografie retrograd, ureteropieloscopie, CT sau RMN toraco -abdominal, scintigrafie osoas.

109

Partea Special

Tratamentul tumorilor uroteliale nalte s-a dezvoltat i s-a schimbat pe msura avansrii tehnologiei, evolund de la nefroureterectomii radicale deschise la rezecii laparoscopice, sau la tratamente ureteroscopice. Tratamentul adjuvant a fost de asemenea dezvoltat, incluznd imunoterapia topic, chimoterapia sau radioterapia. n prezentul studiu, nefroureterectomia cu cistectomie perimeatic a fost metoda de elecie, cu intenie de radicalitate, aplicat la majoritatea pacienilor, n 70,27% din cazuri. La 10,82% din pacienii, n cazurile de tumori uroteliale localizate la nivelul ureterului distal, s-a efectuat ureterectomie segmentar cu anastomoz termino -terminal dup excluderea unor eventuale leziuni tumorale supraiacente. Tratamentul ureteroscopic, prin coagulare laser s-a impus n 3,61% din cazuri, la pacienii cu insuficien renal i la un pacient cu rinich i unic chirurgical. Tratamentul conservator este justificat la pacienii cu tumorile uroteliale nalte superficiale unice sau la pacienii tarai, cu funcie renal alterat. Aceste tumori sunt radiorezistente, iar chimioterapia i imunoterapia au rezultat e inconstante, apreciate prin remisiuni pariale i temporare. n 15,30% din cazuri s-a aplicat tratamentul chimioterapic i radioterapic n scop paliativ, la pacienii cu tumori n stadiu avansat sau cu multipl e comorbiditi, precum i la pacienii care au refuzat tratamentul chirurgical. Aplicat pentru prima data n anul 1929, nefroureterectomia cu cistectomie perimeatic este considerat tratamentul chirurgical radical ce ofer rezultatele cele mai bune, fr riscul recidivei locale i cu complicaii reduse, indiferent de stadiul tumoral [25]. n perioada de urmrire postoperatorie a pacienilor, rata recidivele tumorale a fost mare, acestea fiind diagnosticate n 52,25% din cazuri. n 50% din cazuri recidivele au fost la nivelul vezicii urinare iar n 29,31% din cazuri recidivele au fost la distan (ficat, plmni, oase, ganglioni limfatici). n 12,07% din cazuri recidivele au fost locale, retroperitoneale i doar n 8,62% din cazuri recidivele au fost la nivelul ureterului ipsilateral sau contralateral. Din analiza statistic a potenialilor factori prognostici pentru recidiv tumoral, a rezultat c doar stadiul tumoral (p = 0.0003), grading -ul tumoral (p = 0.0018) i tipul tratamentului aplicat ( p = 0.0001) pot fi considerai factori de prognostic semnificativi pentru recidiva tumorilor uroteliale nalte. n cazul celorlalte variabile ( vrst, sex, simptomatologie, localizare tumoral, pT) nu a rezultat o corelaie semnificativ din punct de vedere statistic ( p > 0.05 ) ntre aceste variabile si recidiva tumoral. Deci, vrsta, sexul, simptomatologia, localizarea tumoral i stadiul pT nu reprezint factori de prognostic pentru recidiva tumorilor uroteliale nalte.

110

Partea Special

La cinci ani de la diagnosticul tumorilor uroteliale nalte, supravieuirea pacien ilor inclui n studiu a fost mic, de doar 37,83%. Un numr important de pacieni, 31,53% din totalul pacienilor, au decedat din cauz oncologic i doar 6,32% din pacieni au decedat de cauz neoncologic. Numrul pacienilor pierdui din vedere a fost semnificativ, 27 pacieni, reprezentnd 24,32% din totalul pacienilor inclui n studiu. Analiza statistic a potenialilor factori prognostici pentru supravieuirea pacienilor cu tumori uroteliale nalte a artat c stadiul pT (p = 0.0018), stadiul tu moral (p = 0.0001), grading-ul tumoral (p = 0.0014) i tipul tratamentului (p = 0.0001) pot fi considerai factori de prognostic semnificativi pentru supravieuire. Din aceast analiz nu a rezultat o corelaie semnificativ din punct de vedere statistic ntre celelalte variabile (vrsta, sex, simptomatologie, localizare tumoral) i supravietuire, indicele Pearson avnd n toate aceste cazuri valori mai mari dect nivelul de semnificaie stabilit de 0.05. Deci, vrsta, sexul, simptomatologia i localizarea tumoral nu reprezint factori de prognostic pentru supravieuirea pacienilor cu tumori uroteliale nalte. Scopul i obiectivele acestui studiu retrospectiv au fost atinse. Rezultatele obinute sunt comparabile cu rezultatele altor studii similare, privind tumorile uroteliale nalte, publicate n literatura naional i internaional de specialitate. Avnd n vedere limitrile acestui studiu, date de natura retrospectiv a studiului i de posibilele erori sistematice: bias de colectare a datelor, bias de memorare, bias de declarare, numrul mare de pacieni pierdui din vedere, consider c ar fi util realizarea unui studiu prospectiv, cu o validitate superioar, pentru compararea rezultatelor.

111

Partea Special

5. Concluzii

Studiul de fa a artat c tumorile uroteliale nalte sunt net predominante n decada a VI-a de via, precum i existena unei tendine de apariie la vrste tot mai tinere, la mai puin de 50 de ani, chiar i la mai puin de 40 de ani. Sexul masculin este mai frecvent interesat. Principalul factor de risc incriminat este fumatul, ntlnit la aproximativ 80% din pacienii inclui n acest studiu. Rezultatele studiului au artat c tumorile uroteliale nalte sunt mai frecvent ntlnite la nivelul bazinetul renal fa de ureter. n ceea ce p rivete ureterul, treimea distal a acestuia a fost afectat de trei ori mai des dect treimea medie a ureterului. Principala manifestare clinic a fost hematuria macroscopic prezent n 75,67% din cazuri. Valoarea urografiei, ureteropielografiei, CT i endoscopiei este incontestabil pentru diagnosticul i stadializarea tumorilor uroteliale nalte. Ecografia ofer criteriile de excludere a altor afeciuni. Examenul histopatologic a pus diagnosticul de certitudine: 82,88% dintre tumorile diagnosticate au fost carcinoame tranziionale. La momentul diagnosticului majoritatea pacienilor s-au prezentat cu tumori n stadiul II sau III, avnd grading-ul tumoral G2 sau G3. Tratamentul tumorilor uroteliale nalte se decide n funcie de stadiul, grading -ul, localizarea i multiplicitatea tumorilor pielice i ureterale. De asemenea, naintea oricrei decizii terapeutice, starea morfofuncional a rinichiului opus i comorbiditile pacientului trebuie corect evaluate. Indiferent de stadiu, tratamentul chirurgical radical al tumorilor uroteliale nalte ofer rezultatele cele mai bune, fr riscul recidivei locale, cu complicaii reduse. Exist riscul evolutiv al maladiei de cmp urotelial motiv pentru care pacienii trebuie atent monitorizai i complementai terapeutic. Prognosticul tumorilor uroteliale nalte la 5 ani de la diagnostic i tratament, este semnificativ influenat de stadializarea i grading-ul tumoral, precum i de tratamentul aplicat.

112

Bibliografie

Bibliografie
Pricop C, Mischianu D Urologie, Editura Tehnopress, Iai, 2005, p.180- 196. Mischianu D Urologie Note de curs pentru studeni, Bucureti, 2000. Persu S, Ambert V, Jinga V Urologie pentru rezideni, Editura Universitar Carol Davila , Bucureti, 2007, p. 275-298. [4]. Ambert V., Braticevici B., Bengus F., Calin C., Hainagiu L., Jinga V., Persu S. Salahhedin Y. - Tumorile uroteliale ale bazinetului renal si ureterului experienta Clinicii Prof. Dr. Th. Burghele, Revista Romn de Urologie, nr. 2/2008. [5]. Liotta LA., Tumor invasion and metastases: role of the extracellular matrix, Cancer Res 1986; 46:1-7. [6]. Sinescu I, Glck G Tratat de Urologie, Editura Medical, Bucureti, vol. I IV, 2009, p. 1915-1945. [7]. Sinescu I, Glck G, Popa F, Manu MA, erbnescu B, Voinea N S Urologie: curs pentru studeni, Editura Universitar Carol Davila, Bucureti, 2005. [8]. Hoffmann D. - -Naphthylamine and -Naphthylamine in Cigarette Smoke, Nature 221, 254 - 256 (18 January 1969). [9]. McLaughlin JK, Silverman DT, Hsing AW, et al. Cigarette smoking and cancers of the renal pelvis and ureter. Cancer Res 1992;52(2):254. [10]. Cioclteu A Tratat de Nefrologie, Editura Naional, Bucureti, 2006, p. 533 562. [11]. Palvio DH, Andersen JC, Falk E Transitional cell tumors of the renal pelvis and ureter associated with capillarosclerosis indicating analgesic abuse. Cancer 59(5):972. [12]. Jensen OM, Kamby C Intrauterine exposure to saccharin and risk of bladder cancer in man. Int J Cancer 1983;29(5):507. [13]. Lynch HT. - The risk of extra-colonic, extra-endometrial cancer in the Lynch syndrome. Int J Cancer. 123(2):444-9., 1990. [14]. Sampaio FJB. Anatomical relationship between the renal venous arrangement and the hidney collecting system.- The Anatomical Record:

[1]. [2]. [3].

113

Bibliografie

Advances in Integrative Anatomy and Evolutionary Biology Vol. 290. p.1017-1022. 2007. [15]. Sampaio FJB. Anatomical relationship between the renal venous arrangement and the hidney collecting system.- The journal of urology vol. 144, November.1990. [16]. [17]. Popescu E Urologie clinic, Editura Olimp, Bucureti, 1994. Proca E Tratat de patologie chirurgical, vol. III, Editura Medical, Bucureti, 1984. [18]. Proca E, Iliescu L Urologie: curs universitar, Editura Universitii Titu Maiorescu, Bucureti, 2004. [19]. Braticevici B., Mihaela Onu, Marina Budau, Calin C., Hainagiu L., Bengus F., Anda Bostan, Ambert V., Jinga V. - Evaluarea tumorilor tractului urinar superior prin endoscopie virtuala cu ajutorul CT: experienta initiala. Revista Romn de Urologie nr. 2/2008. [20]. Persu S, Braticevici B, Glesanu M, Jinga V, Noica N Curs de urologie, Editura Universitar Carol Davila, Bucureti, 2001. [21]. Popescu E, Geavlete P Urologie clinic, vol.II, Editura Olimp, Bucureti, 1997. [22]. Angelescu N, Sinescu I, Glck G Tratat de patologie chirurgical, Editura Medical, Bucureti, 2001, p. 2767-2780. [23]. Eble JN, Young RH Tumors of urinary tract. n: Diagnostic Histopathology of Tumors, edited by Christopher D.M. Fletcher, Second Edition, Churchill Livingstone 2000, vol. I, 12:512516. [24]. Babaian RJ, Johnson DE. Primary carcinoma of the ureter. J Urol 1980;123(3):357. [25]. Huben RP, Mounzer AM, Murphy GP Tumor grade and stage as prognostic variables in upper tract urothelial tumors. Cancer 1988;62(9):2016. [26]. Sinescu I, Glck G, Harza M Urologie Oncologic, Editura Universitar Carol Davila, Bucureti, 2006, vol.1, p. 87-121. [27]. Zungri E, Chechile G, Algaba F Treatment of transitional cell carcinoma of the ureter: is the controversz justified? Europe Urology, 1990; 17(4):276.

114

Bibliografie

[28].

Solsona E, Iborra I, Rirus JV et al. Upper urinary tract involvement in patient with bladder carcinoma insitu (CIS): its impact on management. Urology, 1997;49:347.

[29].

Mahadevia PA, Karwa GL, Koss LG Mapping of urothelium in carcinomas of the renal pelvis and ureter. A report of nine cases. Cancer 1983;51(5):890.

[30].

McCarron JP Jr, Chasko SB, Gray GF Jr. Systematic mapping of nephroureterectomy specimens removed for urothelial cancer: pathological findings and clinical correlations. J Urol 1982;128(2):243.

[31].

Geerdsen J Tumours of the renal pelvis and ureter. Symptomatology, diagnosis, treatment and prognosis. Scand J Urol Nephrol 1979;13(3):287. Kotney BR, Getzenberg RH Urine based markers of urologic malignancy. J Urol 2001;165:600.

[32].

[33].

Chang SD, H. H. (2007) Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging. Diseases of theKidney and Urinary Tract. S. RW. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins. 1: 269283. Persu S, Ambert V, Jinga V Urologie pentru rezideni, Editura Universitar Carol Davila , Bucureti, 2007, p. 275-298. Geavlete P Compendiu de patologie urologic, Editura Copertex SRL, Bucureti, 1997. Geavlete P Ureteroscopia, Editura Universitar Carol Davila, Bucureti, 2008. Ni Gh., Arabagiu I., Mulescu R., Drguescu M., Mihai B., Persu C, Geavlete B. , Alexandrescu E., Geavlete P.- Tratamentul endoscopic cu laser a tumorilor uroteliale de cale urinar superioar, Clinica de Urologie, Spitalul Clinic Sfntul Ioan, Bucureti. Revista Romn de Urologie nr.1 /2012. Geavlete P Urologie (vol. I i II), Editura Copertex SRL, Bucureti, 1999. Reuter VE The Urothelial Tract: Renal Pelvis, Ureter, Urinary Bladder and Urethra. n: Sternberg's Diagnostic Surgical Pathology, edited by S.E.Mills, Fourth Edition, Lippincot Williams and Wilkins 2004, vol.2, 44:2066 2067. Joffe SA, Servaes S, Okon S, Horowitz M Multi-detector row CT urography in the evaluation of hematuria- Radiographics, 2003 Nov-Dec; 23(6):1441-55; discussion 1455-6. Review.

[34].

[35].

[36].

[37].

[38]. [39].

[40].

115

Bibliografie

[41].

Rothpearl A, Frager D MR urography: tehnique and application Radiology, 1995, Jan; 194(1):125-30. Smelka RC, Kelekis NL Computed Body Tomography With Mri Correlation Radiology 1997;205:513-518.

[42].

[43].

Igawa M, Urakami S, Shiina H, et al. Limitations of ureteroscopy in the diagnosis of invasive upper tract urothelial cancer. Urol Int 1996;56(1):13. Walsh CP, Retik BA, Stamey AT, Vaughan ED Campbells Urology, IV ed, WB Saunders Company, Philadelphia, 2002.

[44].

[45].

M. Rouprt, R. Zigeuner, J. Palou, A. Boehle, E. Kaasinen, R. Sylvester, M. Babjuk, W. Oosterlinck- European Association of Urology 2012, Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Cell Carcinomas.

[46].

Tawfiek ER, Bagley DH Upper tract transitional cell carcinoma. Urology 1997;50(3):321. Park S, Hong B, Kim CS, Ahn H The impact of tumor localization on prognosis of transitional cell carcinoma of the upper urinary tract. J Urol 2004;171:621.

[47].

[48].

Reitelman C, Sawczuk IS, Olsson CA, et al. Prognostic variables in patients with transitional cell carcinoma of the renal pelvis and proximal ureter. J Urol 1987;138(5):1144.

[49].

Krogh J, Kvist E, Rye B Transitional cell carcinoma of the upper urinary tract. Prognostic variables in 1988;67(1):32. upper tract urothelial tumors. Br J Urol

[50].

Badalament RA, O'Toole RV, Kenworthy P, et al. Prognostic factors in patients with primary transitional cell cancer of the upper urinary tract. J Urol 1990;144(4):859.

[51].

Gittes RF Management of transitional cell carcinoma of the upper tract: case for conservative local excision. Urol Clin North Am 1980;7(3):559. El Fettouh HA, Rassweiller JJ, Schulze M et al. Laparoscopic radical nephroureterectomy: Results of an international multicenter study. Eur Urol 2002; 42:447452.

[52].

116

Bibliografie

[53].

Jabbour ME, Desgrandchamps F, Cazin S, et al. Percutaneous management of grade II upper urinary tract transitional cell carcinoma: the long term outcome. J Urol 2000;163(4):1105.

[54].

Kwak C, Lee SE, Jeong IG, Ku JH. Adjuvant systemic chemotherapy in the treatment of patients with invasive transitional cell carcinoma of the upper urinary tract. Urology 2006; 68:537.

[55].

Patel A, Fuchs GJ New techniques for the administration of topical adjuvant therapy after endoscopic ablation of upper urinary tract transitional cell

carcinoma. J Urol 1998; 159(1):71. [56]. Lerner SE, Blute ML, Richardson RL, et al. Platinum based chemotherapy for advanced transitional cell cancer of the upper urinary tract. Mayo Clin Proc 1996; 71(10):945. [57]. Redman BG, Smith DC, Flaherty L, et al. Phase II trial of paclitaxel and carboplatinum in the treatment of advanced urothelial carcinoma. J Clin Oncol 1998; 16(5):1844. [58]. Nocks BN, Heney NM, Dally JJ, et al. Transitional cell carcinoma of the renal pelvis. Urology 1982;19(5):472. [59]. Cozad SC, Smalley SR, Austenfeld M, et al. Transitional cell carcinoma of the renal pelvis or ureter: patterns of failure. Urology 1995; 46(6):796.

117