Comment fonctionne

La tacrine (Cognex) dans la maladie dAlzheimer

Alors que la maladie dAlzheimer (MA) constitue une menace grandissante pour nos socits vieillissantes, ces deux dernires annes ont t marques par de rels progrs dans la connaissance de sa physiopathologie et par la mise sur le march du premier mdicament autoris dans cette indication : la tacrine (Cognex).

Dgnrescence neurofibrillaire

MORT NEURONALE

Plaque snile

PERTURBATIONS DE LA NEUROTRANSMISSION

DEPOPULATION NEURONALE

ACETYLCHOLINE

DEFICIT COGNITIF

Plaque snile, dgnrescence neurofibrillaire, apolipoprotine

q Les principales lsions anatomiques associes la MA sont bien connues. Les plaques sniles, constitues principalement de protine bta-amylode, sont dissmines dans lensemble du systme nerveux. La dgnrescence neurofibrillaire (DNF) est caractrise par des amas fibrillaires forms de paires de filaments en hlice dans le cytoplasme des neurones. Ces lsions sont au centre des travaux actuels sur la physiopathologie de la maladie. La protine bta-amylode est libre partir dune protine de plus grande taille prsente dans la membrane neuronale, lAPP ; un dfaut de clivage de cette dernire aboutit la formation de bta-amylode libre, qui saccumule dans les plaques sniles. Les paires de filament en hlice sont constitues de protine Tau qui, normalement, assure la polymrisation des microtubules du

et dficit cholinergique
Quoiquil en soit, les signes cliniques de la MA sont domins par une altration spcifique des capacits cognitives et comportementales. Un dficit cholinergique est lanomalie la plus dcrite dans la littrature : au dbut de la maladie, les dpts de substance btaamylode sont localiss au niveau des voies cholinergiques ; il existe un dficit cholinergique massif prdominant dans lhippocampe (impliqu dans les phnomnes de mmorisation) et dans le cortex. Ce dficit cholinergique est dual : il y a, dune part, perte de neurones cholinergiques et, dautre part, diminution trs importante de la synthse et de la libration de lactylcholine. La lutte contre latteinte des voies cholinergiques, consquence ou lment tiologique de la MA, est ce jour la seule voie qui ait permis la mise au point dune thrapeutique officiellement autorise ( lhpital) dans cette indication : Cognex (tacrine).

cytosquelette neuronal. Dans la MA, cette protine est anormalement phosphoryle et ne peut plus remplir son rle.
q La responsabilit de ces anomalies est parfois lie des modifications gntiques impliquant diffrents chromosomes. En particulier, le type dapolipoprotine E libre dans le SNC pourrait expliquer la phosphorylation anormale de la protine Tau : la MA survient en moyenne vingt ans plus tt chez les porteurs de lallle codant pour le type E4 de lapolipoprotine, par rapport aux sujets porteurs de lallle codant pour le type E3. q Dautres facteurs sont voqus (les cytokines, les cellules gliales, lauto-immunit, lenvironnement) et font lobjet de recherches pour tenter de comprendre une maladie dont lhtrognit est clinique mais aussi, trs probablement, tiologique.

Le prsent article de cette rubrique a t ralis avec le soutien de Parke-Davis

N 24 1995 A.I.M.

ACo A

Lactylcholine (ACh) est synth1 tise partir de lactyl coenzyme A (ACoA) et de la choline sous

linfluence de la choline actyltransfrase (ChAT).Cette enzyme dtache lactyl de lACoA et le lie la choline pour former lACh.

Leffet bnfique de Cognex sur les fonctions cognitives a t objectiv par des tudes en double aveugle sur des chelles dvaluation (MMSE, ADAS-Cog) parfaitement codifies. Le bnfice ainsi mesur a une traduction clinique qui peut tre value par des chelles dapprciation globale intgrant lopinion des cliniciens et de lentourage des patients. De lensemble de ces essais, il ressort plusieurs constatations : 1 Le bnfice de la thrapeutique nest pas le mme pour tous les patients. Les rsultats moyens peuvent masquer de grandes diffrences avec des amliorations individuelles parfois considrables, une stabilisation ou une moindre dgradation, ce qui souligne lhtrognit de la maladie.

Choline

HACU

ChA transfrase

Actylcholine

La tacrine agit comme inhibiteur 4 non comptitif et rversible de lactylcholinestrase. En l emp-

chant de dgrader lactylcholine, la tacrine permet celle ci de rester plus longtemps dans la synapse et dagir sur les sites postsynaptiques.

La choline est recapte 3 par le neurone prsynaptique par un mcanisme actif (high affinity choline uptake HACU), qui fait intervenir le sodium extracellulaire.

Choline

Echelle FCCA (Final Comprehensive Consensus Assessment). 30e semaine. Patients valuables. Rapport de recherche non publi (RR 720-03225).

Une fois libre dans la fente sy2 naptique, la moiti environ de lactylcholine est tout de suite m-

Actylcholinestrase

tabolise en choline et actate par lactylcholinestrase avant dagir sur les sites postsynaptiques.

2 Lefficacit stablit avec le temps. Lamlioration, quand elle survient, est plus frquente avec les doses maximales. Elle est en gnral rapide (dans les 12 premires semaines), mais peut nintervenir quau 6e mois. Elle est en partie dose-dpendante. Cest pourquoi la mise en place du traitement fait lobjet dun vritable projet thrapeutique qui dbute par un entretien avec la famille et linitiation du traitement posologie faible. Celle-ci est ensuite augmente par paliers, puis une premire valuation est ralise la 18e semaine (tests cognitifs et entretien avec la famille) et doit permettre une optimisation thrapeutique. 3 Les effets secondaires lis lactivit du produit, de type cholinergique, sont gnralement modrs et dose-dpendants. Ils sont contrls par un traitement symptomatique ou, si celui-ci est insuffisant, par une rduction de la posologie. Les transaminases doivent tre strictement contrles : leur lvation survient, le cas chant, entre la 4e et la 12e semaine. Elle est lie la chronologie du traitement et reste normalement asymptomatique ; elle est rversible dans tous les cas aprs ajustement ou arrt temporaire du traitement. Dans ce cas une rintroduction du produit est envisageable par la suite. Il nexiste pas encore aujourdhui de traitement curatif de la maladie dAlzheimer, mais il ne fait aucun doute que Cognex apporte un rel soulagement symptomatique de nombreux malades chez qui il retarde son volution.

Comment fonctionne la tacrine

Plusieurs possibilits thoriques soffraient pour lutter contre le dficit cholinergique dans la maladie dAlzheimer, mais : ladministration de choline sest rvle dcevante ; ladministration dagonistes des rcepteurs muscariniques ne sera possible que lorsquils seront spcifiques du SNC, vitant les effets cholinergiques priphriques ; ladministration dagonistes nicotiniques est difficile en raison des fortes doses ncessaires.

Restait la voie de linhibition de la cholinestrase, cest--dire de lenzyme qui dgrade normalement lactylcholine dans la fente synaptique. Cest le mode daction principal de la tacrine : la fixation de la tacrine sur lenzyme entrane son inhibition et, en consquence, une augmentation de la dure de vie de lactylcholine dans la fente synaptique. La tacrine semble galement interagir avec dautres systmes de neurotransmission, en particulier : elle inhibe la recapture et la dgradation de la srotonine et de la dopamine par les MAO, ce qui augmente les concentrations synaptiques de ces amines ;

elle inhibe louverture du canal calcique li au rcepteur NMDA (qui ragit aux amino-acides excitateurs tels que lacide glutamique), ce qui freine lentre du calcium dans le neurone post-synaptique. Ces proprits,dont lexploration nest pas termine, rendent compte des effets bnfiques sur le mtabolisme et le dbit sanguin crbral tels quils peuvent tre observs en imagerie (TEP) ou lEEG. Cependant, plus que le mcanisme daction, cest la validation des rsultats cliniques qui, dans cette maladie, et en labsence dautres thrapeutiques, est essentielle.