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INTOXICACIN POR SALICILATOS

2. 1. INTRODUCCION El cido acetil saliclico (AAS) continua siendo el analgsico antiinflamatorio y antipirtico ms usado a pesar de la aparicin de nuevos frmacos siendo por dicho motivo por lo que se impone como modelo de intoxicacin en este captulo. En su uso crnico no produce tolerancia ni adiccin. Posee efectos analgsicos, antipirticos, neurolgicos, respiratorios, sobre el equilibrio cido-base, cardiovasculares, gastrointestinales, hepticos, renales (uricosricos), sobre la sangre y el metabolismo del tejido conectivo y endocrinos. Presenta absorcin rpida va oral con valor pico mximo en plasma tras dos horas de la ingesta. ; se distribuye por casi todos los tejidos del organismo ; son excretados va renal principalmente, dependiendo de la dosis y el pH urinario (como salicilato libre), vindose favorecido por un pH alcalino. Los preparados ms usados son el salicilato de sodio y el AAS. Otros son el salsalato, la salicilamida, el diflunisal, el salicilato de metilo y el cido saliclico. El AAS es un cido dbil con un pKa 3,5 que, tras su absorcin, se hidroliza rpidamente dando cido saliclico, que en su mayor parte se encuentra en forma ionizada (99%). Su volumen de distribucin es bajo, 0,15 l/Kg, y no es constante, pues depende de los niveles sanguneos del frmaco, de la albuminemia y la existencia de otras drogas que se unen a la albmina, pudiendo aumentar su volumen de distribucin hasta ms de 0,6 l/Kg. Los salicilatos se unen ampliamente a dos receptores de la albmina ; uno se satura rpidamente y otro, de menor afinidad, se satura con mayor concentracin plasmtica. En el hgado sufren biotransformacin resultando tres productos principales : cido salicilrico (conjugado con glicina), el glucurnido fenlico y el acil glucurnido, excretndose de esta forma junto a un 10% como cido saliclico libre. Adems una pequea fraccin se oxida a cido gentsico que, al conjugarse con glicina, forma cido gentisrico. Se elimina principalmente va renal, dependiendo la excrecin de salicilato libre de la dosis y el pH urinario y, aumentando con la dosis hasta que se saturan las vas de metabolizacin, por lo que pasa de una cintica de orden 1 (eliminacin proporcional al nivel srico) a una cintica de orden 0 (constante) ; un pH alcalino favorece tambin la eliminacin, pues disminuye la reabsorcin pasiva en tbulo distal porque aumenta la fraccin ionizada del metabolito y difunde menos.

Por tanto, la vida media vara entre 2 y 40 horas conforme aumenta la dosis de salicilato ingerido hasta la sobredosis aguda. Asimismo, un aumento de la diuresis aumenta tambin la eliminacin, por aumento del filtrado glomerular. Por otra parte, se conoce que atraviesan la placenta y pasan a leche materna, pero cruzan lentamente la barrera hematoenceflica (BHE). Tanto en el feto como en enfermos hepticos o renales, as como ancianos, hay un enlentecimiento de la excrecin por su menor eliminacin o la inmadurez de sus sistemas metablicos 2, 4 . 2. 2. TIPOS DE INTOXICACION

Congnita : por atravesar fcilmente la placenta, provocando tras el nacimiento niveles sricos elevados, hiperventilacin y vmitos. Sobredosis teraputica, bien intencionada, pero equivocada. Intoxicacin accidental : sobre todo en edades entre 1 y 4 aos. Cada vez se observa menos frecuentemente, por su presentacin, cada vez ms segura, y su menor uso, por su asociacin al sndrome de Reye. Intoxicacin no accidental : es una forma de maltrato al nio. Autointoxicacin : con fines suicidas, sobre todo en pacientes depresivos.

2. 3. CLINICA - Salicilismo : los sntomas ms frecuentemente asociados a la intoxicacin por salicilatos son numerosos : temblor, sudoracin profusa y enrojecimiento, extremidades calientes, cierto grado de hipoacusia, hiperventilacin y nuseas y vmitos, por posible efecto directo gastrointestinal. Los mecanismos de produccin de estos sntomas estn discutidos, aunque la hiperpirexia se atribuye a un desacople de la fosforilacin oxidativa. Otros hallazgos ms infrecuentes son coma, hipoglucemia, hipopotasemia, retencin de lquidos, edema pulmonar, SDRA, edema cerebral y fallo renal . - Trastornos cido-base : todos los pacientes con intoxicacin por salicilatos presentan dos componentes : 1) por hiperventilacin se produce alcalosis respiratoria ; 2) por el desacople en la fosforilacin oxidativa se produce metabolismo anaerobio con resultado de acidosis metablica (con anin GAP aumentado). Sin embargo, uno de los dos componentes tiende a predominar, siendo la edad del enfermo el factor ms importante : en nios menores de cuatro aos parece predominar el componente metablico (acidemia) ; por el contrario, en nios mayores y adultos tiende a predominar el componente respiratorio

(alcalemia). Otras veces no ocurre as, incluso ni siquiera se cumple habitualmente la secuencia ordenada postulada siempre, primero alcalosis y posteriormente acidosis, sino que puede aparecer acidemia directamente . Se ha propuesto adems que los casos fatales presentan una presin parcial de CO2ms alta, aunque no llega a ser estadsticamente significativa la diferencia, en contraposicin a los estudios de Gabow 48 . - Efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) 4: la toxicidad del SNC se asocia con la aparicin de acidemia ; por tanto, la aparicin de un nivel de conciencia disminuido es ms frecuente en nios. Esto se puede explicar porque, parece que en presencia de una atmsfera de acidemia se favorece el paso de salicilatos hacia el espacio intracelular, sobre todo en el cerebro, y esto se debe al estado no polar de las molculas del frmaco en dicho ambiente. Pero tambin se han observado casos de disminucin del nivel de conciencia en enfermos alcalmicos, aunque siempre en presencia de concentraciones muy altas de salicilatos en plasma. Las convulsiones y el edema cerebral aparecen de forma muy infrecuente. - Retencin de lquidos, edema pulmonar y fracaso renal agudo 4 : en los enfermos intoxicados por salicilatos existe un grado de deshidratacin variable, debido a la hiperventilacin, los vmitos y el sudor ; sin embargo, el balance hdrico positivo que se encuentra en estos enfermos es mayor del que cabra esperar, y la insuficiencia respiratoria puede estar presente antes de comenzar la sobrecarga hdrica teraputica y forzar diuresis. Esto se debe a una retencin de lquidos, cuyo mecanismo no es bien conocido. El edema pulmonar encontrado no es atribuible en gran nmero de casos a una causa cardiognica ni sobrecarga de lquidos, pues aparecen con presiones capilares pulmonares normales ; la causa es un aumento de la permeabilidad vascular pulmonar, bien por efecto txico directo, o como efecto de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. Esta alteracin de la permeabilidad vascular se asocia con la acidemia (con anin GAP elevado), disminucin del nivel de conciencia y el hecho de tener antecedentes de tabaquismo y tratamiento crnico con otros frmacos. Por otro lado, tambin puede aparecer oliguria, aunque raramente por alteracin glomerular o necrosis tubular aguda, sino ms frecuentemente debido a la deshidratacin (fracaso prerrenal). De todas formas es conocido que, simplemente con dosis teraputicas de AAS, se han observado modificaciones significativas de la funcin renal (glomerular y tubular), con sedimento urinario alterado . - Prpura : pueden aparecer hemorragias subconjuntivales as como petequias, ms frecuentes en prpados, y que no suelen afectar tronco

ni extremidades. Estos hallazgos no tienen ningn valor pronstico. - Fiebre : es ms frecuente en nios, y parece deberse a desacople en la fosforilacin oxidativa. La hipertermia en el adulto suele indicar un pronstico sombro. Se debe diferenciar de la hipertermia debida a la propia enfermedad por la que se prescribe el salicilato, y de aquella producida por otros frmacos consumidos simultneamente, como neurolpticos (hipertermia maligna). - Alteraciones electrolticas : se puede encontrar con relativa frecuencia hipocalcemia e hipokalemia, con alteraciones en el ECG y neuromusculares . No se conoce el mecanismo de produccin de estas anomalas. - Hipoprotrombinemia y hemorragia gastrointestinal : son infrecuentes. - Perforacin gstrica. - Parada cardiaca sin previo aviso, en casos graves, tras presentar convulsiones o arritmias. Existe descrito un caso de infarto cerebral, aunque podra deberse a un hallazgo casual en el contexto de una intoxicacin por salicilatos . 2. 4. DIAGNOSTICO No suele ofrecer dificultad, pues es raro encontrar pacientes intoxicados con disminucin del nivel de conciencia, y stos suelen confesar el consumo del txico. Otras veces, en intoxicaciones accidentales en nios, intoxicacin crnica teraputica, o cuando asocian otros frmacos, depresores del SNC, no hay ms remedio que basarse, en principio, en un diagnstico de sospecha clnico, basado en los datos expuestos en el anterior apartado (2.3.) con el consiguiente retraso diagnstico, y aumento de la morbimortalidad. Los datos de laboratorio necesarios son un hemograma y bioqumica completos, incluyendo osmolaridad srica, calcio, CPK (rabdomiolisis), niveles de salicilatos y paracetamol, gasometra arterial y coagulacin ; generalmente tanto la coagulacin como el recuento plaquetario no se afectan. Pedir adems sedimento de orina, ECG (por las alteraciones electrolticas), Rx Trax (SDRA) y tacto rectal (hemorragia digestiva). Si existe disminucin del nivel de conciencia, se debe analizar el LCR. Pero lo que da el diagnstico de certeza es la determinacin de niveles

de salicilatos en plasma, mediante test especficos :


de forma cualitativa ; existen varias tcnicas, como el mtodo colorimtrico . de forma cuantitativa ; mediante test realizado por cromatografa lquida de alta resolucin.

Los niveles aceptados de salicilatos, generalmente como asociados a toxicidad clnica son 30 mg/dl. 2. 5. CRITERIOS DE GRAVEDAD No es frecuente encontrar casos de intoxicacin grave por salicilatos (mayor de 70 mg/dl). La mortalidad global de las intoxicaciones por salicilatos es realmente baja 47 y se asocia con la edad mayor de 70 aos, aparicin de coma, hipertermia, edema pulmonar y acidemia 54 . Sin embargo, no hay consenso sobre los factores ms fiables en el pronstico de gravedad. Es la situacin clnica o el nivel srico de salicilatos ? Realmente hay que tener en cuenta ambos factores, aunque tenga mayor importancia, quiz, la valoracin del estado clnico. Los datos aportados durante los aos 60, tras la configuracin del nomograma de Done gozaron de gran popularidad ; ste, intenta correlacionar el tiempo transcurrido desde la ingestin, con los niveles del txico para predecir cules sern los enfermos asintomticos y los, leve, moderada y severamente intoxicados. Los datos indican que el uso del nomograma puede tener valor en nios pequeos, y en adultos, tras las primeras 6 horas de ingestin aunque otros estudios revelan que tiende a exagerar la gravedad a los pacientes ms afectados 55 , por lo que la utilidad del nomograma se encuentra en entredicho. 2. 6. TRATAMIENTO Por desgracia no existe un tratamiento especfico, antidtico, para la intoxicacin aguda por salicilatos. Por tanto el tratamiento se basar en las distintas medidas generales de las intoxicaciones, con algunos puntos importantes que resear. De la misma manera, debe tenerse en cuenta la necesidad de un tratamiento de soporte en aquellos enfermos ms afectados (gravedad moderada o severa). En caso de precisarlo, debe de aislarse va area y comenzar ventilacin mecnica en enfermos en coma, shock o distress respiratorio del adulto. Si la hipotensin es rebelde tras tratamiento con fluidos se debe comenzar

tratamiento con frmacos vasopresores. En caso de aparecer hipertermia se deben usar medios fsicos contundentes para su control. Si existe tetania se debe normalizar la calcemia. Asimismo, se debe tratar con nfasis la aparicin de hipokalemia. En caso de existir hipoprotrombinemia se debe administrar vitamina K. Si, por ltimo, el paciente presenta crisis convulsivas se puede comenzar pauta con benzodiacepinas, fenitona o barbitricos El tratamiento en s, de la intoxicacin, puede dividirse en dos componentes : 2. 6. 1. Disminucin de la absorcin del txico. - Lavado de la piel y retirar ropas en caso (poco frecuente) de intoxicacin percutnea. - Lavado gstrico : se debe realizar en todos los pacientes siempre que no hayan transcurrido ms de 8 horas, incluso hasta 12 horas si son preparados de proteccin entrica. No se deben utilizar, por el contrario, lcalis para diluir el frmaco. Tambin se puede emplear, sobre todo en el medio extrahospitalario, el jarabe de ipecacuana. - Carbn activado : se debe realizar tratamiento adsorbente en todos los enfermos, a las dosis habituales. Es preferible realizarlo dentro de las dos primeras post-ingestin, sin embargo puede administrarse ms tardamente e incluso, se postula que en infecciones moderadas y severas puede administrarse varias dosis repetidas de carbn activado, pues parece aumentar la eliminacin . 2. 6. 2. Aumento de la eliminacin del txico. - Catrticos : sobre todo se indican en pacientes con intoxicacin moderada y severa, pero se aconseja su uso tambin en intoxicaciones leves. - Diuresis forzada alcalina con bicarbonato sdico. El fundamento de la alcalinizacin del medio interno y la orina es conseguir una mayor fraccin ionizada del frmaco, por lo que ste difundir menos hacia el espacio intracelular y en el tbulo renal tender a no ser reabsorbido. Por otro lado, el hecho de provocar un aumento de la diuresis tambin provocar un aumento de la filtracin glomerular y, por lo tanto, de la eliminacin del txico. Sin embargo, la sobrecarga hdrica puede suponer un importante trastorno para pacientes vulnerables (sobre todo ancianos y cardipatas), pudiendo favorecer el edema de pulmn y cerebral, y la hipocalcemia, antes de comenzar a forzar diuresis con frmacos como furosemida. Tambin se pueden producir alteraciones electrolticas cono hipokalemia, aumentando el riesgo de arritmias

cardiacas. Se debe tener en cuenta que los pacientes suelen acusar un grado variable de deshidratacin, por lo que suelen realizar un balance hdrico positivo en principio (entre 2 y 4 litros), antes de comenzar una diuresis importante. Aunque existen recomendaciones para conseguir diuresis mayores de 500 ml/h esto puede resultar peligroso, y parece ser suficiente conseguir 2-3 ml/Kg/h, siempre intentando un balance hdrico equilibrado, utilizando diurticos de asa (furosemida) si fuese necesario. Este tratamiento se debe combinar con alcalinizacin urinaria, aunque en caso de contraindicacin de sobrecarga hdrica se puede realizar diuresis alcalina, sin sobrecarga hdrica, que sera el mtodo de eleccin en ancianos, cardipatas o con edema de pulmn. El tratamiento completo se indica en adultos con niveles de salicilatos mayor de 50 mg/dl o, en el caso de los nios, ms de 35 mg/dl, por su mayor tendencia a la acidemia, que presenten alteracin del nivel de conciencia, fallo respiratorio, cardiaco o renal 47 . El objetivo es conseguir un pH urinario entre 7.5 y 8, sin que el pH plasmtico no supere 7.5, pues niveles superiores dificultan la liberacin de oxgeno hacia los tejidos.. Para ello se administra un bolo de bicarbonato sdico 1-2 meq/Kg, seguido de una perfusin de 500 ml de suero glucosado al 5 % con 1-2 meq/Kg de bicarbonato sdico a 100-200 ml/h durante 4-6 horas. Se contraindica el uso de acetazolamida, porque puede provocar acidosis metablica . - Tcnicas de dilisis : indicadas por las caractersticas de la cintica de los salicilatos. La dilisis peritoneal es poco efectiva, y la hemoperfusin con carbn es tan efectiva como la hemodilisis, slo que no permite un adecuado control hidroelectroltico, por lo que la mejor tcnica es sta ltima. Se indica en enfermos con niveles sricos de salicilatos de 160 mg/dl, o de 130 mg/dl tras 6 horas de la ingesta 57 , independientemente de la clnica que presente, aunque normalmente es necesario realizarla con niveles menores de 80 e, incluso, 50 mg/dl si asocian mala respuesta clnica, o bien, no responden ante otras pautas (diuresis forzada alcalina). La hemodilisis es fundamental en pacientes que presentan SDRA, fallo renal oligrico y acidosis sin respuesta a otros tratamientos. Se postula el tratamiento con glicina oral o N-glicilglicina, con resultados prometedores, aunque se trata de una posibilidad teraputica en la que la experiencia es an muy limitada .

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