Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008

Consejo Editorial Dr. Alberto Herreros de Tejada (Espaa) Dra. Helgi Jung Cook(Mxico) Dr. Salomn Stavchansky (EUA) Dra. Sandra Surez (EUA) Dr. Jean Mark Aiche (Francia) Dr. Toms Arias (Panam) Dr. Aquiles Arancibia (Chile) Dra. Carmen Giral Barns (Mxico) Dr. Francisco Giral (Mxico) Dr. Camilo Ros (Mxico) Dra. Gleiby Melchor (Cuba) Dra. Ana Isabel Torres (Espaa)

Comit Editorial M. en F. Ma. del Socorro Alpzar R. Dra. Ma. Elena Campos Aldrete Dra. Ins Fuentes Noriega Dra. Ma. del Carmen Ramrez Medeles Dr. Jaime Kravzov Jinich M. en C. Antonio Ulises Lpez G. Dra. Marina Altagracia Martnez Editora Dra. Ma. Estela Melndez Camargo rmcf@afmac.org.mx Diseo Grfico Emilio Alberto Villegas Jimnez

La Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas est indizada a: International Pharmaceutical Abstracts, Chemical Abstracts, EMBASE de Excerpta Medica, Latindex, ndice de Revistas Mexicanas de Investigacin Cientfica y Tecnolgica del CONACyT, expediente No. 66688 y a la Red de Revistas Cientficas de Amrica Latina, el Caribe, Espaa y Portugal (Redalyc) La Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas es el rgano oficial de difusin tcnica-cientfica de la Asociacin Farmacutica Mexicana, A.C. Se publica trimestralmente y se distribuye en forma gratuita en Mxico y Latinoamrica. Los conceptos que en ella aparecen son responsabilidad exclusiva de sus autores. Toda correspondencia deber enviarse a: Asociacin Farmacutica Mexicana, A.C., Nicols San Juan 1511. Col. Del Valle 03100 Mxico, D.F. Tel. 9183-2060. correo electrnico: rmcf@afmac.org.mx La reproduccin parcial o total del contenido de este nmero podr hacerse previa aprobacin del editor y mencin de la revista. Direccin General de Derechos del Autor N 3028-102 Certificacin de Licitud de Ttulo y Contenido N 3222 y 2852 respectivamente. ISSN: 1870-0195 Exp. 1/43187/5153 del 8 de febrero de 1988

Contenido
EDITORIAL TRABAJOS CIENTFICOS Nefrotoxicidad producida por el cromo y actividad urinaria de la dipeptidilaminopeptidasa IV en ratas. Efecto protector de la Quercetina. Nephrotoxocity produced by chromium and urinary activity of dipeptidylaminopeptidase IV in rats. Protective effect of Quercetin. Sergio Lucio Becerra, Mara Luisa Rodrguez, Fernando Jaramillo, Maria Consolacin Martnez, Martn Gerardo Rodrguez, Miguel A. Reyes, Francisco A. Posadas. Usos de procesos de secado e impregnacin para el desarrollo de alimentos funcionales: enriquecimiento de placas de manzana con -caroteno Use of drying and impregnation processes for development of functional foods: enrichment of apple slabs with -carotene Santacruz-Vzquez V., Santacruz-Vzquez C., Jaramillo-Flores M.E., Farrera-Rebollo R.R., Chanona-Prez J.J., Welti-Chanes J., Gutirrez-Lpez G.F. Investigacin de las caractersticas acadmicas de los profesionales de QFB participantes en la bolsa de trabajo de la UAM-X. Investigation of the academic characteristics of the QFB professionals for employment opportunities in the employment office of the Metropolitan Autonomous University (UAM-X) Laura Vzquez C., Consuelo Moreno-Bonett, Cristina Snchez M. COMUNICACIN TCNICA La Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas a cincuenta aos de su creacin The Mexican Society of Physiological Sciences on the Fiftieth Anniversary of its creation Gabriela Castaeda L. REVISIONES BIBLIOGRFICAS El xido ntrico y las enfermedades cardiovasculares: cardioproteccin versus cardiotoxicidad Nitric oxide and cardiovascular diseases: cardioprotection versus cardiotoxicity Fermn A. Tenorio L.,Juan C. Torres N., Gabriela Zarco O., Julieta A. Daz J., Gustavo Pasteln H., Leonardo del Valle M. Bacteriocinas de bacterias Gram positivas: una fuente potencial de nuevos tratamientos biomdicos Bacteriocins of Gram positive bacteria: a potential source of new biomedical treatments Joel Edmundo Lpez, Alejandra Ochoa, Gustavo Santoyo, Jos Luis Anaya, Everardo Medina, Miguel Martnez, Pedro Damin Loeza L. Cncer de mama y las actuales alternativas de tratamiento Breast cancer and Present Treatment alternatives Jacobo Alejandro Gmez R., Marina Altagracia M., Jaime Kravzov J., Rosario Crdenas E., Consuelo Rubio P. SECCIONES Qu sabe Ud. acerca de . las enfermedades neurodegenerativas? What do you know about ..neurodegenerative diseases? Mara del Carmen Ramrez M. Libros Books Mara Elena Campos Aldrete

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Editorial
La publicacin de los resultados cientficos y tecnolgicos de un pas es de gran relevancia, ya que permite conocer los avances que como pas est obteniendo, por lo que da a da aumenta el inters de los investigadores por publicar sus resultados en revistas indizadas con difusin internacional. En Mxico el CONACYT es el organismo que evala diferentes aspectos de las revistas y da los lineamentos que deben cubrir las mismas para ser incluidas en el ndice de Revistas Mexicanas de Investigacin Cientfica y Tecnolgica del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologa. En esta ocasin quiero hacer una reflexin sobre el trabajo editorial en la Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas, en especial en los ltimos 4 aos, en que la revista ha estado incluida en el ndice de revistas de CONACYT. Un logro obtenido despus de muchos aos de esfuerzo por llevar a la revista al nivel de aceptacin y calidad necesaria para estar indizada en este organismo. Esto se obtuvo finalmente, gracias a la participacin activa y el trabajo continuo de calidad de todo el equipo editorial y de los autores de los artculos. Es importante sealar que est indizacin es en el rea de Biologa y Qumica a la que pertenecen nicamente 10 revistas, lo que implica una rigurosa evaluacin por parte de CONACYT y el reconocimiento a la Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas por haber alcanzado un alto estndar de calidad que la hizo merecedora de esta distincin. En este periodo se publicaron 89 artculos de los cuales 13 fueron de autora de investigadores no nacionales. De stos 3 fueron revisiones bibliogrficas y 10 artculos cientficos. Los artculos de autores nacionales fueron 76 y correspondieron a 61 artculos cientficos, 5 comunicaciones tcnicas y 10 revisiones bibliogrficas. De los autores nacionales, 19 pertenecan a universidades o institutos del interior de la Repblica y el resto provenan de universidades o instituciones de la Ciudad de Mxico y del Estado de Mxico. Como resultado del quehacer editorial hemos elaborado un documento titulado Organizacin del trabajo editorial en la Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas que facilitar las actividades del equipo editorial futuro. A nombre de la Asociacin Farmacutica Mexicana y del mo propio agradecemos a los autores de los artculos publicados, a los revisores annimos que mucho ayudaron para mantener la calidad de nuestra Revista, a nuestros asociados y de manera muy especial al Comit Editorial, as como al personal que estuvo apoyando en la edicin de la Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas, quienes contribuyeron con su esfuerzo y participacin desinteresada para que la revista lograra su ingreso al padrn de excelencia de CONACYT. Se continuar revisando las funciones y obligaciones de los Comits Editoriales, las instrucciones a los autores y los organigramas que forman parte importante del quehacer del equipo de trabajo editorial de la Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas, con la finalidad de aumentar la calidad y aceptacin de la misma por sus lectores, ya que estas actividades son perfectibles y queremos ampliar la pertenencia de la revista en otros ndices. Estas metas alcanzadas son muy importantes para el gremio farmacutico. Es importante enfatizar que la Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas es la nica en Mxico dedicada especficamente a temas del rea en farmacia, con difusin internacional y que es el principal rgano oficial de difusin acadmico-cientfico del gremio farmacutico. El equipo editorial est comprometido en mejorar da con da la calidad de la revista en todos sus aspectos. Aprovecho la oportunidad para agradecer infinitamente el trabajo realizado por los evaluadores y su papel preponderante en asegurar la calidad de la revista y a todas las personas que contribuyeron en este trabajo editorial de los ltimos 8 aos, aunque sus nombres no aparezcan actualmente en la revista. La revista necesita mantener y mejorar an ms el estndar de calidad alcanzado hasta ahora. Sigan adelante con este objetivo y muchas gracias por el apoyo incondicional de siempre.

Dra. Mara Estela Melndez Camargo Editora de la Revista

Trabajo cientfico

Nefrotoxicidad producida por el cromo y actividad urinaria de la dipeptidilaminopeptidasa IV en ratas. Efecto protector de la Quercetina
Nephrotoxocity produced by chromium and urinary activity of dipeptidylaminopeptidase IV in rats. Protective effect of Quercetin
Sergio Lucio Becerra T1, Mara Luisa Rodrguez V1, Fernando Jaramillo J1*, Maria Consolacin Martnez S1, Martn Gerardo Rodrguez1, Miguel A. Reyes R 2, Francisco A. Posadas R1.
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Centro de Ciencias Bsicas. Universidad Autnoma de Aguascalientes 2 Facultad de Medicina. Universidad Jurez del Estado de Durango

Resumen La administracin de una sola dosis de dicromato de potasio (15 mg/kg de peso, i. p.) a ratas Wistar macho adultos aument significativamente (P < 0.05) la actividad de la dipeptidilaminopeptidasa IV (DAP-IV), enzima de la membrana luminal de clulas proximales renales, en orinas colectadas de 0 a 5, 24 a 48 y 48 a 72 h. La administracin de quercetina (50 mg/kg/da, durante cinco das, i. p.) revirti este efecto, de manera total, en la orina de 24 a 48 y de 48 a 72 h. El anlisis histolgico mostr dao estructural en los tbulos renales de las ratas tratadas con K 2Cr2O7 , que fue revertido por la quercetina. Estos resultados sealan que la quercetina contrarresta estos efectos bioqumicos y estructurales sobre las clulas renales, posiblemente por la combinacin de sus efectos antioxidante y quelante de los metales. Abstract The administration of a single dose of potassium dichromate (15 mg/kg, i. p.) to adult male rats significantly increased (P < 0.05) the activity of dipeptidylaminopeptidase IV (DAP-IV), enzyme of luminal side of kidney proximal cells, in urine collected from 0 to 5, 24 to 48 and 48 to 72 h. Quercetin administration (50 mg/kg/day, over a period of five days, i. p.), totally reversed this effects in urine from 24 to 48 and 48 to 72 h. Histological examinations demonstrated structural damage of kidney tubules in rats treated with K2Cr2O7 , that were reversed by quercetin. These results demonstrate that quercetin counteracts these biochemical and structural effects possibly by the combination of its antioxidant and chelating effects. Palabras clave: dicromato de potasio, dipeptidilaminopeptidasa IV, rin, orina, rata, quercetina, estrs oxidativo. Correspondencia: Dr. Fernando Jaramillo Jurez Departamento de Fisiologa y Farmacologa, Centro de Ciencias Bsicas, Universidad Autnoma de Aguascalientes Av. Universidad 940, CP 20100 Aguascalientes, Ags. Mxico Tel: (524) 49910-7400, Ext. 345. Fax: (524) 49910-8401. e-mail: jara@att.net.mx Key words: potassium dichromate, dipeptidylaminopeptidase IV, kidney, urine, rat, quercetin. Fecha de recepcin: 20 de febrero de 2008 Fecha de recepcin de modificacin: 29 de mayo de 2008 Fecha de aceptacin: 03 de junio de 2008

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Introduccin
La exposicin ambiental y ocupacional a los metales pesados representa un peligro para la salud de los seres humanos. Al respecto, el cromo es un elemento que abunda en la corteza terrestre y en los gases de los volcanes (1). Adems, es muy usado en la industria para producir acero inoxidable, aleaciones metlicas y compuestos qumicos (colorantes, pigmentos, plaguicidas, etc.), as como en el cromado electroltico y curtido de pieles (2, 3). El cromo tiene varios estados de oxidacin pero nicamente las formas trivalente (Cr3+) y hexavalente (Cr6+) tienen importancia biolgica (4-6). En los seres humanos, los compuestos de cromo pueden absorberse por las vas cutnea, oral y respiratoria (7-9). Las sustancias de cromo Cr6+ se absorben en mayor cantidad que los derivados del Cr3+, porque son ms solubles y atraviesan las membranas celulares con facilidad, reducindose a Cr3+ en el interior de las clulas (10). La excrecin de compuestos de cromo se realiza principalmente por los riones y, en cantidades menores, por la bilis, la leche materna y el pelo (11-13). Los derivados del Cr6+ son sustancias oxidantes capaces de inducir dao tisular. As, la exposicin aguda a estos compuestos ocasiona alteraciones cardiovasculares y sndrome hepatorrenal, con oliguria y muerte (4). Adems, se ha reportado que los cromatos y los dicromatos producen toxicidad tubular renal en animales de experimentacin, as como necrosis tubular en los seres humanos (14). A su vez, la exposicin crnica a los compuestos de Cr6+ genera conjuntivitis, dao heptico, ictericia y falla renal (2). Estudios epidemiolgicos han demostrado que la exposicin prolongada de los trabajadores a estos compuestos conduce a la disfuncin tubular y al cncer pulmonar (15, 16). Por su elevada perfusin sangunea y su capacidad para concentrar la orina, los riones se exponen a concentraciones altas de xenobiticos lo que los hace ms vulnerables al dao producido por estas sustancias, particularmente las clulas epiteliales de las nefronas (17, 18). Al respecto, ha sido reportado que despus de la absorcin oral o drmica de los derivados del Cr6+, los riones son los principales rganos para la acumulacin del cromo, lo que puede conducir a la necrosis tubular en los humanos (4). Como consecuencia de este dao, la excrecin urinaria de enzimas (enzimuria) ha sido un mtodo til y no invasivo para identificar la toxicidad renal producida por los agentes nefrotxicos (19-23). En este contexto, en la membrana del borde en cepillo de las clulas tubulares proximales se encuentran enzimas cuyas actividades pueden ser inicialmente daadas por la exposicin a los metales pesados (24). Una de ellas es la dipeptidilaminopeptidasa IV (DAP-IV, CD26; EC 3.4.14.5), aminopeptidasa transmembranal de serina de 110 a 120 kDa, enzima que hidroliza polipptidos en sitios que contienen dipptidos aminoterminales con L-alanina o L-prolina, en la posicin 2 (25-28).

Con relacin a lo antes descrito, se ha propuesto que las sustancias con capacidad para reducir los compuestos de Cr6+ a Cr3+ pueden ser tiles para contrarrestar la toxicidad producida por este metal (10). Al respecto, estudios recientes han analizado los beneficios teraputicos de sustancias obtenidas de algunos vegetales, como los flavonoides. De estos compuestos, experimentalmente se ha encontrado que la quercetina tiene capacidad para contrarrestar diversos trastornos fisiopatolgicos, como la inflamacin y la apoptosis de las clulas glomerulares de los riones (29, 30). Tambin se ha reportado que el flavonoide quercetina es una sustancia con propiedades antioxidantes y quelantes de iones metlicos (31-34), lo que puede ser til en el manejo de las intoxicaciones producidas por el cromo. Por ello, el objetivo de este trabajo fue investigar los efectos de la quercetina sobre la actividad de DAP-IV en muestras de orina de ratas intoxicadas con K 2Cr2O7 (Cr6+), as como las alteraciones estructurales de los riones inducidas por este compuesto y la posibilidad de revertir estos efectos txicos con la quercetina.

Material y Mtodos
Animales y tratamientos Dieciocho ratas Wistar machos (2427 g, peso corporal) se dividieron en tres grupos, con seis ratas por grupo: a) el grupo uno (control) recibi aceite comestible libre de antioxidantes (COPOSA) (i. p), durante 5 das; b) el grupo dos (K 2Cr2O7) fue tratado con una sola dosis de dicromato de potasio (15 mg/ kg, i. p.) y c) el grupo tres (K 2Cr2O7 + quercetina) recibi una sola dosis de dicromato de potasio (15 mg/kg, i. p.) y luego fue tratado con quercetina (50 mg/kg/da, i. p.) durante 5 das, comenzando al da siguiente de haberse administrado el K 2Cr2O7 (JT Baker de Mxico). Para la administracin de la quercetina (Fluka Biochemika, Suiza) sta se disolvi en aceite comestible libre de antioxidantes. La administracin intraperitoneal de compuestos de Cr6+ y de quercetina a los animales de experimentacin, ha sido reportada previamente en estudios toxicolgicos del cromo y en el anlisis de los efectos antioxidantes de la quercetina (35-39); adems, la latencia de las sustancias bioactivas administradas por esta va es muy baja.
Las ratas fueron colocadas en jaulas metablicas limpias y durante el estudio tuvieron acceso libre al agua y al alimento para roedores (Ralston Rations-Kansas, KA). La temperatura ambiente fue de 242 C, con ciclos de luz/oscuridad de 12 h. El cuidado y manejo de los animales se hizo de acuerdo a las normas internacionales establecidas para ello. Las muestras de orina fueron colectadas durante los siguientes periodos: 0 a 5 h, 24 a 48 h y 48 a 72 h, luego del tratamiento respectivo; posteriormente, se centrifugaron a 3000 rpm (durante 10 minutos) y los sobrenadantes se utilizaron para valorar la actividad de la enzima DAP-IV.

Ensayo bioqumico La actividad urinaria de la DAP-IV fue determinada de acuerdo al

Anlisis histolgico de los riones Inmediatamente despus de las 72 horas de haber colectado la orina, tres animales de cada grupo fueron anestesiados con pentobarbital sdico. Para lavar los riones, las ratas fueron perfundidas con solucin buffer de fosfatos (pH 7.4), que contena heparina (1000 UI/L) y procana (1 g/L). A continuacin, se removieron los riones y se obtuvieron rebanadas delgadas de tejido con corteza y mdula, las cuales fueron fijadas por inmersin en formalina bufereada (pH 7.4), deshidratadas y embebidas en parafina. Luego, se cortaron secciones de tejido de 4 m de grosor, las cuales fueron teidas con hematoxilina y eosina (H/E; 23). Finalmente, las muestras de tejido renal fueron analizadas por microscopa ptica. Anlisis estadstico Los datos obtenidos de este trabajo fueron analizados con las pruebas de ANOVA y de Tukey-Kramer, usando el programa Graphpad Prism 4. El valor de significancia estadstica fue establecido para P<0.05.

Actividad DAP-IV en orina (nmol PNA/mln/mg protena)

mtodo descrito por Yoshimoto y colaboradores (25). Para ello, la orina fue mezclada con buffer Tris-Cl 50 mM (pH 8.0) y con el sustrato L-alanil-L-prolil-p-nitroanilina 0.8 mM (Sigma Chemical, St. Louis, MO, USA). El volumen final de la mezcla fue de 1.0 mL. Las lecturas de la reaccin se registraron a temperatura ambiente en un espectrofotmetro Varian (DMS 80 UV/ VIS) a 405 nm. Cada muestra de orina fue analizada por duplicado. En el ensayo, la actividad enzimtica se expres en unidades por mg de protena: una unidad se define como la actividad de la enzima que libera 1 mol de p-nitroanilina/min. Las protenas se cuantificaron con el reactivo de Folin, usando una solucin estndar de albmina de suero de bovino (40).

el dao producido por el cromo sobre la membrana de las clulas proximales. Finalmente, con relacin al grupo control, el anlisis histolgico de los cortes de tejido renal mostr lo siguiente: las ratas tratadas con K 2Cr2O7 presentaron dao estructural tubular caracterizado

Control

Cr

Cr+Quercetina

Figura 1. Los efectos de una sola dosis de K 2Cr2O7 (15 mg/ kg. i.p.) sobre la actividad de la dipeptidilaminopeptidasa IV y los efectos de la quercetina (50 mg/kg., i.p.) administrada despus del K 2 Cr2O7 (15 mg/kg, i.p.), en muestras de orina colectadas de 0 a 5 h. Los valores representan la media error estndar (ES) con n = 6; pNA= p-nitroanilina. El nivel de significancia estadstica es * = P < 0.05 versus las ratas control.

En las ratas tratadas con K 2Cr2O7, la actividad de la DAP-IV aument de manera no significativa en las muestras de orina colectadas durante el periodo de 0 a 5 horas, con relacin al valor medio del grupo control (Figura 1); la administracin de quercetina a las ratas, despus del tratamiento con cromo, revirti la toxicidad de este metal sobre la enzimuria de la DAP-IV de manera parcial (49 %) (Figura 1). Adems, la actividad urinaria de esta enzima aument significativamente en las ratas tratadas con K 2Cr2O7, durante el periodo de 24 a 48 horas (80 %) (Figura 2); la administracin de quercetina a los animales de experimentacin revirti la toxicidad del cromo sobre la actividad urinaria de la DAP-IV, de manera total y significativa (Figura 2). La actividad en la orina de la DAP-IV tambin aument significativamente en las ratas tratadas con K 2Cr2O7, durante el periodo de 48 a 72 horas (89 %) (Figura 3); nuevamente, la quercetina revirti la toxicidad del cromo sobre la enzimuria de la DAP-IV, de manera total y significativa (Figura 3). Estos datos muestran la capacidad de la quercetina para contrarrestar

Actividad DAP-IV en orina (nmol PNA/mln/mg protena)

Resultados y Discusin

Control

Cr

Cr+Quercetina

Figura 2. Los efectos de una sola dosis de K 2Cr2O7 (15 mg/ kg. i.p.) sobre la actividad de dipeptidilaminopeptidasa IV y los efectos de la quercetina (50 mg/kg., i.p.) administrada despus del K 2Cr2O7 (15 mg/kg, i.p.), en muestras de orina tomadas de 24 a 48 h. Los valores representan la media error estndar (ES) con n = 6; pNA = p-nitroanilina. El nivel de la significancia estadstica es = *P < 0.05 versus las ratas control.

Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 por hinchazn, derrame del contenido celular y prdida de las microvellosidades de la membrana del borde en cepillo; adems, hubo clulas con ncleos picnticos y citoplasma acidoflico (Figura 4). Sin embargo, la quercetina disminuy considerablemente el dao estructural de las clulas proximales producido por el cromo, ya que las micrografas revelaron: escasa hinchazn, poca prdida de microvellosidades de la membrana del borde en cepillo, menor acidofilia del citoplasma y no hubo derrame del contenido celular (Figura 4).

Actividad DAP-IV en orina (nmol PNA/mln/mg protena)

Control

Cr

Cr+Quercetina

Figura 3. Los efectos de una sola dosis de K 2Cr2O7 (15 mg/ kg. i.p.) sobre la actividad de dipeptidilaminopeptidasa IV y los efectos de la quercetina (50 mg/kg., i.p.) administrada despus del K 2Cr2O7 (15 mg/kg, i.p.), en muestras de orina tomadas de 48 a 72 h. Los valores representan la media error estndar (ES) con n = 6; pNA = p-nitroanilina. El nivel de la significancia estadstica es = *P < 0.05 versus las ratas control.

Dao renal inducido por el cromo Los riones de los mamferos son rganos que realizan funciones importantes en la regulacin y el mantenimiento de la homeostasis corporal, a travs de procesos complejos como la filtracin glomerular, la reabsorcin y secrecin de sustancias endgenas y de xenobiticos, as como el desarrollo de funciones endcrinas. La nefrotoxicidad es uno de los principales efectos nocivos producidos por los compuestos derivados del cromo (41- 42). En efecto, se sabe que varios metales (Cd, Cr, Hg, Pb, etc.) se acumulan en los riones, principalmente en las clulas de los tbulos proximales, produciendo dao estructural y funcional que altera los procesos de reabsorcin y de secrecin (43).
En este trabajo, la administracin de una sola dosis de K 2Cr2O7 (15 mg/kg, i. p.) a ratas Wistar aument significativamente la actividad urinaria de DAP-IV, enzima localizada en la membrana del borde en cepillo de las clulas tubulares proximales (44). Al respecto, ha sido reportado que el Cr6+ produce necrosis celular aguda a nivel de los tbulos contorneados proximales de las nefronas (45-47). Esto puede ser explicado por el dao inducido por el cromo sobre la membrana plasmtica de esas clulas. En efecto, como ya fue sealado, los riones son el blanco principal de la accin txica producida por los compuestos de Cr6+, los cuales son agentes oxidantes capaces de daar a las clulas (4). Adems, se sabe que estos compuestos (entre ellos el K 2Cr2O7) cruzan con facilidad las membranas plasmticas
Figura 4. Imgenes representativas con microscopa de luz (tcnica de H & E). A y B muestran la corteza renal normal de las ratas control: glomrulo (a), cpsula de Bowman (b), tbulo contorneado proximal (c) y tbulo contorneado distal (d). C y D muestran la corteza renal de las ratas tratadas con K 2Cr2O7: existe evidencia de dao tubular caracterizado por la presencia de clulas con ncleo picntico, citoplasma acidoflico, derrame del contenido celular y prdida severa de microvellosidades del borde en cepillo. E y F muestran la corteza renal de ratas tratadas con K 2Cr2O7 ms quercetina: estas imgenes indican que el nivel de dao tubular decreci revelando escasa hinchazn y citoplasma acidoflico as como prdida de microvellosidades localizadas en el borde en cepillo, sin derrame del contenido celular hacia la luz tubular. Magnificacin = 40x.

de las clulas a travs de los sistemas acarreadores de aniones; dentro de la clula, tales compuestos son reducidos a derivados de Cr3+ (por tioles y el citocromo P-450), lo que altera el equilibrio redox y genera estrs oxidativo celular (2). En este contexto, la actividad alta de DAP-IV en la orina concuerda con el trabajo realizado por Stroo y Hook (20), quienes al administrar K 2Cr2O7 (15 mg/kg, i.p.) a ratas Sprague-Dawley encontraron elevadas las actividades de la fosfatasa alcalina y de la maltasa, en orina colectada de 0 a 8 horas despus de administrar el cromo. Tambin, se ha reportado que la administracin de K 2Cr2O7 (15 mg/kg, s.c.) a ratas Wistar machos genera enzimuria de la N-acetil--D-glucosaminidasa, de 1 a 4 das despus de haber administrado el cromo (48). Conviene sealar que el dao estructural y la muerte de las clulas tubulares es una caracterstica de la falla renal aguda producida por la isquemia o las sustancias nefrotxicas, como el cromo. Los eventos fisiopatolgicos que conducen a la muerte de las clulas tubulares por necrosis son complejos y se conocen de manera incompleta. Los cambios morfolgicos iniciales incluyen la formacin de ampollas en las membranas apicales de las clulas proximales, con la prdida de la membrana en cepillo. Estas clulas pierden su polaridad y se altera la integridad de las uniones estrechas, posiblemente como consecuencia de alteraciones en la actina y en las redes de microtbulos del citoesqueleto. Adems, la redistribucin de las Na+/K+-ATPasas de la membrana basolateral a la membrana apical contribuye a disminuir el transporte vectorial del sodio y de las sustancias acopladas a este in (49-50).

fue revertido significativamente por la quercetina. La correlacin entre el estrs oxidativo y el dao estructural de los tbulos proximales inducido por los compuestos de Cr6+, ha sido demostrada recientemente (48). En otro contexto, tambin se ha demostrado que la quercetina atena el dao de las clulas proximales durante su preservacin en fro (59). Finalmente, el uso de otros antioxidantes para contrarrestar el dao renal producido por el cromo ha sido publicado en aos recientes. En efecto, Sabiha y Riaz (60) demostraron que la exposicin de ratas Wistar al K 2Cr2O7 aumenta las concentraciones sricas de creatinina y disminuye las concentraciones de grupos tioles en las clulas renales; estos efectos nocivos fueron disminuidos por la vitamina C, administrada antes del tratamiento con cromo. Adems, Arreola-Mendoza y colaboradores (61) reportaron que el alfa-tocoferol protege selectivamente las funciones de las clulas proximales renales contra la toxicidad inducida por el K 2Cr2O7, pero no previene la cada de la filtracin glomerular ni la disfuncin tubular distal de la nefrona.

Conclusiones
En varios modelos experimentales de nefrotoxicidad inducida por los metales txicos, el estrs oxidativo, la apoptosis y la necrosis de las clulas son mecanismos comunes de dao. Estas alteraciones fisiopatolgicas, que se presentan de manera importante en el tbulo proximal, pueden ser corregidas o prevenidas por agentes antioxidantes. Al respecto, los resultados de este trabajo muestran que la quercetina contrarresta la toxicidad del K 2Cr2O7 sobre la enzimuria de DAP-IV y disminuye el dao estructural de las clulas renales, posiblemente como resultado de sus propiedades antioxidantes y quelantes. Esto puede representar una alternativa de tratamiento en la toxicidad renal producida por los compuestos de Cr6+.

Efecto protector de la quercetina contra la enzimuria (DAPIV) y el dao estructural renal inducido por el cromo Los compuestos de Cr6+ inducen en las clulas estrs oxidativo, lipoperoxidacin, dao en el ADN y alteracin de la expresin gnica (51-53). En nuestro estudio, la quercetina revirti el aumento de la actividad urinaria de DAP-IV producida por el K 2Cr2O7 . Tal efecto puede ser atribuido a las propiedades antioxidantes y quelantes de metales de este flavonoide (34, 54-56). En este contexto, nuestros datos concuerdan con los hallazgos de otros investigadores, ya que ha sido reportado que, en roedores, el nitrilotriacetato frrico induce necrosis tubular proximal y disfuncin renal, como consecuencia de la lipoperoxidacin y del dao oxidativo celular producido por el fierro; el pre-tratamiento de los animales de experimentacin con quercetina disminuy significativamente la disfuncin y el dao estructural de los riones (57-58).
Adems, en este trabajo, el anlisis histolgico mostr que el K 2Cr2O7 produce dao tubular severo (derrame del contenido celular y prdida de las microvellosidades de las membranas del borde en cepillo de las clulas proximales). Este efecto nocivo

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Trabajo cientfico

Usos de procesos de secado e impregnacin para el desarrollo de alimentos funcionales: enriquecimiento de placas de manzana con -caroteno
Use of drying and impregnation processes for development of functional foods: enrichment of apple slabs with -carotene
Santacruz-Vzquez V.1,2, Santacruz-Vzquez C.1,2, Jaramillo-Flores M. E.1, Farrera-Rebollo R. R. 1 Chanona-Prez J. J. 1, Welti-Chanes J.1 y Gutirrez-Lpez G. F. 1 Escuela Nacional de Ciencias BiolgicasIPN. Departamento de Graduados e Investigacin en Alimentos. (2) Benemrita Universidad Autnoma de Puebla, Facultad de Ingeniera Qumica
(1)

Resumen El objetivo de este trabajo fue evaluar el uso de operaciones de secado-impregnacin para la obtencin de un alimento funcional. Para cumplir con este objetivo, se incorpor a manzanas previamente deshidratadas, soluciones de -caroteno. Se evalu el efecto de las condiciones del secado sobre los cambios morfolgicos de las placas y con la impregnacin de -caroteno. Utilizando microscopa electrnica de barrido, fue observado colapso celular y plegamientos de la membrana debidos a la deshidratacin, fenmenos que favorecieron la rugosidad y aumento del rea de transferencia. Las concentraciones de -caroteno despus de 120 minutos de impregnacin utilizando una solucin de 10mg -caroteno/mL fueron, 2.0 - 2.8mg -caroteno/ g.s.s. Porciones de 10g del producto, contienen niveles de -caroteno que cubren aproximadamente el 31- 59% de la ingesta diaria recomendada para un adulto. Abstract The aim of the present work was to evaluate the use of drying and impregnating operations to obtain a functional food by impregnating a solution of -carotene solution into convective dried apple slabs. The effect of convective drying conditions on the structural changes of apple slabs as well as on the impregnating of -carotene was evaluated. By scanning electron microscopy, it was possible to observe, cellular collapse, folding of the cellular membrane and pore formation in apple slabs as a result of the dehydration. These phenomena affected the incorporation of -carotene into the apple tissue. Concentrations of -carotene found in the product after 120 minutes of impregnating varied between 2.0 and 2.8mg -carotene/g.d.s using an impregnating solution of 10mg -carotene/g.d.s. A portion of 10g of the obtained product contains levels of -carotene that cover approximately 31- 59% of the recommended daily ingestion for an adult. Palabras clave: Alimentos funcionales, -caroteno, manzana, deshidratacin-impregnacin Correspondencia: Gustavo F. Gutirrez Lpez Carpio y Plan de Ayala 11340, Mxico, D.F. e-mail: gusfgl@gmail.com Telfono: (01) 55 57296 000 ext. 62482 Keywords: Functional foods, -carotene, apple, dehydrationimpregnation

Fecha de recepcin: 07 de abril del 2008 Fecha de recepcin de modificacin: 16 de junio de 2008 Fecha de aceptacin: 17 de junio de 2008

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Introduccin
Recientemente, se ha incrementado el inters de los consumidores hacia alimentos que, adems de su valor nutritivo intrnseco aportan beneficios adicionales a la salud (1, 2). Este es el caso de los alimentos funcionales que son aquellos alimentos procesados que contienen ingredientes que desempean una accin especfica en las funciones fisiolgicas del organismo, ms all de su contenido nutrimental, son similares en apariencia a los alimentos comunes, son consumidos en una dieta normal y se ha demostrado que tienen beneficios fisiolgicos(3). En los pases occidentales, la historia de este tipo de alimentos se remonta a las primeras prcticas de fortificacin con vitaminas y minerales, as como tambin a la inclusin de ciertos componentes en los alimentos procesados con el objeto de complementar alguna deficiencia alimenticia de la poblacin. La funcin ms conocida y estudiada de algunos carotenoides presentes en alimentos, es su actividad como precursores de la vitamina A especficamente de -caroteno (4). Existen evidencias de que individuos con baja ingesta de carotenoides y/o bajos niveles plasmticos de este compuesto, presentan un mayor riesgo de enfermedades crnico-degenerativas; tambin se ha observado una marcada reduccin del riesgo de presentar distintos tipos de cncer con una ingesta de frutas y vegetales ricos en carotenoides(5), as como un posible efecto benfico del -caroteno sobre las enfermedades cardiovasculares(6) y una relacin entre la ingesta de estos pigmentos y la disminucin del riesgo de padecer enfermedades de la vista y degeneracin macular(7). Se han atribuido distintos efectos benficos a estos pigmentos naturales, incluyendo tambin su actividad antioxidante, su influencia sobre el sistema inmunolgico y en el control del crecimiento y la diferenciacin celular (8, 9). Adems de su funcin vitamnica, a los carotenos, se les ha reconocido como promotores de una buena salud, debido a sus propiedades antioxidantes y efectos moduladores de inmunidad (10, 11). Existen diferentes metodologas de obtencin de alimentos funcionales como son: ingeniera gentica, incorporacin directa de vitaminas y minerales a diversos productos y la ingeniera de matrices (12-14). Para que la adicin de nutrimentos en un alimento sea exitosa, ste debe presentar caractersticas adecuadas que retengan al nutrimento en cuestin (15, 16). El objetivo de esta investigacin es el estudio de las caractersticas micro estructurales y la deformacin de placas de manzana durante su deshidratacin convectiva y su correlacin con la cantidad de -caroteno incorporada al impregnar placas de manzana deshidratadas con soluciones acuosas del nutrimento.

Materiales y mtodos
Materia prima Se utiliz manzana variedad Red Delicious, adquirida en un mercado local en la ciudad de Puebla. Las manzanas fueron peladas manualmente y cortadas en forma de placas (5 cm de dimetro y 0.2 cm de espesor), con un punzn de aluminio con bordes afilados.
El -caroteno utilizado para la investigacin fue (Lucarotn 1 CW) grado alimenticio, suministrado por la Divisin de Nutricin y Salud Humana de BASF. Este producto, es un polvo de color amarillo, encapsulado en forma de pequeas partculas en una matriz de dextrina y glucosa, adems de contener tocoferol como antioxidante.

Secado convectivo Las placas de manzana, se deshidrataron hasta su humedad de equilibrio a 60 y 70C y velocidad del aire de secado de 2 y 3 m/s, condiciones ms comnmente empleadas por otros investigadores para la deshidratacin de manzana(17-22). El secado convectivo se llev a cabo de acuerdo a la metodologa reportada por Chanona y col., 2003(23), utilizando un flujo de aire paralelo a la muestra, en un tnel de secado de seccin transversal cuadrada de 20 cm de lado, equipado con un soplador de jaula de ardilla acoplado a un motor de HP y 240V (CA) trifsico marca Siemens. El aire se condujo a travs del tnel que tiene una longitud de 1.10 m. Proceso de impregnacin de -caroteno en las placas de manzana deshidratadas La impregnacin de las placas de manzana deshidratadas, se realiz a temperatura ambiente por inmersin de las muestras en una solucin conteniendo 10 mg -caroteno/mL de solucin. Se utiliz una relacin fruta: solucin acuosa de -caroteno de 1:20 (p/p). Las muestras se extrajeron del recipiente a los siguientes tiempos: 0, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 y 120 minutos; se procedi a eliminar el exceso de solucin con papel absorbente y se procedi a evaluar la cantidad de compuesto activo impregnado. Cuantificacin del -caroteno impregnado La cuantificacin del -caroteno impregnado se realiz por cromatografa de lquidos de alta resolucin (HPLC), de acuerdo a la metodologa reportada por Bushway, 1985(24). El equipo utilizado fue un cromatgrafo de lquidos Beckman con detector UV-VIS, modelo 168 y un sistema de datos cromatogrficos Gold Noveau 1.72, utilizando una columna cromatogrfica Prodigy 5m ODS-2, 25 cm de longitud x 4.6 mm de dimetro interno. El sistema de elusin empleado fue una mezcla de disolventes grado HPLC de acetonitrilo:metanol:tetrahidrofurano, con una velocidad de flujo de 1 mL/min.

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Evaluacin de la cintica de impregnacin de -caroteno en las placas de manzana previamente deshidratadas La cintica de ganancia de -caroteno y de agua en el proceso de impregnacin de las muestras deshidratadas, se evalu por medio de balances de materia de acuerdo a las ecuaciones 1 y 2, reportadas previamente por Sereno y Moreira, 2001(25) :
WG= Mt Xwt - Mo Xwo Mo (1) (2)

la deformacin, dado que a mayor rea proyectada menor fue la deformacin de la placa.

Microscopa electrnica de barrido (MEB) Se obtuvieron cortes de las placas de manzana, con un microtomo, para su posterior anlisis microscpico. El microscopio empleado en la experimentacin fue un MEB de bajo vaco, modelo JSM-5300 (JEOL-E.U.A) con una diferencia de potencial de 20KV y una amplificacin de 300X. Determinacin de los valores del coeficiente difusivo del agua y -caroteno durante el proceso de impregnacin Para el proceso de impregnacin, se obtuvieron los coeficientes difusivos del agua y del -caroteno aplicando el primer trmino de la solucin de la segunda Ley de Fick(27). Estos valores se obtuvieron al trazar el grfico del valor del cociente de las fuerzas impulsoras (W - Weq - / W0 - Weq ), con el trmino
en coordenadas semilogartmicas, empleando el primer trmino de la solucin de la Segunda Ley de Fick para la transferencia de masa en placas infinitas. (3)

Mt Xct - Mo Xco CG= Mo En las que: WG=Ganancia de agua (g/g s.s.) CG=Ganancia de -caroteno (mg/ g s.s.) M s =Masa de solucin impregnada (g)

Mo = Masa de las placas de manzana antes de tratamiento (g) Mt =Masa de las placas de manzana luego de ser sometida a tratamiento durante un tiempo t (g) M1=Masa de producto en la condicin de equilibrio (g) Xwt, X ct = Concentraciones medias de agua y -caroteno a tiempo t de impregnacin (g H 20/g s.s., mg -caroteno/g s.s.)

En la que: W0 = contenido de humedad inicial de la placa (Kg H2O/Kg s.s) W = contenido de humedad de la placa para el tiempo t (Kg H 2O/Kg s.s.) Weq = contenido de humedad de equilibrio (Kg H 2O/Kg s.s.) D W = coeficiente difusivo del agua (m 2/s) t = tiempo de proceso (min) X0 = espesor inicial de la placa (cm) De la pendiente del grafico del valor de las fuerzas impulsoras contra el trmino se determin el coeficiente difusivo del agua. Se sigui un procedimiento similar para la determinacin del coeficiente difusivo del -caroteno DC durante el proceso de impregnacin en las placas de manzana secas, empleando las concentraciones determinadas experimentalmente de dicho compuesto.

Mtodos de anlisis
Determinacin de humedad de las muestras La humedad de las muestras, para todos los experimentos de secado, se determin por el mtodo de estufa a vaco (AOAC. 20.013) (26). Determinacin de la deformacin de las placas de manzana durante su deshidratacin Para determinar la deformacin de las placas de manzana, se capturaron imgenes con una videocmara Cannon X3200 de la vista superior de las placas de manzana durante el secado y posteriormente fueron transferidas a una computadora personal. El proceso de digitalizacin de las imgenes se realiz mediante el programa Corel Photopaint versin 12, y el anlisis se llev a cabo con el programa Sigma Scan Image Measurement PRO (Jandel Scientific Corporation, 2003). Se evalu el rea mxima de las caras de las placas, en imgenes de tres muestras diferentes, considerando a este parmetro un indicador de

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Anlisis estadstico Los datos experimentales, se sometieron a un anlisis de varianza considerando un nivel de confianza del 95 %. Los clculos correspondientes se efectuaron con el programa estadstico SPSS para Windows versin 9.0.

muestra dependiendo de las condiciones de secado. Se observ que las humedades finales despus de la deshidratacin a 60 y 70C no present diferencias significativas (P<0.05).

Resultados y discusin
En la Tabla 1, se presentan los valores promedios de la humedad inicial en estado fresco, as como la humedad final de las placas de manzana, despus del proceso de deshidratacin a 60 y 70C. Tabla 1. Humedades iniciales y finales de las placas de manzana deshidratadas Humedad iniciala Humedad finala 60C Humedad finala 70C
a

Anlisis de la deformacin del contorno de las placas de manzana durante la deshidratacin Con el objeto de describir la deformacin de los contornos de las placas de manzana a lo largo del secado, se analizaron las imgenes de las placas de manzana obtenidas durante la cintica de secado de las 4 condiciones en estudio. Las siluetas de las placas de manzana mostraron que al inicio del secado, los contornos de las placas fueron lisos y con una forma ms cercana a la circular. Sin embargo, con el avance de la deshidratacin, se produjeron deformaciones del material lo que gener contornos irregulares en las placas de manzana deshidratadas.
En la Figura 1 se presentan las reas proyectadas de las placas de manzana al final de la deshidratacin a las condiciones estudiadas. En las muestras deshidratadas a 60C y 2m/s, se observ una mayor deformacin que aquella del material deshidratado a 70C y 2m/s, resultado de una deshidratacin ms lenta(28). El anlisis de varianza (ANOVA) mostr que la velocidad y la temperatura del aire de secado ejercieron un efecto significativo en el rea proyectada de las placas de manzana, para un intervalo de confianza del 95%.

0.88.01 0.0960.02 0.0860.03

base hmeda (Kg H 2O/Kg muestra)

Como puede observarse en la Tabla 1, la humedad en estado fresco de la placa de manzana fue de 0.88 Kg H 2O/Kg muestra, mientras que al final de la deshidratacin, el contenido de humedad descendi hasta valores entre 0.086 a 0.096 Kg H 2O/Kg

Temperatura del aire de secado (C)

Cambios de la microestructura de las placas de manzana durante la deshidratacin En la Figura 2, se presentan las imgenes obtenidas por MEB de las placas de manzana frescas y deshidratadas. Se observ que la estructura de la manzana deshidratada se colaps debido a la deshidratacin. Este fenmeno, ha sido observado en otros vegetales sometidos a deshidratacin convectiva(29).
Se observ que las placas deshidratadas a 60C, presentaron plegamientos de la membrana celular, formacin de poros y espacios intercelulares como resultado de la deshidratacin celular (Figura 2). Respecto al efecto de la velocidad del aire de secado sobre la microestructura del tejido de manzana, se observ que los tejidos deshidratados a 3m/s presentaron plegamientos de la membrana celular causados por la deshidratacin, mientras que, al deshidratar las muestras con velocidad del aire de 2m/s, el tejido present una compactacin ms heterognea de las membranas celulares.

Velocidad del aire de secado (m/s)

Figura 1. rea proyectada de las placas de manzana con contenido de humedad final (0.0960.002kgH 2O/kg muestra) a diferentes condiciones de secado. Los valores de A son los valores del rea de las placas deshidratadas con las condiciones estudiadas (Ao=19.63cm 2)

Cintica de impregnacin de -caroteno y de ganancia de agua en las placas de manzana deshidratadas En la Figura 3, se presentan las cinticas de impregnacin de -caroteno y de ganancia de agua de los productos deshidratados. Los resultados mostraron que la ganancia de agua y la de -caroteno presentaron una tendencia ascendente durante los

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 Las condiciones de temperatura y velocidad del aire de secado influyeron en el proceso de impregnacin de -caroteno en las placas de manzana. En la Figura 3, se observa que el grado de impregnacin de -caroteno fue mayor en un 44 - 49% para las placas de manzana deshidratadas a 60C que a 70C. sto fue atribuido a la mayor deformacin de la superficie y del contorno de las muestras y a cambios ms notorios provocados por el tratamiento en la microestructura de las placas deshidratadas a 60C, respecto a aquellos encontrados en muestras tratadas a 70C. Probablemente, la mayor impregnacin alcanzada se debi a que el -caroteno se impregn en las zonas ms porosas y rugosas y con ms espacios intercelulares, evidentes en las muestras deshidratadas a 60C. Se observ que la ganancia de agua durante el proceso de impregnacin de las placas de manzana deshidratadas a 70C fue menor que la reportada para las placas deshidratadas a 60 C, en un 30-33%, lo que concuerda con los resultados obtenidos para la ganancia de -caroteno. El anlisis estadstico efectuado a los resultados de ganancia de -caroteno y agua en la placa en funcin del tiempo, empleando anlisis de varianza (ANOVA), mostr que la temperatura del aire de secado ejerci un efecto significativo en la impregnacin de la solucin de -caroteno durante los primeros 30 minutos de impregnacin, para un intervalo de confianza del 95%. Tabla 2. Humedad y concentracin de -caroteno de las placas de manzana al final del proceso de impregnacin Humedad de la placa deshidratada a 60C a Humedad de la placa deshidratada a 70C a
60C - 2m/sec 60C - 3m/sec 70C - 2m/sec 70C - 3m/sec

Figura 2. Imgenes obtenidas por microscopa electrnica de barrido de tejidos de manzana deshidratados a diferente temperatura y velocidad del aire (300X)

primeros 30 minutos y, posteriormente, un comportamiento asinttico que represent la condicin de equilibrio entre la solucin de -caroteno y las placas de manzana.

Ganancia de -caroteno (g/g s.s.)

840.02 860.03

Concentracin de -caroteno en la placa de man- 2.660.03 zana deshidratada a 60C y 2m/s (mg/g s.s.) Concentracin -caroteno en la placa de manza- 2.610.02 na deshidratada a 60C y 3m/s (mg/g s.s.) Concentracin de -caroteno en la placa de man- 1.840.07 zana deshidratada a 70C y 2m/s (mg/g s.s.) Concentracin de -caroteno en la placa de man- 1.780.06 zana deshidratada a 70C y 3m/s (mg/g s.s.)

Tiempo (min) Ganancia de agua (g/g s.s.)

60C - 2m/sec 60C - 3m/sec 70C - 2m/sec 70C - 3m/sec

base hmeda (Kg H 2O/Kg muestra)

Tiempo (min)

En la Tabla 2, se presentan los valores promedios de la humedad y de la concentracin de equilibrio de -caroteno de las placas de manzana despus del proceso de impregnacin. A partir de la solucin de la Segunda Ley de Fick para placas infinitas (ecuacin 3) se realiz el clculo de los coeficientes de

Figura 3. Ganancia de -caroteno y agua en la impregnacin de placas de manzana secadas a diferentes condiciones

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Tabla 3. Coeficientes de difusin de la solucin de -caroteno y del agua (D C y D W ) en placas de manzana deshidratadas TemperaturaD C x 1011 (m 2/s) velocidad del aire de secado (C-m/s) 60C 2m/sec 60C 3m/sec 70C 2m/sec 70C 3m/sec 2.590.05 1.820.03 1.360.02 0.990.03 D W x 1011 (m 2/s)

3.640.06 2.900.07 2.480.05 1.700.02

Impreg nac in de -ca roteno y su relac in con requerimientos nutrimentales La cantidad de -caroteno que se incorpor a las placas de manzana dependi de las condiciones de secado convectivo-impregnacin y del tiempo de tratamiento. En la Tabla 4 se presenta un clculo de la ingesta diaria recomendada de vitamina A para hombres y mujeres que sera cubierta con el consumo de una porcin de 10g de las placas deshidratadas e impregnadas con -caroteno(30).
De acuerdo a los datos reportados en la Tabla 4, el consumo de una porcin de 10 g de los productos deshidratados a 60C, 2 y 3m/s e impregnados con -caroteno proporcionaran el 46.8% y 45.9% respectivamente de la ingesta diaria recomendad de vitamina A para hombres adultos, y el 59.11% y 58% respectivamente para mujeres adultas. Es posible observar, que los productos deshidratados a 60C pueden proveer valores de la ingesta diaria recomendada de vitamina A significativamente mayores (46% en promedio) de -caroteno respecto a los deshidratados a 70C.

difusin de -caroteno y agua de acuerdo al mtodo descrito en el apartado de materiales y mtodos. Los coeficientes difusivos fueron un indicador del proceso de difusin del -caroteno hacia el interior de la manzana deshidratada. De acuerdo a los datos de D C y D W reportados en la Tabla 3, el agua se difundi mas rpido que el -caroteno en la placa de manzana, probablemente debido al bajo peso molecular del agua, mismo que permiti una mayor y mas rpida difusin en el interior del tejido de la manzana. Los valores de los coeficientes de difusin del agua y -caroteno fueron menores durante la impregnacin de las placas de manzana deshidratadas a 70C y velocidad de secado de 2 y 3 m/s, en estas condiciones, la transferencia de masa de la solucin a las placas deshidratadas fue menor debido a la microestructura de la manzana deshidratada que fue descrita anteriormente. Tabla 4. Porcentaje aproximado de los requerimientos diarios de vitamina A cubiertos con porciones de 10 gramos de manzana impregnada Tratamiento Secado convectivo (60C y 2m/s) impregnacin de placas de manzana Secado convectivo (60C y 3m/s) impregnacin de placas de manzana Secado convectivo (70C y 2m/s) impregnacin de placas de manzana Secado convectivo (70C y 3m/s) impregnacin de placas de manzana Hombres 46.82 45.94 32.38 31.33 Mujeres 59.11 58.00 40.89 39.56

Conclusiones
Durante el proceso de secado para placas de manzana se observ la formacin de siluetas cncavas y convexas, as como la formacin de contornos irregulares de las placas de manzana. Se observ que las condiciones de operacin (temperatura y velocidad del aire de secado) ejercieron un efecto importante sobre la deformacin y cambios microestructurales de las placas de manzana entre ellos, la formacin de poros, dao de la estructura celular y formacin de espacios intercelulares en el tejido de la manzana, fenmenos que afectaron la capacidad de impregnacin de la solucin de -caroteno. Las placas deshidratadas a condiciones de secado de 60C y 2m/s, presentaron una impregnacin de 2.66mg/g s.s valor 49% mayor que los resultados obtenidos para placas deshidratadas a 70C y 2m/s. Se observ que la ingestin de una porcin de 10 g de placas de manzana impregnada contribuye con un alto porcentaje de las ingesta diaria recomendada de vitamina A (31- 59%) segn las condiciones de secado convectivo previo al proceso de impregnacin.

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Trabajo Cientfico

Investigacin de las caractersticas acadmicas de los profesionales de QFB participantes en la bolsa de trabajo de la UAM-X
Investigation of the academic characteristics of the QFB professionals for employment opportunities in the employment office of the Metropolitan Autonomous University (UAM-X)
Laura Vzquez C., Consuelo Moreno-Bonett, Cristina Snchez M. Departamento de Sistemas Biolgicos, Universidad Autnoma Metropolitana, Unidad Xochimilco
Resumen En este trabajo, presentamos una investigacin sobre las principales caractersticas que los egresados de QFB deben poseer para acceder al empleo a travs de la Bolsa de Trabajo de la Universidad Autnoma Metropolitana, unidad Xochimilco (UAM-X). Se describe la operacin de la Bolsa de Trabajo de la Licenciatura en Qumica Farmacutica Biolgica de la UAM-X durante 2000 a 2006, se describen las empresas que demandan recursos humanos a travs de este programa. La mayora de las empresas son farmacuticas. El rea de mayor insercin es Control de Calidad. Un porcentaje importante de los egresados no tiene claro, donde le gustara trabajar. Abstract The results of the present investigation, described the main characteristics that QFB graduates had in order to access to work opportunities through the employment office of the Metropolitan Autonomous University campus Xochimilco (UAM-X).during the study period 2000 to 2006, the operation of the employment office (bolsa de trabajo), the laboratories that demanded human resources through our office, the number and academic characteristics of each graduate that was employed, etc. The main work opportunities are in the quality control area of the pharmaceutical industry and most of the graduates had not a clear idea where they will like to work. Palabras clave: Bolsa de trabajo, QFB, UAM-X Correspondencia: M. en C. Laura Vzquez Cervantes UAM Xochimilco, Calzada del Hueso 1100, Col Villa Quietud, CP 04960, Coyoacn, Mxico D.F. Calzada de las Brujas # 192 Casa F-17, Col. Real del Sur CP 14300, Tlalpan, Mxico D.F. Telfono: 5483 7262 e-mail: lvazquez@correo.xoc.uam.mx Fecha de recepcin: 03 de julio de 2007 Fecha de recepcin de modificacin: 06 de junio de 2008 Fecha de aceptacin: 13 de junio de 2008 Key words: Employment office, QFB, UAM-X

Antecedentes
Transicin de la escuela al trabajo Uno de los momentos ms crticos en la vida de cada individuo es aquel en el que termina su periodo de formacin y decide acceder a la vida productiva, al empleo. Esta transicin se convierte en un proceso complejo que tiene mltiples facetas, 1 y est ntimamente ligada con la transicin a la vida adulta; ambos procesos estn interrelacionados entre s. Para algunos autores2 la transicin a la vida activa, es un proceso complejo desde la adolescencia social hacia la emancipacin plena a la vida adulta. Proceso que incluye la formacin escolar y sus trayectorias dentro de la

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 escuela, de la formacin en contextos formales e informales, las experiencias prelaborales, hasta la actividad profesional plena propiamente dicha, el paso al ejercicio de prcticas de ciudadano y los procesos de autonoma familiar.3 Existen diferentes teoras que pretenden explicar el fenmeno de la Insercin Laboral, 4 desde los planteamientos neoclsicos que consideran a las leyes del mercado como las determinantes del acceso al empleo; la teora del capital humano y las teoras credencialistas, que relacionan el nivel educativo con los logros laborales, as como las teoras de la correspondencia, que consideran a la procedencia de clase como la determinante de las trayectorias acadmicas y profesionales, la perspectiva estructural del mercado de trabajo, que otorga importancia a la relacin entre las estructuras existentes en el mercado de trabajo y los logros laborales, y las teoras de base individual, para las que el sujeto es el agente de su propio proceso de insercin laboral, hasta los modelos integrales, que apuestan por una perspectiva multidisciplinaria e implican los aspectos sociales e individuales como explicacin de los itinerarios laborales. 5 En todo caso los jvenes tienen que vivir una etapa de transicin, que desde dcadas pasadas, en nuestro pas, dej de ser automtica y se convierte en un proceso complejo, que forma parte ya de su ciclo vital. 4 las esferas financieras, la apertura externa, el adelgazamiento de las actividades del Estado y la ausencia de una poltica agrcola e industrial en el mbito nacional. 7 La empleabilidad de los jvenes que egresan de las Instituciones de Educacin Superior (IES), es decir, la probabilidad de que ellos desempeen una ocupacin adecuada a su preparacin acadmica, depende del grado en que se alcancen dos objetivos distintos. Por un lado, es necesario lograr una suficiente correspondencia entre las caractersticas de esa formacin y los requerimentos de las ocupaciones conocimientos, competencias y actitudes necesarios para trabajar exitosamente en su profesin- que estos jvenes desean desempear en el mercado laboral. Por otro lado, es necesario lograr un razonable equilibrio entre las cantidades de jvenes que egresan de las IES y la capacidad del sistema econmico para absorberlos en condiciones aceptables. 8 El proceso de globalizacin y desarrollo tecnolgico ha permitido, a muchos hombres y mujeres jvenes acceder a oportunidades sin precedente de educacin, innovacin y trabajo productivo y remunerados. Estos jvenes que ahora integran la fuerza laboral pertenecen a una nueva generacin muy capacitada, quizs la generacin de hombres y mujeres jvenes mejor educada y formada de todos los tiempos. Sin embargo, para millones de otras personas, la globalizacin y los cambios tecnolgicos han creado incertidumbre e inseguridad debido a que exacerban su condicin vulnerable original, y amplan la brecha entre los jvenes principiantes en el mercado laboral y los trabajadores con experiencia, entre aquellas mujeres y hombres que tienen empleos productivos y bien remunerados y aquellos que tienen trabajos mal pagados y de mala calidad. As muchos jvenes no logran una insercin segura en el mercado, con el resultado de que quedan desempleados o trabajando en empleos mal remunerados, poca proteccin y seguridad y sin perspectivas reales de futuro.9 Ya desde la dcada pasada se argumentaba que 10 el contexto de incertidumbre que experimenta la sociedad moderna, a producido una generacin de jvenes que, ..... van perdiendo inters por las ideas, por lo que llamaramos una forma pragmtica de enfrentar la vida, ......pues lo que supuestamente resulta ser serio es una profesin que permita incrustarse en el mercado y por lo tanto ganar dinero.

Contexto socioeconmico y empleo En el contexto socioeconmico, el gobierno mexicano, como estrategia para resolver la crisis econmica, adopt en las dcadas pasadas, la poltica econmica basada en el modelo neoliberal y modernizador dando un gran impulso a la iniciativa privada y al comercio internacional. De esta manera el Estado, dej la mayor parte de la responsabilidad del bienestar social a las empresas privadas y los mercados internacionales. Se privatiza la produccin de los servicios, se recorta el gasto social eliminando y/o implantando diversos programas y reduciendo beneficios,6 todo lo anterior genera mayores desigualdades sociales, la prdida del empleo y el deterioro de los salarios, aunado a altas tasas inflacionarias y rpida devaluacin de la moneda.
Se destaca el hecho de que la falta de correspondencia entre la oferta profesional y la demanda por parte del sistema econmico es una caracterstica estructural de nuestro desarrollo. En los ltimos aos esta desvinculacin se ha ido agravando y ha adoptado caractersticas especficas. 7 Mientras que la demanda de educacin superior contina en ascenso, el mercado laboral presenta un escenario de insuficiencia creciente, debido a las crisis recurrentes y al estancamiento de la actividad econmica. En forma adicional se tiene que el sector pblico ha pasado de ser un importante empleador a un desempleador, debido a la estrategia gubernamental adoptada hace ms de una dcada, especialmente en lo que se refiere al nfasis en el pago de la deuda externa, el privilegio de desarrollo de

Formacin profesional y mercado de trabajo De acuerdo con Arias11, la perspectiva de obtener un empleo bien remunerado es una de las variables para decidir qu carrera estudiar. Debido a las tendencias recientes del mercado laboral, hoy en da los jvenes se enfrentan a un panorama poco optimista ante la posibilidad de que al concluir su licenciatura se les dificulte obtener un empleo con un buen salario.12 Ms an estamos rodeados de miles de experiencias de jvenes que

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al trmino de sus estudios universitarios obtienen empleos que poco o nada tienen que ver con su formacin. 11 La ANUIES, percibe un panorama gris por una crisis de empleo para los egresados de las licenciaturas, sobretodo para los egresados de aquellas ms solicitadas. 11, 12 El desajuste entre educacin y empleo asume, en las recientes dcadas, un aspecto preocupante, que tiende a agravarse con el paso de los aos. Los universitarios empiezan a tener problemas para encontrar trabajo de acuerdo con sus caractersticas profesionales, si bien terminan por conseguir un empleo, han disminuido sus ingresos reales y relativos, se deterioran sus posibilidades de promocin laboral y gran nmero de ellos se ven obligados a emplearse en trabajos considerados normalmente por debajo de sus capacidades y expectativas. 9, 13 La educacin superior es responsable, hasta cierto punto, del nivel de formacin y del acceso de los egresados al mercado de trabajo. As mismo es importante considerar que el mercado laboral tiene determinantes sociales, ya que no se regula as mismo, sino que depende de decisiones polticas y procesos econmicos. Por ello pensar en la demanda social es pensar primero que nada en las condiciones generales que la determinan y conforman, antes de considerar la sola adecuacin de las IES al mercado de trabajo, 14,15 De acuerdo con Mungaray16, podemos afirmar que el mercado de trabajo profesional es por naturaleza imperfecto, en la medida que los estudiantes, como demandantes de un empleo profesional, y los empleadores oferentes de empleos profesionales, si bien se relacionan entre ellos en el mercado, tienen que interactuar para la interpretacin de las necesidades de los empleadores y el desarrollo de las caractersticas de los demandantes, a travs de las instituciones de educacin superior. La imperfeccin se origina por que la formacin a travs de la educacin superior es un proceso lento y tradicionalmente independiente del mundo laboral y en su toma de decisiones incorpora informacin que ser validada algunos aos despus. 16 Como lo expresa Dewey17, la educacin superior, en concreto las universidades, deben cumplir con uno de sus objetivos que la sociedad le encomienda, que es la preparacin profesional calificada de la minora de poblacin que accede a los estudios superiores. Adems este autor seala que las IES no slo debe aceptar el cambio, sino incluso producirlo. Las universidades como instituciones que definen y conforman el futuro, deben estar preocupadas por los descubrimientos, por los avances, y el tipo de sociedad al que se puede llegar a travs de ellos. Lo que caracteriza a una universidad de calidad es la responsabilidad respecto del entorno social en que se sita y el anlisis de la estructura y el cambio social.18

Tasa de desempleo en Mxico Los datos ms recientes de la encuesta nacional de ocupacin y empleo- diciembre de 2006 a marzo de 2007- que reporta el INEGI19, revelan una tasa de desempleo de 3.47% para el mes de diciembre y para el mes de marzo de 2007 se reporta una tasa del 4.01%, es decir se tiene un aumento del 0.54 por ciento. La explicacin para estas cifras es que no se estn generando los empleos suficientes. Si bien estas tasas no son muy elevadas, llama la atencin el que se haban mantenido por debajo del 4% por un periodo prolongado. Sin embargo, resulta an ms alarmante, cuando se analizan los datos de escolaridad de los desempleados, la distribucin de desempleados se muestra en la figura 1.

Figura 1. Escolaridad vs Desempleados

Fuente: Encuesta nacional de ocupacin y empleo, INEGI.19

Como se observa en la figura 1, a medida que aumenta la escolaridad aumenta tambin la tasa de desempleo, mientras que para los desempleados con primaria incompleta se tiene una tasa de desempleo de 8.4%, para los desempleados con educacin media superior y superior la tasa de desempleo es del 36.9%, ms de cuatro veces que la de los anteriores. Estos datos muestran la incapacidad de la economa mexicana de generar empleos, situacin que afecta a los egresados de las IES, tanto de las universidades pblicas como de las privadas. Insercin laboral La globalizacin de la economa oblig al sector empresarial a promover cambios para mantener la competitividad y lograr subsistir en el mercado; con respecto a los recursos humanos profesionales adems de capacidad tcnica se demanda que posean, actitudes de liderazgo que les permitan adecuarse a los paradigmas actuales. De esta manera el trabajo profesional actual, tanto en el mbito de las empresas pblicas como privadas contempla entre sus

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 principales demandas la habilidad para trabajar en equipo, la adaptacin al cambio, la capacidad de liderazgo y dominio de las tecnologas de la informacin. 20 La informacin que se tiene sobre el mercado de trabajo, las habilidades personales y profesionales, la autoestima y el grado de motivacin por acceder al empleo, as como el dominio de determinadas tcnicas para la bsqueda del mismo, son factores de vital importancia en la insercin laboral. 21 Encontrar empleo depende de dos tipos de factores: los externos -que en la mayora de las ocasiones no se analizan-, que no se pueden controlar: limitaciones de la oferta, situacin del mercado de trabajo, crisis econmica, entre otros. Los internos que s podemos controlar: formacin, tiempo y estrategias de bsqueda de empleo. Bajo esta perspectiva se presenta la necesidad de promover en los estudiantes el conocimiento de s mismos mediante la reflexin introspectiva para descubrir capacidades y talentos, as como para analizar debilidades y limitaciones de tal manera que logren ubicar reas de oportunidad para desarrollarse y crecer profesionalmente. Es importante que los universitarios confen en su talento para adaptarse a situaciones cambiantes. Est comprobado que las prcticas en empresas son una forma de acceso al empleo, distintas investigaciones constatan que esta experiencia laboral favorece el logro de un trabajo profesional. 21 Alumnos que terminaron el 12 trimestre de la carrera (ltimo trimestre) y que no han tenido la oportunidad de realizar la prctica acadmica. Hemos elaborado las siguientes categoras de insercin de alumnos en el sector laboral: estancias estudiantiles, becario y relacin laboral; la diferencia entre cada una de estas categoras se establece por la duracin en la empresa o institucin laboral y por el nivel de compromiso que el participante adquiere. 25 El nmero de plazas con las que colaboran las empresas cada ao est en funcin de la planeacin particular de cada empresa y de la capacidad de asesora a los alumnos por el personal de la empresa. El PPA es extracurricular, optativo y no constituye un requisito para la titulacin de los alumnos de la licenciatura en QFB, sin embargo la participacin de los estudiantes de la carrera ha ido en forma ascendente, y ha llegado a un mximo de 60 estudiantes al ao. El PPA cuenta con Convenios de Colaboracin con algunas empresas participantes, lo que permitir una mejor operacin y desarrollo del mismo. Derivada de la operacin del PPA se ha iniciado la actividad de bolsa de trabajo (BT) para la carrera de QFB, el propsito de la misma es el de facilitar la incorporacin de los egresados al mercado laboral. Durante la operacin del PPA nos hemos percatado que cada vez son ms los alumnos, que no tienen claro el segmento del mercado laboral al que desean dirigir su prctica profesional, en la figura se muestra el resultado de un cuestionario contestado por 32 aspirantes a participar en el PPA, durante el ao de 2005 (Figura 2).

Programa de Prctica Acadmica El actual plan de estudios de la licenciatura en QFB de la UAM-X, as como el rediseo que est por concluirse, plantean que el campo laboral de los egresados de la carrera se dirija hacia la industria Qumico Farmacutica. 22, 23
El Programa de Prctica Acadmica (PPA) de la Carrera de QFB se inicia en el ao 1981. A travs del mismo los alumnos de la licenciatura realizan una estancia estudiantil, durante el periodo vacacional de verano de la Universidad 24 El programa plantea entre sus objetivos: Fomentar la relacin universidad - sector productivo y complementar la formacin acadmica del estudiante de QFB de la UAM-X con los conocimientos y experiencias adquiridos a travs de su participacin en la estancia en el sector laboral. La colaboracin entre la universidad y el sector productivo y de servicios, enfocada a los aspectos formativos del estudiante, es lo que llamamos estancia estudiantil en el sector productivo. La participacin de los estudiantes se propicia en dos niveles: Alumnos de la carrera en QFB que tienen el equivalente al 75% o ms de crditos de la licenciatura, (9 a 12o trimestre).

Figura 2. Lugar donde te gustara trabajar Operacin de la bolsa de trabajo QFB, UAM-X

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Consideramos que tener experiencias previas al ejercicio profesional (estancias) puede ayudar a los egresados a vincularse con la realidad laboral y de esta manera conocer sus intereses profesionales para que ese aprendizaje resulte significativo en un futuro.

la Universidad Autnoma Metropolitana, unidad Xochimilco (UAM-X) durante 2000 a 2006.

Metodologa 26, 27
T ip o d e e s t u d io: D e s c r ip t i v o , o b s e r v a c ion a l , longitudinal Objetivos: Caracterizar al egresado de QFB de la UAM-X, participante en la BT en cuanto a sus antecedentes acadmicos y a su insercin laboral.
Describir las empresas que demandan recursos humanos a travs de la BT de QFB, UAM-X. Poblacin objetivo: egresados de la licenciatura en QFB, UAM-X que ingresan al mercado laboral a travs de la BT y empresas participantes en la BT durante 2000-2006 Unidades de anlisis: caractersticas de los egresados y de las empresas o instituciones participantes en la BT. Variables: tipo de empresa, rea de insercin, gnero del egresado, antecedentes acadmicos del egresado, tiempo que tard en trabajar despus de concluir los estudios, estado del participante. Datos: se obtuvieron de la solicitud que realiz el alumno a la BT, de la Coordinacin de Sistemas escolares de la UAM-X, as como de la Base de datos del PPA. Estadstica: descriptiva e inferencial, se utiliz el Anlisis de varianza para comparar el rea de insercin y el tiempo que tardan en encontrar trabajo contra algunas caractersticas de los egresados; se consider como significativa la asociacin de las variables para P< 0.05. Los datos se recopilaron en Excel y se alimentaron al paquete estadstico SPSS, versin 12 28, 29.

Operacin de la bolsa de trabajo QFB, UAM-X Uno de las contribuciones que han surgido de la implementacin del Programa de Prctica Acadmica, es el encontrar que los alumnos requieren, cada vez ms, el ser orientados para ubicarse satisfactoriamente en los mercados laborales. Se ha desarrollado una metodologa 21 para orientar a los egresados en la bsqueda de empleo, que consiste en organizar sesiones de trabajo, donde se les motiva para que reflexionen sobre: Qu rea de su formacin les gusta ms?, Cules son sus aptitudes y destrezas?, Cules son sus intereses?, Qu actividad le gustara desarrollar en su trabajo?. Se les aconseja que inicien la bsqueda de empleo hasta que tenga claro que actividad (es) le(s) gustara realizar en el mercado laboral.
Se les orienta acerca de los sitios donde buscar ofertas de empleo. Se les asesora en la elaboracin del currculo, - que puntos debe llevar este documento, como organizar sus datos, se les suministra un formato para la elaboracin de dicho documento-. Se les motiva para que tengan su propia estrategia en la bsqueda de empleo, se comenta acerca de: A quin dirigirse en una empresa?, Cmo buscar la mayor informacin sobre la empresa?, Cmo responder a un anuncio clasificado?. Una vez que se pacta una entrevista en una empresa se les orienta acerca de cmo presentarse a la entrevista de trabajo. Qu tipo de preguntas le harn?, Cmo enfrentar sin miedo un test psicolgico?. Normalmente los egresados dejan su currculo en la Coordinacin de la BT y se mantienen en contacto para conocer las ofertas de empleo que llegan a la Coordinacin. La mayora de las empresas que solicitan egresados, son las compaas con que cuenta el directorio del PPA. Una vez que una empresa se comunica con la Coordinacin de la BT, se revisan las solicitudes de empleo que los egresados han hecho llegar con anterioridad a la Coordinacin, si se tiene un candidato idneo, se le llama para que acuda a la Empresa, si no es as, se hace pblica la oferta de empleo as como los requisitos especficos para el puesto a ocupar. Cuando se tiene un candidato, es decir, que cuente con el perfil que solicita la compaa o institucin y, que le convenga la oferta de empleo, se le orienta para que se presente en la empresa, el egresado acude a la(s) entrevista(s) y continua con el trmite de la empresa para su insercin laboral, la contratacin, as como las condiciones de la misma, estn fuera del mbito de la bolsa de trabajo y dependen tanto de la empresa como del solicitante. En este trabajo se describe la operacin de la bolsa de trabajo de la licenciatura en Qumica Farmacutica Biolgica (QFB) de

Resultados y discusin
Desde el inicio de actividades de la BT en el ao 2000 hasta el 2006, se han incorporado al mercado laboral a travs de este programa 156 egresados de QFB solicitantes de empleo, que corresponden al 13.33% de los egresados de QFB, UAM-X durante este periodo. Con respecto al gnero de los participantes, 94 son mujeres y 62 hombres (Figura 3). Con relacin a la escuela de procedencia de los participantes, el 53.3 % proviene de bachilleratos pblicos y el 38.5% de escuelas privadas (Figura 4). El 62 % cursaron la licenciatura en el turno matutino y 35 % lo hicieron en el vespertino, mientras que el 3% la cursaron en ambos turnos (Figura 5); estos resultados coinciden con el comportamiento de la poblacin de alumnos de QFB, UAM-X.

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 Slo el 17.73% de los participantes en la BT cursaron la licenciatura en el tiempo reglamentario (12 trimestres), el 42.55% lo hicieron con 1 a 2 trimestres de rezago el 39.72% con 3 y ms trimestres de rezago, resultado que coincide con lo reportado por la Coordinacin de Sistemas escolares y por estudios previos 30, los alumnos de QFB emplean en promedio 14.7 trimestres para concluir la carrera, 31 (Figura 6).

Figura 3. Gnero de los participantes BT

Figura 6. Nmero de trimestres en que cursaron la carrera los participantes en la BT

Figura 4. Tipo de bachillerato del participante en la BT

El 25% de los egresados que participaron en la BT estaban titulados, el 62.8% eran pasantes de la licenciatura y el 10.9% de los participantes haban iniciado el trmite de titulacin, el 1.3% obtuvieron el ttulo de maestra (Figura 7). El que dos egresados con ttulo de maestra, acudan a la BT para buscar empleo, nos muestra que, en ocasiones la sobrecalificacin puede ser un obstculo, y para esta poblacin, la teora que relaciona el nivel educativo con los logros laborales no es la nica que opera en la insercin laboral.

Figura 5. Turno en que cursaron la licenciatura los participantes en la BT Figura 7. Estado del egresado que particip en la BT

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De los 39 titulados que participaron en la BT, 25 de ellos se incorporaron al mercado laboral, en promedio a los 3.7 meses despus de obtener el ttulo, otros 12 tardaron ms de 1 ao en incorporarse al mercado de trabajo, 10 de los cuales son desempleados, que al quedar sin empleo regresaron a la UAM-X, para participar en la BT, Figura 8.

Tabla 1. Insercin laboral de los egresados participantes en la BT Ao Nmero de egresados participantes 21 22 15 * 19 32 21 26

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Total 156 * En el 2002 disminuy la actividad

Figura 8. Tiempo en incorporarse al empleo, despus de la titulacin
de la BT debido a la huelga en la institucin.

El 61% que corresponde a 95 de los participantes en la BT, han realizado previamente estancias estudiantiles en las empresas, esta experiencia les ayuda en la bsqueda de empleo, Figura 9.

Tabla 2. Participacin de las empresas en la BT

Empresas Nmero de participantes egresados 29 10 10

Figura 9. Antes de la participacin en la BT, realizaron estancias en empresas

1 2 3 4 5 6 7 9 10
156

1 3 3 3 1 1 Total 61

De los 61 egresados que no haban realizado estancias en las empresas, a 9 de ellos les pidieron hacer un perodo de prctica de 3 meses, con opcin al empleo. La participacin de egresados por ao en la bolsa de trabajo se presenta a continuacin, (Tabla 1). Durante el periodo de estudio 61 empresas solicitaron egresados de QFB a la Coordinacin del programa, la mayora de

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 ellas, 29, han solicitado slo un egresado para una vacante en su compaa; diez de ellas solicitaron 2 egresados y otras diez solicitaron 3; una empresa solicito 4 egresados, 3 de ellas solicitaron 5 egresados y entre 6 y 10 egresados fueron solicitados por 8 empresas, (Tabla 2). Como se observa la mayora de las empresas son farmacuticas; sin embargo los alumnos que participa en la BT, se insertan en menor proporcin en Cadenas de farmacias, Laboratorios Clnicos e, Instituciones de salud, Figura 10. control de calidad, nos habla de la gran movilidad que presenta esta rea, as como de la mayor regulacin a la que est sometido este sector industrial, Figura 11. Durante el periodo de estudio, solicitaron empleo 171 egresados, 15 de ellos, el 9% no fueron colocados en el mercado laboral, algunos no continuaron el trmite, otro estaba sobrecalificado (maestra), y otros ms informaron a la Coordinacin que haban encontrado empleo en su bsqueda personal. Figura 12

Figura 10. Tipo de empresa participante en la bolsa de trabajo

Figura 12. Egresados que solicitaron empleo a travs de la BT 2000-2006

El rea donde se insertan ms egresados es la de control de calidad, le sigue el rea de produccin, y despus documentacin, esta ltima ha incrementado la demanda de egresados. La demanda de profesionales por las empresas, principalmente en

Estadstica inferencial Al aplicar el anlisis de varianza para comparar el rea de insercin al mercado laboral contra gnero del egresado, se encontr diferencia significativa, P < 0.05, las egresadas mujeres se insertan en su mayora en las reas de anlisis clnicos, control de calidad y documentacin; mientras que los egresados varones se incorporan principalmente a las reas de: produccin y validacin de procesos. Estos resultados concuerdan con la posicin preponderante que las mujeres y varones ejercen en esas reas en particular y, con el comportamiento histrico, en las empresas farmacuticas, que es la principal captadora de recursos humanos.
No se encontr diferencia significativa entre el rea de insercin y el promedio de calificaciones en la UAM-X, P > 0.05; ni entre el rea de insercin y sus antecedentes acadmicos P > 0.05. No se encontr diferencia significativa P > 0.05 entre el tiempo en encontrar trabajo y la procedencia escolar. Es decir, no influye la escuela de procedencia pblica o privada, en el tiempo que tardan en insertarse en el mercado de trabajo, ni con respecto al rea de insercin.

Figura 11. reas de las empresas donde se insertaron los participantes en la BT

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Conclusiones
La bolsa de trabajo de la licenciatura en QFB, ha servido de enlace entre los egresados y el mercado laboral, esta experiencia nos ha permitido generar una metodologa propia para la insercin de los egresados de QFB de la UAM-X. A pesar de que el mercado laboral mexicano est en crisis, la BT se ha mantenido operando durante el periodo de estudio. Se ha hecho evidente, a travs de la operacin de la BT, la confusin de los egresados acerca del mercado laboral. La metodologa empleada en este programa nos ha permitido, orientar a los egresados con respecto aldel mercado laboral y ayudarles en su estrategia de bsqueda de empleo, logrando de esta manera que el trnsito de la escuela al trabajo sea ms fcil. El realizar previamente estancias estudiantiles ayuda en la bsqueda de empleo por el conocimiento que adquieren del mercado laboral y las redes sociales que generan durante su periodo de prctica. Para la poblacin estudiada, los resultados sugieren, que la incorporacin al mercado laboral es una cuestin que responde ms a la estrategia de bsqueda y a la actitud individual, que a los logros acadmicos. Dado que la insercin laboral de los egresados de las universidades es evidentemente multifactorial y compleja, se hace necesario continuar con el estudio de este fenmeno para llegar a conclusiones ms especficas.

Reflexin final
La aguda crisis del mercado ocupacional, situacin que se ha hecho ms evidente sobretodo en los ltimos aos, no debe pasar desapercibida, se deben buscar nuevas respuestas a esta compleja situacin social presente y futura. Por esta razn es importante que las IES permanezcan en constante y sistemtico contacto con el sector laboral para detectar las necesidades reales del mercado ocupacional y, de esta manera, orientar a sus egresados en el trnsito de la escuela al trabajo.

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Comunicacin Tcnica

La Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas a cincuenta aos de su creacin

The Mexican Society of Physiological Sciences on the Fiftieth Anniversary of its creation
Gabriela Castaeda L. Laboratorio de Historia de la Medicina. Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga Manuel Velasco Surez
Resumen Las sociedades cientficas han jugado un papel destacado en el desarrollo del conocimiento en general. Alrededor de ellas se consolidan ciencias o disciplinas y sus miembros se renen para difundir ideas, intercambiar experiencias, opiniones e impresiones que se generan en su campo de estudio. Motivados por tales inquietudes, los doctores Arturo Rosenblueth, Rafael Mndez, Efrn C. del Pozo y Jos Joaqun Izquierdo idearon la creacin de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas en 1957. A cincuenta aos de su fundacin, este trabajo analiza el origen de la agrupacin y cmo fueron sus primeros cuatro aos de vida. Abstract Scientific societies have played an important role in the development of knowledge in general. Sciences or disciplines consolidate around them and their members meet to disseminate ideas and exchange experiences, opinions and impressions arising from their field of study. This essential idea as the Doctors. Arturo Rosenblueth, Rafael Mndez, Efrn C. del Pozo and Jos Joaqun Izquierdo was to found the creation of the Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas in 1957. Today, fifty years later, this study analyzes the origins of the group and the nature of the first four years of its existence. Palabras clave: Fisiologa, Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas Correspondencia: Gabriela Castaeda Lpez. Insurgentes Sur No. 3877, Col. La Fama, Delegacin Tlalpan, C. P. 14269, Mxico, D. F. Telfono: 5606 3822, Ext. 5032 Fax: 5528 8036 e-mail: gcasta95@yahoo.com Fecha de recepcin: 10 de marzo de 2008 Fecha de recepcin de modificacin: 15 de agosto de 2008 Fecha de aceptacin: 19 de agosto de 2008 Key words: Physiology, Mexican Society of Physiological Sciences

Introduccin
La Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas se constituy formalmente en 1957 y aunque en el acta constitutiva se mencionan diecinueve miembros fundadores, la idea original surgi en una reunin en la que hablaron sobre sus propsitos, lineamientos y organizacin los doctores Arturo Rosenblueth, Rafael Mndez, Efrn C. del Pozo y Jos Joaqun Izquierdo. La Sociedad fue creada con el mismo principio que gui el establecimiento de las primeras sociedades cientficas en el siglo XVII: el cultivo de la ciencia en general.1 Como antes, para la fisiologa mexicana del siglo XX, fue el espacio en el que los hombres de ciencia empezaron a reconocerse como miembros

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 de un cuerpo colectivo y organizado, diferenciando su actividad primordial de otras y donde la dinmica corporativa contribuy a la generalizacin de la idea de la ciencia como una tarea eminentemente colectiva, con lo que se acentu la difusin y el intercambio de trabajos.2 Si bien apareci tardamente, sus fundadores argumentaban que ese era el momento propicio pues la fisiologa en Mxico haba adquirido una madurez que haca posible su formacin. Cabe recordar que en la dcada de los cincuenta ya existan grupos de fisilogos en los centros de investigacin establecidos en los aos cuarenta como el Instituto Nacional de Cardiologa o el Laboratorio de Estudios Mdicos y Biolgicos y en los laboratorios y departamentos de fisiologa de la Facultad de Medicina de la UNAM, la Escuela Mdico Militar y la Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas del Instituto Politcnico Nacional, adems de la labor desarrollada en Chihuahua, Monterrey y Guadalajara. Este trabajo tiene como objetivo analizar el surgimiento de la agrupacin y sus primeros cuatro aos de vida.3 Sin embargo, fue en un encuentro entre los doctores Arturo Rosenblueth, Rafael Mndez, Efrn C. del Pozo y Jos Joaqun Izquierdo, donde se acord su establecimiento. As, el 27 de abril de 1957 el doctor Mndez enviaba a del Pozo las bases que Rosenblueth y l proponan como reglamento y el borrador de Rosenblueth de una carta invitacin para constituir la agrupacin6 misma que posteriormente remitieron a 15 mdicos, dedicados a la enseanza y la investigacin fisiolgicas, fechada a 12 de abril del mismo ao7 y que inicia con el siguiente argumento: En una reunin que celebramos recientemente los suscritos, llegamos a la conclusin de que el desarrollo de las Ciencias Fisiolgicas en Mxico es suficiente para justificar la fundacin de una Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas. Adems de convocarlos a una sesin que formalizara su existencia sealaba que sta tendra como objetivos: 1) estimular la investigacin en las disciplinas fisiolgicas [farmacologa, bioqumica, fisiologa] 2) mejorar y unificar su enseanza, 3) agrupar a fisilogos, farmaclogos y bioqumicos interesados en aspectos relacionados con las ciencias fisiolgicas con el fin de que se conocieran y se enteraran de los trabajos que estuvieran desarrollndose en el pas y 4) difundir los conocimientos e investigaciones fisiolgicas por medio de una publicacin y de reuniones cientficas. Aunque se mencionaba que tendra su propio rgano de difusin cientfica con el nombre de Revista Mexicana de Fisiologa y Farmacologa reservaron su aparicin hasta que segn ellos, el nmero y la calidad de los trabajos fueran apropiados. En cuanto a las reuniones, propusieron celebrar peridicamente dos, las locales, cuyo nmero y sede se fijaran una vez constituida la Sociedad y un congreso anual que podra alternarse entre la ciudad de Mxico y alguna otra capital de provincia. Se acord tambin que la Sociedad tuviera un manejo independiente y para ello se estipul que no estuviera afiliada o patrocinada por una institucin oficial. En la Ciudad Universitaria, siendo las dieciocho horas del da 7 de mayo de 1957, en la sala de juntas de la Secretara General de la Universidad Nacional Autnoma de Mxico, ubicada en el 5 piso del edificio de Rectora, dio principio la Asamblea Constitutiva de la Asociacin Civil, a partir de entonces denominada Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas,8 nombrando como Presidente de debates a Efrn C. del Pozo. Acto seguido, la Asamblea aprob la lista de asistentes, el nombramiento de escrutadores, la discusin y aprobacin de los Estatutos que la regiran y finalmente la designacin de la Mesa Directiva. Los diecinueve miembros fundadores figuran en la siguiente lista:9 Arturo Rosenblueth (Presidente), Jess Alanis, Edmundo Calva, Carlos Mndez y Rafael Mndez del Departamento de Fisiologa del Instituto Nacional de Cardiologa.

Material y mtodos
Para la realizacin de esta investigacin se utilizaron materiales bibliogrficos, hemerogrficos y de internet referentes a la creacin de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas y a los personajes que tuvieron una participacin destacada en su conformacin. Adems, se revis la correspondencia entre Jos Joaqun Izquierdo y los mdicos involucrados en el mismo acontecimiento, as como los listados de socios, actas de sesiones, fotografas y registros de ingresos y egresos. Toda la documentacin se conserva en el Archivo Histrico de la Facultad de Medicina de la UNAM (AHFM-UNAM), Fondo Jos Joaqun Izquierdo (FJJI). Este trabajo se inscribe en el proceso de institucionalizacin de la fisiologa mexicana que se inicia en la primera mitad del siglo XX4 y las pugnas que surgieron entre los miembros de la Sociedad por consolidar su corporacin. El periodo de estudio comienza en 1957 con la creacin de la Sociedad y culmina en 1961 con su divisin en las secciones de fisiologa, bioqumica y farmacologa.

Resultados
Origen de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas Sobre el origen de la Sociedad el doctor Augusto Fernndez Guardiola afirmaba en 1966 que antes de 1957 existan seminarios en los que poco a poco se gest la creacin de una agrupacin de fisilogos, a la que haba contribuido en gran medida el Ateneo de Estudios del Sistema Nervioso, integrado por neurofisilogos y neuroanatomistas, y que tuvo gran impulso y orientacin de los doctores Dionisio Nieto, Manuel Velasco Surez, y Efrn C. del Pozo.5 Este dato es interesante ya que de los tres personajes slo del Pozo aparece como miembro fundador.

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 Efrn C. del Pozo (Secretario), Guillermo Anguiano Landn, Carlos Guzmn Flores y Jos Negrete Martnez del Departamento de Fisiologa del Instituto de Estudios Mdicos y Biolgicos, UNAM. Jos Joaqun Izquierdo (Tesorero) del Departamento de Fisiologa de la Facultad de Medicina, UNAM. Jos Laguna Garca del Departamento de Bioqumica, Facultad de Medicina, UNAM. Jaime Fuentes Santoyo del Departamento de Farmacologa, Escuela de Medicina, Len, Guanajuato. Jos Pisanty del Departamento de Fisiologa, Universidad de Nuevo Len, Monterrey. Joaqun Remolina del Departamento de Fisiologa, Universidad de Chihuahua, Chihuahua. Guillermo Sobern del Hospital de la Nutricin. Ramn Villareal del Departamento de Ciencias Funcionales, Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de San Luis Potos. Ramn lvarez Buylla del Departamento de Fisiologa del Instituto Nacional de Neumologa. Juan Garca Ramos del Departamento de Fisiologa, Escuela Mdico Militar. Fernando Ocaranza. A esa primera reunin no acudieron Fernando Ocaranza, Juan Garca Ramos y Ramn lvarez Buylla, quienes previamente manifestaron no poder estar presentes y la conformidad con los acuerdos y decisiones que se produjeran en ella. El doctor Ocaranza, quien en ese momento no desarrollaba actividades docentes ni de investigacin fue convocado en reconocimiento al impulso que dio a la fisiologa en la ctedra, el laboratorio y la clnica y por su empeo para lograr que el pensamiento fisiolgico fuera gua de la medicina mexicana.10 La constitucin de la Sociedad fue aprobada por unanimidad. Se acord la protocolizacin del acta, una vez obtenido el permiso respectivo de la Secretara de Relaciones Exteriores y se autoriz al Presidente que resultar designado, para que procediera a la gestin y obtencin del citado permiso en la inteligencia de que los fines de la Sociedad seran slo cientficos y culturales, sin que existiera propsito alguno de adquisicin de bienes inmuebles. El Presidente de debates, Efrn C. del Pozo, dio lectura pormenorizada de todos y cada uno de los artculos del anteproyecto de Estatutos de la Sociedad y luego fueron aprobados. Para formar parte de la Sociedad los estatutos establecan como requisitos:11 a) ser mexicano o radicar en la Repblica Mexicana b) ser presentado por dos miembros de la Sociedad, quienes proporcionaran el curriculum del candidato y una declaracin de constarles el inters del mismo por ingresar c) haber publicado, cuando menos tres artculos originales de investigacin fisiolgica

d) dedicar, como mnimo, la mitad de su tiempo a la docencia y a la investigacin en alguna de las ciencias fisiolgicas.12 Tambin se requera el voto de la mayora de los socios y se estipulaba que la Sociedad estara formada exclusivamente por miembros activos y no habra honorarios. Una vez que se nombraron los escrutadores, cargo que recay en los doctores Joaqun Remolina y Ramn Villareal, se hizo la votacin. Realizado el recuento de los votos secretos, el resultado final fue: Presidente, Arturo Rosenbleuth (doce votos); Efrn C. del Pozo (tres votos) y Jos Joaqun Izquierdo (un voto); Secretario, Efrn C. del Pozo (por unanimidad de votos de los presentes) y Tesorero, Jos Joaqun Izquierdo (por unanimidad de votos). Al final de la sesin se levant la constancia que firmaron el presidente de debates, los escrutadores y los miembros fundadores de la nueva Sociedad. La primera mesa directiva realiz las gestiones para incluir a la Sociedad en la Asociacin Latinoamericana de Ciencias Fisiolgicas, con lo cual automticamente paso a formar parte de la Unin Internacional de Ciencias Fisiolgicas, hecho ratificado en la reunin del Consejo Directivo de la Asociacin, celebrada en Buenos Aires el da 13 de enero de 1959. As mismo se solicit que la Sociedad nombrara a dos representantes en calidad de consejeros para su Consejo Directivo.

Los fundadores Los artfices de esta empresa fueron destacadas figuras de la fisiologa y la farmacologa lo cual puede advertirse en sus semblanzas biogrficas.
Arturo Rosenblueth Stearns13 naci en Ciudad Guerrero, Chihuahua, el 2 de octubre de 1900 y falleci en la ciudad de Mxico el 20 de septiembre de 1970. Realiz los primeros estudios en Monterrey, Nuevo Len. Posteriormente se traslad a la ciudad de Mxico e ingres a la Escuela Nacional de Medicina (19181921), continu la carrera en la Universidad de Berln (1923), y concluy en la Universidad de Pars (1924-1927), de la que obtuvo tambin el grado de doctor en medicina con la tesis Deux cas d hemispasme facial esentiel traits par la section du facial associe la resction du ganglion suprieur du sympathique. Gan una beca de la Guggenheim Memorial Foundation para estudiar fisiologa en la Universidad de Harvard (1930-1932) al lado de Walter B. Cannon, fue instructor y profesor adjunto de la misma disciplina aos ms tarde. Ayudante (1928) y luego profesor de fisiologa (1929-1930) en la Escuela Nacional de Medicina. Ocup la direccin del Departamento de Fisiologa del Instituto Nacional de Cardiologa (1944-1960) y del CINVESTAV del Instituto Politcnico Nacional (1961-1970). Pionero de la ciberntica aplicada al sistema nervioso central en Mxico, contribuy al mejor conocimiento de la fisiologa de la mdula espinal, la corteza cerebral y la trans-

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 misin neuromuscular. Investig la prostigmina y sus efectos sobre la miastenia gravis. Sus trabajos sobre el flutter y la fibrilacin auriculares en el Instituto Nacional de Cardiologa, sentaron las bases para su diagnstico y tratamiento. Motivado por su inters en la filosofa de la ciencia, en 1970 public paralelamente en ingls y espaol Mente y cerebro, una filosofa de la ciencia.14 Colabor en revistas extranjeras de neurofisiologa, especialidad en la que adquiri fama mundial. Autor de ms de un centenar de artculos de investigacin. Fue miembro de El Colegio Nacional y vocal del Instituto Nacional de la Investigacin Cientfica. Perteneci a diversas sociedades cientficas nacionales y extranjeras. En 1966 obtuvo el Premio Nacional de Ciencias y Artes y en 1965 fue nombrado Comendador de la Orden al Mrito de la Repblica Italiana y Caballero de la Orden Nacional al Mrito de la Repblica Francesa. Rafael Mndez Martnez,15 de origen espaol, naci en Lorca, el 19 de agosto de 1906 y falleci en la ciudad de Mxico el 23 de marzo de 1991. Mdico cirujano (1921-1927) y doctor en farmacologa (1927-1928) por la Universidad de Madrid, de la que fue profesor en 1934. Interno por oposicin de los doctores Tefilo Hernando y Juan Negrn. Realiz estudios de posgrado en Edimburgo con Alfred Joseph Clark, creador de la farmacologa cuantitativa y la teora de los receptores, as como en Berln, con el profesor Paul Trendelemburg. Convivi en la Residencia de Estudiantes de Madrid con Garca Lorca, Dal, Moreno Villa, Buuel y otros. El primero de ellos le dedic un poema. En 1935 pas a Sevilla como profesor de la ctedra de farmacologa y posteriormente de teraputica en la Facultad de Medicina de Cdiz. De regreso en Madrid ocup la jefatura de la Seccin de Farmacologa del Instituto Nacional de Farmacologa; fue controlador oficial de los medicamentos del Estado espaol. Exiliado tras la derrota republicana, fue investigador asociado en la Universidad de Harvard y profesor asociado en la de Loyola, Chicago (1943).16 En esa poca modific la tcnica de la preparacin cardiopulmonar de Starling, conocida como mtodo de Krayer y Mndez. Invitado a Mxico por el doctor Ignacio Chvez lleg al pas y se naturaliz en 1950. En el Instituto Nacional de Cardiologa se desempe como jefe del Departamento de Farmacologa (1946-1985), dirigi las revistas de la institucin (1954-1961), fue jefe de la Divisin de Investigacin (1973-1976) y subdirector general de Investigacin (1983-1985). Profesor de la UNAM (1946-1987), presidente de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas (1963-1965), miembro de la Comisin del Cuadro Bsico de Medicamentos (1968) y miembro titular del Consejo para la Investigacin Mdica (19721978) de la Secretara de Salubridad y Asistencia (1972-1978), presidente del jurado del Premio Nacional de Ciencias y Artes (1979) y coordinador de los Institutos Nacionales de Salud de la Secretara de Salud (1985-1991). Ingres a la Academia Nacional de Medicina. Entre las contribuciones ms importantes del doctor Mndez se encuentra el desarrollo de tcnicas hasta entonces desconocidas para el anlisis del comportamiento del tejido cardiaco en periodo refractario funcional. Sent las bases para el uso teraputico de los digitlicos y bloqueadores beta adrenrgicos en la patologa cardiovascular.17 Recibi los premios de la Sociedad Mexicana de Cardiologa (1963), del Centenario de la Academia Nacional de Medicina (1964), de la Industria Qumico-Farmacutica de Mxico (1971), del Tecnolgico de Monterrey (1974) y el Nacional de Ciencias y Artes (1978). En 1981, el Rey Juan Carlos le otorg la Gran Cruz al Mrito Civil. En 1990 el Colegio Mayor Universitario de Murcia y el Hospital General de Lorca (Espaa) recibieron su nombre. Autor de Caminos inversos (memorias, 1987). Efrn Carlos del Pozo Rangel18 naci en San Luis Potos, San Luis Potos el 11 de septiembre de 1907 y falleci en la ciudad de Mxico el 14 de mayo de 1979. Realiz los estudios preparatorios en su ciudad natal y los mdicos en la Facultad de Medicina de la UNAM, donde se titul en 1935 con la tesis El dinitrofenal 1-2-3, estimulante del metabolismo y su aplicacin clnica.19 Desde muy joven mostr inters por la actividad experimental. Logr obtener la ctedra de fisiologa humana en la Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas del Instituto Politcnico Nacional (1936) y labor como mdico adscrito en el Servicio de Gastroenterologa del Hospital General. Su marcada tendencia a la investigacin cientfica le facilit el acceso a la Escuela de Medicina de Harvard para realizar investigacin en neurofisiologa, mediante una beca de la Fundacin Guggenheim (1940-1943). De regreso a Mxico, fue nombrado director de la Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas, jefe del Departamento de Fisiologa y Farmacologa del Instituto de Estudios Mdicos y Biolgicos (desde 1943) y jefe del Laboratorio de Fisiologa del Instituto de Salubridad y Enfermedades Tropicales (1944-1946). En 1947 fue investigador asociado del National Institute for Medical Research de Londres. Ocup la ctedra de fisiologa del sistema nervioso en la Facultad de Filosofa y Letras y la de fisiologa comparada en la Facultad de Ciencias (1955), ambas en la UNAM.20 Ingres a la Academia Nacional de Medicina en 1944 y en 1960 asumi su presidencia.21 Fue secretario general de la UNAM durante el rectorado del doctor Nabor Carrillo y particip de manera muy activa en la planeacin, construccin y organizacin de la Ciudad Universitaria (1953-1961). Desde su cargo como secretario impuls la edicin de varios trabajos bibliogrficos, entre los que destacan la publicacin del Cdice Badiano y las

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obras completas de Francisco Hernndez. La UNAM lo nombr investigador emrito en 1974. Perteneci a diversas agrupaciones cientficas mexicanas y extranjeras. Jos Joaqun Izquierdo Raudn 22 naci en Puebla, Puebla, el 8 de mayo de 1893 y falleci en la ciudad de Mxico el 16 de enero de 1974. Estudi la carrera de medicina en el Colegio del Estado de Puebla, se titul el 8 de enero de 1917 con la tesis Investigaciones sobre el paludismo en Puebla. Ese mismo ao ingres como ayudante de fisiologa en la Escuela Nacional de Medicina y lleg a ser profesor titular de carrera de tiempo completo y jefe del Departamento de Fisiologa, fundado en 1933.23 En 1918 ingres a la Escuela Mdico Militar como ayudante demostrador de fisiologa con el grado de mayor mdico cirujano y a partir de entonces fue profesor de esa materia. En la dcada de los treinta se incorpor a la Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas del Instituto Politcnico Nacional, en donde ocup diversos cargos. En 1920 ingres a la Academia Nacional de Medicina y en 1946 fue su presidente. La Fundacin Rockefeller le otorg una beca que lo llev a estudiar con los ms destacados fisilogos de entonces en la Universidad de Harvard (1917-1928), en 1928 pas al Laboratorio de Fisiologa de la Universidad de Cambridge, Inglaterra y al ao siguiente al de Biologa Marina en Plymouth. Durante los ltimos meses de 1929 y los primeros de 1930, colabor en el Departamento de Fisiologa de la Universidad de Colonia, Alemania. Al volver a Mxico llev a cabo una reforma para que la fisiologa alcanzara los estndares de calidad con base en la experimentacin como en aquellos pases y pugn por que esta ciencia fuera la base de la medicina cientfica. Manejaba con soltura el latn, ingls, francs, italiano y ruso, aspecto que se percibe en algunas de las traducciones que realiz. Desde muy temprano en su vida personal y acadmica sinti inclinacin por la historia; sus primeras publicaciones en el campo se refieren a las escuelas a las que acudi en Puebla y a sus antecedentes genealgicos. Otorg a la historia el carcter de ciencia, lo que se refleja en el anlisis crtico y profundo en trabajos como Un veterano del ejrcito permanente (1951), libro que contribuyera a forjar en la juventud mexicana el sentimiento de patria, fortaleza y responsabilidad.24 Entre sus obras

se cuentan: Curso de fisiologa de laboratorio (1929), Balance cuatricentenario de la fisiologa en Mxico (1934), Harvey, iniciador del mtodo experimental (1936), Bernard, creador de la medicina cientfica (1942) y La primera casa de las ciencias en Mxico: El Real Seminario de Minera (1792-1811) (1958). Colabor en diversas publicaciones como la Revista Mexicana de Biologa y la Gaceta Mdica de Mxico. La UNAM le otorg el grado de profesor emrito. Fue fundador y miembro de diversas sociedades cientficas nacionales y extranjeras. Sin duda, los cuatro personajes realizaron valiosas aportaciones en su campo, contribuyendo as al desarrollo de la medicina en nuestro pas. En farmacologa, a Rafael Mndez se le considera como uno de los pilares de la farmacologa mexicana moderna. En fisiologa, Rosenblueth, del Pozo e Izquierdo, pugnaron porque la fisiologa en Mxico tuviera el nivel que sta haba alcanzado en Estados Unidos y Europa. Con ese propsito crearon centros de enseanza e investigacin fisiolgicas y lucharon porque su ciencia se convirtiera en la base de la medicina cientfica.

Congresos En 1958, la Sociedad organiz su Primer Congreso Nacional de Ciencias Fisiolgicas en el saln de lectura de la Hemerobiblioteca del Departamento de Fisiologa de la UNAM, los das 23, 24 y 25 de enero (figura 1). El congreso se desarroll en cinco sesiones presididas respectivamente por Ocaranza, Rosenblueth, Izquierdo, del Pozo y Mndez y se presentaron en

Figura 1. Detalle de una fotografa panormica tomada en la explanada de la Facultad de Medicina de la UNAM, en la que aparecen los participantes del Primer Congreso Nacional de Ciencias Fisiolgicas (1958). Fotografa del Dr. Jos Ramn Eguibar Cuenca, Presidente de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 total 26 trabajos de 41 autores, considerando el que Izquierdo agreg de Hctor Brust Carmona, pasante de la carrera de medicina.25 Adems de los fundadores, ingresaron 11 miembros, haciendo un total de 30 socios.26 En la sesin final el doctor Jos Joaqun Izquierdo propuso agregar al artculo XIV del Estatuto de la Sociedad, la recomendacin de que se incluyera en las sesiones la presentacin de aparatos, dispositivos y demostraciones como l haba visto trabajar a la Physiological Society de la Gran Bretaa. Los das 22, 23 y 24 de enero de 1959, se celebr el Segundo Congreso Nacional en la Facultad de Medicina de la Universidad de Nuevo Len en Monterrey. En esta ocasin tambin el nmero de socios se increment al ser aceptados 12 candidatos, sumando en total 42. Cabe hacer notar el aumento de participaciones respecto del Primer Congreso ya que se expusieron 50 trabajos de 84 autores en diez sesiones, dos matutinas y dos vespertinas.27 As mismo se cont con la asistencia de diferentes centros de investigacin como el Instituto Nacional de Neumologa, el Instituto Nacional de Audiologa, el Hospital General, el Hospital Infantil, la Escuela Mdico Militar y la Escuela Superior de Medicina Rural del Instituto Politcnico Nacional.28 Durante ese ao se realizaron diversas actividades, por ejemplo, su tesorero que entonces era el doctor Izquierdo, present su informe del movimiento de fondos de la Sociedad el 15 de enero.29 Los documentos que l conserv en su archivo personal sobre la agrupacin reflejan el cuidado, orden y lo meticuloso que fue con el registro de los ingresos y egresos, las notas y comprobantes de papelera, pago de servicios, inscripcin a los congresos, etc. Tambin se retom el asunto de las publicaciones que como en un principio sigui postergndose debido a la falta de trabajos para publicar anualmente cuatro nmeros de una Revista Mexicana de Ciencias Fisiolgicas. Sobre este ltimo punto en la sesin del 26 de junio el doctor Arturo Rosenblueth propuso que ante la falta de sta los trabajos se enviaran al Acta Physiologica Latinoamericana, que se sumaba al Boletn del Instituto de Estudios Mdicos y Biolgicos y a otras revistas extranjeras donde los investigadores nacionales venan publicando sus artculos. Del 24 al 26 de marzo de 1960, se celebr el Tercer Congreso Nacional de Ciencias Fisiolgicas en el Instituto Nacional de Cardiologa. Fueron aceptados 9 socios, sumando para ese ao 51 integrantes.30 El Congreso se inaugur con una gran concurrencia que poco a poco fue disminuyendo debido a las fricciones que sostenan dos grupos en pugna. La situacin lleg a tal punto que durante las ltimas sesiones, de la mesa directiva slo asisti el doctor Izquierdo. El doctor Alberto Guevara Rojas refiere que entonces podan diferenciarse dos grupos que constituan la Sociedad, el de los investigadores jvenes en proceso de maduracin y el de los investigadores ya consolidados con una brillante y nutrida produccin cientfica, situacin que evidenci tambin las diferencias entre la ntida disciplina acadmica de unas contribuciones y el desalio y las variadas deficiencias de otras, lo que obligaba a la Directiva y la Asamblea a ejercer una censura cuidadosa de la publicacin de esas comunicaciones.31 Contina el doctor Guevara su relato sealando que esas diferencias se dieron en torno a dos aspectos, por un lado estaba la exigencia de calidad en los trabajos presentados los cuales se publicaran posteriormente en el Acta Physiologica Latinoamericana y por el otro, la propuesta del doctor del Pozo de crear ya una Revista Mexicana de Ciencias Fisiolgicas, rgano de la Sociedad. La idea fue rechazada principalmente por Rosenblueth, quien consideraba prematura la publicacin de la revista ante la escasez de trabajos originales. Algunos miembros opinaron a favor y otros en contra pero finalmente la proposicin fue aprobada por la mayora en el entendido de que la revista sera publicada por la Sociedad, editada permanentemente a costa de la Universidad Nacional Autnoma de Mxico, que incluira temas relacionados con las ciencias fisiolgicas redactados en espaol, ingls y francs y que la Mesa Directiva hara las funciones de Cuerpo Editorial. Sin embargo la revista nunca se public.32

Renuncia de Arturo Rosenblueth Posteriormente, Izquierdo y Efrn C. del Pozo reciban una carta del 11 de abril de 1960, 33 firmada por los doctores Jess Alans, Arturo Rosenblueth, Ramn lvarez Buylla, Juan Jos Mandoki y Enrique Lpez, en la que apuntaban que despus de reflexionar acerca de los resultados del Tercer Congreso Nacional de Ciencias Fisiolgicas llegaban a la conclusin de que la Sociedad no haba cumplido su cometido, ni en el terreno cientfico ni en el social o personal, adems de no haber logrado un acercamiento entre las distintas personas y grupos que cultivaban las ciencias fisiolgicas en el pas. Agregaban que las discusiones en las sesiones haban adquirido un carcter personalista, desagradable, que redundaba en perjuicio del progreso cientfico y que el ambiente de pugna se opona a la realizacin de sus propsitos. En particular, Rosenblueth expres no haber logrado modificar o mejorar esas condiciones adversas, y por todo lo anterior presentaba su renuncia al cargo de Presidente de la Sociedad y los dems a ser miembros de la misma.
Durante los primeros meses de 1961 y prximo a celebrarse el Cuarto Congreso Nacional, la Sociedad retom el asunto de la renuncia de Rosenblueth y llevo a cabo diversas reuniones en las que se hicieron modificaciones importantes a la estructura de la agrupacin. En un documento, 34 anotado con letra del doctor Izquierdo Recibido el 9 de marzo de 1961. No es reunin de la Sociedad sino

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 informe de un grupo, se menciona la celebracin de una sesin de la Sociedad que se haba llevado a cabo el da 22 de febrero a las 13.30 horas, en el Centro Mdico del IMSS, a la cual asistieron los doctores Efrn C. del Pozo, Ramn Naranjo, Juan Garca Ramos, Rafael Mndez, Carlos Mndez, Guillermo Anguiano, Manuel Alcaraz, Efran Pardo, Jos Laguna, Edmundo Calva y Francisco Alonso de Florida. En dicha reunin los participantes abordaron dos asuntos, uno relacionado con la organizacin del Cuarto Congreso Nacional y el otro referente a que la Sociedad estaba acfala desde la renuncia del doctor Arturo Rosenblueth. Al respecto se sugiri celebrar, antes de la reunin anual, una sesin de negocios para proponer y nombrar una nueva mesa directiva la cual deba organizar el Congreso. El doctor del Pozo afirm que no haba necesidad de ello pues l asuma la responsabilidad y propona celebrar la sesin de negocios en Guadalajara la noche del 3 de mayo (un da antes del inicio del Congreso) en la que se congregaran todos los miembros para elegir a la mesa y tratar sobre la necesidad de que la Sociedad se organizara en tres secciones: farmacologa, bioqumica y fisiologa. Otro acuerdo fue el nombramiento provisional de los doctores Efran Pardo, Edmundo Calva y Juan Garca Ramos como representantes de las ramas de farmacologa, bioqumica y fisiologa, respectivamente. Ellos organizaran los simposios que se incluiran en el programa general y se reuniran nuevamente el viernes 3 de marzo en el Instituto de Estudios Mdicos y Biolgicos para discutir sobre los preparativos del Congreso. Con ese asunto concluy la sesin a las 15.00 horas. El documento termina con la siguiente nota de Izquierdo: Informe de Anguiano, a posteriori: no figura en el acta que el Dr. Naranjo pidi que se insistiera en pedir al Dr. Rosenblueth que asistiera. Por su parte, tanto del Pozo como Jos Joaqun Izquierdo hicieron lo posible para que Rosenblueth retomara la presidencia y el grupo disidente reconsiderara su decisin.35 Cabe destacar que fuera de lo habitual en Izquierdo, ruega a Rosenblueth no abandonar la joven Sociedad.36 Intentando resolver la situacin de una manera cordial el doctor Izquierdo envi una carta37 a Rosenblueth informndole que en una junta celebrada el 22 de febrero por algunos miembros de la Sociedad se haba acordado tratar su renuncia en una sesin de negocios preliminar al inicio de las actividades del Cuarto Congreso. En la carta Izquierdo le expresaba me he considerado obligado, por el prestigio de nuestra Sociedad, a hacer a usted una nueva splica: la de que se sirva convocar a los miembros de Sociedad que se encuentran en Mxico (y que constituyen la mayora) para presentar personalmente y ante todos su renuncia, y que se decida si es de nombrarse la nueva mesa directiva.

Al respecto, Rosenblueth38 responda con otra carta en la que escriba estar en desacuerdo de que se le considerara todava presidente de la Sociedad y argumentaba que la decisin de dejar de ser miembro o presidente de una sociedad competa al individuo y no a la sociedad. La renuncia de Rosenblueth haba sido enviada a Izquierdo y Efrn C. del Pozo con un ao de antelacin, por lo que l agregaba: [] dej de ser Presidente y miembro de la Sociedad el 11 de abril de 1960, cuando enve mi renuncia. No me siento autorizado en consecuencia para convocar a una junta de los miembros de la Sociedad. Y por lo que toca a la conveniencia de presentar personalmente su renuncia lamentaba [] nuevamente diferir de esta opinin. No me considero responsable de la situacin anmala en que se encuentra la Sociedad, por estar vacante el puesto de Presidente. Creo que ha habido amplio tiempo para que los otros miembros de la Mesa Directiva, Ud. y el Dr. del Pozo, hubieran convocado a la Sociedad para comunicar mi renuncia y para llevar a cabo la eleccin de un nuevo Presidente. Rosenblueth enfticamente conclua: Crame que siento profundamente no poder complacer su ruego. La amistad que le profeso me movi a acceder a l, pero mis convicciones y principios me impiden llevarlo a cabo.

Cuarto Congreso El Cuarto Congreso Nacional se realiz como estaba programado en la ciudad de Guadalajara los das 4, 5 y 6 de mayo de 1961. La sesin extraordinaria de negocios se llev a cabo el 4 de mayo y fue presidida por el secretario en ausencia de Rosenblueth y de Izquierdo, quien haba anunciado no poder acudir al evento para presentar su informe sobre el movimiento de fondos correspondiente al periodo de marzo de 1960 a abril de 1961.39 Del Pozo inform a la presidencia y dems miembros sobre la renuncia de Rosenblueth y en ese mismo acto se eligi la nueva mesa directiva la cual quedo integrada por los doctores Efrn C. del Pozo como presidente; Juan Garca Ramos, secretario y Jos Laguna, tesorero.
Al da siguiente, en la sesin de negocios, se modificaron los estatutos para que la Sociedad contara con un vicepresidente, quien adems de colaborar con el presidente y sustituirlo en caso necesario ocupara la presidencia al trmino de su cargo y tres vocales (de bioqumica, farmacologa y fisiologa) quienes fungiran como enlace entre los grupos respectivos y la mesa directiva.40 Los socios elegidos para desempear las vocalas fueron Guillermo Massieu de bioqumica, Carlos Guzmn Flores de fisiologa y Efran G. Pardo de farmacologa.41 Durante el congreso se presentaron 38 trabajos de 69 autores, en esta ocasin las ponencias se organizaron en simposios con el fin de favorecer el intercambio y la discusin entre el pblico

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 y los ponentes. Tambin la nmina de agremiados se modific.42 En el programa general se enlistan 51 de los cuales habra que restar 4 que junto con Rosenblueth haban renunciado un ao antes y a Ral Hernndez Pen quien tambin lo hizo a mediados de 1961.43 El total ascenda a 46 integrantes. Posteriormente se tuvo noticia de que el grupo separado de la Sociedad haba formado otra asociacin. En septiembre de 1961, Izquierdo reciba una carta del doctor Jess Alans,44 presidente en turno una nueva agrupacin, la Sociedad de Fisiologa Walter B. Cannon, que reuna a reconocidos fisilogos mexicanos. En ella se le invitaba formar parte de agrupacin que el 14 de agosto se haba constituido en el Departamento de Fisiologa del Instituto Nacional de Cardiologa con los objetivos de reunir a los investigadores activos en el campo de la fisiologa; definir y discutir los trabajos de investigacin que estuvieran desarrollando y establecer relaciones con investigadores de sociedades afines, nacionales y extranjeras. Adjunta estaba la lista de sus integrantes y en ella figuran como socios fundadores: Arturo Rosenblueth, Hugo Gonzlez, Jess Alans, Ral Hernndez Pen, Ramn lvarez Buylla, Enrique Lpez, Daisy Bentez, Juan Jos Mendiola, Juan Garca Ramos, Jos Ramrez de Arellano y Rafael Rubio. Sobre la existencia esta Sociedad, Ral Hernndez Pen sealaba pertenecer a la misma en 196645 y Alberto Guevara mencionaba tener noticia de ella al participar en el VIII Congreso de la Asociacin Latinoamericana y X Congreso Nacional de Ciencias Fisiolgicas efectuado en la Unidad de Congresos del Seguro Social del 11 al 15 de agosto de 1967,46 otra mencin se encuentra en la biografa que el doctor Juan Garca Ramos hizo de Rosemblueth en 1973.47 Por su parte, las actividades de la Sociedad poco a poco se diversificaron pues adems de los congresos anuales se organizaron conferencias sobre neurobiologa, la primera tuvo lugar en Villahermosa, Tabasco, en 1962 bajo el tema Mecanismos de control en el sistema nervioso, a la que asistieron 28 participantes de cinco pases de Amrica y Europa. La segunda se realiz en la ciudad de Phoenix, Arizona, en 1964 con el tema central Aspectos interdisciplinarios en el estudio del SNC.48 Esas reuniones abrieron un campo importante para los fisilogos mexicanos pues bajo el cobijo de una sociedad cientfica se realiz el intercambio de opiniones y experiencias con sus pares extranjeros, as mismo, se difundieron los conocimientos en ambas direcciones. del Pozo y Jos Joaqun Izquierdo, tuvieron la visin de reunir a los fisilogos mexicanos en torno a una agrupacin. Con el tiempo la Sociedad se ha consolidado, si bien en el inicio tuvo tropiezos como el conflicto suscitado con la renuncia del doctor Arturo Rosenblueth, ha mantenido su continuidad y se ha fortalecido a travs del tiempo. Actualmente es una de las pocas sociedades cientficas mexicanas que rene a un gran nmero de miembros, de 19 fundadores en 1957 se ha incrementado a ms de 340 en 2008, as mismo, de los 26 trabajos presentados durante el Primer Congreso Nacional, hoy da la cifra asciende a ms de 340.49 Otros de los aciertos a destacar durante sus cincuenta aos de vida son: la celebracin, desde su creacin y de manera ininterrumpida de un congreso nacional; que de su activa labor acadmica fuera necesario crear tres ramas, de fisiologa, bioqumica y de farmacologa y de estas dos ltimas, el surgimiento de sus respectivas agrupaciones, la Sociedad Mexicana de Bioqumica y aos ms tarde la Asociacin Mexicana de Farmacologa.

Referencias
1. Azuela B. L. F. 1996. Tres sociedades cientficas en el Porfiriato. Las disciplinas, las instituciones y las relaciones entre ciencia y poder. Instituto de Geografa, UNAM, Sociedad Mexicana de Historia de la Ciencia y la Tecnologa, Universidad Tecnolgica de Nezahualcyotl, Mxico, p. 12. 2. Azuela B. L. F. 1996. Tres sociedades cientficas en el Porfiriato. Las disciplinas, las instituciones y las relaciones entre ciencia y poder. Instituto de Geografa, UNAM, Sociedad Mexicana de Historia de la Ciencia y la Tecnologa, Universidad Tecnolgica de Nezahualcyotl, Mxico, p. 13. 3. Este artculo est basado en un captulo de la tesis de maestra de la autora, vase Castaeda L. G. 2007. Jos Joaqun Izquierdo y la fisiologa mexicana: investigacin y enseanza en la primera mitad del siglo XX. Mxico, pp. 257-271. Tesis de maestra en Historia, Facultad de Filosofa y Letras, UNAM, dirigida por la Dra. Ana Cecilia Rodrguez de Romo y tambin form parte del proyecto Cpsulas biogrficas de mdicos mexicanos fallecidos (1850-hasta la actualidad) registrado con el nmero 17/06 ya concluido en el Laboratorio de Historia de la Medicina del Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga. 4. Castaeda L. G. 2007. Jos Joaqun Izquierdo y la fisiologa mexicana: investigacin y enseanza en la primera mitad del siglo XX. Mxico, pp. iv-xxii. Tesis de maestra en Historia, Facultad de Filosofa y Letras, UNAM. 5. Fernndez G. A. 1968. Historia de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas. Gaceta Mdica de Mxico, 98(3):286. 6. Guevara R. A. 1974. Introduccin. Suplemento I del Boletn de Estudios Mdicos y Biolgicos: 9.

Conclusin
En el panorama de la ciencia mexicana de los aos cincuenta surgen diversas sociedades cientficas, una de ellas fue la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas. Bajo la premisa de que la fisiologa haba adquirido en nuestro pas un notable desarrollo, los doctores Arturo Rosenblueth, Rafael Mndez, Efrn C.

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7. Carta de Jos Joaqun Izquierdo, Arturo Rosenblueth y Efrn C. del Pozo a Juan Garca Ramos del 12 de abril de 1957. Archivo Histrico de la Facultad de Medicina de la UNAM (AHFM-UNAM), Fondo Jos Joaqun Izquierdo (FJJI), caja 6, expediente 45. 8. [Acta constitutiva de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas] 7 de mayo de 1957. AHFM-UNAM, FJJI, caja 6, expediente 45. 9. Lista de los miembros fundadores de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas, 1957. AHFM-UNAM, FJJI, caja 6, expediente 45. 10. Guevara R. A. 1974. Introduccin. Suplemento I del Boletn de Estudios Mdicos y Biolgicos: 11. 11. Fernndez G. A. 1968. Historia de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas. Gaceta Mdica de Mxico, 98(3):287. 12. [1958]. Primer Congreso Nacional de Ciencias Fisiolgicas. Universidad Nacional Autnoma de Mxico, Mxico, p. 12. 13. Rodrguez de R. A. C., Castaeda L. G., Robles V. R. 2008. Protagonistas de la medicina cientfica mexicana, 1800-2006. Facultad de Medicina, UNAM, Plaza y Valds, Mxico, pp. 419-420. 14. Rudomn Z. P. 2001. Arturo Rosenblueth Stearns. En: Ciencia y tecnologa en Mxico en el siglo XX. Biografas de personajes ilustres. SEP, AMC, CCCPR, CONACYT, Mxico, Tomo II, pp. 198. 15. Rodrguez de R. A. C, Castaeda L. G., Robles V. R. 2008. Protagonistas de la medicina cientfica mexicana, 1800-2006. Facultad de Medicina, UNAM, Plaza y Valds, Mxico, pp. 303-305. 16. 1951. Datos biogrficos del Dr. Rafael Mndez. Gaceta Mdica de Mxico, 81(3-4): s/p. 17. Chvez R. I. 1991. A la memoria de acadmicos fallecidos: Rafael Mndez (1906-1991). Gaceta Mdica de Mxico, 127(6): 541-543; 1995. 18. Rodrguez de R. A. C., Castaeda L. G., Robles V. R. 2008. Protagonistas de la medicina cientfica mexicana, 1800-2006. Facultad de Medicina, UNAM, Plaza y Valds, Mxico, pp. 368-369. 19. Castaeda de I. C, Rodrguez de R. A. C. 1999. Catlogo de las tesis de medicina del siglo XX. UNAM: Departamento de Historia y Filosofa de la Medicina, Mxico, p. 190. 20. Guzmn F. C. 1980. Obituario. El doctor Efrn C. del Pozo, fisilogo y maestro. Boletn de Estudios Mdicos y Biolgicos 31: 116-126. 21. 2006. Presidentes de la Academia Nacional de Medicina, 18642006. Academia Nacional de Medicina, Mxico, p. 82. 22. Rodrguez de R. A. C. 2007. Jos Joaqun Izquierdo Raudn. En: Bynum W. F., Bynum H. (eds.), Dictionary of medical biography. Greenwood Press, Westport, Tomo III, p. 692. 23. Castaeda L. G. 2005. Jos Joaqun Izquierdo en la creacin del Departamento de Fisiologa de la Facultad de Medicina. Revista de la Facultad de Medicina UNAM, 48(1):76-79.

24. Castaeda L. G, Rodrguez de R. A. C. 2007. Henry Sigerist y Jos Joaqun Izquierdo: dos actitudes frente a la historia de la medicina en el siglo XX. Historia Mexicana, 57(1):139-191. 25. Izquierdo J. J. 1966. Desde un alto en el camino. Visin y examen retrospectivos. Ciencia, Mxico, p. 429. 26. Lista de miembros que ingresaron a la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas en 1959. AHFM-UNAM, FJJI, caja 6, expediente 45. 27. 1959. Segundo Congreso Nacional de Ciencias Fisiolgicas. Imprenta Universitaria, Mxico, pp. 117-126. 28. Guevara R. A. 1974. Introduccin. Suplemento I del Boletn de Estudios Mdicos y Biolgicos: 13. 29. Informe del movimiento de fondos de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas, 5 de enero de 1959. AHFMUNAM, FJJI, caja 6, expediente 45. 30. Informe del movimiento de fondos de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas, 29 de abril de 1961. AHFMUNA, FJJI, caja 6, expediente 45. 31. Guevara R. A. 1974. Introduccin. Suplemento I del Boletn de Estudios Mdicos y Biolgicos: 12-13. 32. Guevara R. A. 1974. Introduccin. Suplemento I del Boletn de Estudios Mdicos y Biolgicos: 13-14. 33. Carta de Jos Alans, Arturo Rosenblueth, Ramn lvarez-Buylla, Enrique Lpez M. y J. J. Mandoki a Jos Joaqun Izquierdo del 11 de abril de 1960. AHFM-UNAM, FJJI, caja 6, expediente 45. 34. [Comunicacin dirigida a Jos Joaqun Izquierdo en la que se le informa de la reunin celebrada el 22 de febrero de 1961 en el Centro Mdico del IMSS]. AHFM-UNAM, FJJI, caja 6, expediente 45. 35. Guevara R. A. 1974. Introduccin. Suplemento I del Boletn de Estudios Mdicos y Biolgicos: 15. 36. Carta de Jos Joaqun Izquierdo a Arturo Rosenblueth del 5 de abril de 1961. AHFM-UNAM, FJJI, caja 6, expediente 45. 37. Carta de Jos Joaqun Izquierdo a Arturo Rosenblueth del 5 de abril de 1961. AHFM-UNAM, FJJI, caja 6, expediente 45. 38. Carta de Arturo Rosenblueth a Jos Joaqun Izquierdo del 5 de abril de 1961. AHFM-UNAM, FJJI, caja 6, expediente 45. 39. Carta de Jos Joaqun Izquierdo a Efrn C. del Pozo del 3 de mayo de 1961. AHFM-UNAM, FJJI, caja 6, expediente 45. 40. Guevara R. A. 1974. Introduccin. Suplemento I del Boletn de Estudios Mdicos y Biolgicos: 16. 41. Carta de Efrn C. del Pozo a Jos Joaqun Izquierdo del 11 de mayo de 1961. AHFM-UNAM, FJJI, caja 6, expediente 45. 42. 1961. Cuarto Congreso Nacional de Ciencias Fisiolgicas. Imprenta Universitaria, Universidad de Guadalajara, Mxico, pp. 187-101. 43. Vase nota ** en Guevara R. A. 1974. Introduccin. Suplemento I del Boletn de Estudios Mdicos y Biolgicos: 15.

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 44. Carta de Jess Alans a Jos Joaqun Izquierdo del 11 de septiembre de 1961. AHFM-UNAM, FJJI, caja 6, expediente 45. 45. 1966. Curriculum vitae del Dr. Ral Hernndez Pen. Gaceta Mdica de Mxico, 96(9): 1034. 46. Vase nota *** en Guevara R. A. 1974. Introduccin. Suplemento I del Boletn de Estudios Mdicos y Biolgicos: 15. 47. Garca R. J. 1973. Arturo Rosenblueth. En: Alfonso Caso, Arturo Rosenblueth, Ignacio Gonzlez G., ilustres mexicanos. Departamento del Distrito Federal, Mxico, p. 112. 48. Fernndez G. A. 1968. Historia de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas. Gaceta Mdica de Mxico, 98(3):288. 49. http://wwwsmcf.org.mx/ Pgina consultada en agosto de 2008.

Agradecimientos Agradezco a la Dra. Ana Cecilia Rodrguez de Romo los comentarios y sugerencias al trabajo; al personal del Archivo Histrico de la Facultad de Medicina de la UNAM las facilidades para consultar los materiales y al Dr. Jos Ramn Eguibar Cuenca, Ex-presidente de la Sociedad Mexicana de Ciencias Fisiolgicas, el prstamo de la fotografa panormica que se reproduce en este escrito.

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Revisin Bibliogrfica

El xido ntrico y las enfermedades cardiovasculares: cardioproteccin versus cardiotoxicidad

Nitric oxide and cardiovascular diseases: cardioprotection versus cardiotoxicity
Fermn A. Tenorio L.,Juan C. Torres N., Gabriela Zarco O., Julieta A. Daz J., Gustavo Pasteln H., Leonardo del Valle M. Departamento de Farmacologa, Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez
Resumen Este trabajo tiene como objetivo fundamental enfatizar que el xido ntrico, en apariencia una sencilla molcula, participa en la regulacin de mltiples mecanismos de sealizacin celular y regulacin de parmetros hemodinmicos, as como en el desarrollo de entidades patolgicas tales como la hipertensin y la aterosclerosis, las cuales disminuyen la calidad de vida de los individuos. Por ello, hemos tratado de profundizar, para el caso particular del sistema cardiovascular, en la qumica del xido ntrico para explicar as su supuesta cardiotoxicidad. Solamente conociendo an ms los complejos mecanismos de sntesis y de sealizacin es como se podr contar a futuro con mejores alternativas teraputicas para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por un desequilibrio en la sntesis de este importante mediador endgeno. La evidencia, basada en datos reportados en la literatura, apunta a que la cardioproteccin inducida por el xido ntrico supera por mucho a la supuesta cardiotoxicidad. Abstract In this work, our main objective is to emphasize that nitric oxide, considered a simple molecule, regulates several signaling mechanisms and hemodynamic parameters and also has great impact in the development of pathological entities such as hypertension and atherosclerosis, which decreases quality of life. Therefore, we have tried to give and in-depth perspective about nitric oxide chemistry in order to explain its supposed cardiotoxicity. Only by increasing our current knowledge the complex synthesis and signaling mechanisms evoked by nitric oxide, is how in the very near future, new alternative therapeutic entities designed for the treatment of pathologies characterized by an unbalance in the synthesis of this endogenous mediator could be introduced into the clinic. The evidence, supported by data reported in the literature, support that nitric oxide-induced cardioprotection exceeds such alleged cardiotoxicity. Palabras clave: xido ntrico, sistema cardiovascular, cardioproteccin, cardiotoxicidad, mecanismos de sealizacin Correspondencia: Leonardo del Valle Mondragn Departamento de Farmacologa, Instituto Nacional de Cardiologa "Ignacio Chvez" Juan Badiano No. 1, Seccin XVI, 14080, Tlalpan, Mxico, D.F., Mxico. Tel: 5573 2911 Ext. 1317 Fax: 5573 0926 e- mail: leonardodvm65@hotmail.com Keywords: Nitric oxide, cardiovascular system, cardioprotection, cardiotoxicity, signaling mechanisms

Fecha de recepcin: 26 de julio de 2006 Fecha de modificacin: 06 de junio de 2008 Fecha de aceptacin: 13 de junio de 2008

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Introduccin
Nat ura leza qumica del x ido ntr ico y especies relacionadas El xido ntrico (NO) es una molcula que qumicamente pertenece a la familia de los xidos de nitrgeno, siendo el compuesto ms conocido de esta serie el xido nitroso (N2O). Otro gas familiar es el dixido de nitrgeno (NO2), el cual, a diferencia del NO y N2O (incoloros), es un gas de color marrn que se produce por la reaccin entre el cido ntrico concentrado y un metal (por ejemplo, cobre metlico). El NO es un radical libre gaseoso escasamente soluble en agua (< 2 mmol a 298.15 K y 1 atm de presin) el cual puede reaccionar con oxgeno molecular para formar NO2 (tambin un radical libre), segn la reaccin que a continuacin se indica:
2 NO + O2 2 NO2 Se sabe que la interaccin entre el NO y el O2 es lenta y por ello puede considerarse al NO como una molcula relativamente estable en disolucin acuosa a concentraciones menores a 1 M.1

Independientemente de su reaccin con O2, el NO puede reaccionar bajo condiciones que le permitan ganar o perder un electrn para formar el anin nitroxilo (NO-) y el ion nitrosonio (NO+), respectivamente.2 El principal producto de la autooxidacin del NO en disolucin acuosa es el nitrito (NO2-). La cintica de esta reaccin en disolucin acuosa depende de la concentracin de NO y, en consecuencia, la vida media de esta especie no es un valor constante. A concentraciones fisiolgicas de NO (10 nM a 1 M), la vida media del NO debido a su reaccin con oxgeno molecular ha sido estimada en el intervalo de 9 a 900 minutos.3 En disolucin acuosa, el incrementar la presin parcial del oxgeno de 150 a 700 mmHg reduce la vida media de 6.2 a 3.8 s.4 Asimismo, se ha observado que el NO puede reaccionar con otro radical libre, el anin superxido (O2-) para producir peroxinitrito (ONOO-), segn la reaccin:5 O2- + NO ONOOEl ONOO- es uno de los derivados del NO ms activo que se conoce y es un metabolito altamente oxidante que modifica la estructura y funcin de las protenas.6

Tabla 1. Concentracin de NO, N-xidos y biorreactantes relacionados en la sangre circulante Biorreactante xido ntrico (NO) Nitrito (NO2-) Nitrato (NO3-) Peroxinitrito (ONOO-) Hemoglobina (Hb) Albmina (Alb) Glutatin (GSH) Cistena (Cys) S-nitrosoalbmina (SNO-Alb) S-nitrosoglutatin (GSNO) S-nitrosocistena (CysNO) Nitrosilhemoglobina (NO-Hb) S-nitrosohemoglobina (SNO-Hb) n.d. = no disponible Masa Molecular (g) 30 46 62 62 64458 69000 307 121 69029 361 160 64488 64487 Concentracin (mol/L) 0.003 1.0 (Plasma) 0.1 0.5 (Plasma) 30 60 (Plasma) n.d. 2.2 x 103 (Sangre) 500 (Plasma) 20 (Plasma) 10 30 (Plasma) 0.25 7.0 (Plasma) 0.02 0.2 (Plasma) 0.2 0.3 (Plasma) 0.5 (arterial) 0.9 (venoso) (Sangre) 0.3 (arterial) 0.003 (venoso) (Sangre) Vida media 0.05 1 s (Sangre) 110 s (Sangre) 5 8 h (Sangre) n.d. n.d. n.d. 25 45 min n.d. 15 40 min 8 min < 1 min < 1 min < 1 min

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En sistemas biolgicos, el tipo y la velocidad del metabolismo del NO depende esencialmente de la concentracin, la difusibilidad y de la concentracin de otros biorreactantes (Tabla 1). La difusin es un proceso esencial para entender la habilidad del NO para actuar como modulador local y es el determinante ms importante de su vida media biolgica. Su constante de difusin en disolucin acuosa es de 3300 m 2 s-1 a 37 C, la cual es 1.4 veces mayor al coeficiente de difusin del O2. En ausencia de hemoglobina (Hb), el NO difunde a travs de la vasculatura y llega a las clulas del msculo liso vascular y a las mitocondrias de los cardiomiocitos en cantidades suficientes para afectar el flujo coronario y la funcin ventricular izquierda.7,8 Otros productos de reaccin entre el NO y las molculas que contienen grupos tioles (RSH) son los S-nitrosotioles (RSNO). En aos recientes, los RSNO han cobrado gran importancia debido a que funcionan como intermediarios en el transporte, almacenamiento y difusibilidad del NO, as como en modificaciones post-transcripcionales proteicas en procesos de sealizacin celular y procesos inflamatorios y como biomarcadores de especies reactivas de xidos de nitrgeno (RNOS). Los mecanismos mediante los cuales estos compuestos se forman in vivo pueden involucrar alguna de las siguientes vas: (1) reaccin de RSH con complejos dinitrosil-hierro o nitrosilhemo,9 (2) reaccin directa de tioles con NO en presencia de un aceptor electrnico como nicotinamn adenn dinucletido oxidado (NAD+),10 (3) nitrosacin catalizada por cobre11 y (4) reaccin de tioles con peroxinitrito.12 Las especies reactivas de xidos de nitrgeno se derivan entre la reaccin de tioles nitrosados-NO con O2. La reaccin es de segundo orden respecto a NO y de primer orden respecto a O2, formndose tambin trixido de dinitrgeno (N2O3) como el agente nitrosante, segn la siguiente secuencia de reacciones:13 2 NO + O2 2 NO2 NO + NO2 N2O3 N2O3 + RSH RSNO + NO2- + H+ Para el caso de las dos ltimas reacciones de la secuencia anterior, la velocidad de formacin de RSNO est controlada por la concentracin local de NO y el N2O3 se formar cuantitativamente nicamente cuando el NO se encuentre en concentraciones del orden de M.4 Aunque los principios que gobiernan las reacciones de nitrosacin mediadas por NO/O2 han sido bien estudiados en estudios anteriores de cintica qumica, la importancia del NO2 como un intermediario clave en la reaccin de RSH con NO ha sido casi ignorada por completo. El NO2 cataliza la reaccin de oxidacin de RSH como se indica a continuacin: RSH + NO2 RS + NO2- + H+ La reaccin anterior tambin es catalizada por glutatin reducido (GSH), siendo la constante de velocidad para esta reaccin

dos rdenes de magnitud ms pequea que para la reaccin catalizada por NO2 (2 x 107 M-1 s-1 versus. 1.1 x 109 M-1s-1, respectivamente).14,15 Adicionalmente, la oxidacin de RSH puede involucrar la reaccin de dos radicales libres (NO y tilo, RS), formando como producto de reaccin mayoritario Snitrosotioles, como se indica a continuacin: RS + NO RSNO Bajo condiciones fisiolgicas, la remocin de radicales RS involucra una competencia entre la siguiente secuencia de reacciones: RS + RS RSSR RS + O2 RSOO RS + RS- RSSRRSSR- + O2 RSSR + O2En presencia de O2 ambiental y de un exceso de RS, la reaccin de formacin del anin disulfuro (RSSR-) es la reaccin predominante, debido a que la remocin de ste es una reaccin muy rpida.16 Otra reaccin muy importante desde el punto de vista fisiolgico ocurre entre el NO y Hb. El modelo estndar de interaccin propuesto entre estas dos molculas involucra dos reacciones: una de adicin (o nitrosilacin) y otra de oxidacin, segn las reacciones: HbFe(II) + NO HbFe(II)NO HbFe(II)O2 + NO HbFe(III) + NO3Sin embargo, se ha demostrado que el complejo nitrosilHb (HbFe(II)NO) no es estable, ocurriendo una secuencia de reacciones, en donde la formacin de S-nitrosoHb es la reaccin en competencia mayoritaria, segn: 2 HbFe(II)NO + 2 H+ 2 HbFe(III) + N2O + H 2O HbFe(II)NO + O2 SNO-Hb(FeII)O2 + O2El conjunto de reacciones considerado anteriormente pone de manifiesto la complejidad qumica del NO, pero toda esta exposicin sobre la qumica del xido ntrico pretende enfatizar que ste, por s mismo, no es txico, sino que esta toxicidad est mediada por especies relacionadas con l, pero para entender el papel fisiolgico de las RNOS, es necesario conocer tambin la biosntesis del xido ntrico y, una vez establecido lo anterior, retomar el papel fisiolgico de las RNOS en situaciones de reto fisiolgico en el sistema cardiovascular, centrando la atencin en situaciones tales como el dao por isquemia-reperfusin, el desarrollo y la progresin de la aterosclerosis e hipertensin.

Biosntesis del xido ntrico en mamferos En las clulas animales, la biosntesis del NO est catalizada

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 por la oxidacin enzimtica del aminocido L-arginina a L-citrulina, siendo el NO un subproducto de esta reaccin, la cual es catalizada principalmente por la enzima sintasa de xido ntrico (NOS) (Figura 1).17 Ambos dominios se conectan por un sitio de unin a CaM, localizado en la parte media de la enzima. Adicionalmente, cada isoforma tiene una extensin N-terminal diferente la cual determina la localizacin intracelular de la enzima (Tabla 2). Debe notarse que todas las isoformas son activas como homodmeros, y slo en su conformacin activa, son capaces de catalizar la reaccin oxidativa enzimtica de la L-arginina.17,18 El modelo de funcin de dominios propuesto por Stuehr y colaboradores17 (Figura 2) establece que el dominio de flavoprotena de la NOS acepta electrones del NADPH y los transfiere al dominio de oxigenasa mediante el tomo de hierro en el grupo hemo, el cual a su vez, se une a tomos de oxgeno para permitir la oxidacin del sustrato en el sitio activo de cada dominio de oxigenasa. La unin del Ca 2+ a la protena de unin CaM a la NOS activa la sntesis de NO provocando una transferencia electrnica entre el FMN y los grupos hemo en el dmero y acopla as la sntesis de NO a incrementos de Ca 2+ intracelular. Esta serie de eventos moleculares estn altamente coordinados para que la NOS cumpla su funcin de generar NO, pero las condiciones del ambiente celular, o bien, mutaciones en la secuencia de aminocidos de la NOS, pueden alterar tales eventos y a menudo desacoplar la sntesis de NO a partir de la oxidacin del NADPH, lo cual propiciara que la NOS sintetice perxido de hidrgeno (H 2O2) u O2- en vez de NO.17 La isoforma responsable de la sntesis de NO en el endotelio es la NOS-3, la cual se encuentra anclada por cadenas de cido mirstico y palmtico a la membrana de las clulas endoteliales y se considera que es una enzima de expresin constitutiva. La expresin de esta isoforma puede incrementarse por diversos estmulos tales como: (1) los inhibidores de la protena cinasa C (PKC), (2) el estado proliferativo del endotelio, (3) H 2O2, (4) los estrgenos, (5) el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), (6) la insulina, (7) los inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA) y (8) el factor transformante del crecimiento (TGF-). Asimismo, su expresin se ve disminuida en presencia de: (1) el colesterol de baja densidad oxidado (LDLox), (2) el factor de necrosis tumoral (TNF-), (3) la eritropoyetina, (4) la hipoxia, (5) los productos finales de glicosilacin avanzada (AGEs) y (6) los glucocorticoides.19,20

Figura 1. Biosntesis del xido ntrico mediante la oxidacin enzimtica del aminocido L -arginina, teniendo como subproductos L-citrulina y NO

La L-citrulina se encuentra circulando en la sangre a concentraciones que oscilan entre 60 a 80 M.1 La reaccin mostrada (Figura 1) involucra una serie de reacciones complejas de intercambio electrnico para la obtencin de NO. Por otra parte, cabe sealar que tal biosntesis requiere como cofactores: (1) el complejo Ca2+calmodulina (CaM), (2) la tetrahidrobiopterina (H4B), (3) el grupo hemo, (4) el flavn mononucletido (FMN) y (5) el flavn adenn dinucletido (FAD).1,17 Es generalmente aceptado que las NOS son flavo-hemoprotenas, de las cuales, se han identificado 3 isoformas principales, nombradas en funcin del tejido del cual fueron aisladas y purificadas: neuronal (nNOS, NOS-I o NOS-1), inducible (iNOS, NOS-II o NOS-2) y endotelial (eNOS, NOS-III o NOS-3). Todas las isoformas muestran una identidad del 50 al 60% en sus secuencias de aminocidos. Cada NOS es una enzima con dos dominios, los cuales consisten de un extremo de funcin oxigenasa N-terminal y un extremo de funcin reductasa C-terminal. El dominio de oxigenasa contiene un centro de unin tipo hemo del citocromo P450 y un sitio de unin para H4B. El dominio de reductasa contiene sitios de unin para nicotinamn adenn dinucletido fosfato reducido (NADPH), FAD y FMN y exhibe una homologa significativa con el citocromo P450 NADPH reductasa. Tabla 2. Clasificacin de las sintasas de xido ntrico Isoforma Neuronal Endotelial Inducible Localizacin tisular Neuronas Clulas endoteliales Macrfagos

Localizacin celular Soluble y particulada Particulada Soluble

Dependencia de Ca 2+ intracelular S S No

Masa molecular del monmero (kDa) ~ 160 ~ 135 ~ 130

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mediador en el mantenimiento de la homeostasis. Decrementos en la concentracin y/o en la biodisponibilidad del NO, pueden producirse fundamentalmente por: (1) la disminucin en la expresin de la NOS-3, (2) el desacoplamiento de la NOS para producir O2- en vez de NO y (3) la degradacin del NO por su reaccin con O2- para producir ONOO-, una especie de RSNO asociada con la disfuncin endotelial.23 Bajo determinadas condiciones patolgicas, se ha mencionado ya que el desacoplamiento de la NOS produce O2-. Cuando este fenmeno ocurre, los electrones que fluyen del dominio reductasa al grupo hemo (Figura 2) reaccionan con el O2 en vez de con la L-arginina, formando as O2-. Los mecanismos que han sido sealados como responsables de este desacoplamiento pueden ser los siguientes: (1) un acortamiento de la L-arginina o de la protena de choque trmico 90 (Hsp90), 24 (2) la NOS-3 se desfosforila en el residuo de treonina 49525 y (3) la NOS-3 se redistribuye a la fraccin citoslica de la clula, 26 aunque la evidencia ms consistente apunta ms hacia la deficiencia de H4B.23 Recientemente se ha reportado que el tratamiento de clulas endoteliales con lpidos oxidados resulta en incrementos en la produccin de interleucina-8 (IL-8), una citosina pro-inflamatoria producida en el endotelio, a travs de la activacin y desacoplamiento de la NOS-3. El mecanismo fundamental de lo anterior parece ser la fosforilacin de la NOS-3 en el residuo de treonina 495; sin embargo, no se han examinado la contribucin potencial de otros mecanismos adicionales an desconocidos.27 En un punto anterior, se ha enfatizado que la supuesta toxicidad del NO en el sistema cardiovascular (Figura 4) est mediada por RNOS, cuyas reacciones de formacin se han revisado a detalle anteriormente. Las posibles fuentes de O2- en el msculo cardiaco incluyen a: (1) las NADPH reductasas, (2) las xantina xido-reductasas, (3) la actividad de la cadena de transporte electrnico mitocondrial, (4) los neutrfilos activados, (5) el metabolismo del cido araquidnico y (6) la auto-oxidacin de ciertos metabolitos presentes en el corazn. Los mecanismos de defensa principales para esta generacin de RNOS, residen esencialmente en la superxido dismutasa (SOD) dependiente de Mn, la SOD dependiente de Cu-Zn citoslica, la SOD dependiente de Cu-Zn extracelular, el GSH, el cido rico y la catalasa, los cuales actan como antioxidantes endgenos.28 Los blancos celulares de las RNOS, y particularmente del ONOO-, son varios. Los RNOS, al ser molculas altamente reactivas, pueden generar, segn ya se ha visto, molculas an ms reactivas bajo condiciones fisiolgicas, las cuales pueden atacar protenas (oxidacin de tioles, nitracin de residuos de tirosina), lpidos (formacin de lpidos peroxidados) y al DNA (causando ruptura de la doble hebra). El ataque de los blancos celulares anteriormente mencionados tiene varias consecuencias, la deplecin de antioxidantes de bajo peso molecular tal como el GSH, de enzimas antioxidantes de la cadena respiratoria mitocondrial (SOD

Figura 2. Modelo de funcin de dominios que muestra la estructura del dmero de NOS y organizacin de los dominios. La transferencia de electrones se indica mediante flechas. ARG = L-arginina, H4B = tetrahidrobiopterina, CAM = calmodulina

Como ya hemos mencionado, la NOS-3 es responsable de la sntesis del NO producido en la vasculatura. Este NO vascular dilata todos los tipos de vasos sanguneos mediante la estimulacin de la guanilil ciclasa soluble (sGC) e incrementando la concentracin de guanosn monofosfato cclico (GMPc) en las clulas de msculo liso vascular. Este mecanismo ser revisado en un apartado posterior. El NO liberado hacia el lumen vascular es un potente inhibidor de la agregacin y adhesin plaquetaria, as como tambin puede inhibir la adhesin de leucocitos a la pared de los vasos interfiriendo con el mecanismo de las molculas de adhesin leucocitaria CD11/CD18 suprimiendo su expresin. La adhesin de leucocitos es un evento que antecede a la aterosclerosis, por lo que el NO puede ejercer funciones antiaterognicas. Adicionalmente, el NO ha mostrado ser un inhibidor de la sntesis de DNA, de la mitognesis y de la proliferacin de clulas del msculo liso vascular. La inhibicin de la agregacin y adhesin plaquetaria protege al msculo liso vascular de una exposicin a factores de crecimiento derivados de las plaquetas. Por lo tanto, el NO tambin previene los pasos finales de la aterognesis, que es la formacin de la placa fibrosa. 21,22 Con base en la combinacin de todos los efectos anteriormente considerados, el NO endotelial representa la defensa antiaterognica ms importante en la vasculatura.

Desacoplamiento de la NOS, dao por la isquemiareperfusin, el desarrollo y la progresin de la aterosclerosis y la hipertensin La disfuncin endotelial es el evento primario en el desarrollo de la aterosclerosis antes de que se produzcan cambios vasculares y estructurales. Como se ha mencionado, el NO es el principal

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 para tal desacoplamiento. Los resultados obtenidos por Ghavari y colaboradores27 han mostrado que el mecanismo mediante el cual los lpidos oxidados estimulan incrementos de IL-8 es mediante la activacin y el desacoplamiento de la NOS-3, lo que resulta en la produccin de ONOO- en lugar de NO. Los fosfolpidos oxidados se localizan en los vasos sanguneos en todas las etapas de la aterosclerosis y contribuyen a la progresin de la enfermedad. Se ha reportado que la 1-palmitol-2-araquidonolsn-glicero-3-fosforilcolina oxidada (PAPC-ox) contribuye a la adhe sin de monocitos-clulas endoteFigura 4. Mecanismos de toxicidad celular del NO, mediados por ONOO , NO2 y OH . liales estimulando as a las clulas PARP = poli-ADP ribosa polimerasa, MMP = Metaloproteinasa de matriz, RSH = tioles endoteliales las cuales sintetizan factores quimiotxicos, incluyendo y la aconitasa, entre otras), la creatinn cinasa, la Ca 2+-ATPa- IL-8, mediante la activacin de las protenas de unin para elesa, la Na+,K+-ATPasa, la peroxidasa, la prostaciclina sintasa y mentos esteroles reguladores (SREBPs por sus siglas en ingls), la -antiproteinasa, lo que en conjunto produce una inhibicin los cuales son factores de transcripcin que regulan la sntesis irreversible de la cadena respiratoria mitocondrial y desenca- de colesterol, cidos grasos, triglicridos y fosfolpidos.37,38 El dena apoptosis de miocitos cardiacos, 29-33 lo que en conjunto tratamiento de clulas endoteliales con PAPC-ox disminuye el produce los daos al miocardio observados en el modelo de isquemia-reperfusin, 28 aunque el NO como tal es cardioprotector en dicha situacin. El desacoplamiento de la NOS-3 tambin ha sido implicado como uno de los factores de riesgo ms importantes para el desarrollo de aterosclerosis, siendo esta secundaria a hiperlipidemia, hipertensin, diabetes y tabaquismo. Sin embargo, es de hacer notar que en la mayora de los modelos aterosclerticos animales, la expresin de la NOS-3 permanece sin cambio, e inclusive, se encuentra incrementada.34 Estudios recientes llevados a cabo con ratones knock-out (KO) han implicado a la NOS-3 en la progresin de la aterosclerosis. Ratones NOS-3 KO alimentados con una dieta alta en grasas mostraron una disminucin en el tamao de la lesin aterosclertica en comparacin con ratones silvestres. 35 La NOS-3 tambin contribuye a la generacin de LDL-ox y a un fenotipo pro-aterognico. Adicionalmente, ratones KO que sobreexpresan NOS-3 y apolipoprotena E (apoE), responsable del transporte de lpidos a los rganos, tienen mayores lesiones aterosclerticas en comparacin con ratones KO apoE, lesin que disminuy con suplementos de H4B.27,36 Estos datos experimentales confirman la importancia del desacoplamiento de la NOS-3 en la formacin de lesiones aterosclerticas y dan soporte adicional a la hiptesis de deplecin de H4B como un mecanismo esencial

Figura 5. Esquema hipottico para la sealizacin intracelular de la NOS-3 en clulas endoteliales. (A) Enzima asociada a la membrana de las clulas endoteliales, resaltando la fosforilacin requerida para activas a la NOS-3 para producir NO. (B) Desacoplamiento de la NOS-3 inducida por 1-palmitol-2-araquidonol-sn-glicero-3-fosforilcolina oxidada (PAPC-ox)

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colesterol presente en las caveolas y activa a los SREBPs. Por lo tanto, y de manera adicional a la produccin de IL-8, la activacin de los SREBPs por PAPC-ox promueve un fenotipo aterosclertico, proceso regulado por la NOS-3.37 Tambin ha sido reportado que las LDL-ox incrementa la produccin de O2- en clulas endoteliales, situacin que es bloqueada por los inhibidores de la NOS. Lo anterior coincidi con una disminucin en la fosforilacin del residuo de treonina 495 de la NOS, atribuible tambin a un decremento de la actividad de la PKC. Estos datos tambin sugirieron que la NOS-3 de clulas tratadas con LDL-ox no une CaM, y que la NOS-3 se encuentra menos asociada a la membrana plasmtica y al aparato de Golgi, lo que resulta en una distribucin citoslica, lo que tambin podra contribuir a este desacoplamiento. As, se ha sugerido que la NOS-3, en las clulas endoteliales, puede existir en dos formas: acoplada y desacoplada (Figura 5). La enzima acoplada es ms fcilmente accesible para su activacin y produccin de NO, mientas que la enzima desacoplada no lo es. Esta enzima desacoplada reside en el citosol, mientras que su contraparte reside en la membrana. Bajo condiciones patolgicas, niveles incrementados de LDL-ox en la vasculatura pueden producir un desbalance entre ambas formas enzimticas, lo que favorecera una mayor generacin de O2- y LDL-ox, progresando as las lesiones aterosclerticas.

Figura 6. Estructura qumica de algunos nitratos orgnicos empleados en la prctica clnica

Polimorfismo de la NOS-3, produccin de NO, sensibilidad a la sal y factores de riesgo cardiovascular La sensibilidad a la sal se caracteriza por una presin sangunea muy elevada en respuesta a ingesta de Na+ contenido en la sal. El NO tambin tiene un papel en la hemodinmica intrarrenal, la homeostasis del sodio y el desarrollo de hipertensin sensible a sal, pues en modelos animales y en humanos, se ha demostrado que la sensibilidad a sal est relacionada con una produccin disminuida de NO.39-42 Mutaciones en el gen de la NOS-3 pueden ser asociadas a una produccin anormal de NO y a enfermedades cardiovasculares. En un estudio realizado por Hoffman y colaboradores,43 se investig la prevalencia de dos polimorfismos (un polimorfismo gentico es la existencia de mltiples alelos de un gen presentes en una poblacin, normalmente expresados como diferentes fenotipos, que aparecen en una frecuencia significativa de al menos en un uno por cien de la poblacin. Es decir, un polimorfismo es una variacin en la secuencia de un lugar determinado de DNA entre los individuos de una poblacin) de la NOS-3 (la variante Glu298Asp en el exn 7 y el nmero variable 4a/b de secuencias repetidas en el intrn 4) y su asociacin con la presin sangunea, la produccin de NO, la sensibilidad a la sal y los factores de riesgo cardiovascular en una poblacin hispana. Se encontr que la prevalencia de estos polimorfismos fue comparable a la descrita para poblaciones caucsicas, pero fue significativamente diferente a la reportada para africanos-americanos y japoneses. El genotipo 4a/b se asoci con concentraciones reducidas de

metabolitos del NO (25% de decremento) y una disminucin de la presin sangunea mayor en respuesta a la restriccin en la ingesta de sal (9.0 vs. 4.8 mmHg, respectivamente) y una mayor prevalencia de sensibilidad a sal (39% en el genotipo 4a/b y 27% en el genotipo 4b/b), observndose tambin concentraciones elevadas de LDL-colesterol. El polimorfismo Glu298Asp no afect la produccin de NO, as como tampoco fue asociado a la sensibilidad a la sal, pero fue asociado a incrementos en el peso corporal, triglicridos y LDL-colesterol.

Frmacos donadores de xido ntrico para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares isqumicas Los nitratos orgnicos (Figura 6) son frmacos que se han empleado durante ms de 100 aos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares isqumicas y se encuentran todava entre los frmacos ms recetados a nivel mundial.
La caracterstica qumica ms comn de este grupo de compuestos es la presencia de grupos steres del cido ntrico (RCOONO2). Los nitratos orgnicos son lquidos oleosos o slidos de masa molecular elevada y algunos de ellos, en su forma pura, son compuestos explosivos. Por lo tanto, en las formas farmacuticas disponibles comercialmente, es comn emplear lactosa para prevenir la desintegracin espontnea. Adicionalmente, estos compuestos son lipoflicos y son generalmente estables en disoluciones acuosas neutras y dbilmente cidas. Sin embargo, bajo condiciones fuertemente alcalinas, sufren modificaciones qumicas.44,45 El mecanismo de accin de los donadores de xido ntrico, de los nitratos orgnicos, as como de algunos agonistas tales como la acetilcolina, la 5-hidroxitriptamina y la bradicinina, involucra la activacin de la NOS-3 para sintetizar NO, el cual difunde a travs de la membrana plasmtica de la

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 clula del msculo liso vascular y activa a la guanilil ciclasa soluble, lo que cataliza la formacin de GMPc a partir de guanosina-5-trifosfato. Este segundo mensajero (GMPc) activa a su vez a una protena cinasa dependiente de GMPc, lo que conlleva a alteraciones en la fosforilacin de varias protenas (principalmente de la cinasa de la cadena ligera de miosina), lo que causa alteraciones en las concentraciones de Ca 2+ en las clulas del msculo liso vascular, adems de desfosforilar a la cadena ligera de miosina, asimismo, se ha visto que activa a los canales de potasio dependientes de ATP, relajando al msculo liso vascular, lo cual causa vasodilatacin de la vasculatura (Figura 7). Actualmente se ha propuesto que la guanilil ciclasa soluble se visualice como el receptor natural del NO y se ha acuado el trmino, todava no de uso general, de receptores a xido ntrico acoplados a guanilil ciclasa soluble.46,47 Una aplicacin ms reciente de frmacos donadores de xido ntrico, ya sea en forma de nitratos orgnicos o en forma de donadores directos (NODDs), es el desarrollo de molculas con propiedades antiinflamatoria y analgsica del tipo de frmacos no esteroideos (NSAIDs, por su denominacin en ingls) llamados NO-NSAIDs (Figura 8). Estos compuestos carecen de efectos txicos sobre el tracto gastrointestinal pues el NO posee propiedades citoprotectoras en el estmago. Se contempla que tales frmacos se empleen en el tratamiento y prevencin de una gran gama de situaciones clnicas, como puede ser: (1) procesos inflamatorios, (2) tratamiento de edema y artritis, (3) tratamiento del sndrome de intestino irritable y colitis, (4) enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, (5) quimioterapia del cncer, (6) osteoporosis, (7) reactividad vascular
Figura 8. Estructura qumica de algunos frmacos donadores de xido ntrico de funcin dual (NO-NSAIDs y NODDs)

y presin sangunea, (8) plaquetas, aterosclerosis y restenosis, (9) impotencia sexual y (10) asma bronquial, entre muchas otras situaciones clnicas.48 Estos frmacos, a diferencia de los nitratos orgnicos empleados en la prctica clnica (Figura 6), los cuales presentan desventajas tales como efectos hemodinmicos adversos de ndole severa, tolerancia, baja selectividad y una biodisponibilidad limitada, as como efectos pro-inflamatorios, son notables ejercicios de diseo en donde se ha disminuido considerablemente los efectos adversos anteriormente citados, por lo que estos compuestos, muchos de ellos actualmente en investigacin, son alternativas teraputicas promisorias para el tratamiento de un amplio abanico de entidades patolgicas, por lo que la investigacin de los mecanismos de sealizacin del xido ntrico y su impacto en otras vas de sealizacin, son y seguirn siendo un campo en constante crecimiento.

Figura 7. Mecanismo de accin de agonistas y frmacos donadores de xido ntrico para producir vasorelajacin en el msculo liso vascular . Ach = acetilcolina, 5-HT = 5-hidroxitriptamina, Na 2[Fe(CN)5NO]2H 2O = nitroprusiato de sodio

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Conclusiones
En este trabajo hemos pretendido dar una panormica general de la importancia del NO en el sistema cardiovascular, su interrelacin con otros mecanismos de sealizacin, ahondando a su vez en las propiedades cardioprotectoras que posee. Los efectos benficos del NO superan por mucho a sus efectos txicos, mismos que estn mediados no por el NO per se, sino por especies qumicas estrechamente relacionadas con l, por lo que la investigacin en este mbito seguir siendo un campo fecundo de ideas y una fuente potencial de nuevos frmacos que permitiran, una vez completada toda la fase de investigacin, un tratamiento ms acorde a un sinnmero de entidades clnicas, muchas de las cuales se generan por un desequilibrio en la sntesis de esta pequea pero compleja molcula.

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Revisin Bibliogrfica

Bacteriocinas de bacterias Gram positivas: una fuente potencial de nuevos tratamientos biomdicos
Bacteriocins of Gram positive bacteria: a potential source of new biomedical treatments
Joel Edmundo Lpez M.1, Alejandra Ochoa Z.1, Gustavo Santoyo P.2, Jos Luis Anaya L.3, Everardo Medina M.4, Miguel Martnez T.4, Pedro Damin Loeza L.5 Centro Multidisciplinario de Estudios en Biotecnologa-F.M.V.Z., U.M.S.N.H., Morelia, Michoacn, Mxico. (2)Instituto de Investigaciones Qumico Biolgicas, U.M.S.N.H., Morelia, Michoacn, Mxico. (3) I.N.I.F.A.P. Campo Experimental Celaya, Gto. (4)Facultad de Biologa, U.M.S.N.H., Morelia, Michoacn, Mxico. (5)Genmica Alimentaria, Universidad de la Cinega del Estado de Michoacn de Ocampo, Sahuayo, Michoacn, Mxico.
(1)

Resumen Las bacteriocinas son pptidos antimicrobianos producidos por algunas bacterias como una estrategia de competencia por nutrientes y espacio, adems de participar en la comunicacin celular. Estos pptidos poseen mecanismos de accin diferentes a los antibiticos convencionales con espectros de accin reducidos o amplios, lo cual ofrece la posibilidad de utilizarlos en la inhibicin del crecimiento de bacterias patgenas de humanos y animales, incluyendo aquellas bacterias resistentes a los antibiticos convencionales. Esto podra ser til como una alternativa orientada a la bioconservacin de los alimentos y al establecimiento de nuevos tratamientos biomdicos. Abstract Bacteriocins are bacterial antimicrobial peptides produced as a strategy of competition for nutrients, space and the cellular communication. These peptides possess mechanisms of action different to conventional antibiotics and have a narrow or broad spectrum of activity, which offers the possibility to use them in the growth inhibition of pathogen bacteria of humans and animals, even against those bacteria resistant to antibiotics. Bacteriocins can be useful as an alternative for food bioconservation and for probable establishment of new biomedical treatments. Palabras clave: bacteriocinas, antimicrobianos, bacterias Gram positivas, bioconservacin de alimentos, aplicaciones biomdicas Correspondencia: Dr. Pedro Damin Loeza-Lara Licenciatura en Genmica Alimentaria, Universidad de la Cinega del Estado de Michoacn de Ocampo. Boulevard Lzaro Crdenas # 105, interior 20. C.P. 59000, Sahuayo, Michoacn, Mxico, Tel: (353) 572 5115 e-mail: pedrodamian1@lycos.com Key words: bacteriocins, antimicrobial, Gram positives, food bioconservation, biomedical applications

Fecha de recepcin: 22 de enero de 2008 Fecha de recepcin de modificacin: 11 de julio de 2008 Fecha de aceptacin: 19 de julio de 2008

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008

Introduccin
Una de las estrategias de defensa ms antigua que se ha conservado a travs del tiempo en los organismos eucariotas es la produccin de pptidos con actividad antimicrobiana. Estos pptidos, adems de sus efectos antimicrobianos directos sobre los microorganismos invasores, actan como moduladores de la respuesta del sistema inmune innato promoviendo el reclutamiento y la acumulacin de clulas de defensa en los sitios de inflamacin (ej. clulas T y clulas dendrticas), incrementan la fagocitosis, inducen la reparacin de heridas y promueven la activacin de la respuesta adaptativa1. Un ejemplo de estas molculas son las defensinas a, producidas por neutrfilos del intestino delgado de humanos cuya funcin es reforzar las barreras de la mucosa intestinal 2. Sin embargo, la produccin de los pptidos antimicrobianos no se limita slo a eucariotas, ya que se han identificado tambin en bacterias y son denominados bacteriocinas. Durante su evolucin, las bacterias han adquirido diversos mecanismos de adaptacin que les permiten tener xito en la competencia por nutrientes y espacio en su hbitat. Estos mecanismos incluyen desde el mejoramiento de los sistemas de quimiotaxis hasta la adquisicin de sistemas de defensa como la produccin de pptidos antimicrobianos o bacteriocinas3. Las bacteriocinas son pptidos biolgicamente activos que tienen la capacidad de inhibir el crecimiento de otros miembros de la misma especie productora o miembros de distintos gneros bacterianos4 y se ha observado que algunas de estas molculas poseen mayor actividad que los pptidos antimicrobianos producidos por los eucariotas1. Las bacteriocinas son sintetizadas por la gran mayora de los grupos bacterianos, de hecho, se ha propuesto que el 99% de las bacterias producen al menos una bacteriocina, ya que stas se han encontrado en la mayora de las especies examinadas que abarcan los grupos de bacterias Gram positivas, Gram negativas y tambin en las Arqueas5. Estas molculas han sido utilizadas como una importante herramienta en estudios evolutivos y ecolgicos. Sin embargo, con el desarrollo comercial exitoso de la bacteriocina nisina (producida por Lactococcus lactis) y el uso de las herramientas de la biologa molecular e ingeniera gentica, en aos recientes ha habido un resurgimiento importante en el estudio de las bacteriocinas, particularmente en sus aplicaciones biomdicas potenciales y en la bioconservacin de los alimentos4, 6.

En esta revisin se analizarn las caractersticas moleculares de las bacteriocinas de bacterias Gram positivas, las cuales son ms abundantes y poseen mayor diversidad estructural en relacin con las representantes de los otros grupos bacterianos, adems de que presentan un espectro de accin ms amplio. As mismo, se discutirn sus aplicaciones actuales y potenciales en la industria alimentaria y, principalmente, en la farmacutica.

Bacteriocinas de bacterias Gram positivas Caractersticas generales y clasificacin Las bacteriocinas de bacterias Gram positivas representan un grupo heterogneo de pptidos antimicrobianos; sin embargo, slo se han constituido dos principales categoras con base en sus modificaciones estructurales, su tamao, su termoestabilidad y sus mecanismos de accin (Tabla 1). La clase I (lantibiticos) la constituyen pptidos catinicos de 19 a 38 residuos de aminocidos, los cuales sufren modificaciones postraduccionales y ejercen su efecto a nivel de la membrana y la pared celular. Las modificaciones postraduccionales que se les realizan son diversas, las ms importantes involucran reacciones de deshidratacin de residuos de serina y treonina, lo que da lugar a la formacin de dehidroalanina (Dha) y dehidrobutirina (Dhb), respectivamente6.
La reaccin de estos aminocidos con el grupo tiol (SH) de un residuo de cistena, genera un enlace tioter generando lantionina (en el caso de Dha) y -metil-lantionina (en el caso de Dhb). La formacin de estos enlaces dentro del pptido genera una serie de estructuras globulares que son caractersticas de los lantibiticos (Figura 1A). Esta clase de bacteriocinas se divide a su

Tabla 1. Clasificacin de las bacteriocinas de bacterias Gram positivas4

Clase I Lantibitico Subclase IA IB IIa IIb IIc IId Bacteriocina representativa

Bacteria

productora

Nisina Mersacidina Leucocina A Lactocoquina G Enterocina AS-48 Lactocoquina A

Lactococcus lactis Bacillus spp. Leuconostoc gelidum L. lactis Enterococcus faecalis L. lactis

I Lantibitico II No lantibitico II No lantibitico II No lantibitico II No lantibitico

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vez en los subgrupos A y B, teniendo como miembro representativo del subgrupo A, a la nisina (Figura 1A), mientras que la mersacidina, producida por bacterias del gnero Bacillus, es un miembro del subgrupo B (Figura 1B)6, 7. Por otra parte, la clase II (no lantibiticos) est formada por bacteriocinas constituidas por 30 a 60 residuos de aminocidos, no contienen lantionina, son estables al calor e inducen la formacin de poros en la membrana de las clulas blanco. Estas bacteriocinas se dividen a su vez en las subclases IIa, IIb, IIc y IId (Tabla 1). La subclase IIa es la ms grande de todas y sus miembros poseen el motivo amino terminal YGNGVXCXXXXVXV (X indica cualquier residuo de aminocido) y contienen uno o dos puentes disulfuro, adems de que presentan una actividad especfica en contra de la bacteria Listeria monocytogenes8. La leucocina A de Leuconostoc gelidum es un ejemplo de esta subclase9. La subclase IIb est formada por bacteriocinas que requieren de la accin combinada de dos pptidos para tener actividad, los cuales no muestran actividad inhibitoria de manera individual. La lactocoquina G de L. lactis es un miembro representativo de esta subclase10. Las bacteriocinas que conforman la subclase IIc, poseen una estructura cclica como resultado de la unin covalente de sus extremos carboxilo y amino terminal. La enterocina AS-48 de Enterococcus faecalis es uno de los principales representantes de esta subclase (Figura 1C)11. La subclase IId est formada por un grupo variable de pptidos lineares entre los cuales se encuentra la lactocoquina A de L. lactis12.

Genes involucrados en la sntesis de bacteriocinas y regulacin de su expresin Los genes que codifican los factores necesarios para la sntesis de las bacteriocinas estn organizados como operones, llegando incluso a conformar dos o ms. Por ejemplo, el opern de la enterocina A (no lantibitico) de Enterococcus faecium contiene los genes que codifican la pre-enterocina (entA ), adems de los genes que codifican la protena involucrada en la autoproteccin de la cepa productora (entI ), el gen de induccin de la sntesis de la bacteriocina (entF ), los genes de las protenas involucradas en su transporte extracelular (entT, D), as como los genes de las protenas involucradas en la regulacin de la sntesis de la bacteriocina (entK, R) (Figura 2)13. En el caso de los lantibiticos, estos poseen adicionalmente los genes que codifican las enzimas de modificacin de la bacteriocina7 (no mostrado).

Figura 2. Organizacin gentica de los operones de la enterocina A de Enterococcus faecium (no lantibitico). Funcin de cada uno de los genes, ver texto. Genes con funciones similares se muestran con la misma trama. P = Regiones promotoras 4, 10.

Figura 1. Estructura de diversas bacteriocinas de bacterias Gram positivas. Estructura globular de los lantibiticos nisina (A) y mersacidina (B). Los residuos de lantionina se indican en negro y como AlaSAla. Los residuos de -metil-lantionina se muestran en negro y como AbuSAla8, 9. C) Estructura a-helicoidal de la enterocina AS-48 de 70 residuos. Se muestra su estructura cclica, con los extremos amino y carboxilo unidos por un enlace peptdico11.

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 La regulacin de la sntesis de las bacteriocinas est mediada por dos sistemas de transduccin de seales constituidos por dos o tres componentes. Los factores que activan estos sistemas incluyen, la presencia de otra bacteria competidora14, estrs por temperatura o pH7 y un mecanismo de censado poblacional o quorum sensing 15. Un ejemplo interesante es el sistema de tres componentes que regula la sntesis de la enterocina A de E. faecium, el cual est regulado por el mecanismo de censado poblacional. Este sistema incluye una protena histidina-cinasa (HPK por sus siglas en ingls histidine protein kinase ), situada en la membrana citoplsmica la cual censa seales extracelulares; un regulador de respuesta citoplsmica (RR del ingls Response Regulador ), el cual media una respuesta adaptativa que, generalmente, es un cambio en la expresin de los genes y un factor de induccin (IF del ingls Induction Factor ), cuya presencia es detectada por la protena HPK (Figura 3, etapa 1)4. En este caso, el sistema se dispara como una consecuencia del exceso del IF a travs de una lenta acumulacin durante el crecimiento celular, HPK detecta esta concentracin e inicia la cascada de seales que activa la transcripcin de los genes involucrados en la sntesis de la enterocina A (Figura 3, etapas 2 y 3)8. Otros ejemplos de este tipo de regulacin incluyen numerosos miembros de la clase II como la sakacina P y la sakacina A de Lactobacillus sake16,17. Por otra parte, algunos ejemplos de la regulacin mediada por sistemas de dos componentes incluyen a numerosos lantibiticos, por ejemplo, la subtilina de Bacillus subtilis y la nisina de L. lactis. En estos sistemas las bacteriocinas tienen una funcin dual ya que poseen actividad antimicrobiana y actan como una molcula seal induciendo su propia sntesis18 (no mostrado).

Secrecin de las bacter iocinas y mecanismos de autoproteccin Las bacteriocinas son sintetizadas como pre-pptidos inactivos que contienen un pptido seal en la regin N-terminal (Figura 3, etapa 3). Esta seal mantiene a la bacteriocina en forma inactiva dentro de la clula productora facilitando su interaccin con el transportador, y en el caso de los lantibiticos juega un papel importante en el reconocimiento del pre-pptido por las enzimas que realizan las modificaciones postraduccionales. El pptido seal puede ser removido proteolticamente durante el transporte del pre-pptido hacia el espacio periplsmico por las mismas protenas transportadoras (transportadores membranales tipo ABC dependientes de ATP, que tambin pueden contener un dominio proteoltico) (Figura 3, etapa 4), o por protenas Serina-proteasa presentes en la parte externa de la membrana celular. De esta manera el extremo carboxilo terminal es separado del pptido seal y es liberado al espacio extracelular representando al pptido biolgicamente activo (Figura 3, etapa 5)4,8.
Las bacterias productoras de bacteriocinas poseen protenas que las protegen de la accin de sus propios pptidos. Se desconocen los mecanismos moleculares exactos por los que estas protenas les confieren proteccin a las bacterias productoras; sin embargo, se han propuesto dos sistemas de proteccin, los cuales, en algunos casos actan en la misma bacteria18. La proteccin puede ser proporcionada por una protena especfica que secuestra e inactiva a la bacteriocina, o bien se une al receptor de la bacteriocina cambiando su estructura conformacional hacindolo inaccesible a esta ltima (Figura 3, etapa 6)19. El segundo sistema lo constituyen las protenas de transporte ABC, que en algunos casos proporcionan el mecanismo de proteccin mediante la expulsin de las bacteriocinas que se unen a la membrana 20.

Figura 3. Regulacin de la sntesis de la enterocina A de Enterococcus faecium (no lantibitico). Etapa 1, la protena EntK detecta la presencia del factor de induccin (IF) y se autofosforila. Etapas 2 y 3, el grupo fosfato es transferido al regulador de respuesta EntR, el cual activa los genes involucrados en la sntesis del pre-pptido (pre-enterocina A) y del IF. Etapas 4 y 5, la pre-enterocina A y el IF son transportada al exterior por las protenas EntT y EntD y procesados por este mismo sistema, liberando a la enterocina A activa y al IF. Etapa 6, la protena EntI protege a la bacteria productora de la accin de la enterocina A4, 8.

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Espectro y mecanismos de accin de las bacteriocinas de bacterias Gram positivas En general, el espectro de accin antibacteriano de las bacteriocinas de bacterias Gram positivas se restringe a este grupo de bacterias. Sin embargo, existen numerosas bacteriocinas con un amplio lmite de accin, inhibiendo el crecimiento de especies de bacterias Gram positivas7 y Gram negativas21, hongos patgenos de humanos22 y virus1. Incluso pueden tener actividad contra de diversas clulas eucariotas, tales como eritrocitos humanos y de bovinos23.
Las bacteriocinas de bacterias Gram positivas poseen caractersticas esenciales para llevar a cabo su actividad antimicrobiana, independientemente del blanco celular. Estas incluyen una carga neta positiva, que favorece su interaccin con la carga negativa de los lipopolisacridos de la membrana de las bacterias Gram negativas, o con los cidos teicoicos y lipoteicoicos de la pared de las bacterias Gram positivas; la hidrofobicidad es una caracterstica requerida para la insercin de la bacteriocina en la membrana celular, y la flexibilidad que le permite a la bacteriocina realizar un cambio conformacional de un estado soluble a uno de interaccin con la membrana. Estas caractersticas varan de molcula a molcula, no obstante, todas son importantes para la actividad antimicrobiana1. Se ha demostrado que los blancos de accin de las bacteriocinas de bacterias Gram positivas son la membrana y la pared celular, as como algunas enzimas importantes en el metabolismo de la clula 24. Los mecanismos de accin incluyen: i) la formacin de poros en la membrana celular, lo que causa la prdida del contenido celular, ste es el mecanismo descrito para las bacteriocinas nisina 25 y lactocoquina A de L. lactis26; ii) La inhibicin de la sntesis de la pared celular, mecanismo de accin descrito para la mersacidina, que involucra la unin al lpido II, principal transportador de las subunidades de peptidoglucano (UDPMur-Nac-pentapptido-GlcNAc)27 y; iii) La inhibicin de la actividad de enzimas como la fosfolipasa A2, que participa en la reparacin de membranas; mecanismo reportado para la cinamicina de Streptomyces cinnamoneus24. Se han descrito bacteriocinas que poseen un mecanismo de accin dual; por ejemplo, la nisina (Figura 4)28. El modelo ms aceptado que muestra el mecanismo de accin dual de la nisina propone que inicialmente la bacteriocina se une a la pared celular mediante atracciones electrostticas, lo cual se facilita debido a la carga positiva de este pptido y las cargas negativas de los componentes de la pared celular (Figura 4, etapa 1). Posteriormente, la nisina se une al lpido II, principal transportador de las subunidades de peptidoglucano y utiliza esta molcula para anclarse a la membrana celular (Figura 4, etapa 2). Luego, la bacteriocina cambia su orientacin con relacin a la membrana y se inserta en esta ltima, lo que involucra la traslocacin de su extremo carboxilo terminal a travs de la

membrana. Finalmente, la unin de diversos pptidos en el sitio de insercin provoca la formacin de un poro transmembranal que permite la salida de molculas importantes como aminocidos y ATP, lo que lleva a la bacteria a una rpida muerte celular (Figura 4, etapa 3)4, 29.

Desarrollo por las bacterias Gram positivas de resistencia a las bacteriocinas El desarrollo de resistencia en las bacterias patgenas, que normalmente son sensibles a las bacteriocinas, es de sumo inters debido a su posible utilizacin en terapias biomdicas o a su uso extensivo en estrategias de bioconservacin de alimentos, ya que la resistencia bacteriana podra limitar su uso. Dentro de una especie bacteriana particular pueden existir de manera natural bacterias resistentes a las bacteriocinas o bien esta resistencia puede originarse como resultado de una exposicin continua, las cuales se conocen como resistencia intrnseca y adquirida, respectivamente8, 30.

Figura 4. Modelo que muestra el mecanismo de accin dual de la nisina de Lactococcus lactis. Etapa 1, la nisina posee una carga neta positiva que incrementa su interaccin con las cargas negativas de los componentes de la pared celular. Etapa 2, la nisina se une al lpido II, principal transportador de las subunidades de peptidoglucano del citoplasma a la pared celular interfiriendo con su sntesis, lo que lleva a la bacteria a muerte celular. Etapa 3, adicionalmente, varias molculas de nisina utilizan al lpido II para anclarse e insertarse en la membrana celular y comenzar con la formacin de los poros, lo que lleva a la bacteria a una rpida muerte celular4, 29.

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 La mayor parte de las investigaciones en esta rea se han enfocado sobre bacteriocinas especficas como la nisina y bacteriocinas de la clase IIa. En el primer caso, se han detectado cepas mutantes de L. monocytogenes, L. innocua, Streptococcus pneumoniae y S. bovis resistentes, cuya resistencia se ha correlacionado con cambios en la pared y en la membrana celular31, 32. De manera especfica se ha observado la sntesis e incorporacin de diversos componentes estructurales a la membrana33 y a la pared celular34 por parte de las mutantes, lo que ha favorecido un incremento de las cargas positivas en dichas estructuras celulares y una reduccin de la actividad antibacteriana de la nisina, que posee una carga positiva neta. As mismo, se han observado cambios en la fluidez de la membrana celular35 y un aumento en el grosor de la pared celular de algunas de las bacterias mutantes36. Los mecanismos de resistencia a las bacteriocinas clase II que mejor han sido estudiados son los observados en cepas de L. monocytogenes hacia bacteriocinas clase IIa, en los cuales la resistencia se relaciona con diversos factores como la expresin reducida de una permeasa que acta como posible receptor37, as como cambios en la fluidez de la membrana38 y en las cargas de la superficie celular39. La importancia de estudiar la resistencia radica no solo en la posible ineficacia de las bacteriocinas a largo plazo, sino tambin en la generacin de conocimientos que podran servir de base para establecer estrategias que mejoren el potencial teraputico de estos compuestos antimicrobianos. Por ejemplo, el desarrollo de estrategias de ingeniera de protenas, que podran mejorar las propiedades biolgicas de las bacteriocinas6. En la actualidad, la existencia de variantes naturales de diversas bacteriocinas sugiere que existe cierta flexibilidad en la ubicacin de algunos residuos de aminocidos importantes para la actividad antimicrobiana, lo que indica que es posible generar mutantes con cambios que incrementen un rasgo fenotpico en particular, en este caso, el incremento en la actividad antimicrobiana6. De esta manera, se requiere de estudios adicionales para determinar el mecanismo de resistencia a las bacteriocinas, as como la frecuencia con la cual ocurre8.

Aplicaciones actuales y potenciales Aplicaciones en la industria alimentaria Algunos de los desafos a los que se enfrenta la industria alimentaria en la actualidad incluyen la demanda de alimentos libres de microorganismos patgenos, alimentos con una larga vida de anaquel y alimentos que no contengan conservadores qumicos. Las bacteriocinas son una opcin atractiva que podra ofrecer al menos parte de la solucin, ya que estas molculas inhiben numerosos microorganismos patgenos alimentarios, son estables al calor y son activas en intervalos amplios de pH. Las bacteriocinas tienen varias ventajas que pueden solucionar los problemas mencionados, sobre todo porque son productos bacterianos naturales que se inactivan fcilmente por proteasas intestinales, por lo que la gran mayora cumplen con las caractersticas que requiere un producto para utilizarse como bioconservador4. En la actualidad, la nisina y la pediocina PA1 se utilizan de manera comercial como bioconservadores de alimentos, en los cuales la nisina ha sido utilizada en la forma de nisaplina (Danisco), la cual es una preparacin que contiene nisina (2.5 %),

Tabla 2. Ejemplos de algunas bacteriocinas y sus aplicaciones biomdicas potenciales 6 Bacteriocina y cepa productora Nisina Lactococcus lactis Actividad Inhibe bacterias Gram positivas y Gram negativas, incluyendo Helicobacter pylori Inhibe Propionibacterium acnes, estafilococos, estreptococos Inhibe cepas de estafilococos y estreptococos Inhibidor de fosfolipasa A2, enzima convertidora de angiotensina y virus del herpes simple Aplicaciones biomdicas potenciales Mastitis bacteriana, higiene bucal, tratamiento de S. aureus resistente a meticilina, infecciones enterococales, formulaciones tpicas, desodorantes y cosmticos, tratamiento de lceras ppticas y enterocolitis Acn, foliculitis, imptigo

Epidermina Staphylococcus epidermidis Mersacidina Bacillus spp. Cinamicina Streptomyces cinnamoneus

Tratamiento de S. aureus resistentes a meticilina e infecciones estreptococales Disminucin de la inflamacin, regulacin de la presin sangunea y tratamiento por infecciones virales

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NaCl (7.5 %) y leche seca sin grasa (12 % de protena y 6 % de carbohidrato). Por su parte, la pediocina PA1 ha sido utilizada en forma de ALTA 2431 (Quest), la cual se basa en fermentados producidos por la cepa Pediococcus acidilactici productora de pediocina PA1. El uso de estas bacteriocinas est cubierto por diversas patentes norteamericanas y europeas8, 40. A pesar de que solamente estas dos bacteriocinas se utilizan de manera comercial, se considera que esta tendencia comenzar a cambiar en el futuro cercano conforme se incrementen los avances en las capacidades biotecnolgicas y se establezcan los mecanismos de accin de las bacteriocinas parcialmente caracterizadas6.

Finalmente, desde una perspectiva mdica no antimicrobiana, las bacteriocinas como la cinamicina podran tener aplicaciones biomdicas diferentes, ya que esta inhibe la funcin de las enzimas fosfolipasa A2 y la enzima convertidora de angiotensina, involucradas en el sistema inmune y en el mantenimiento de la presin sangunea de humanos, respectivamente, por lo que podran ser utilizadas en procesos inflamatorios y en la regulacin de la presin sangunea8 (Tabla 2). Por su parte, la nisina ha mostrado actividad anticonceptiva47 y protectora vaginal en estudios in vitro e in vivo utilizando como modelo conejos y ratones48.

Aplicaciones biomdicas La nula toxicidad de las bacteriocinas hacia humanos y animales, pero con una actividad dirigida hacia bacterias patgenas de stos, ha permitido que se investiguen sus potenciales aplicaciones en terapias biomdicas. En particular, los mecanismos de accin de las bacteriocinas y su actividad en contra de patgenos resistentes a las terapias convencionales con antibiticos, las convierten en una opcin atractiva como posibles agentes antimicrobianos4, 6 (Tabla 2).
Las bacteriocinas de amplio espectro podran utilizarse en contra de bacterias Gram positivas patgenas de humanos y animales. Por ejemplo, la lacticina 3147 de L. lactis ha mostrado actividad in vitro en contra de Staphylococcus aureus (resistentes a meticilina), enterococos (resistentes a vancomicina), estreptococos (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, S. dysgalactiae, S. uberis, S. mutans), Clostridium botulinum y Propionibacterium acnes41. As mismo, experimentos in vivo utilizando modelos animales han mostrado resultados positivos luego del uso de lantibiticos como la mersacidina en el tratamiento de infecciones causadas por S. pneumoniae42 y S. aureus resistentes a meticilina43, adems de terapias bucales, como la prevencin de la cada de dientes, mal aliento y gingivitis44. La compaa farmacutica Biosynexus ha anunciado que la nisina se encuentra en la fase final de experimentacin para su uso en humanos, cuya presentacin ser como crema tpica con efecto antimicrobiano sobre cepas de S. aureus que colonizan las fosas nasales. As mismo, una cepa modificada de S. mutans que produce el lantibitico mutacina 1140, se encuentra en fase I de experimentacin en los E.E.U.U., para su uso en terapias bucales debido a que desplaza cepas cariognicas nativas de S. mutans45. Por otro lado, en Nueva Zelanda, el suplemento diettico BLIS K12 es vendido como inhibidor de bacterias responsables del mal aliento debido a que contiene una cepa de S. salivarus que produce las bacteriocinas salivaricina A2 y B46. Adicionalmente, la compaa ImmuCell ha liberado el producto Wipe Out, que se recomienda en la prevencin de la mastitis y cuyo ingrediente activo, la nisina, controla dos de las principales bacterias que causan la mastitis, S. aureus y S. agalactiae.

Conclusiones
Las bacteriocinas son pptidos antimicrobianos producidos como una estrategia de competencia bacteriana por nutrientes y espacio3, cuyas caractersticas los sitan como una alternativa actual y potencial frente a las demandas de alimentos libres de patgenos y que no contengan conservadores qumicos. As mismo, con el aumento de organismos patgenos resistentes a los antibiticos convencionales se requiere del uso de terapias antimicrobianas alternativas, en donde estos pptidos pueden proveer parte de la solucin4. Adicionalmente, diversas bacteriocinas han mostrado propiedades distintas a la actividad antimicrobiana, lo que las posiciona como posibles agentes para terapias biomdicas independientes de la actividad antimicrobiana. De esta manera, los beneficios potenciales de las bacteriocinas en la industria de los alimentos y en el rea clnica son notorios6, por lo que se propone la bsqueda de nuevas bacteriocinas en diversos grupos bacterianos, as como investigar sus caractersticas y mecanismos de accin. De igual manera conocer los sistemas que regulan la expresin de los genes involucrados en la produccin de estas molculas, puede conducir a la generacin de cepas sobreproductoras de bacteriocinas4.

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41. Galvin M., Hill C., Ross R. P. 1999. Lacticin 3147 displays activity in buffer against Gram-positive bacterial pathogens which appear insensitive in standard plate assays. Letters in Applied Microbiology, 28(5):355-358. 42. Goldstein B. P., Wei J., Greenberg K., Novick R. 1998. Activity of nisin against Streptococcus pneumoniae, in vitro, and in a mouse infection model. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 42:277-278. 43. Kruszewska D., Sahl H. G., Bierbaum G., Pag U., Hynes S. O., Ljungh A. 2004. Mersacidin eradicates methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in a mouse rhinitis model. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 54(3):648-653. 44. Howell T. H., Fiorellini J. P., Blackburn P., Projan S. J., De la Jarpe J., Williams R. C. 1993. The effect of a mouthrinse based on nisin, a bacteriocin, on developing plaque and gingivitis in beagle dogs. Journal of Clinical Periodontology, 20(5):335-339. 45. Hillman J. D. 2002. Genetically modified Streptococcus mutans for the prevention of dental caries. Antonie Van Leeuwenhoek, 82:361-366. 46. Tagg J.R. 2004. Prevention of streptococcal pharyngitis by anti-Streptococcus pyogenes bacteriocin-like inhibitory substances (BLIS) produced by Streptococcus salivarus. Indian Journal of Medical Research, 119:13-16. 47. Aranha C., Gupta S., Reddy K. V. 2004. Contraceptive efficacy of antimicrobial peptide nisin: in vitro and in vivo studies. Contraception, 69(4):333-338. 48. Reddy K. V., Aranha C., Gupta S., Yedery R. D. 2004. Evaluation of antimicrobial peptide nisin as a safe vaginal contraceptive agent in rabbits: in vitro and in vivo studies. Reproduction, 128:117-126.

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Revisin Bibliogrfica

Cncer de mama y las actuales alternativas de tratamiento

Breast cancer and Present Treatment alternatives
Jacobo Alejandro Gmez R.1, Marina Altagracia M.1, Jaime Kravzov J.1, Rosario Crdenas E.1, Consuelo Rubio Poo2 Universidad Autnoma Metropolitana-Xochimilco, Departamentos de Sistemas Biolgicos y de Atencin a la Salud de la DCBS. 2 Universidad Nacional Autnoma de Mxico, Facultad de Estudios Superiores Zaragoza (FES-Zaragoza).
1

Resumen En Mxico, la mayor proporcin de muertes por cncer de mama (CM) ocurren entre los 45 y 56 aos de edad. Se describe el estado del arte del CM a nivel mundial y en Mxico. Se revis la epidemiologa del CM as como su etiologa, farmacologa y farmacoterapia. En Mxico, el CM se detecta en estadios avanzados de III a IV, contrariamente a lo que sucede en pases desarrollados. Los principales factores de riesgo para el CM son la edad y el sexo. No hay evidencia de que la dieta rica en grasas sea un factor de riesgo. La terapia de adyuvantes en combinacin con la ciruga conservadora o radical permite curar el CM. Mxico requiere un programa de salud pblica mucho ms intenso para la deteccin temprana del CM. Abstract In Mexico, the major proportion of deaths for breast cancer (BC) occurred between 45 and 56 years age. The objective was to describe the state of the art of BC worldwide and in Mexico. Epidemiological aspects of BC were revised as well as the etiology, the pharmacology, the pharmacotherapy, among others. In Mexico, BC is detected in advanced stages III to IV contrary to what happens in the developed countries. The principal risk factors of BC are age and sex. There is no evidence that a diet rich in fats constitutes a BC risk factor. The adjuvant treatment in combination with the conservative or radical surgeries has contributed to treat and cure BC. Mexico needs a much more intense public health program for the early detection of BC. Palabras claves: Cncer, mama, epidemiologa, terapia, adyuvante. Correspondencia: Dra. Marina Altagracia Martnez Calle La Joya #17 casa 5, Colonia San Juan Tepepan, Mxico DF, C.P. 16020, Delegacin Xochimilco Telfono: 5483 7250 / 7098 Fax: 55 5606 0535 Email: altagracia14200@lycos.com Fecha de recepcin: 28 de abril de 2008 Fecha de recepcin de modificacin: 11 de julio de 2008 Fecha de aceptacin: 19 de julio de 2008 Key words: cancer, breast, epidemiology, therapy, adjuvant.

Introduccin
En la actualidad, el cncer es la causa del 12% de las defunciones a escala mundial. Dentro de unos veinte aos, el nmero anual de defunciones por cncer pasar de unos 6 millones a 10 millones. 1 El cncer de mama es uno de los cnceres tumorales que se conoce desde pocas antiguas. La descripcin ms antigua del cncer proviene de Egipto y es del 1600 AC, aproximadamente. El papiro de Edwin Smith (1862) describe 8 casos de tumores o lceras del cncer que fueron tratados con cauterizacin,

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con una herramienta llamada la orquilla de fuego. El escrito dice sobre la enfermedad, No existe tratamiento. Por siglos, los mdicos han descrito casos similares, todos teniendo la misma triste conclusin. No fue sino hasta el siglo XVII que la ciencia mdica logr mayor entendimiento del sistema circulatorio y se lograron algunos avances.2 En dicho siglo, se pudo determinar la relacin entre el cncer de mama y los ndulos linfticos axilares. El cirujano francs Jean Louis Petit (1674-1750) y posteriormente el cirujano Benjamn Bell (1749-1806) fueron los primeros en remover los ndulos linfticos, el tejido mamario y los msculos pectorales (mastectomia radical). La comprensin y el avance fue seguida por William Stewart Halsted que invent la operacin conocida como Mastectomia Radical de Halsted, procedimiento que ha sido popular hasta los ltimos aos de la dcada de los setenta.2 El cncer de mama es el ms comn en las mujeres a nivel mundial, en el ao 2005 se estima que se diagnosticaron 1.1 millones de casos nuevos, lo que representa ms del 10% de todos los casos nuevos de cncer en el mundo. Con ms de 410,000 muertes el mismo ao, esta enfermedad constituye ms del 1.6% de todas las muertes de mujeres en el mundo. Es uno de los principales problemas de salud pblica sobre todo en pases desarrollados, y empieza a incrementarse en naciones en vas de desarrollo con una tasa de 5% anual.3 En los Estados Unidos de Amrica (EUA), recientemente, encontraron que del 1975 al 2003, el porcentaje de muertes ocasionadas por cncer de mama no disminuy significativamente en las mujeres que murieron en un plazo menor a 12 meses despus del diagnstico. Asimismo, se encontr en dicho estudio que las mujeres que vivieron ms de 12 meses y hasta 15 aos despus del diagnstico, el nmero de muertes por cncer de mama disminuy significativamente.4 En Mxico, el cncer mamario representa un desafo en materia de salud pblica, porque constituye la segunda causa de defuncin por enfermedad neoplsica en la poblacin femenina mayor de 25 aos, despus del cncer de crvix.5 El cncer de mama se ha colocado en los primeros niveles de mortalidad en mujeres en edad productiva, la edad media de los fallecimientos por esta causa es de 56 aos y la mayor proporcin de muertes por cncer de mama ocurren entre los 45 y los 55 aos. En dicho grupo de edad constituye la segunda causa de muerte, slo por debajo de la diabetes.6 Este tipo de padecimientos crnico degenerativos, se pueden tratar desde diferentes perspectivas farmacoteraputicas, dependiendo del estado de la enfermedad. Los tratamientos para tratar el cncer de mama, son mltiples y difieren en seguridad, eficacia y costos.

En la actualidad, en los pases desarrollados, la mayor parte de las mujeres con cncer de mama son detectadas en el estadio I o en el estado II. La ciruga puede curar a la mayora de las mujeres que presentan el tumor in situ, y aproximadamente a la mitad de todas las pacientes en el estado II. En Mxico al igual que en otros pases de similar desarrollo la deteccin es tarda. La prevencin y el control del cncer figuran entre los retos cientficos y de salud pblica ms importantes de nuestra poca.7 En el presente trabajo se revisan los aspectos epidemiolgicos de la enfermedad en el mundo y en Mxico, la etiologa, la farmacologa, la farmacoterapia y el manejo clnico del cncer de mama. El objetivo principal de la presente investigacin bibliogrfica es conocer el estado del arte del cncer de mama a nivel mundial y en Mxico y como se puede contribuir a su deteccin temprana y curacin.

Epidemiologa en el mundo y en Mxico En la actualidad, el cncer es la causa del 12% de las defunciones a escala mundial. Dentro de unos veinte aos, el nmero anual de defunciones por cncer pasar de unos 6 millones en el ao 2000 a 10 millones antes del 2020. Los principales factores que contribuirn a este aumento previsto sern la creciente proporcin mundial de personas de edad avanzada (quienes se enferman de cncer con ms frecuencia que los jvenes), el descenso general del volumen de defunciones por enfermedades transmisibles, la disminucin de la mortalidad por enferme dades cardiovasculares, registrada en algunos pases, y la incidencia cada vez mayor, de ciertos tipos de cncer.7
El diagnstico del cncer es la primera medida que se necesita para hacer frente a la enfermedad. Exige una combinacin de evaluaciones clnicas minuciosas e investigaciones diagnsticas que comprenden la endoscopia, la imaginologa, la histopatologa, la citologa y los estudios de laboratorio. Una vez confirmado el diagnstico hay que determinar la fase en que se encuentra el cncer, principalmente para poder elegir la terapia, establecer un pronstico y normalizar el diseo de los protocolos de tratamiento expe rimentales. Los objetivos bsicos del tratamiento del cncer son la curacin, la prolongacin de la vida y el mejoramiento de la calidad de vida del paciente. El trmino cncer se aplica genricamente a ms de un centenar de enfer medades diferentes entre las que figuran tumores malignos de distintas localizaciones (mama, cuello uterino, prstata, estmago, colon/recto, pul mn, boca, etc.), la leucemia, el sarcoma seo, la enfermedad de Hodgkin y los linfomas no hodgkinianos.

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 Un rasgo comn a todas las formas de cncer es la inoperancia de los mecanismos que regulan normalmente el crecimiento, la proliferacin y la muerte de las clulas. El tumor resultante, que comienza como anomala leve, pasa a ser grave, invade tejidos vecinos y, finalmente, se propaga a otras partes del cuerpo.8 En otro estudio Parkin y colaboradores presentan cifras muy parecidas a las anteriormente citadas y reportan que el cncer de mama es el cncer ms comn en mujeres, con un 23% de todos los casos.9 Ms de la mitad de todos los casos registrados ocurren en pases industrializados, en el ao 2002, se registraron 361,000 casos nuevos en Europa (27.3% de cncer en mujeres) y 230,000 en Norte Amrica, la incidencia es ms alta en pases desarrollados excepto en Japn, donde el cncer de mama ocupa el tercer lugar despus del cncer colon rectal y el cncer de estmago.9 Tambin la investigacin de Parkin y colaboradores, encontr que se registran menores ndices de incidencia de cncer de mama en algunas regiones como en Europa Oriental, Amrica del Sur, frica del Sur y Asia Oriental; aunque el cncer de mama sigue siendo el ms comn en las mujeres de todas las regiones del mundo. En contraste, la incidencia de cncer de mama en la poblacin juda de Israel es de las ms altas del mundo (87.7/100,000) y la ms baja se registra en frica central (16.5/100,000).9 En la Tabla 1, se muestra la incidencia y mortalidad de cncer de mama en el mundo por 100,000 habitantes. En algunos pases, se han desarrollado programas para la deteccin temprana del cncer. En 1980, algunos pases nrdicos, Inglaterra y Holanda registraron un incremento en la incidencia, de 1 al 3% despus del inicio del programa de deteccin.9 La mortalidad por cncer de mama se increment en muchos pases a partir de 1950 hasta 1980, particularmente en algunas regiones del este y sureste de Europa, y se redujo a partir de 1990, gracias a la evolucin en las terapias.9 Aunque hay variaciones importantes en algunas regiones, en Australia cambi de 55 muertes en 1960 a 49 en 2002, en Alemania de 57 en 1970 a 60 en 2002, en Italia de 38 en 1960 a 55 en 2002, en Holanda de 74 a 67 de 1960 a 2002, en Inglaterra de 74 a 67 de 1960 a 2002 y en Estados Unidos de Amrica de 69 a 58.9

Tabla 1. Incidencia y mortalidad de cncer de mama por 100,000 habitantes por regiones del mundo9,10 Regiones Norte Amrica Europa del Este Australia Europa del Norte Europa del Sur Amrica del Sur Polinesia Sureste de frica Caribe Japn Incidencia 99.4 84.6 84.6 82.5 62.4 46.0 41.6 33.4 32.9 32.7 Mortalidad 19.2 22.3 19.4 22.6 18.1 15.1 19.4 16.3 12.7 8.3 Regiones Asia del Este Sur-Este de Asia Norte de frica Malasia Asia Central Este de frica China frica Central Oeste de frica Amrica Central Incidencia 33.3 25.5 23.2 22.1 21.8 19.5 18.7 16.5 27.8 25.9 Mortalidad 14.3 11.8 16.7 10.5 11.1 14.1 5.5 12.1 19.6 10.5

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En Latinoamrica se presentan variaciones de incidencia de cncer de mama intermedia, aunque se ha observado un incremento en los niveles de mortalidad. Colombia, tiene los ndices de mortalidad ms altos de Latinoamrica. En Uruguay, Argentina y Chile, se observan niveles de mortalidad ligeramente elevados en mujeres jvenes, estos ndices han permanecido constantes en las ltimas dcadas.9

La estabilizacin de la tasa de mortalidad es un xito, pero debe considerarse que la tasa de incidencia de esta enfermedad sigue creciendo y que el control de la mortalidad exige mejores prcticas de diagnstico y tratamiento. La realizacin de una mamografa al ao, particularmente despus de los 40, ha probado ser una herramienta de invaluable valor para diagnosticar en etapas tempranas el cncer de mama. No obstante esto, datos recientes muestran que slo 20% de las mujeres mexicanas entre 40 y 69 aos se someten a una mamografa cada ao. A nivel estatal la cifra ms alta corresponde a Nuevo Len, pero aun en este estado la proporcin de mujeres con este estudio alcanza apenas el 35%.14 La incidencia del cncer de mama es muy rara antes de los 20 aos, pero despus de los 25 la probabilidad de desarrollar esta enfermedad crece consistentemente hasta alcanzar su mximo alrededor de la menopausia. En Mxico, la edad media de los fallecimientos por esta causa es de 56 aos y la mayor proporcin de muertes por esta causa ocurren entre los 45 y los 55 aos. Existen muy amplias diferencias en la edad de muerte por esta causa en los diferentes estados. Mientras que en Chiapas, la edad promedio es de slo 49 aos, en Yucatn es de 72. La magnitud de las diferencias en la edad de muerte sugiere que las medidas de diagnstico oportuno, ya sea a travs de personal mdico o a travs de la autoexploracin fsica, y la atencin efectiva estn funcionando adecuadamente en algunas entidades.8 En 2004, las tasas ms altas de mortalidad por cncer de mama se observaron en el Distrito Federal y Baja California Sur. Sin embargo, la falta de acceso a medios adecuados para hacer diagnsticos tempranos y la mayor dificultad para introducir mejores prcticas de autoexploracin, aunado al aumento en la prevalencia de conductas que favorecen el desarrollo de esta patologa obesidad, nuliparidad, ausencia de lactancia materna seguramente harn que este cncer se observe cada vez con ms frecuencia en las zonas rurales y en las reas urbanas altamente marginadas.

Cncer de mama en Mxico La morbilidad por cncer de mama muestra una tendencia creciente ao con ao, segn se observa en el registro histopatolgico de neoplasias malignas en Mxico, cada ao se diagnostican en Mxico ms de 11,000 pacientes con esta enfermedad, lo que representa un incremento del 18% al ltimo reporte en el ao 2000. El grupo de edad ms afectado se encuentra en la quinta y sexta dcada de la vida. 11
Segn registros de la Secretaria de Salud, para el ao 2000, slo se diagnosticaron entre el 5 y 10% de los casos nuevos de cncer de mama en estadios tempranos, en contraste con lo que sucede en los pases desarrollados, donde aproximadamente el 50% del cncer de mama se diagnostica en estadios tempranos. En Mxico, se tienen registros de que aproximadamente el 50% de los nuevos casos diagnosticados, corresponden a etapas avanzadas de cncer, con lo cual el costo del tratamiento se incrementa y las posibilidades de curacin son prcticamente nulas. Aunado a esto, se tienen registrados un alto nmero de reportes como no clasificable lo cual seala poco control y seguimiento de los casos por la unidad mdica donde se diagnostica.12 El cncer, en general, se presenta actualmente como la segunda causa de muerte en nuestro pas. Aproximadamente, el 6% de las defunciones por cncer corresponden al mamario, ocupando el sexto lugar dentro de las causas de muerte por cncer, pero, el segundo lugar de muerte por cncer en mujeres. Se considera hoy que en el ao 2010 habr una tasa de mortalidad de 13 por 100,000 mujeres adultas y cerca de 4500 defunciones por ao por esta causa en Mxico.13 La tasa de muertes por cncer de mama en mujeres de 25 aos o ms ha aumentado de 1990 al 2001. En 1990, se registraron aproximadamente 2200 defunciones y una tasa de 13 por 100 mil mujeres. En 2001, aument el nmero defunciones registrndose 3700 defunciones y una tasa de mortalidad de cerca de 17 muertes por 100 mil mujeres. 14 A pesar de que la tendencia de la mortalidad por cncer de mama se ha estabilizado en los ltimos aos, el nmero de muertes por esta causa ha igualado ya a la cifra correspondiente a las muertes por cncer crvicouterino y se prev que en los prximos cinco aos asumir plenamente su posicin como el cncer ms frecuente entre las mujeres.

Etiologa Se predijo que habra cerca de 203,500 nuevos casos de cncer de mama y cerca de 40,000 muertes por esta causa en mujeres de los EUA para el ao 2002. 54,000 casos adicionales de carcinoma ductal in situ seran detectados, principalmente, mediante mamografa. Una de cada ocho o nueve mujeres americanas desarrollar cncer de mama en el transcurso de su vida. La incidencia del cncer de mama contina aumentando en los EUA, pero la mortalidad contina igual. La mamografa y la tcnica Imagen por Resonancia Magntica (MRI por sus siglas en ingls) han resultado efectivas en los EUA para detectar cncer de mama en mujeres con susceptibilidad heredada al cncer de mama.15

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 Los factores de riesgo incluyen retraso al nacer, historia familiar positiva de cncer de mama o mutaciones genticas (BRCA-1, BRCA-2) o algn tipo de displasia mamaria. La mayora de las mujeres con cncer de mama no tienen factores de riesgo identificables. Los hallazgos tempranos del cncer de mama son: retraccin de la piel o de los pezones; linfoadenopatia axilar; alargamiento de las mamas, enrojecimiento, edema, dolor, fijacin de la masa a la piel o a la pared del pecho. La edad y el sexo, son dos de los principales factores de riesgo para desarrollar cncer de mama, en algunos estudios epidemiolgicos, se asocian como factores de riesgo la gentica, factores endocrinos y ambientales, sin embargo, la naturaleza exacta y la asociacin de los factores no est del todo clara.16 Los factores endocrinos que se han ligado al desarrollo del cncer son: la duracin de la vida menstrual de la mujer, en especial la menarca, que es el inicio de la menstruacin antes de los 12 aos, el inicio temprano de la menopausia, la nuliparidad y el tener un hijo despus de los 30 aos de edad.17,18 En los EUA, del 10 al 20% de las mujeres con cncer de mama y con cncer de ovario tienen un pariente en primer o segundo grado con esas enfermedades.19 Las mujeres cuyas madres o hermanas tuvieron cncer de mama tienen de tres a cuatro veces ms posibilidades de desarrollar dicha enfermedad. Este factor de riesgo es mayor s el cncer de mama de la madre o hermana ocurri antes de la menopausia o fue bilateral y en aquellas en donde la historia familiar se remonta a dos o ms familiares de primer o segundo grado. Sin embargo, en el 75% de los casos de mujeres con cncer de mama no tienen historia familiar de dicha enfermedad.19 Las mujeres que no han tenido hijos o que su primer embarazo completo fue despus de los 35 aos de edad tienen 1.5 veces de probabilidad de mayor incidencia de cncer de mama que las que tuvieron varios partos antes de esa edad. Varios autores han descrito la evidencia de que la paridad y la lactancia tienen un efecto protector con respecto al cncer de mama. Segn Lpez-Ros y colaboradores, un estudio de casos y controles realizado en la Ciudad de Mxico, tambin identific dicho efecto.17, 20 En Mxico, segn algunos autores, la evolucin de la fecundidad tiende hacia un patrn en el que las mujeres tienen una descendencia final baja y la tasa global de fecundidad o descendencia final ha disminuido de manera diferencial de acuerdo con las categoras socioeconmicas y las regiones en el nivel nacional.17 Las mujeres con menarca tarda y menopausia artificial estn asociadas con una menor incidencia de cncer, mientras que las que menstruaron a edades inferiores a los 12 aos y tuvieron menopausia natural tarda (despus de los 50 aos) estn asociadas a un ligero incremento de riesgo al cncer de mama. La enfermedad fibrocstica, cuando est acompaada por cambios proliferativos, papilomatosis, o hiperplasia epitelial atpica, se asocia con una incidencia creciente de cncer21. Una mujer que desarrolla cncer en un seno tiene una posibilidad creciente de desarrollarlo tambin en el otro. Tales mujeres desarrollan cncer contralateral en una proporcin de 1% o 2% por ao. Las mujeres con cncer de corpus uterino tienen riesgo de cncer de mama significativamente ms alto que la poblacin en general y las que tienen cncer de mama presentan un riesgo incremental comparativo de cncer endometrial. En los EUA, el cncer de mama tiene mayor incidencia y prevalencia en las mujeres de raza negra que en la blanca. Recientemente, se public un estudio sobre el impacto del tratamiento y el estatus socioeconmico sobre la disparidad racial en sobrevivientes entre mujeres adultas mayores con cncer de mama; los investigadores encontraron que la disparidad racial entre las sobrevivientes no estaba presente despus de haber controlado el tratamiento y el estatus socioeconmico. Concluyeron que los esfuerzos para eliminar dichas barreras tienen implicaciones importantes en la salud pblica.22 Un estudio realizado en los EUA examin la disparidad racial/ tnica en relacin con la mortalidad y sobrevivencia en grupo de 35,029 mujeres americanas con cncer de mama. Encontraron que las mujeres afroamericanas vivan en condiciones de mayor pobreza que las mujeres de raza blanca y que las que vivan en condiciones socioeconmicas de pobreza tenan una probabilidad mayor de morir de cncer de mama.23 Algunas de las variaciones en tasas de incidencia y prevalencia entre pases que modifican los datos de pases desarrollados versus en desarrollo se pueden deber a subregistros aunque de todas formas se estima que existe una diferencia real entre dichos pases. La epidemiologa del cncer de mama inflamatorio (IBC por sus siglas en ingls) difiere de otros tipos de cncer de mama no inflamatorios. Parece existir un patrn geogrfico para el IBC, la mayora de los casos se reportan en el Norte de frica y estn mejor documentado en Tnez. Los factores de riesgo asociados al IBC son mujeres premenopusicas obesas y mujeres jvenes con un primer parto.24

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Los factores dietticos, particularmente el aumento en el consumo de grasas, tambin pueden ser causa de las variaciones en las tasas de incidencia y prevalencia de cncer de mama.24 Freedman y colaboradores, realizaron una revisin extensa de estudios de cohortes publicados, en donde se planteaba como hiptesis un vnculo entre la dieta rica en grasas y el cncer de mama y en dichos estudios se conclua que dicho vnculo era iluso. Freedman y colaboradores en un muy reciente y muy amplio estudio de meta-anlisis de cohorte nutricional encontraron que existe una asociacin modesta entre la ingesta de grasa y el cncer de mama, aunque se requieren mayores evidencias para afirmarlo.26 Los contraceptivos orales no aparecen como factores de riesgo que aumenten el cncer de mama 27. Los resultados del estudio de Womens Health Initiative (WHI por sus siglas en ingls) mostraron que no existen evidencias suficientes para asegurar que existe una asociacin de la terapia hormonal (HT por sus siglas en ingls) y el aumento de las tasas de incidencia de cncer en los EUA, esto de acuerdo a la revisin bibliogrfica realizada por ellos de 1987 al 2007.28 Hay evidencias de que la administracin de estrgenos a mujeres despus de la menopausia, puede resultar en un ligero aumento del riesgo pero slo con altas dosis durante un largo perodo de tiempo. El uso concomitante de progesterona y estrgeno puede aumentar la incidencia de cncer de mama en comparacin con el uso de estrgeno slo. 27,29 BRCA1 y BRCA2 (por sus siglas en ingls) son genes supresores de tumores que en condiciones fisiolgicas inhiben el crecimiento de clulas tumorales. Ambos genes son potentes activadores de la transcripcin y codifican para protenas con mltiples funciones, pero su papel en la reparacin del DNA daado parece ser lo ms importante en la carcinognesis.31 Algunos de los cnceres clasificados como hereditarios se asocian con un gen del cromosoma 17. Este gen, BRCAI, es mutado en familias con inicio temprano de cncer de mama y de ovario30. Entre un 50 a 85% de las mujeres con mutaciones de genes BRCAI tendrn la posibilidad de desarrollar cncer en el transcurso de sus vidas.31 Otros genes se asocian con un aumento en el riesgo de cncer de mama y otros tipos de cncer, tales como BRCA2, mutacin ataxia-telangiectasia y TP53, el gen supresor de tumor. Se han encontrado mutaciones de TP53 en aproximadamente el 1% de cnceres de mama en mujeres de menos de 40 aos de edad.31 Hoy en da existe, comercialmente, una prueba gentica para detectarlo en mujeres con riesgo de cncer de mama. Las mujeres con mutaciones genticas que desarrollan cncer de mama deben ser tratadas de la misma manera que las que no tienen dichas mutaciones.31

Hay una gran variacin entre las mujeres en relacin a la densidad de parnquima de la mama como se observa en los mamogramas; la densidad tambin vara con la edad de las pacientes. La densidad depende de la cantidad de tejido conectivo y glandular de la mama. Las mujeres con mayor densidad de mama deben hacerse estudios regulares de mamografa y seguir todas las recomendaciones aplicables a las mujeres de su edad.32 Las mujeres con mutaciones genticas, usualmente, eligen ser tratadas por mastectoma bilateral. Se han reportados conflictos sociales entre los intereses de las pacientes y las compaas de seguros para cubrir los gastos generados por dicho tratamiento. En algunos estados de los EUA, han regulado dicha situacin para prevenir que las compaas de seguros consideren a las mutaciones genticas como condiciones de enfermedad preexistentes para asegurar a las mujeres afectadas.32,33 Las mujeres con riesgos mayores de los normales de cncer de mama deben ser identificadas por sus mdicos, para ser entrenadas en las tcnicas de auto-examen de las mamas y de seguimiento cuidadoso. El National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP por sus siglas en ingls) de los EUA llev a cabo el estudio Ensayo de Prevencin del Cncer de Mama (BCPT, por sus siglas en ingls), en el cual estudi la eficacia del tamoxifeno como un agente preventivo en mujeres que no tenan cncer de mama pero que estaban en alto riesgo de desarrollarlo. Las mujeres que recibieron tamoxifeno tuvieron un 50% en la reduccin de contraer cncer no-invasivo en comparacin del grupo control con placebo. Sin embargo, las mujeres con edades mayores de 50 aos que recibieron tamoxifeno tuvieron una incidencia creciente de cncer endometrial y trombosis venosa profunda.34 Una revisin sobre como reducir del riesgo de cncer de mama utilizando tamoxifeno y raloxifeno, agentes selectivos moduladores de los receptores-estrgeno, para probar la hiptesis de que el riesgo de cncer de mama puede ser reducido por antagonistas de estrgeno fue publicada en el 2000 y es consistente con el estudio anterior.35 Se han realizado estudios in vitro para demostrar que los compuestos retinoides inhiben la proliferacin de las clulas neoplsicas, particularmente, las de cncer de mama. Sin embargo, en un estudio reciente encontraron que el cido 13-cis-retinoico administrado concomitante con tamoxifeno no incrementa el efecto teraputico de este ltimo.36 La Tabla 2 resume todos los factores asociados con el aumento del riesgo de cncer de mama.18

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 Tabla 2. Factores asociados con aumento del riesgo de cncer de mama Raza Edad Historia familiar Blanco Mayores de 50 aos Cncer de mama en la madre, hermana o hija (especialmente bilateral o pre-menopausia) Mutaciones BRCA1 o BRCA 2 Cncer endometrial, formas proliferativas de la enfermedad fibrocistica. Cncer en otra mama Primera menstruacin (antes de los 12 aos) Menopausia tarda (despus de los 50 aos) Ninguno o primero tardo nitores tienen un riesgo aproximado de 60 a 80% de padecer cncer de mama a largo de su vida, as como riesgo aproximado de 33% de presentar cncer de ovario. Un cuarto gen, denominado BCA-2, que se ha ubicado en el cromosoma 13q12, tambin se vincula con una alta frecuencia de cncer de mama en varones y mujeres. 38 Existe tambin un oncogn dominante est implicado en 25% de los casos de cncer de mama en el ser humano. El producto de este gen, un miembro de la superfamilia de receptores del factor de crecimiento epidrmico denominado erb (HER-2, neu), se hiperexpresa en estos cnceres de mama por amplificacin gnica, y esta hiperexpresin puede transformar el epitelio mamario del ser humano.38

Genticos1 H istor ia md ica previa Historia menstrual

Embarazo

Farmacoterapia En la actualidad, la quimioterapia coadyuvante es el mtodo que complementa sistemticamente el tratamiento del cncer de mama, la naturaleza del tratamiento oncolgico y sus mtodos fundamentales cambian constantemente.39 En la dcada pasada se observ una impresionante cada de las muertes por cncer de mama (15%) y dicho descenso se asocia al extenso uso de adyuvantes sistmicos.40
Los protocolos clnicos exploran ahora genoterapias, manipulaciones del sistema inmunitario, estimulacin de los elementos hematopoyticos normales, induccin de diferenciacin en tejidos tumorales e inhibicin de la angiognesis. La investigacin en estos nuevos terrenos ha permitido su aplicacin experimental y en algunos casos sistemtica.41 Las opciones teraputicas de una paciente dependen de varios factores. Estos factores incluyen la edad, el estado pre o posmenopusico, el estado general de salud, la localizacin del tumor, y el tamao de las mamas. Tambin se consideran ciertas caractersticas de las clulas del tumor. El factor ms importante es el estadio de la enfermedad. El estado se basa en el tamao del tumor y en su extensin.41 El tratamiento puede ser curativo o paliativo. El tratamiento curativo se recomienda para la etapa I y II de la enfermedad. Las pacientes en etapa III o localmente avanzada y con inflamacin tumoral se pueden curar con terapia de multimodalidad. Sin embargo, a la mayora se les da tratamiento paliativo. El tratamiento paliativo es el indicado para todos los pacientes en la etapa IV de la enfermedad y para aquellos previamente tratados que hayan desarrollado metstasis distante o quienes tienen cnceres locales no-resecables.41 El crecimiento potencial de los tumores y los factores de resistencia del husped varan de paciente a paciente y pueden alterarse durante el curso de la enfermedad. La duplicacin de las clulas cancerigenas oscila desde varias semanas en las lesiones de rpido

Farmacologa y farmacoterapia Consideraciones genticas El cncer de mama es una proliferacin maligna de las clulas epiteliales que revisten los conductos o lobulillos de la mama. El cncer de mama humano es una enfermedad clonal; una clula individual-el producto de una serie de mutaciones somticas o de lnea germinal-acaba por alcanzar la capacidad para expresar su potencial maligno completo. En consecuencia, el cncer de mama puede existir por un perodo largo como enfermedad no invasora o una enfermedad invasora pero no metastsica. Este hecho tiene repercusiones clnicas muy importantes.37,38
Slo el 10% de los casos de cncer de mama en el ser humano guardan relacin directa con mutaciones de la lnea germinal. Existen varios genes que participan en los casos familiares. El sndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por mutaciones hereditarias en el gen supresor de tumores p53, con aumento en la incidencia de cncer de mama, osteosarcomas y otros tumores malignos. Tambin se ha informado sobre mutaciones hereditarias en el gen PTEN. 38 Otro gen supresor de tumores, el BRCA-1 (breast cancer), se ha identificado en el locus cromosmico 17q21; este gen codifica una protena de dedo de cinc, y su producto puede por tanto actuar como factor de transcripcin. El gen est implicado en la reparacin de genes. Las mujeres que heredan un alelo mutado de este gen a partir de cualquiera de sus proge-

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crecimiento, hasta un ao en las de lento crecimiento. El largo perodo preclnico de crecimiento y la tendencia del cncer de mama a generar metstasis han convencido a los clnicos de que la mayora de los cnceres de mama son una enfermedad sistmica al momento del diagnstico. Existen controversias en relacin con el momento en que se debe hacer la ciruga con respecto al ciclo menstrual de la paciente. Algunos opinan que la operacin durante el tiempo de antagonismo estrgeno, afecta adversamente la sobrevivencia de las pacientes, pero muchos estudios apoyan la idea de que no es mucho el efecto.17 Recientemente, se estn probando los bifosfanatos para pacientes con cncer de mama con metstasis.42,43 Los bifosfonatos, son frmacos que inhiben la resorcin sea mediada por el osteoclasto, son el tratamiento estndar para la hipercalcemia asociada al tumor, y se ha demostrado reducir el dolor seo, mejorar la calidad de vida, retardar eventos esquelticos y reducir su nmero en pacientes con mieloma mltiple. Varios ensayos controlados aleatorios han evaluado la funcin de los bifosfonatos en el cncer de mama.44

informen a las pacientes sobre las alternativas existentes de los mtodos de tratamiento en el manejo del cncer de mama.17

Terapia de conservacin de mama Muchos estudios no aleatorizados, el de Milan, y uno aleatorizado muy grande conducidos por el NSABP de los EUA, muestran que las tasas de sobrevientes libres de enfermedad son similares para las pacientes tratadas por mastectomia parcial ms diseccin axilar seguida por terapia de radiacin y aquellas tratadas por mastectoma radical modificada (mastectoma total ms diseccin axilar).45,46 Todas las pacientes cuyos nodos axilares contenan tumor recibieron quimioterapia adyuvante. La biopsia de los nodos axilares puede predecir la presencia o ausencia de metstasis en pacientes con cncer de mama.49
Se han realizado estudios aleatorizados para determinar si la lumpectoma con o sin terapia de radiacin es tan efectiva como la mastectoma para el tratamiento de cncer de mama invasivo y encontraron que la lumpectoma seguida de radiacin de la mama contina siendo apropiada para tratar a las mujeres con cncer de mama y con resultados cosmticos aceptables.50 Otro estudio aleatorizado en el cual se les dio seguimiento a mujeres (durante 20 aos) con cncer de mama y en el que se deseaba evaluar la sobrevivencia a la mastectoma radical (Halsted) en comparacin con la ciruga con conservacin de mama, encontraron que la sobrevivencia era igual en ambos grupos de mujeres Por lo tanto los investigadores concluyeron que la ciruga con conservacin de la mama es el tratamiento de primera eleccin para las mujeres con cncer de mama relativamente pequeo.51 Los resultados de estos y otros estudios han demostrado que con tratamientos quirrgicos menos agresivos que los utilizados previamente, se pueden obtener resultados teraputicos equivalentes y se puede preservar una apariencia cosmtica aceptable.

Eleccin de la terapia primaria La extensin de la enfermedad y la agresividad biolgica son las determinantes principales de los resultados de la terapia primaria. El sistema de evaluacin por etapas clnicas y patolgicas ayuda para determinar el grado de extensin de la enfermedad, aunque dichas etapas muestran cierto grado de imprecisin. Otros factores tales como la citometria de flujo de DNA, grado del tumor, ensayos de receptores de hormonas y aplicacin oncognica pueden ser de valor prognstico pero no son importantes en determinar el tipo de terapia local. Dado que dos terceras partes de las pacientes, eventualmente, manifiestan enfermedades distantes, independientemente, de la forma de terapia primaria, hay una tendencia a pensar que el carcinoma de mama es sistmico en la mayora de los pacientes al momento de presentarse.
El gen HER2, el cual codifica al receptor del factor de crecimiento HER2, en el 25 al 30% de los cnceres de mama se encuentra amplificado y sobreexpresado, lo que incrementa la agresividad del tumor. Se encontr un estudio clnico que evalu la eficacia y seguridad del trastuzumab (anticuerpo monoclonal recombinante contra HER2) en mujeres con metstasis de cncer de mama que tenan sobreexpresado el HR2. El estudio concluy que el trastuzumab aumenta los beneficios clnicos de la quimioterapia de primera eleccin en metstasis de cncer de mama con HER2 sobreexpresado.45, 46 Hay controversia alrededor de la eleccin de la terapia primaria de las etapas I, II y III del carcinoma de mama. Un nmero importante de estados de los EUA requieren que los mdicos

Terapia sistmica adyuvante Despus de la ciruga y de la terapia de radiacin, quimioterapia o terapia hormonal, para la mayora de las pacientes con cncer de mama curable se considera importante iniciar una terapia de adyuvante52.
El objetivo de la terapia sistmica de adyuvante es eliminar la metstasis oculta que es responsable de recurrencias tardas mientras son microscpica y la ms vulnerable a los agentes anticancergenos53. La meta clnica del llamado tratamiento de neoadyuvante (tambin conocido como primario o preoperatorio) para el cncer de mama resecable antes de la ciruga es reducir el tumor y la mastectoma; los ensayos clnicos con adyuvantes son caros y toman largos periodos de tiempo en ser completados. La tendencia actual es usar tratamiento neoadyuvantes para buscar a corto plazo

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 marcadores sustitutos (clnicos, patolgicos o biolgicos) en ensayos clnicos pequeos que puedan predecir con exactitud resultados a largo plazo.54 La quimioterapia adyuvante puede disminuir la recurrencia local en pacientes tratados que conservan la mama y el tamoxifeno disminuye la ocurrencia del cncer de mama contralateral 55. Se ha encontrado tambin que el tamoxifeno reduce el riesgo de recurrencia de muerte por cncer de mama cuando se da como terapia adyuvante y provee de efecto paliativo para las pacientes con metstasis de cncer de mama; por lo que esta indicado tanto para las pacientes en premenopausia y postmenopausia.56,57 En un estudio reciente, se encontr que la quimioterapia con tamoxifeno durante 2 o tres aos e intercambiada por exemestano por el resto del ciclo (hasta 5 aos) en comparacin con el tratamiento estndar de 5 aos continuo con tamoxifeno mejora significativamente la sobrevivencia sin enfermedad, en mujeres postmenopusicas con cncer de mama 58. En otro estudio similar, encontraron que la terapia con letrozol en comparacin con placebo despus del tratamiento estndar con tamoxifeno mejora significativamente la sobrevivencia sin enfermedad 59. En los pacientes que estn en etapa temprana de cncer de mama y en riesgos substanciales de metstasis sistmica, hay tendencia creciente de conservacin de mama con quimioterapia adyuvante. Sin embargo, la secuencia de la quimioterapia y la radiacin an no est muy clara; en un estudio clnico investigaron dicha secuencia y sugieren que a los pacientes con dicho riesgo se deben dar 12 ciclos de quimioterapia seguidos por radioterapia, en vez de radiacin seguida por quimioterapia60. Han sido realizados numerosos estudios clnicos con varios regimenes de adyuvantes quimioteraputicos.61, 62, 63 Se tiene mayor experiencia clnica con ciclofosfamida, metotrexato y fluoracilo (CMF) que con otros adyuvantes.64 La ciclofosfamida puede ser dada ya sea de manera oral, en dosis de 100 mg/m2 diariamente durante 14 das o intravenosamente en una dosis de 600 mg/m 2 en los das 1 y 8 del tratamiento. El metotrexato se administra intravenosamente en dosis de 40 mg/m 2 en los das 1 y 8 del tratamiento. Este ciclo se repite cada 4 semanas. Algunos clnicos prefieren dar los medicamentos en el da 1 solamente cada 3 semanas. No hay ventajas obvias excepto que se asegura el cumplimiento teraputico por parte de la paciente cuando la ciclofosfamida se administra intravenosamente. El rgimen se contina por 6 meses en las pacientes que padecen metstasis axilar. The National Institute for Clinical Excellence (NICE) ha recomendado la capecitabina como tratamiento de segunda lnea para la metastsis o para el cncer de mama localmente avanzado. La capecitabina y otro antimetabolito, tegafur con uracilo, han sido recomendados como opciones de primera lnea para el tratamiento de metstasis de cncer de intestino. NICE recomienda la capecitabina en combinacin con docetaxel para metastsis o cncer de mama localmente avanzado, como tratamiento para cuando la terapia con antraciclina.65 La duracin de la terapia adyuvante es incierta, perodos cortos pueden ser tan efectivos como los largos.65 Existen estudios donde se ha investigado el uso de dosis convencionales de citotxicos versus altas dosis de los mismos ms transplante de clulas autlogas hematopoyticas para el cncer de mama y encontraron que no mejora la sobrevivencia de las mujeres con cncer de mama66. Otro estudio similar encontr, posteriormente, que altas dosis de agentes alquilantes pueden mejorar la sobrevivencia libre de recada en pacientes en las etapas II o III de cncer de mama y con 10 o ms nodos linfticos axilares positivos. Ese beneficio debe ser confinado a pacientes con tumores HER-2/neu-negativo67. En un estudio que incluy datos de 145,000 mujeres con cncer de mama, los investigadores encontraron que la quimioterapia conjuntamente con tratamientos hormonales mejoraban la tasa de sobrevivencia de cncer del mama.68 El cncer de mama en hombres tiene una incidencia de un 1% del total de cncer de mama. Es mayor en hombres que tienen una historia familiar de cncer de mama. En hombres el cncer de mama se detecta en etapas ms avanzadas que en las mujeres, el manejo y tratamiento es similar al de las mujeres.69

Prognosis La etapa del cncer de mama es el indicador ms confiable de prognosis.70

El nivel de ciclina E, parte de una red molecular que controla el ciclo clular, se encuentra aumentado en las lneas celulares en presencia de cncer de mama. En los tejidos de cncer de mama, altos niveles de ciclina E se correlacionan con resultados teraputicos pobres, mientras que bajos niveles lo hacen con buenos resultados.70 En algunos estudios se han encontrado que los niveles totales de ciclina E y de la ciclina E de bajo peso molecular, medidos con el ensayo Western blot, se correlacionan fuertemente con la sobrevivencia en pacientes con cncer de mama71. Se han realizado pruebas para probar si el nivel de clulas cancerigenas circulantes puede predecir la sobrevivencia de pacientes con cncer de mama72; el nmero de clulas cancergenas circulantes antes del tratamiento es independiente de la sobrevivencia en pacientes con metstasis de cncer de mama73.

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Manejo del cncer de mama en Mxico En Mxico, el control, la prevencin, el tratamiento y el diagnstico del cncer de mama, se maneja de acuerdo a los lineamientos de la Norma Oficial Mexicana, NOM-041-SSA2-2002, documento que permite unificar las acciones en salud y contribuir a la disminucin de las tendencias de mortalidad por esta patologa.74
El objetivo de la norma es establecer los criterios de operacin para la prevencin, el diagnstico, el tratamiento, el control y la vigilancia epidemiolgica del cncer de mama y es de observancia obligatoria para todo el personal de salud, profesional y auxiliar de los sectores pblico, social y privado que brinden atencin mdica en Mxico. Entre los puntos ms importantes que maneja esta norma estn los siguientes: Disposiciones generales, prevencin primaria, secundaria y terciaria, diagnstico patolgico y anatomopatolgico. El cncer de mama en Mxico se maneja con el tamao del tumor, nodo linftico regional, metstasis distante (TNM por sus siglas en ingls) que se corresponde con el sistema de clasificacin acordado por el American Joint Comittee on Cancer y la UICC Internacional Union Against Cancer. 75,76

casos, a curar el cncer de mama y a incrementar la calidad de vida de las mujeres afectadas por dicho padecimiento.

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Conclusiones
En Mxico, el cncer de mama se ha colocado en los primeros niveles de mortalidad en mujeres en edad productiva, la edad media de los fallecimientos por esta causa es de 56 aos y la mayor proporcin de muertes ocurren entre los 45 y los 55 aos, grupo en el cual se constituye en la segunda causa de muerte, slo por debajo de la diabetes. La edad y el sexo, son dos de los principales factores de riesgo para desarrollar cncer de mama. Tambin se asocian como factores de riesgo la gentica, factores endocrinos y ambientales. Este tipo de padecimientos crnico degenerativos, se puede tratar desde diferentes perspectivas farmacoteraputicas, dependiendo del estado de la enfermedad. Los tratamientos para tratar el cncer de mama, son mltiples y difieren en seguridad, eficacia y costos. En la actualidad, en los pases desarrollados, la mayor parte de las mujeres con cncer de mama son detectadas en el estado I o en el estadio II. Sin embargo, en Mxico, son generalmente detectadas en los estados avanzados o sea III o IV. Las estrategias de prevencin son las que mejores resultados han aportado modificando el perfil de morbi-mortalidad. Dependiendo tambin del estado, la terapia adyuvante combinada con la ciruga conservadora o radical han contribuido, en muchos

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 71. Keyomarsi K., Tucker S. L., Buchholz T. A., Callister M., Ding Y., Hortobagy G. N. 2002. Cyclin E and survival in patients with breast cancer. New England Journal of Medicine, 347:1566-1576. 72. Cristofanilli M., Budd T., Ellis MJ., Stopeck A., Matera J. 2004. Circulating tumor cells, disease progresin, and survival in metastic breast cancer. New England Journal of Medicine, 351:781-91. 73. Braun, S., Marth C. 2004. Circulating tumor cells in metastic breast cancer-toward individualizad treatment? New England Journal of Medicine, 351:824-826. 74. SSA 2002 NORMA Oficial Mexicana NOM-041-SSA22002, Para la prevencin, diagnstico, tratamiento, control y vigilancia epidemiolgica del cncer de mama. Mxico. 75. The American Joint Comittee on Cancer. http://www.cancerstaging.org/. Consultado en 2007. 76. UICC Internacional Union Against Cancer. http://www.uicc.org/. Consultado en 2007.

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Qu sabe Ud. acerca de . las enfermedades neurodegenerativas?

What do you know about ..neurodegenerative diseases?
Mara del Carmen Ramrez M. Departamento Sistemas Biolgicos Universidad Autnoma Metropolitana, Unidad Xochimilco, Mxico.
Preguntas 1. 2. 3. 4. 5. Cules son las enfermedades degenerativas ms comunes y cmo se manifiestan? Qu prevalencia tienen estas enfermedades? Qu poblacin es ms susceptible de sufrir enfermedades neurodegenerativas? Qu alteraciones bioqumicas y fisiopatolgicas se encuentran en las enfermedades neurodegenerativas? Qu estrategias teraputicas recientes se han explorado en la bsqueda de nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer?

Respuestas 1. Diversas enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la acumulacin de agregados proteicos intra y extracelulares y degeneracin neuronal progresiva en zonas especficas del cerebro. Aunque las zonas afectadas y la magnitud del dao varan con el tipo y forma de la enfermedad, frecuentemente involucran estructuras del cerebro que controlan la actividad motriz y la funcin cognitiva. Como consecuencia, estas enfermedades suelen manifestarse con marcados trastornos motores, del lenguaje, la memoria y el aprendizaje. Las enfermedades neurodegenerativas ms comunes son la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP). La EA se distingue por la presencia en el cerebro de depsitos (placas) amiloides que contienen el pptido neurotxico beta amiloide (A), un pptido de 39 a 42 aminocidos derivado del proceso proteoltico de la protena precursora de amiloide (APP). Las placas amiloides interfieren con la funcin neuronal ocasionando prdida de la memoria y demencia. La EP tiene como rasgo distintivo el desarrollo progresivo de dficit motor con degeneracin y muerte neuronal, predominantemente de neuronas dopaminrgicas de la sustancia nigra en el cerebro. La enfermedad se manifiesta primariamente por trastornos motores como tremor en reposo, rigidez muscular, bradiquinesia (dificultad para iniciar movimientos) e inestabilidad postural. Todos estos sntomas responden bien al tratamiento con Levodopa. La EP puede acompaarse e incluso comenzar a manifestarse por alteraciones no motoras que incluyen trastornos del olfato, del sueo y de la capacidad cognitiva. 2. La EA es la enfermedad neurodegenerativa ms frecuente, afectando aproximadamente a 15 millones de personas en todo el mundo La EP es la segunda enfermedad neurodegenerativa ms comn despus de la enfermedad de Alzheimer, con una prevalencia de 1 a 2% en personas mayores de 65 aos. La EP y la EA idiopticas se presentan espordicamente en individuos mayores de 60 aos y son las formas ms comunes de estas dos enfermedades. Aunque se desconoce su origen, los factores genticos y su combinacin con factores ambientales influyen en su desarrollo. En los casos ms raros estas dos enfermedades tienen un claro componente gentico, pueden ser heredadas y aparecen antes de los 60 aos de edad. El factor de riesgo gentico identificado hasta ahora en la EA que aparece tardamente es un gen que codifica para una forma especfica de la apolipoprotena E (ApoE),

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 una protena que normalmente transporta colesterol sanguneo. Aproximadamente, 15% de la poblacin tiene una forma alterada de ApoE que incrementa el riesgo de desarrollar esta enfermedad. 3. Por lo general, los individuos de edad avanzada son los ms afectados ya que el riesgo de padecer Alzheimer o Parkinson, aumenta con la edad. As, en adultos mayores de 65 aos el nmero de personas con EA se duplica cada cinco aos, y se ha estimado que alrededor del 50% de los individuos de 85 aos padecen Alzheimer. Asimismo, la prevalencia de las enfermedades neurodegenerativas ha aumentado considerablemente como consecuencia de una mayor expectativa de vida (75 o ms aos) de poblaciones de todo el mundo principalmente de pases desarrollados. As, por ejemplo, la forma ms comn de demencia entre los ancianos es la EA, aunque, estrictamente, esta enfermedad no es considerada como un componente normal del envejecimiento. Por otra parte, algunas formas raras de las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson aparecen en individuos ms jvenes, con edades cercanas a los 30 y 20 aos, respectivamente. Varias enfermedades neurodegenerativas de rara incidencia se manifiestan desde la infancia. Por ejemplo, la enfermedad de Sandhoff, una gangliosidosis [GM(2) tipo II] letal que afecta el sistema nervioso central y, en menor medida, el sistema nervioso perifrico. sta es una enfermedad metablica neurodegenerativa del tipo de las enfermedades de almacenamiento lisosomal caracterizada por alteraciones en el almacenamiento de esfingolpidos como resultado de la deficiencia en las hexosaminidasas A y B. 4. Diversas enfermedades neurodegenerativas estn asociadas con mutaciones genticas familiares de protenas tales como sinuclena, parkina y tau, entre otras. Muchas de estas protenas son componentes de los agregados proteicos presentes en estos padecimientos En el cerebro de los pacientes con Alzheimer son caractersticos los depsitos de conglomerados de fibrillas de protena conocidos como placas amiloides neurofibrilares. stas pueden estar localizadas en el ncleo, el citoplasma o en el espacio extracelular. Las placas extracelulares son conocidas comnmente como placas seniles. De acuerdo con la hiptesis amiloide los pptidos neurotxicos A (componentes principales de las placas amiloides) son determinantes en la patognesis de la enfermedad. El balance favorable a su produccin ms que a su eliminacin es el factor determinante para el comienzo y progresin del padecimiento. Las caractersticas distintivas de la EP son dficit motor, prdida masiva de las neuronas dopaminrgicas en la regin pars compacta de la sustancia nigra (aunque tambin pueden estar afectadas otras reas del cerebro) y la formacin de inclusiones citoplsmicas denominadas cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en las neuronas sobrevivientes. Si bien la degeneracin dopaminrgica es la responsable del dficit motor y, en cierta medida, de los trastornos cognitivos, la EP puede considerarse como una verdadera degeneracin multisistmica que abarca la neurotransmisin colinrgica, serotoninrgica y noradrenrgica. A la fecha se desconoce el origen de esta enfermedad; sin embargo, investigaciones recientes han establecido que las mutaciones en el gen de parkina son las causantes de la enfermedad de Parkinson familiar con herencia autosmica recesiva y de aparicin temprana, as como del parkinsonismo juvenil. En su forma ms severa, la enfermedad de Sandhoff progresa rpidamente y cursa con retraso mental severo, dficit motor, prdida del odo y la visin y parlisis. Los nios afectados con esta forma de la enfermedad mueren en la infancia temprana. Otras formas ms leves de la misma enfermedad comienzan en la adolescencia o aun en la vida adulta. Igual que en la forma infantil, hay deterioro progresivo en la capacidad cognitiva, el lenguaje y prdida de la coordinacin muscular (ataxia). 5. Las investigaciones encaminadas a la bsqueda de tratamientos efectivos para la EA se han enfocado en la identificacin de compuestos con potencial teraputico para promover la eliminacin de los pptidos neurotxicos A. Recientemente se ha demostrado que varias isoformas de apolipoprotena E unida a lpidos aumentan la degradacin del pptido soluble A42 por la microgla. La isoforma E2 es la ms efectiva, y la E4 la menos efectiva. Estos hallazgos son congruentes con el hecho de que los individuos portadores de la isoforma E4 tienen mayor riesgo de desarrollar EA. Otras investigaciones se han enfocado en la funcin de la molcula de plasmina (una proteasa producida tras la ruptura de plasmingeno por el activador tisular de plasmingeno) en la degradacin de estos pptidos. Experimentos recientes in vitro y con modelos animales de la EA han mostrado que la generacin de plasmina en el hipocampo con un compuesto desarrollado para inhibir selectivamente al inhibidor del activador de plasmingeno (PAI-1) estimula el catabolismo de pptidos A. Una sola dosis del frmaco, denominado PAZ-417, fue suficiente para disminuir significativamente los niveles cerebrales y plasmticos de los pptidos neurotxicos en modelos animales de la EA y revertir el dficit motor y de aprendizaje en ratones transgnicos que producen pptidos A.

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Por ltimo, la llamada Iniciativa de Neuroimgenes de Enfermedad de Parkinson es un amplio proyecto del Instituto Nacional de la Vejez, en EUA, que intenta establecer la utilidad de las imgenes del cerebro por resonancia magntica (RMI) y por tomografa de emisin de positrones (PET) para ver cambios tempranos en este padecimiento o medir su progresin. Este proyecto (www.alzheimers.nia.nih.gov) tiene como objetivo principal ayudar a acelerar los ensayos clnicos y encontrar nuevas formas de medir la efectividad de los tratamientos para esta enfermedad.

Referencias
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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008

Libros
Books
Ma. Elena Campos Aldrete Departamento de Qumica Orgnica Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas, IPN

Developing solid oral dosage forms

Qiu Y., Liu L., Zhang G., Chen Y., Porter W. Elsevier 2008
El presente libro ha sido editado por representantes de compaas farmacuticas lderes para el gremio, considerando a los profesionales farmacuticos en el rea de investigacin y desarrollo de formas de dosificacin orales. El objetivo de este libro es ofrecer el conocimiento actual y las herramientas requeridas para el diseo racional y el desarrollo de productos orales. Presenta de forma puntual los fundamentos de las teoras modernas de la fsica farmacutica, la biofarmacia y farmacia industrial, as como varios aspectos de tcnicas avanzadas y acercamientos en ciencia y tecnologa farmacutica, as mismo se presentan ejemplos y/o estudios de caso en el desarrollo de producto. Muestra al lector, el proceso completo de la investigacin en ciencias farmacuticas y desarrollo de la formulacin/diseo, reformulacin, caracterizacin y escalamiento. Los progresos de las nuevas tecnologas, desafos, tendencias, oportunidades, propiedad intelectual y regulaciones en el desarrollo de producto slido.

6. Compatibilidad de excipientes. 7. Teora de difusin y aplicaciones farmacuticas. 8. Partculas, polvos y caracterizacin de slidos compactados 9. Caracterizacin y propiedades de polmeros. 10. Estadstica aplicada en el desarrollo de productos. 11. Bases de la absorcin oral: rutas, factores biolgicos y fisicoqumicos, mtodos de estudio. 12. Evaluacin y prediccin de la absorcin oral. 13. Fundamentos de la disolucin. 14. Pruebas de disolucin de productos slidos. 15. Biodisponibilidad y bioequivalencia. 16. Evaluacin in vivo de la eficiencia de las formas de dosificacin. 17. Correlacin de los estudios in vivoin vitro: Fundamentos, aplicaciones y consideraciones de desarrollo. 18. Integracin de propiedades fsicas, qumicas, mecnicas y biofarmacuticas en el desarrollo de formas de dosificacin orales slidas. 19. Diseo y desarrollo de sistemas de entrega de frmacos de pelcula emulsificada para la absorcin oral de slidos pobremente solubles. 20. Diseo racional de sistemas de liberacin de frmacos prolongada para comportamiento oral modificado. 21. Desarrollo de formas de dosificacin oral con liberacin modificada.

Contenido
Captulos 1. Solubilidad de slidos farmacuticos.
2. Slidos cristalinos y amorfos. 3. Tcnicas analticas en la caracterizacin del estado slido. 4. Seleccin de sales: Nuevos retos y consideraciones en el paradigma moderno en farmacia. 5. Estudios de estabilidad y estabilidad de frmacos.

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22. Desarrollo analtico y validacin de formas de dosificacin slidas orales. 23. Anlisis y diseo estadstico de estudios de estabilidad a largo plazo para productos farmacuticos. 24. Seleccin de empaque para formas de dosificacin slidas. 25. Manufactura de suplementos clnicos. 26. Especificaciones de control de procesos y manufactura para productos de frmacos slidos orales. 27. Escalamiento de operaciones de manufactura farmacutica de formas de dosificacin slida. 28. Desarrollo de procesos, optimizacin y escalamiento: pulverizacin y segregacin de polvos. 29. Desarrollo de procesos y optimizacin de granulacin hmeda por proceso de aspersin. 30. Desarrollo, escalamiento y optimizacin de granulacin en lecho fluidizado. 31. Parmetros del procesos, optimizacin y escalamiento: rodillo de compactacin. 32. Desarrollo, optimizacin y escalamiento: Parmetros del proceso de compresin. 33. Desarrollo, optimizacin y escalamiento: Parmetros del proceso de recubrimiento de pelcula. 34. Desarrollo, optimizacin y escalamiento: recubrimiento Wursated. 35. Procesos de tecnologa analtica. 36. Procesos de desarrollo de productos. 37. Registro de productos y proceso de aprobacin. 38. Desarrollo de regulaciones farmacuticas modernas. 39. Propiedad intelectual en el desarrollo farmacutico. 40. Ciclo de vida de un producto farmacutico.

Real world drug discovery

Rydzewski R. Elsevier 2008
El descubrimiento de un frmaco requiere cada vez ms de una comprensin comn de los investigadores con respecto a los diversos factores impilcados en la fabricacin de nuevos medicamentos. El cientfico que se incorpora en el campo requiere hacer uso de las diversas herramientas y tpicos de conocimiento, los cuales no siempre son adquiridas durante su formacin profesional, como equipos de proyecto, ley de la patente, consultores, perfiles de productos blanco, tendencias de la industria, cartas de Gantt, validacin, farmacocintica y protemica, anlisis del fenotipo, biomarcadores y muchos otros tpicos. Por lo que el presente libro resulta ser una importante herramienta. Incluso el cientfico ms experimentado puede requerirlo como apoyo para temas especficos involucrados en el descubrimiento moderno de frmacos. El presente libro es una gua de la biotecnologa a la presente investigacin farmacutica, que describe de forma esquemtica el panorama global del descubrimiento de principios activos. En un solo volumen legible, describe procesos, explica conceptos y trminos esenciales para los recin graduados, haciendo valiosos cuestionamientos sobre las expectativas en el rea farmacutica, en biotecnologa del qumico medicinal quien busca una comprensin ms amplia y ms oportuna de la industria, o el contratista o el colaborador cuya comprensin del proceso comercial del descubrimiento de frmacos podra aumentar el valor de su contribucin a ste. Por lo que est dirigido a estudiantes de posgrado, investigadores y colaboradores acadmicos.

Contenido
Captulos 1. El negocio del descubrimiento de medicamentos hasta la fecha
1.1. Introduccin 1.2. El pasado. Races de la farmacia. Nacimiento de la biotecnologas. La revolucin de la genmica. 1.3. La economa actual? Problemas: Costo del desarrollo de medicamentos. La diferencia de productividad. Retiro del mercado. La competencia de los genricos 1.4. La economa actual? Soluciones: Beneficios Farmaceuticos y la expansin del mercado. Fusiones y adquisiciones de empresas de biotecnologa clnica. Candidatos a Farmacia. Contribuciones acadmicas. Panorama global. Superventas y los medicamentos hurfanos.

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008 Quirales intercambiables. Combinacin teraputica y Reformulacin. 1.5. Resumen y referencias. 2. El descubrimiento de medicamentos, el negocio por venir 2.1. Introduccin 2.2. Nuevos modelos de frmacos. Principios activos especiales. Presin de precios y los controles de precios. 2.3. Nuevos modelos para el mundo acadmico y la Biotecnologa: Investigacin traslacional. El Modelo Estndar Biotecnolgico. Se trata de un proyecto o una empresa? Empresas pobres y tacaas. Alternativas biotecnolgicas. 2.4. Las nuevas tecnologas. Las expectativas. Genmica Redux. Medicina personalizada. Farmacogenmica. Otros? mica? La adopcin de la medicina personalizada. 2.5. Resumen y referencias. 3. Industrial I. Consideraciones industriales 3.1. Propiedad intelectual. El valor de ideas nuevas. Divulgacin de invenciones. Cuaderno de notas y grabacin de datos. Evitar la divulgacin inapropiada. Patentes: Introduccin y Definicin. Requisitos en materia de Patentes. La novedad, por prioridad, y prioridad de artculo. Lectura y bsqueda de patentes. Algunos preliminares. Anatoma de Patentes. Acceso a la informacin de patentes. Inventor. 3.2. Fuera de recursos. Consultores. Acuerdos de investigacin de acadmicos y de Gobierno. Colaboraciones entre empresas grandes y pequeas. 3.3. Nuevo medicamento y procesos. Identificacin de objetivo. Identificacin de plomo. Desarrollo de fases preclnica y clnica Cules son las probabilidades?. Referencias. 4. Cmo se hacen las cosas?: el equipo del proyecto 4.1. Introduccin 4.2. El equipo del proyecto. El objetivo del proyecto. El objetivo de validacin. Metas del objetivo de validacin. Organizacin del Equipo del Proyecto. El sistema de gestin de la matriz. La supervisin da a da. La informacin. Avances del reporte. Las evaluaciones de rendimiento. Interpretacin de las evaluaciones. Roles del equipo del proyecto. Jefe del equipo de proyecto. Proyecto miembro del equipo. Equipo del proyecto. Direccin representativa del equipo del proyecto. Reuniones. Programacin de reunin. La agenda de la reunin. Notas de la reunin. Acciones. Herramientas de planificacin de proyectos. 4.3. Conclusiones. En resumen. Es realmente el mejor? 5. Consideraciones del proyecto 5.1. Introduccin 5.2. Metas establecidas. Establecida? 5.3. Nuevos objetivos. Identificacin de nuevas metas. 5.4. Objetivo de validacin. Niveles de validacin. Herramientas de validacin 5.5. En conclusin y referencias 6. Generacin de xito 6.1. Introduccin 6.2. Definiciones 6.3. Grupos involucrados 6.4. Cribado de alto rendimiento. Historia. Mitos y verdades acerca de Hits 6.5. Enfoques para la generacin de Hit. Azar o no-dirigida. Mtodos de cribado de colecciones de compuestos sintticos. Proyeccin de la diversidad combinatoria bibliotecas. Fragmento seleccionado. Optimizacin de fragmento Hits. Clasificacin de productos naturales y Bibliotecas. Dirigido o basados en el conocimiento de mtodos. Los mtodos basados en ligandos endgenos o substratos. Mtodos computacionales. 7. En cuanto a los frmacos Hits 7.1. Qu hago ahora? 7.2. Mecanismos bioqumicos en la seleccin de compuestos Hit. Competencia alosterica y la irreversibilidad. despegue de compuestos lentos. 7.3. Optimizacin multidimensional 7.4. Optimizacin de plomo frente a HTL 7.5. Uso de la estructura base para el diseo de frmacos. Definicin, historia, objetivos y limitaciones potenciales. 7.6. Flexibilidad conformacional. Otras limitaciones Ejemplos 1. Inhibidores de la proteasa del VIH. E 2, otros ejemplos de trabajo con modeladores. 8. Propiedades iniciales 8.1. Por qu no todos a la vez? 8.2. Qu potencia, Por qu, y cunto?, especies y especificidad. 8.3. Selectividad. 8.4. Novedades estructurales: bioissteres, grupo y tomos, sustituciones de tomos. Ejemplos andamiaje. Saltos, injertos y ciclacin. La apertura del anillo. Otros mtodos. 8.5. Definicin de solubilidad, estimar, medir y la solubilidad. Problemas derivados de una mala solubilidad. Cmo

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mejorar la solubilidad. Modificaciones molecular y profrmacos. 8.6. Qumica y estabilidad de plasma. Definiciones. Importancia y tipos comunes de inestabilidad. La inestabilidad oxidativa. La inestabilidad de quirales. Inestabilidad hidroltica. 9. ADME y propiedades farmacocinticas. 9.1. Permeabilidad celular y la absorcin. Definiciones. Una mirada ms cercana a la absorcin intestinal. Modelos de permeabilidad celular y absorcin. Basados en las propiedades de predicciones. Membranas artificiales inmovilizadas. PAMPA. Caco-2 y otros ensayos de monocapa celular. Mejoramiento de Permeabilidad y absorcin 1. Modificaciones Molecular y profrmacos. 9.2. Estabilidad metablica como transformacin. La hidrlisis de steres y amidas. Oxidaciones de arenos, alquenos y alquines. Hidroxilacin de alifticos. Oxidaciones de heterotomos. Glucuronidacin. Evaluacin de la estabilidad metablica. DMES recombinante. Microsomas hepticos. Citosol de hgado y S9. Hepatocitos. Mejora de la estabilidad. 9.3. La unin a protenas plasmticas Es importante? Medicin de la unin a protenas plasmticas. Minimizar la unin a protenas plasmticas.

9.4. Interacciones P-glicoprotena. Estructura y funcin. Tipos de interacciones P-gp. Medicin de interacciones P-gp. La reduccin de interacciones P-gp 10. La toxicidad relacionados con propiedades de inhibicin de CYP 10.1. Importancia de los tipos de inhibicin de CYP. Ensayos de inhibicin. Caractersticas estructurales comunes. Formas de reducir la inhibicin. 10.2. CYP induccin 10.3. HERG enlazado: ensayos in vitro. 10.4. Mutagenicidad: aspectos estructurales. 11. Una carrera en el descubrimiento de medicamentos 11.1. Contratacin: Un buen partido. Qu es lo que quieren los empresarios? El proceso de seleccin de candidatos. El Curriculum. Recomendaciones: La Entrevista. Criterios de seleccin. Qu se debe buscar un candidato?. La Sociedad. Compensacin y Beneficios. Algunas preguntas para pedir. 11.2. Evaluacin de rendimiento y promociones. 11.3. El largo trayecto: perspectivas de empleo y la evolucin de la industria. La evolucin de una carrera de investigacin. Frustracin y esperanza. Referencias.

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Volumen 39 Nmero 3 Julio - Septiembre 2008

Generalidades
La Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas acepta para su publicacin trabajos cientficos, comunicaciones tcnicas originales e investigaciones bibliogrficas que sean de inters para la comunidad farmacutica. Los trabajos recibidos que cumplan con el formato solicitado en las instrucciones sern enviados a revisin por tres rbitros expertos en el tema. Los manuscritos con errores sintcticos y ortogrficos no sern considerados para evaluacin. Los trabajos enviados para publicacin debern ser originales del o los autores y no debern ser enviados simultneamente a otra editorial. La Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas se reserva todos los derechos de programacin, impresin o reproduccin (copyright) total del material que reciba, dando crdito correspondiente a los autores. Los artculos debern enviarse a la Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas: Nicols San Juan 1511, Col. Del Valle. C. P. 03100 Mxico, D.F. Tel: 91 83 20 64, correo electrnico: rmcf@afmac.org. mx, sede de la Asociacin Farmacutica Mexicana, A.C. Los trabajos debern enviarse por triplicado (un original y dos copias) y una copia en archivo electrnico o en lnea. Los trabajos se acompaarn de una carta firmada por todos los autores donde se establezca que el trabajo ha sido revisado y aprobado por los participantes, y que no existe conflicto de intereses para su publicacin. En el caso del sector privado se requiere carta de autorizacin de la empresa donde se realiz el estudio. En caso de que el trabajo experimental involucre estudios con animales o humanos deber cumplir con los lineamientos bioticos establecidos nacionalmente. Los artculos debern presentarse en formato Word con tipo de letra Times New Roman de 12 puntos, sin sangras, a doble espacio en hojas de papel blanco tamao carta, a una cara, con mrgenes de 2.5 cm. Los ttulos y subttulos debern escribirse en maysculas y minsculas. No utilizar tabuladores. Las pgin a s d e b e r n n u m e r a r s e en forma consecutiva anotando el nmero en la parte central inferior de cada hoja incluyendo la pgina del ttulo. Cada seccin se iniciar en pgina nueva. Las letras maysculas debern acentuarse.

Instrucciones a los autores

Contenido
I. Trabajos cientficos
Son informes de resultados de investigaciones relacionadas con las siguientes reas: tecnologa farmacutica, farmacia clnica, desarrollo farmacutico, desarrollo analtico, qumica farmacutica, biofarmacia, validacin, farmacologa, toxicologa, microbiologa farmacutica, productos biolgicos y biotecnologa, obtencin de frmacos (de productos naturales o por sntesis) e investigacin en educacin farmacutica, sin excluir otras reas de inters farmacutico. El trabajo deber dividirse en las siguientes secciones: 1. Ttulo en espaol y en ingls 2. Resumen en espaol, con palabras clave 3. Resumen en ingls (abstract), con palabras clave 4. Introduccin 5. Material y mtodos 6. Resultados y discusin 7. Conclusiones 8. Referencias 9. Reconocimientos (optativo) 1. Ttulo En esta hoja se anota: Ttulo del trabajo en espaol y en ingls. Clasificacin del trabajo presentado (trabajo cientfico, comunicacin tcnica o revisin bibliogrfica). Nombre, apellido paterno e inicial del apellido materno de los autores. Nombre y direccin de la institucin donde trabajan los autores. Nombre del autor responsable de la publicacin, direccin completa, nmero telefnico, nmero de fax y correo electrnico. 2. Resumen en espaol En la siguiente hoja se anotar un resumen del trabajo de 130 palabras como mximo, donde en forma clara y precisa se describa el objetivo del trabajo, el mtodo empleado, los principales resultados obtenidos, las conclusiones finales y de tres a cinco palabras clave. 3. Resumen en ingls Traduccin al ingls del resumen en espaol, incluyendo las palabras clave. 4. Introduccin En esta seccin debe indicarse el propsito del trabajo y los antecedentes que fundamentan el estudio. 5. Material y mtodos Deber especificar el material y los aparatos empleados con el nombre del fabricante entre parntesis y los reactivos utilizados con sus marcas comerciales respectivas. La metodologa deber describir en forma clara y con detalle suficiente los procedimientos seguidos en el desarrollo del trabajo, para permitir a otros investigadores reproducir el mismo estudio. 6. Resultados y discusin Aqu se describen todos los resultados obtenidos, procurando agruparlos en tablas o en figuras, que faciliten su interpretacin, evitando utilizar ambas para ilustrar los mismos resultados. Los resultados mostrados debern tener una secuencia lgica con el texto y ser citados en el mismo. La discusin deber incluir las implicaciones de los resultados y relacionar las observaciones obtenidas con otros estudios relevantes.

Tablas y figuras Se deber elegir la presentacin de resultados en tabla o grfica. Las tablas se presentan por separado y numeradas de forma consecutiva en el orden como se citan en el texto, se debern utilizar encabezados cortos y el ttulo de las mismas debe ser breve y conciso. El interlineado debe ser sencillo. Todas las explicaciones deben escribirse en el pie de tabla. Si se utiliza alguna abreviatura especificar en el pie de la misma. El formato de la tabla deber ser simple, sin rellenos y no usar tabuladores. Las dimensiones debern ser de 8 a 16 cm de ancho. Considere que la revista se imprime en blanco y negro, por lo cual es necesario mantener un buen contraste de tonos. Las figuras como grficas, imgenes, fotografas, ilustraciones, esquemas, fotoreproducciones y espectros, deben ser de 300 dpi de resolucin (alta calidad en definicin) en formato JPG o TIFF o PDF y un tamao de 8 a 16 cm de ancho, considerando que pueden ser reducidas al 50% del tamao original. Leyendas de las figuras se deben escribir a doble espacio, numeradas de forma progresiva con nmeros arbigos, donde los smbolos empleados en las figuras debern ser definidos claramente. Las estructuras qumicas debern ser capturadas en formato ChemDraw o equivalente, con dimensiones de 8 a 16 cm de ancho, considerando que pueden ser reducidas a la mitad del tamao original. La nomenclatura deber ser conforme a UIAPAC ( Riguady J, Klesney S.P. 1979. Nomenclatura of Organic Chemistry. Ed. Pergamon, Press, USA)

7. Conclusiones Se describirn en forma concisa las principales conclusiones que puedan inferirse de manera objetiva a partir de los resultados obtenidos. 8. Referencias Las referencias debern contener nicamente trabajos publicados y artculos en prensa. Se ordenarn numricamente de acuerdo con la secuencia de aparicin en el texto, donde figurar solamente el nmero arbigo progresivo correspondiente. Se inicia con el apellido paterno seguido de las iniciales del apellido materno y nombres, ao de la publicacin, seguido del nombre completo del artculo o libro, a continuacin el nombre de la revista que debe estar en itlicas, posteriormente el volumen, nmero (si hay) y pginas, como se muestra en los ejemplos dados a continuacin: Revistas: Gupta U., Agashe H. B., Jain N. K. 2007. Polypropylene imine dendrimer mediated solubility enhancement: effect of pH and functional groups of hydrophobes. Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 10(3):358-367. Libros: Yeung E. S. 1995. Optical detectors for capillary electrophoresis. En: Brown P.R., Grushka E. (eds.), Advances in Chromatography. 1. Ed. Marcel Dekker, Nueva York, vol. 35, pp. 1-52. Fiese E. F., Hagen T. A. 1986. Preformulacin. En: Lachman, L., Liberman, H. A., Kaning, J. L. (eds.), The theory and practice of industrial pharmacy. 3a. ed. Lea & Febiger, Filadelfia, pp. 171 -196. Velasco M. A. 2001. Compendio de Farmacologa General. 1. Ed. Daz de Santos, Madrid, p.215. 9. Reconocimientos (optativo) Mencin de la institucin u organismo que apoy la realizacin del trabajo. En este rubro podrn incluirse agradecimientos a personas que de alguna manera hayan contribuido con el trabajo, pero no aparezcan como coautores.

II: Comunicaciones tcnicas

Son artculos donde se describen los avances logrados en alguna rama de las ciencias farmacuticas o en algn campo de inters para los lectores de la revista. En este rubro se pueden incluir, entre otros, artculos sobre educacin, administracin y legislacin farmacutica. Estos trabajos debern contar con las secciones descritas para los trabajos cientficos y cuando no proceda se puede omitir la parte experimental.

III. Revisiones bibliogrficas

Son trabajos en los que se describe, clasifica y analiza lo publicado sobre un tema en particular. Debern incluir un mnimo de 30 citas bibliogrficas recientes y contar con las secciones 1, 2, 3, 4, 7 y 8 descritas para los trabajos cientficos. El tema abordado en estos trabajos deber ser de inters para la comunidad farmacutica.

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ASOCIACIN FARMACUTICA MEXICANA, A.C. Consejo Directivo 2008

Dra. Carmen Soler Claudn QFI. Carmen Margarita Rodrguez Cueva QFB. Mara de Lourdes Trejo Snchez

Presidenta

Vicepresidenta

Directora de Ciencia y Tecnologa

Dra. Marina Altagracia Martnez QFB. Horacio Rodrguez Gonzlez QFB. Gabriela Meza Surez

Subdirectora de Ciencia y Tecnologa Director de Administracin Farmacutica Directora de Aseguramiento y Control de Calidad Subdirector de Aseguramiento y Control de Calidad
M. en C. Elizabeth Guadalupe Snchez Gonzlez QFI. Joel Adrin Ziga Zamora

Directora de Biofarmacia y Ciencias Clnicas

Dr. Armando Rogelio Nava Tinoco Dra. Judith Gonzlez Christen

Subdirector de Biofarmacia y Ciencias Clnicas Directora de Biotecnologa y Farmacia Genmica Subdirectora de Biotecnologa y Farmacia Genmica Directora de Biotecnologa, Qumica Farmacutica y Productos Naturales Subdirector de Biotecnologa, Qumica Farmacutica y Productos Naturales Director de Educacin e Investigacin Farmacutica
M. en C. Juana Leticia Rodrguez y Betancourt LAE. Nelva del Carmen Galindo Salinas QFB. Joe Jacqueline Schaemaker Alvarado QFB. Rafael Garca Barrera QFB. Amalia Barquet Fuentes Dr. Alejandro Nieto Rodrguez Dra. Maira Huerta Reyes QFB. Mara Judith Tirado Carrillo

Directora de Farmacia Social

Subdirectora de Farmacia Social

Directora de Regulacin Sanitaria

Dr. Efrn Hernndez Baltazar Elizabeth lvarez Ayala

Subdirectora de Regulacin Sanitaria Director de Tecnologa Farmacutica

Representante Estudiantil en el Valle de Mxico Representante Estudiantil Suplente en el Valle de Mxico

IQ. Pedro David Castaeda Lpez LRI. Maximino Juan Antonio Elizarrars Briseo Ma. Antonieta Gmez Sols

Comisario

Coordinadora de Edufarma y Revistas

QFB. Ma. del Carmen De Lara Duay

Secretario Director Ejecutivo

Impresin: RGB GAMUT, S.A. DE C.V. Prol. Fernando Montes de Oca 350, Col. Simn Ticumac, C.P. 03660, Del. Benito Jurez. Mxico, D.F. Tels. 3095 3980 y 3095 3981 septiembre de 2008 2,500 ejemplares