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Cancer du sein : le pronostic par les anti-p53

La prsence dans le sang danticorps anti-p53 possde, chez les femmes atteintes de cancer du sein, une valeur pronostique identique celle issue de lanalyse directe des altrations sur prlvement de tissu. Le dosage des anti-p53 pourrait permettre de reprer plus vite les cas de mauvais pronostic et les patientes pour qui un traitement particulier pourrait tre ncessaire*.
es altrations du gne P53, gne suppresseur de tumeur, sont retrouves dans prs de la moiti des cas de cancer : 60 70 % des cas pour le poumon, 60 % pour le clon et 40 % pour le sein. Cest la plus frquente anomalie gntique identifie ce jour dans les cancers humains (voir AIM 14). Ces mutations sont, de plus, associes un mauvais pronostic : tumeurs plus agressives et rsistantes certaines thrapeutiques, survie plus courte. Les altrations du gne peuvent tre dtectes par analyse molculaire (procd lourd et coteux) ou par immunohistochimie (qui montre laccumulation de la protine anormale dans les cellules cancreuses). Mais ces techniques ncessitent de prlever du tissu tumoral et, compte tenu de la dtection de plus en plus prcoce des tumeurs, les prlvements sont de plus en plus petits, donc plus difficiles analyser. Des anticorps dirigs contre la protine p53 existent dans le srum de malades, mais pas dans celui dune population saine, sans doute en raison dun phnomne dauto-immunisation conscutif laccumulation de p53 anormale dans les cellules tumorales. La prsence de ces anticorps anti-p53, dtectable par un simple dosage srologique de type Elisa, constitue-t-elle en soi un marqueur pronostique de lvolution du cancer ? Les travaux des quipes de Thierry Soussi (U Inserm 301, dirige par Roland Berger) et de Jean-Philippe Peyrat (centre Oscar-Lambret, Lille) vont dans ce sens. Le Pr Soussi a tudi rtrospectivement la survie globale de 353 femmes atteintes dun cancer du sein (avec ou sans envahissement ganglionnaire), opres au centre Oscar-Lambret de Lille en 1986 et suivies en moyenne plus de 5 ans. Du plasma avait t collect pour chacune dentre elles lors de lintervention chirurgicale et conserv depuis au froid. Il a ainsi t possible de rechercher lventuelle prsence danticorps anti-p53 au moment de cette intervention. 12 % des patientes (soit 42 femmes) prsentaient des anticorps anti-p53. La prsence de ces anticorps tait corrle labsence de rcepteurs aux estrognes et la progestrone sur les cellules tumorales, facteur bien connu de mauvais pronostic. Plus spectaculaire : six ans aprs lintervention, le taux de survie globale des femmes prsentant des anticorps anti-p53 est de 40 %, contre 68 % pour les femmes srongatives. La survie des femmes avec anticorps est donc significativement rduite. Les rsultats de cette analyse srologique sont similaires ceux obtenus par une quipe

Trois maladies neurologiques, un seul gne ?

Le gne dfectueux impliqu dans lataxie crbelleuse paroxystique vient dtre localis sur le bras court du chromosome 19. Ce gne pourrait tre aussi lorigine dautres affections : la migraine hmiplgique familiale et le syndrome Cadasil. La mise au point dun traitement pour lune de ces affections pourrait donc concerner galement les deux autres.
ataxie crbelleuse paroxystique est une affection neurologique hrditaire rare. Elle se manifeste par des troubles de lquilibre et de la coordination survenant par crises. Ces symptmes prsentent une certaine analogie avec ceux de la migraine hmiplgique familiale, et des troubles crbelleux sont observs dans environ 20 % des familles atteintes de migraine hmiplgique. Cest pourquoi lquipe dElisabeth Tournier-Lasserve (U 25 Inserm, dirige par le Pr JeanFranois Bach) a envisag que ces deux affections pourraient tre dues laltration dun mme gne. Or, cette mme quipe avait prcdemment localis sur le bras court du chromosome 19 un gne impliqu la fois dans la migraine hmiplgique familiale et dans le syndrome CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukncepalopathy : artriopathie crbrale hrditaire autosomique responsable dinfarctus souscorticaux et danomalies de la substance blanche). Les chercheurs, en collaboration avec le Pr Marie-Germaine Bousser (h-

amricaine** par analyse immunohistochimique de la protine anormale dans les tissus. La prsence des anticorps antip53 savre ainsi tre un marqueur pronostic important chez les patientes atteintes du cancer du sein. Ltude montre, par ailleurs, quil sagit dun marqueur indpendant par rapport ceux couramment utiliss. Le dosage srologique a un autre intrt : contrairement lanalyse immunohistochimique, il pourrait permettre de suivre, aprs ablation chirurgicale dune tumeur, lvolution des altrations de la protine p53 au fur et mesure des traitements, pour tudier le lien ventuel entre taux danticorps et efficacit des thrapeutiques. Par ailleurs, on sait que si le cancer du sein sans envahissement sopre facilement, on observe 20 % de rechute et de dcs sur 12 ans. Aucun marqueur pronostique nexiste ce jour pour dpister ces mauvais cas. Il serait donc intressant dtudier spcifiquement chez les femmes atteintes de cancer du sein sans envahissement la valeur pronostique des anticorps anti-p53. Une telle tude est actuellement en cours au centre Oscar-Lambret. s
* Rsultats publis dans le Lancet, 1995, 345 : 621-622. ** A.D. Thor, J. Nat. Cancer Inst., 1992.

pital Saint-Antoine, Paris) et le Dr P. Van Bogaert (hpital Erasmus, Bruxelles) ont suivi la transmission hrditaire de 6 marqueurs gntiques de cette rgion du chromosome 19, au sein dune famille de 30 individus dont 10 taient atteints dataxie crbelleuse paroxystique. Cette cartographie gntique par analyse de liaison a confirm leur hypothse : le gne dfectueux responsable de cette affection est bien situ lui aussi sur le bras court du chromosome 19, dans la mme rgion que celui du CADASIL et de la migraine hmiplgique familiale. Estce le mme ? Cest possible. Ces maladies se transmettent toutes sur le mode autosomique dominant et les malades ne sont atteints que dun seul de ces syndromes. Il pourrait sagir de mutations diffrentes dun mme gne, ou de laltration de deux gnes distincts mais trs proches sur le chromosome 19 et appartenant une mme famille ou une mme voie mtabolique. Cette dcouverte laisse esprer quun traitement actif sur lataxie crbelleuse paroxystique pourrait ltre galement sur la migraine hmiplgique familiale et les infarctus crbraux du CADASIL. s

De la progestrone du ct de chez Schwann

Les cellules de Schwann, non contentes de synthtiser de la myline, produisent de la progestrone. Cette tonnante dcouverte met une nouvelle fois en vedette les cellules gliales. Pas de doute, celles-ci sont bien plus que que de simples serviteurs des neurones.
e Pr Etienne-Emile Baulieu et son quipe (U 33 Inserm) avaient dj montr, il y a quelques annes, que de la progestrone est produite dans le systme nerveux central par des cellules gliales spcialises dans la mylinisation : les oligodendrocytes. Cette production confirmait le concept de neurostrode (strodes synthtiss dans le systme nerveux o ils agissent). Le mme laboratoire a rcemment dmontr que des cellules du systme nerveux priphrique ayant des fonctions semblables celles des oligodendrocytes, les cellules de Schwann, produisent elles aussi de la progestrone. La cellule de Schwan est connue connue pour son rle dans la formation de la gaine de myline qui, en isolant le nerf de son environnement, permet linflux nerveux de se propager grande vitesse. Mais que vient faire ici la progestrone ? Le rle de ce strode dans la mylinisation a t tudi sur des lsions du nerf sciatique pratiques chez des souris. Au cours du processus de mylinisation qui suit la rgnration des fibres nerveuses, la concentration de progestrone et de son prcurseur est relativement leve dans la zone lse. De plus, si leur synthse ou leur action est empche, lpaisseur de la couche de myline dcrot. A linverse, lapplication de progestrone prs de la lsion entrane une augmentation du nombre de lamelles qui forment la gaine. Ces donnes rejoignent des observations faites chez des souris gntiquement dficientes en myline, qui prsentent de faibles taux de progestrone et de prgnnolone. Bien entendu, ces dcouvertes soulvent plusieurs questions sur le mode daction de la progestrone. Les rponses devraient permettre de mieux connatre les troubles de la mylinisation et, terme, de mieux les traiter. s
A.I.M. 1995 N 22