Kimura, M. 1979 The neutral theory of molecular evolution.

Scientific American, 241(5):94-104

Recordando un poco de historia: Lamarck (Transformismo)

Darwin-Wallace (Seleccin Natural) Mendel-DeVrie (Mutacionistas)

Fisher, Wright, Haldane (Nueva Sntesis)

Escuela Clsica Mller Escuela Balanceadora Dobzhanzky Lewontin (Electroforesis de protenas) Hay mucha variacin en la naturaleza pues la mayora de los organismos son hetercigos mantenidos por seleccin balanceadora Kimura Teora Neutra o Escuela Neo-Clsica Hay mucha variacin en la naturaleza generada por mutacin y sostenida por deriva

Para ese entonces.... La evolucin es el resultado de la interaccin entre la variacin y la seleccin:

Medio Ambiente

Nuevo Mutante (Variacin)

Seleccin Natural

Se fija Se pierde

La teora neutral

Hechos:
1.- La tasa de substitucin de aminocidos en una protena particular, es aproximadamente la misma en distintos linajes.

2.- No se observa un patrn en las substituciones. Las substituciones muestran ser aleatorias.

3.- La tasa global de cambio del DNA es muy alta (x ej. en mamferos: al menos una base nucleotdica por genoma cada dos aos)

Lo que pasa es que.... Esto no puede ser resultado de seleccin. La mayora de las substituciones son resultado de la fijacin de mutantes neutrales (o casi neutrales) Mucho del polimorfismo que observamos debe ser neutro o casi neutro Esta variacin es sostenida por el balance entre mutacin y deriva

Medio Ambiente

Nuevo Mutante (Variacin)

Seleccin Natural

Se fija Se pierde

Nuevo Mutante (Variacin)

Deriva Gnica

Se fija Se pierde

Deriva gnica = Error de muestreo

Bichos Diploides Gametas Haploides Efecto del muestreo

N = 25

El tiempo que tarda en fijarse un alelo, depende del tamao de la poblacin.

N = 100

Cul es la probabilidad de tomar una ficha roja? 6 rojas de 10 fichas --> 6/10 = frecuencia de rojas = 0.6 6

La probabilidad de que un nuevo mutante se fije en la poblacin es igual a la frecuencia inicial de ese alelo.

Para alelos neutros: El tiempo (en generaciones) desde que surge un nuevo alelo hasta que se fija = 4Ne El tiempo entre una la fijacin de un alelo y la fijacin de uno nuevo (reemplazo) = 1 / v

Ne : Tamao efectivo. v : Tasa de mutacin.

Entonces... No existe la Seleccin Natural?!!!!!????!!!

Nooooo !!!!! La seleccin natural SI EXISTE, lo que sucede es que todos los alelos tienen la misma probabilidad de sobrevivir y de fijarse !!!! seleccin natural = sobrevivencia y reproduccin diferencial A este nivel, las diferencias en secuencia no son evidencia de seleccin positiva darwiniana A este nivel, lo que pudiera ocurrir es la seleccin purificadora

La evolucin Molecular

1.- La tasa de evolucin es constante en varias protenas (x ej. hemoglobina) Tetramero 2 cadenas alfa (141 aa) 2 cadenas beta

18 22

16 67 66

86

1 substitucin en 1,000'000,000 de aos = 1x10-9 subst./ao/a.a. (independientemente del ambiente o tipo de bicho)

Tasas de evolucin

Como la tasa de mutacin es baja y el genoma es gigante, una mutacin genera un nuevo sitio = MODELO DE ALELOS INFINITOS

x ej. en el humano hay 3,500'000,000 de nucletidos y su tasa de mutacin es de 1x10 -8 mutantes/nucleot/gen (1 mutante cada 100'000,000 de generaciones)

Cada nuevo mutante es un nuevo sitio

(probabilisticamente independiente)

En una poblacin diploide, de tamao N, con tasa de mutacin v (por gameta/generacin) y probabilidad de fijacin u ...... La probabilidad (k) de que un mutante nuevo se fije: k = 2Nvu peeeero.... Si el mutante es neutro, la probabilidad de que se fije es = a su frecuencia inicial: u= 1 2N k = 2Nvu k = 2Nv 1 2N k = v La probabilidad de que un mutante se fije es igual a la tasa de mutacin

En una poblacin diploide, de tamao N, con tasa de mutacin v (por gameta/generacin) y probabilidad de fijacin u ...... La probabilidad (k) de que un mutante nuevo se fije: k = 2Nvu ahora.... Si el mutante tiene una ventaja selectiva (s) .... la probabilidad de que se fije (u): k = 2Nvu k = 2 N v (2s) k=4Nsv u = 2s

La Probabilidad de fijacin depende del tamao de la poblacin, la tasa de mutacin y de la ventaja selectiva.

Limitantes funcionales

Cuando hay limitantes funcionales, la tasa de substitucin de mutantes es mas baja.

- Hay zonas de una protena con mayor limitacin funcional (superficie, interior, nucleo). xej. la superficie de alfa y beta hemoglobina tienen mayor tasa de substitucin que el grupo hemo.

La teora neutra predice: ser la tasa de mutacin

en cuanto menos limitante funcional, mayor

In the view of selectionists, molecules of parts of a molecule that are evolving rapidly in terms of mutat substitutions must have some important but as yet unknow function and must be undergoing rapid adaptive improvement by accumulating beneficial mutants. And they will see no reason to believe the upper limit of the evolutionary rate is related to the total mutation rate. (pg. 278)

Polimorfismo

El polimorfismo observado es por accin de la seleccin balanceadora (favorece al hetercigo, que tiene alelos diferentes) Hay pocos casos reportados de sel. balanceadora. y las bacterias? Tambin puede ser por seleccin dependiente de la frecuencia (la adecuacin de cada alelo depende de su frecuencia relativa) El polimorfismo es un estado temporal mientras se fija el alelo

El Modelo

Cada gen tiene un gran nmero de nucletios y como hay muchos genes.... Puede surgir un nmero infinito de alelos Cualquier mutante es un nuevo mutante (no un variante del mutante anterior) La heterocigosis est determinada por el producto del tamao efectivo y la tasa de mutacin 4Nev H= 4Nev+1
X ej. v= 10-6 y Ne = 105 --> H = 0.28

Nuevo Mutante (Variacin)

Deriva Gnica

Se fija Se pierde

Medio Ambiente

Nuevo Mutante (Variacin)

Seleccin Natural

Se fija Se pierde

La teora neutra no niega la existencia de seleccin natural, Se ajusta muy bien a datos moleculares. Suena rara a nivel organsmico. funciona como MODELO NULO A PROBAR. Si no se cumple la teora neutra, entonces.......

cadenas y de hemoglobina de caballo, cerdo, cabra y conejo: tasa de 7(10)6 aos (equivalente a 107 en una cadena de 100 a.a.) citocromo c de Aves y mamferos (aprox. 100 a.a): 45(10)6 Trifosfato deshidrogenasa de humano y de conejo (1,100 a.a): 2.7(10)6 En la historia de los mamferos, la substitucin de a.a. se da a una tasa de 1 cambio de a.a en 107 aos en una cadena de 140 a.a.

La tasa de substitucin promedio de una protena de mamfero de 100aa = 28 (10)6 Un espermatozoide tiene 4 (10)9 nucletidos y 100 aa = 300 nucletidos Si el 20% de los cambios nucleotdicos son sinnimos, entonces un remplazo corresponde a 1.2 reemplazos en el genoma.

28 10
9

4 10 / 300

1 . 2 = =.1. 75

En las protenas de mamferos se substituira un nucletido cada 1.75 aos !!!!!!!!!!!

Calcula la carga gentica suponiendo que toda la variacin es mantenida por seleccin balanceadora: Supongamos un total de 1300 genes con 30% de polimorfismo. Si cada gen tiene una ventaja selectiva de s=0.01. La fraccin total de individuos eliminados debe ser de 0.999995, es decir, que cada adulto debe dejar una descendencia de 22,000 hijos para mantener la la variacin por seleccin balanceadora.!!!!!! o bien, cada uno de nosotros se muri 21,199 veces!!!!

La variacin observada NO PUEDE SER SOSTENIDA POR S.N. !!!!!

Para Kimura:
- Las poblaciones tienen mucha variacin, pero esta variacin NO PUEDE ser mantenida por S.N. - La mayor parte de los alelos son neutros para la seleccin (tienen la misma adecuacin) - La dinmica evolutiva se da en trminos de DERIVA GNICA y MUTACIN. - La Seleccin SOLO opera como fuerza purificadora eliminando la variacin daina. - MODELO DE ALELOS INFINITOS....

Supongamos un gen de 1000 pb (103) con tasa de mutacin de 10-9 bases por generacin. Cuntas mutaciones / gameta /generacin se esperaran? 103 x 10-9 = 10-6 mutaciones/gameta/generacin Si la poblacin portadora del gen tiene Ne = 1000 bichos y estos son diploides, Cuntas copias del gen hay en la poblacin? 2Ne = 2000 Si hay 2000 copias del gen, cuntas mutaciones puede haber en la poblacin? 10-6 x 2000 = 2(10) -3 Si el tiempo para que un alelo se fije es de 4Ne , Cuntas mutaciones se fijarn en 4000 generaciones? 2(10)-3 X 4000 = 8 mutaciones quedan fijas en 4000 generaciones.
Nota: Si el ser humano se reproduce a los 30 aos, 4000 generaciones son120,000 aos Nota: Si el ser humano se reproduce a los 20 aos, 4000 generaciones son 60,000 aos Nota: Si el ser humano se reproduce a los 15 aos, 4000 generaciones son 60,000 aos Hace cuanto surgi Homo sapiens?

entonces....

La mutacin (por s sola) puede estar introduciendo variacin continuamente ... y la deriva puede incrementar (o disminuir) su frecuencia y fijarlo (o perderlo) peero.... mientras incrementa su frecuencia, la diversidad aumenta (explicacin de la variacin)

Modelo de Alelos infinitos (Kimura y Crow)

- El genoma es tan grande y la tasa de mutacin tan pequea, que cada mutacin ocurre en un sitio diferente del gen. - Cada mutacin genera un alelo nico (haplotipo) - La mutacin aumenta el nmero de alelos y - La deriva genera un polimorfismo efmero y luego reduce el nmero de alelos.

Teora Neutra (de Kimura)

Se sigue un modelo de alelos infinitos Si cada mutacin es nica, su Ne es pequeo (la deriva?) La gran mayora (NO TODAS) de las mutaciones que se fijan son neutras para la adecuacin y se fijan por deriva gnica La mayora (NO TODAS) de las mutaciones carecen de valor adaptativo. La dinmica evolutiva se da en trminos de DERIVA GNICA y MUTACIN (NO EN TODAS). Las substituciones de bases en el DNA ocurren a una tasa prcticamente constante, de forma que se puede utilizar como RELOJ MOLECULAR.