0021-7557/04/80-04/259

Jornal de Pediatria
Copyright 2004 by Sociedade Brasileira de Pediatria

ARTIGO

DE

REVISO

Reaes alrgicas a medicamentos

Allergic drug reactions
Aparecida T. Nagao-Dias1, Patrcia Barros-Nunes2, Helena L. L. Coelho3, Dirceu Sol4

Resumo
Objetivo: Rever as publicaes recentes mais relevantes sobre alergia medicamentosa e oferecer ao clnico subsdios para uma maior compreenso dessa problemtica de grande relevncia para a sade pblica. Fontes dos dados: Busca de artigos originais e revises indexados nas bases MEDLINE, Pubmed e Lilacs, publicados na ltima dcada, relacionando o tema de alergia a medicamentos com mecanismos imunolgicos, epidemiologia, diagnstico laboratorial, leses cutneas, manejo clnico e reexposio ao frmaco. Sntese dos dados: As reaes alrgicas representam um tero das reaes adversas a medicamentos. So consideradas eventos raros, mas com elevada morbimortalidade. Apesar da descrio de Gell & Coombs, til para classificar reaes alrgicas a frmacos, algumas permanecem sem classificao devido ao desconhecimento dos mecanismos imunolgicos envolvidos. A existncia de subpopulaes de clulas T com caractersticas diversas daquelas comumente descritas revela a complexidade do tema e, ao mesmo tempo, elucida inmeras questes inerentes ao mesmo. Recentemente, um novo conceito de apresentao de frmaco a linfcitos T surgiu, diante de evidncias crescentes do seu envolvimento nas leses cutneas decorrentes de reaes alrgicas a medicamentos. Na prtica clnica, muito difcil a correlao de sinais e sintomas das reaes alrgicas a medicamentos com o mecanismo imunolgico envolvido sem o auxlio de testes laboratoriais. Testes cutneos in vivo e testes in vitro tm sido empregados nas suspeitas de reaes alrgicas a medicamentos. No entanto, h poucos produtos comerciais adequados para sua execuo. Concluses: As reaes alrgicas a frmacos constituem uma frao importante dos eventos adversos a medicamentos. importante enfatizar a necessidade de notificao dessas reaes pelos profissionais envolvidos no tratamento do paciente de forma sistematizada, por meio de aes de farmacovigilncia, bem como a identificao dos possveis mecanismos imunolgicos envolvidos atravs de testes laboratoriais, histria e avaliao clnica detalhadas. J Pediatr (Rio J). 2004;80(4):259-66: Alergia a medicamentos, hipersensibilidade alrgica a frmacos, reaes adversas a medicamentos.

Abstract
Objective: This review addresses the most recent published literature regarding drug allergy, in order to provide physicians with a background for a better understanding of this problem of great relevance for public health. Sources of data: The sources of data for obtaining the original and review articles published in the last 10 years were MEDLINE, Pubmed and Lilacs. The articles chosen for this review relate drug allergy to immunological mechanisms, epidemiology, clinical and laboratory evaluation, skin lesions, clinical management, and re-exposure to the drug. Summary of the findings: Allergic reactions represent one third of adverse drug reactions. They are considered rare but with high morbimortality. Gell & Coombs definition has been useful for classifying some types of drug allergic reactions; however, some still remain without classification because of poor knowledge of the mechanisms involved. The existence of T cell subpopulations with diverse characteristics reveals the complexity of the subject and, at the same time, elucidates several questions raised about it. It was recently postulated a new concept of chemically inert drug presentation to T cells, restricted to the major histocompatibility complex, but in a noncovalent and labile way. In clinical practice, without adequate laboratory tests, it is difficult to correlate clinical symptoms and immunological mechanisms. In vitro and in vivo skin tests have been employed in cases of suspected drug allergy reaction. However, there are very few commercially available reagents. Conclusions: Drug allergy constitutes an important problem in adverse drug reactions because of its potential of morbidity and mortality. It is necessary to emphasize the relevance of pharmacovigilance during treatment of patients, as well as the identification of possible immunological mechanisms involved in the events, through laboratory tests and detailed history and clinical evaluation. J Pediatr (Rio J). 2004;80(4):259-66: Drug allergy, drug hypersensitivity, drug adverse reactions.

1. Doutora; Professora de Imunologia, Dep. de Anlises Clnicas e Toxicolgicas, Faculdade de Farmcia; Orientadora do Mestrado em Cincias Farmacuticas, Universidade Federal do Cear (UFC), Fortaleza, CE. 2. Doutora; Professora de Imunologia, Centro de Cincias da Sade, Universidade Estadual do Cear (UECE), Fortaleza, CE. 3. Professora titular de Farmacoepidemiologia, Dep. de Farmcia, Faculdade de Farmcia, Universidade Federal do Cear (UFC); Coordenadora do Mestrado em Cincias Farmacuticas, UFC, Fortaleza, CE. 4. Professor titular da Disciplina de Alergia, Imunologia Clnica e Reumatologia, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de So Paulo Escola Paulista de Medicina (UNIFESP/EPM), So Paulo, SP. Artigo submetido em 06.10.03, aceito em 05.03.04.

Epidemiologia
Denomina-se reao adversa a medicamento toda e qualquer reao decorrente do uso de um referido frmaco, como, por exemplo, as reaes alrgicas. As reaes alrgicas a medicamentos (RAs) so eventos adversos no decorrentes de propriedades toxicolgicas conhecidas do frmaco, mas que resultam de reaes imunolgicas a ele ou a seus metablitos1. De maneira geral, considera-se que as RAs respondam por cerca de 3 a 6% de todas as admisses hospitalares e que ocorram em um total de 10 a

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15% dos pacientes hospitalizados2. As RAs representam um tero das reaes adversas3 e tm sido uma causa importante de morbidade e mortalidade, sendo consideradas problema de sade pblica3-5. Os principais problemas relacionados s RAs decorrem do fato de serem imprevisveis, de que ainda no h modelo animal para seu estudo e de que o metabolismo de um frmaco varia entre os indivduos1,4. O custo das RAs para o servio de sade muitas vezes subestimado, pois a maioria das reaes ocorre em pacientes no hospitalizados1. O uso de antibiticos alternativos em pacientes que j apresentaram reaes adversas a -lactmicos muitas vezes acarreta em maior custo de tratamento, menor efetividade e maior toxicidade1. Dentre os medicamentos que causam reaes alrgicas, destaca-se a penicilina. Isso pode ser parcialmente explicado pela exposio prvia dos indivduos a produtos que contenham penicilina, tais como alimentos provenientes de animais tratados e vacinas contendo antimicrobianos6. Infeces virais podem representar um fator de risco para o desenvolvimento de RA7-10. Em pacientes HIVpositivos, as RAs so pelo menos 10 vezes mais freqentes quando comparadas s que ocorrem em pacientes HIVnegativos8,10. Como exemplo, o tratamento com sulfonamida nos pacientes HIV-positivos est associado com incidncia elevada de reaes adversas: acima de 40%10. A incidncia de manifestaes cutneas decorrentes de uso oral de ampicilina ou amoxicilina, durante episdio agudo de doena causada pelo vrus Epstein-Barr (mononucleose infecciosa), est aumentada em crianas e adultos jovens 9. Propenso familiar para RA tambm tem sido relatada11 e pode estar relacionada com diferentes vias de metabolizao do frmaco, bem como de processamento antignico. Em crianas, os frmacos mais comumente associados a RAs so os antibiticos -lactmicos (82%) e as sulfonamidas (5%)12. Estima-se que reaes anafilticas por drogas ocorram em cerca de 0,95% da populao geral13-15. Apesar de anafilaxia por penicilina ser um evento raro, o medicamento continua sendo responsvel por aproximadamente 75% dos casos fatais de anafilaxia nos Estados Unidos a cada ano16. Thong et al.2 , em estudo prospectivo realizado no perodo de 1997 a 1999, em um hospital geral em Singapura, documentaram aproximadamente 90.910 admisses, dentre as quais 366 foram por reaes adversas, e destas, 72 por RA (19%). Os antimicrobianos, principalmente os -lactmicos, particularmente as penicilinas, e os frmacos antiepilpticos foram responsveis por 7% das reaes alrgicas. A maioria das reaes ocorreu tardiamente, com manifestaes cutneas, principalmente na forma de leses mculo-papulares, mas tambm houve envolvimento de outros tecidos e rgos, como o fgado e clulas do sangue. A alergia mltipla a frmacos rara e se caracteriza pela propenso do indivduo a apresentar reaes contra antibiticos de grupos qumicos diferentes ou contra outros frmacos; no entanto, com exceo dos antibiticos lactmicos, os mecanismos para outros frmacos parecem

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no envolver mecanismos imunolgicos de liberao da histamina17.

Classificao
As reaes adversas a medicamentos podem ser agrupadas em trs categorias: as do tipo A, previsveis e comuns, relacionadas com a atividade farmacolgica da droga; as do tipo B, imprevisveis e incomuns, dependentes de caractersticas dos pacientes; e as do tipo C, relacionadas com o aumento estatstico da ocorrncia de uma doena em pacientes expostos a um medicamento frente sua freqncia basal em no expostos16,18,19. Aproximadamente 80% das reaes adversas a medicamentos so do tipo A, enquanto que as do tipo B compreendem em torno de 6 a 10%. Apesar de mais raras, as reaes do tipo B constituem a maior parte das notificaes espontneas recebidas pelos sistemas de farmacovigilncia nos EUA, dado o carter peculiar e imprevisvel das mesmas, bem como sua gravidade16,18,19. As reaes do tipo B incluem manifestaes de intolerncia a frmacos, reaes idiossincrsicas e reaes alrgicas. Elas geralmente so identificadas aps o medicamento ter sido comercializado, durante o processo de farmacovigilncia1,16. Utiliza-se a denominao reao alrgica a medicamento quando h participao de anticorpos circulantes especficos e/ou linfcitos especficos sensibilizados19,20. Reaes pseudo-alrgicas ocorrem quando h manifestaes semelhantes s de uma reao alrgica, mas com a ausncia da especificidade imunolgica3,19,20. As RAs so agrupadas de acordo com a classificao de Gell & Coombs16,20. As reaes do tipo I ou imediatas so mediadas por anticorpos IgE especficos associados a mastcitos e basfilos, e suas manifestaes clnicas podem ser anafilaxia21 e urticria/angioedema22-24. Nas do tipo II ou citotxico, medicamentos e/ou seus metablitos podem se aderir inespecificamente superfcie de eritrcitos, plaquetas e neutrfilos, propiciando a ligao de anticorpos, com conseqente lise celular por mecanismos de ativao do sistema do complemento (C) ou de citotoxicidade celular mediada por anticorpos20. A hipersensibilidade do tipo III, tambm denominada de doena do soro, ocorre devido deposio de complexos imunes em vasos, membranas basais da pele ou do glomrulo, ativao do sistema do C, aumento de permeabilidade vascular e recrutamento de neutrfilos. O dano tissular se origina a partir da liberao das enzimas lticas dos neutrfilos e da ativao do C20,25. Por fim, a hipersensibilidade do tipo IV ou tardia causada pela interao do antgeno com linfcitos T inflamatrios e/ou citotxicos na ausncia de anticorpos20,26-28. Embora esta classificao fisiopatolgica seja til para algumas reaes alrgicas, ela no permite, na maioria das vezes, inferir, pelo quadro clnico, qual o mecanismo imunolgico envolvido, como ocorre, por exemplo, nos rashes, na necrlise epidrmica txica e na reao de StevensJohnson26-28. Pichler & Yawalkar26 sugeriram uma subdiviso das reaes alrgicas em reaes verdadeiramente alrgicas (penicilina, sulfonamida), reaes auto-imunes (D-penicili-

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na, procainamida), reaes pseudo-alrgicas (cido acetilsaliclico) e reaes farmacolgicas que interferem em funes imunolgicas, tais como produo de citocinas e transduo de sinal (ciclosporina A, talidomida).

Mecanismo imunolgico
Uma molcula, para ser considerada imunognica, deve ter peso molecular (PM) acima de 1000 Da, como ocorre com as protenas de soro heterlogo (ex.: soro eqino contra veneno de cobra), enzimas (ex.: quimopapana) e hormnios (insulina). A maioria dos medicamentos possui PM baixo (ex.: penicilina); desta forma, reagem como haptenos, conjugando-se com uma protena carreadora (freqentemente autloga, tais como a albumina) para induo de resposta imune especfica. Alguns desses frmacos necessitam ser metabolizados antes de se associar s molculas carreadoras4,6,20. A sensibilizao a um determinado frmaco ocorre mais facilmente com as administraes intermitentes e repetitivas (ex.: penicilina ou insulina) do que com a sua administrao ininterrupta. Pacientes sensibilizados podem reagir com doses mnimas, principalmente atravs da via parenteral, considerada a mais imunognica. No entanto, a administrao tpica (creme, ungento, colrio) pode resultar em sensibilizao e conseqente reao alrgica6. Apesar de haver uma grande variedade de antimicrobianos, os frmacos -lactmicos, principalmente penicilinas e cefalosporinas, so os antibiticos mais comumente prescritos e os responsveis pela maior parte das alergias a medicamentos 6,29,30. Todas as penicilinas contm um anel -lactmico e um anel tiazolidina e distinguem-se entre si pela natureza da cadeia lateral R29,30. O anel -lactmico instvel e, quando se abre, forma rapidamente ligaes amida com grupamentos amino de resduos de lisina de protenas situadas ao redor. Aproximadamente 95% dos metablitos de penicilina conjugados a protenas encontram-se sob a forma de grupo penicilico, que, devido sua quantidade, foi denominado de determinante maior. Outros conjugados incluem penicilinato, cido penicilide e penicilanil, e so denominados de determinantes menores16,30. Os determinantes menores, devido sua variedade, tornam a investigao laboratorial muito mais complexa28. A reatividade cruzada um problema de fundamental importncia na hipersensibilidade a frmacos. Define-se como reatividade cruzada a resposta imune a um medicamento em um indivduo previamente sensibilizado com outro frmaco de estrutura similar. Reatividade contra as cadeias laterais, bem como contra as estruturas principais, j foi demonstrada em hipersensibilidade do tipo I30; no entanto, para que ocorra a ativao de clulas T nas reaes de hipersensibilidade tardia, a estrutura central do frmaco parece ser essencial, no sendo suficiente a presena das cadeias laterais30-32. Embora as reaes alrgicas penicilina do tipo imediata sejam as mais freqentes, os demais tipos podem ocorrer6,16,20,28. No caso da anemia hemoltica

por penicilina, o istipo de anticorpo que predomina IgG, sendo que a lise celular decorre principalmente da interao da imunoglobulina com receptores de macrfagos no meio extravascular33 . A administrao macia de penicilina, com doses dirias acima de 10 milhes de unidades por mais de 1 semana, parece ser necessria induo de hemlise29,33 . A reao pode continuar por semanas, enquanto houver nmero suficiente de eritrcitos recobertos com penicilina e os anticorpos especficos estiverem presentes na circulao 29,33. Metablitos de sulfonamida, como o sulfametoxazol hidroxilamina, podem ser txicos para o sistema imune, mas, ao mesmo tempo, ser considerados imunomoduladores7. Em concentraes micromolares, o metablito capaz de levar clulas T CD8+ apoptose (morte celular programada), enquanto clulas T CD4+ permanecem viveis e desencadeiam uma resposta imune alterada ao frmaco. A hiperativao imune crnica em resposta a patgenos pode levar induo de nveis mais elevados de interferon (IFN ). Esta citocina, por sua vez, estar induzindo queratincitos a expressarem molculas do complexo principal de histocompatibilidade (CPH) classe II8. A apresentao de frmacos atravs de molculas de CPH II na superfcie de queratincitos pode levar clulas T CD4+ apoptose4. Como referido anteriormente, as hipteses de apresentao de frmaco clula T, denominadas de hapteno e prhapteno, baseiam-se, respectivamente, no fato de que medicamentos ou seus metablitos, uma vez que estejam quimicamente reativos, podem se ligar a molculas carreadoras ou superfcie de clulas e interagir com clulas do sistema imune e/ou com anticorpos20. Nos ltimos anos, demonstrou-se a participao de clulas T em reaes alrgicas a estruturas de medicamentos quimicamente inertes 10,31. Um novo modelo de interao entre frmaco, molcula de CPH e clulas T, denominado de pharmacological interaction with immune receptors (conceito p-i), foi proposto31 . Segundo essa hiptese, a estrutura do frmaco se encaixaria, de um lado, a um complexo peptdio-CPH e, do outro, ao receptor de clulas T. Desta forma, o que estaria determinando a ligao seria basicamente a conformao estrutural do frmaco, que, embora lbil, estaria sendo suficiente para induzir ativao das clulas T. Esse tipo de mecanismo pode ser verificado com sulfametoxazol, lidocana, mepivacana, celecoxib e carbamazepina 31 , sendo que as manifestaes clnicas podem ser erupo mculo-papular, eritema exsudativo multiforme, dermatite de contato, pustulose exantemtica generalizada aguda e necrlise epidrmica txica31 . Em condies fisiolgicas, supe-se que a baixa afinidade dos receptores das clulas T impea danos decorrentes de eventual apresentao do frmaco s clulas 26-28,31-34. Um sinal, denominado de sinal de perigo, seria necessrio para ativar o sistema imunolgico, como, por exemplo, um dano nas clulas renais provocado pelo efeito txico do metablito de um frmaco, estimulao excessiva da resposta imune durante infeces por vrus como HIV e Epstein-Barr, perodos de atividade clnica de

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doenas auto-imunes, como doena de Sjgren ou lpus eritematoso sistmico28 . Os receptores de clulas T so compostos por duas cadeias ( e ) ligadas entre si por pontes dissulfeto, que tm como funo o reconhecimento de peptdeos associados s molculas de CPH classe I ou II35. Outro tipo de receptor de clulas T, composto por cadeias e , representa 5 a 15% das clulas T do sangue perifrico humano, predominando na epiderme, no epitlio intestinal, no trato reprodutivo feminino e nos pulmes35. Pouco se sabe a respeito de como eles participam do reconhecimento antignico35. Pichler & Yawalkar26 verificaram que a quase totalidade das clulas T em humanos apresenta receptores, sendo que a maioria dos clones est restrito ao CPH; apenas 5 a 10% reconhecem um frmaco de modo no restrito ao CPH. Corte histolgico da pele de pacientes com exantema mculo-papular induzido por frmacos revelou infiltrado linfoctico composto por clulas T CD3+ (40 a 70%), com predomnio de clulas T CD4+ e T CD8+ na juno dermoepidrmica (perivascular), nmeros variveis de eosinfilos e alguns neutrfilos27. Verificou-se que clulas T CD4+ e CD8+ presentes nas leses cutneas possuem propriedade citotxica26-28,34. As duas populaes expressam citolisinas (perforinas e granzima B), capazes de formar poros nas clulas-alvo que culminam com a sua destruio26-28,34. Outro mecanismo de induo de apoptose ocorre pela ligao de molculas de Fas com seu ligante em superfcie de clulas35. A molcula de Fas uma protena da famlia do receptor do TNF, presente na membrana de diversas clulas do organismo e que, quando associada ao seu ligante, encontrado na forma solvel ou expresso na membrana de linfcitos T citotxicos ativados, induz apoptose da prpria clula que a originou. O fato de que clulas que expressam molculas de Fas em sua superfcie podem se ligar ao seu ligante na forma solvel justificaria o grande nmero de clulas lisadas, mesmo na ausncia de infiltrado celular, em patologias como a necrlise epidrmica txica34. O comprometimento heptico e leses bolhosas geralmente esto associados com atividade de clulas T CD8+34. A citotoxicidade mediada por clulas T CD4+ pode contribuir para a degenerao hidrpica da camada basal de clulas, como nas reaes mculo-papulares; no entanto, no causa bolhas. A leso bolhosa ocorre quando um frmaco associado com algum complexo de peptdeo-molcula de CPH classe I nos queratincitos apresentado a clulas T CD8+ especficas28,34. Em contraste com a maioria das respostas de clulas T auxiliares, onde se observa um predomnio de padro de citocinas Th1 ou Th2, verificam-se, nas manifestaes cutneas a frmacos, padres heterogneos de citocinas28. Neste aspecto, por exemplo, podem ser encontrados linfcitos T CD8+ secretores de IFN e linfcitos T CD4+ secretores de IL-528. A presena de IL-5, citocina que possui papel na regulao da maturao, diferenciao e ativao de eosinfilos, poderia explicar a eosinofilia presente na maioria desses pacientes.

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Como diferentes subpopulaes de clulas T especficas ao frmaco podem ser encontradas em leses inflamatrias da pele, Pichler et al.28 propuseram uma subclassificao das reaes do tipo IV de Gell & Coombs. Segundo eles, o tipo IVa seria determinado predominantemente por padro Th1, semelhante ao que ocorre em resposta tuberculina. O tipo IVb seria constitudo pelo padro Th2, com nveis elevados de IL-5, que seria o fator responsvel pela eosinofilia. O tipo IVc seria constitudo por clulas T CD4+ citotxicas, que contm citolisinas em seu interior, presentes no exantema mculo-papular, e por clulas T CD8+, que, alm de conter citolisinas, expressam FasL quando ativadas, como ocorre no exantema bolhoso. Por fim, o tipo IVd compreenderia clulas T produtoras de IL-8, fator quimiottico para neutrfilos. Neste ltimo caso, haveria acmulo de neutrfilos nas leses, e os queratincitos estariam apresentando produo de IL-8, porm sem aumento de expresso de molculas do CPH classe II.

Quadro clnico e diagnstico

As manifestaes clnicas das RAs so variveis e dependentes do mecanismo imunolgico e do rgo acometido. As reaes dependentes de anticorpos IgE especficos so em geral de instalao rpida e podem ser to intensas a ponto de colocar em risco a vida do paciente, como ocorre no choque anafiltico. As RAs podem ser divididas em generalizadas [a) dependentes da participao de mastcitos tais como anafilaxia, urticria e angioedema, doena do soro (parcialmente); b) febre; c) reaes auto-imunes e d) vasculites], ou limitadas a um rgo [a) pele: dermatite de contato eczematosa alrgica, fotodermatite, erupes mculo-papulares, erupes fixas, eritema multiforme bolhoso ou necrlise epidrmica txica e vasculites cutneas; b) sangue: eosinofilia, anemia, granulocitopenia e trombocitopenia; c) pulmo: obstruo das vias areas, reaes ou infiltrados eosinoflicos, fibrose; d) fgado: colestase, dano hepatocelular; e) rim: nefrite intersticial e f) corao]. De acordo com o mecanismo imunolgico envolvido, o tempo de exteriorizao das RAs varivel. Elas podem ser classificadas em: a) imediatas - ocorrem nos primeiros 30 minutos a 2 horas aps a administrao do frmaco; b) aceleradas - ocorrem entre 2 e 48 horas (urticria, broncoespasmo, febre, nefropatia), c) reaes tardias - aps 48 horas da ingesto do frmaco (erupes cutneas, febre, doena do soro, anemia hemoltica, trombocitopenia, nefropatia). Componentes genticos, idade do paciente, histria de reaes anteriores ou mesmo de reaes cruzadas, potncia e imunogenicidade do frmaco so fatores de risco importantes para o aparecimento das RAs. O diagnstico de RA deve incluir histria minuciosa sobre o tipo de medicamento administrado, dose, via de administrao, tempo de aparecimento das leses e conhecimento de outros fatores que possam interferir com o seu metabolismo, assim como a teraputica at ento utilizada no seu controle. Alm disso, a abordagem laboratorial de extrema valia37.

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Dentre as reaes graves, o choque anafiltico chama a ateno por seu potencial letal. Outras reaes severas incluem a necrlise epidrmica txica (em torno de 30%), a sndrome de Stevens-Johnson (5%), a sndrome de hipersensibilidade (10%) e manifestaes em outros rgos, incluindo fgado, rim, pulmo e clulas da circulao sangnea3. A nefrite tbulo-intersticial aguda foi descrita aps o uso de vrias penicilinas, incluindo meticilina, penicilina G, ampicilina, amoxicilina, nafcilina, oxacilina, dicloxacilina, piperacilina. No entanto, a meticilina parece ser o prottipo desse tipo de reao29. Em nosso meio, j foram descritos casos de pacientes com nefrite decorrente de administrao endovenosa de oxacilina25. Um dos grandes problemas referentes s RAs diz respeito identificao dos mecanismos imunolgicos envolvidos. Muitos pacientes com histria positiva no so necessariamente alrgicos ao medicamento em questo30. Alm disso, diferentes frmacos geralmente so administrados simultaneamente17, havendo limitaes na disponibilidade comercial de testes in vivo e in vitro especficos. Os testes de provocao, muito utilizados, so trabalhosos e nem sempre suficientemente sensveis3, ou no apresentam valor preditivo para a clnica38. Em pacientes com histria clnica prvia de reao anafiltica, a conduta complexa, uma vez que a ausncia de diagnstico e a manifestao subseqente de anafilaxia pode ser fatal; por outro lado, o diagnstico incorreto pode determinar restries desnecessrias39. H, ainda, o problema dos pacientes que somatizam os sintomas, o que refora a necessidade do mdico saber diferenciar uma alergia de uma no-alergia39. Como mencionado anteriormente, na maioria das vezes se desconhece o mecanismo fisiopatolgico envolvido nas reaes adversas aos medicamentos; apesar disso, toda reao decorrente da ingesta de um medicamento ou alimento , na maioria das vezes, considerada como alrgica. As reaes a agentes antiinflamatrios no-hormonais (AINH) tm sido cada vez mais freqentes e exemplificam o comentrio acima. Geralmente elas se manifestam por angioedema e/ou urticria agudos, localizados ou generalizados, ou broncoespasmo. Os AINH controlam a sntese das prostaglandinas (PG) por inibirem a ao da ciclooxigenase (COX), essencial na converso do cido araquidnico em PG. Uma vez que essa via est bloqueada, h desvio para a via da lipooxigenase, com conseqente aumento da sntese de leucotrienos, mediadores inflamatrios potentes. Os leucotrienos atuam sobre os vasos e promovem vasodilatao importante com transudao e extravasamento de fluido intravascular, contrao intensa e sustentada da musculatura lisa bronquial e hiperproduo de muco pelas glndulas seromucosas40 . As enzimas COX parecem exercer papel central no mecanismo de sensibilidade ao cido acetilsaliclico (AAS) e existe em duas isoformas: COX-1 e COX-2, codificadas por genes distintos. A COX-1 a forma constitutiva e amplamente distribuda por todo o organismo e est envolvida na

homeostase. A COX-2 induzida durante a inflamao e aumenta a sntese de prostanides inflamatrios. O AAS, a indometacina e o piroxican, mesmo em doses baixas, inibem as duas enzimas, mas preferencialmente a COX-141. Outros salicilatos bem tolerados por pacientes com asma induzida por AAS so praticamente destitudos de ao sobre a COX-1 e tm metade da potncia do AAS em inibir a COX-2. J o nimesulida e o meloxican so inibidores seletivos de COX-2 e so bem tolerados por esses pacientes. Novos AINH altamente seletivos da COX-2 tm sido objeto de pesquisa41 . As reaes por AINH so denominadas de anafilactides, pois no decorrem de mecanismo imunolgico envolvido. Em geral, esses pacientes tm histria familiar positiva de reao aos AINH, manifestao clnica dependente da dose ingerida; sintomas nas primeiras 2 horas aps a ingesta do frmaco so as principais caractersticas clnicas desses pacientes. comum um mesmo paciente manifestar intolerncia a outros frmacos do mesmo grupo, e esse tipo de reao tem sido erroneamente definido como reatividade cruzada: AAS, diclofenaco, dipirona e mais raramente com acetaminofen41. Na avaliao de pacientes com reaes alrgicas do tipo I, os testes mais utilizados so os testes cutneos de leitura imediata e a determinao dos nveis sricos de IgE especfica pelo RAST ( radioallergosorbent test). Os testes cutneos de leitura imediata (tcnica de puntura) so de fcil realizao, seguros e permitem resultado rpido. Apesar disso, so teis apenas na avaliao de sensibilizao penicilina, barbituratos e relaxantes musculares. O desconhecimento dos determinantes responsveis pela reao alrgica e a no-disponibilidade de extratos alergnicos comerciais confiveis justificam seu uso limitado. Na presena de histria anterior de reao grave, se o teste for realizado, ele dever ser feito em ambiente hospitalar na presena de material de ressuscitao. Em pacientes com suspeita de reao alrgica penicilina, o conjugado penicilico ligado poli-L-lisina (PPL) permite avaliar a sensibilizao aos determinantes maiores, e a penicilina recmpreparada, seguida de uma mistura de determinantes menores (peniciloato, benzilpeniciloato, benilpeniciloato), recomendada17,37,38; no entanto, no esto disponveis comercialmente em nosso meio. Com relao aos testes cutneos para os determinantes maiores e menores da penicilina, estima-se valores preditivos negativos de 97 e 99%, respectivamente, o que significa que, diante de um resultado negativo, o paciente poder tolerar o frmaco sem risco de uma reao imediata 37 . Os testes epicutneos de hipersensibilidade tardia (patch test) para a pesquisa do envolvimento de clulas T em manifestaes cutneas devem ser realizados sobretudo em pacientes com suspeita de dermatite de contato. Trata-se de um procedimento demorado em que so realizadas duas leituras com intervalos de 48 horas. Alm da limitao dos frmacos disponibilizados, necessrio que a pele esteja ntegra para sua realizao. A dificuldade na interpretao dos resultados decorre do fato de que diferentes populaes de clulas T podem estar envolvidas28.

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Um dos testes utilizados apenas em pesquisa o de avaliao da proliferao de clulas T na presena de concentraes no-txicas do frmaco suspeito em cultura42,43. A complexidade e a demora da prpria execuo do teste so fatores que restringem sua utilidade42. Nyfeler & Pichler42 estudaram 923 pacientes com suspeita de alergia a medicamentos, observando positividade no teste de transformao blstica de linfcitos T em 78/100 pacientes. A sensibilidade e a especificidade diagnstica do teste foi estimada em 78 e 85%, respectivamente. Alguns autores consideram que resultados negativos com este tipo de teste no descarta alergia a frmacos, e resultados positivos no significam necessariamente que o paciente ir se tornar sensibilizado frente a uma nova exposio ao frmaco28. parte dessas observaes, considerado um teste promissor na rea de diagnstico laboratorial de alergias a medicamentos9,42,43. Um outro teste utilizado em pesquisa diz respeito avaliao de nveis de IL-5 secretados por clulas mononucleares do sangue perifrico na presena do frmaco em questo44. Este teste apresenta uma sensibilidade diagnstica de 92%, ndice maior do que aquele estimado para o teste de transformao linfocitria (78%) ou para os testes epicutneos (55%), e no realizado rotineiramente. No caso de anemia hemoltica induzida por medicamento, o teste de antiglobulina direta (DAT) pode ser realizado para verificar a presena de hemcias sensibilizadas, ou seja, j recobertas com anticorpos. Como h um risco de perda dos anticorpos ligados durante o procedimento de lavagem das clulas, o que poderia reduzir a positividade do teste, sugere-se a pesquisa de anticorpos no soro do paciente pelo teste de antiglobulina indireta (IAT)29,33. Na suspeita de nefrite por frmacos, parmetros como eosinofilia, proteinria, hematria e leucocitria podem auxiliar no diagnstico laboratorial25. A Tabela 1 resume alguns testes laboratoriais empregados na identificao dos mecanismos imunolgicos das RAs, segundo a classificao proposta por Gell & Coombs.

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Como mencionado anteriormente, a identificao da participao ou no de mecanismos imunolgicos importante para que a conduta teraputica seja mais acertada. Para que isso acontea, o diagnstico diferencial entre reao alrgica e pseudo-alrgica deve ser feito com base em dados de anamnese (histria prvia pessoal e familiar), exame fsico geral (leses, sinais vitais) e achados laboratoriais (especficos e/ou complementares)37,38.

Reexposio ao frmaco
Solensky et al.45 acompanharam 46 pacientes com histria prvia de alergia penicilina e teste cutneo negativo no momento inicial do estudo. Os pacientes foram submetidos a trs cursos de tratamento oral com penicilina potssica V (cada curso com 250 mg trs vezes ao dia durante 10 dias), no tendo sido observada sensibilizao de qualquer um deles. Este fato permitiu aos autores concluir que a avaliao nica pelo teste cutneo possui valor preditivo negativo para subseqente administrao do frmaco e permite a reduo do uso desnecessrio de antibiticos alternativos. Macy & Burchette46 verificaram que apenas 9,3% dos pacientes com histria prvia de reaes adversas penicilina apresentaram teste cutneo positivo; destes, 33% manifestaram reao penicilina oral. Segundo os autores, o teste cutneo positivo para penicilina til para predizer reaes adversas s penicilinas, e o teste negativo significaria que o frmaco poderia ser usado com segurana. Um outro estudo47 avaliou a incidncia de sensibilizao aps teste cutneo com penicilina em indivduos com histria prvia ou no de alergia penicilina. Nele, verificou-se 2,5% de sensibilizao, definida como converso de um teste negativo para positivo em um perodo de 4 semanas, sem interveno de medicao. Com relao aos indivduos que tiveram teste cutneo positivo j na avaliao inicial, verificou-se que alguns dos fatores associados incluam asma, sexo feminino e atopia. Macy et al.48 acompanharam 568 pacientes expostos penicilina oral

Tabela 1 - Testes laboratoriais para identificao dos mecanismos imunolgicos das RAs, segundo a classificao proposta por Gell & Coombs Tipo de reao I (imediata) II (citotxico) III (imunocomplexos) IV (tardia) Mecanismo imunolgico IgE - basfilos e/ou mastcitos IgG e ou IgM - antgenos na membrana de clulas Complexos de IgM e ou IgG antgenos solveis Clulas T Teste laboratorial Testes cutneos e intradrmicos, RAST, liberao de histamina por desgranulao de basfilo Teste de Coombs (IAT, DAT) Complemento (C3, C4), teste de imuno-histoqumica (IFI, IFD) Testes epicutneo (patch) e intradrmico, transformao linfocitria in vitro, dosagem de citocinas

RAST = radioallergosorbent assay (pesquisa de IgE especfica em soro); IAT/DAT = teste de antiglobulina indireta/teste de antiglobulina direta; IFI/IFD = teste de imunofluorescncia indireta/teste de imunofluorescncia direta.

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com teste cutneo negativo. Destes, apenas 11,4% apresentaram alguma reao adversa penicilina em um perodo de avaliao de 4 anos, nenhuma sendo considerada grave. No houve diferena na freqncia de reaes adversas entre reatores e no-reatores ao teste cutneo.

indicado em casos em que no h possibilidade de tratamento alternativo 53 . Pacientes com histria prvia de reaes alrgicas graves, mesmo as no mediadas por IgE, tais como sndrome de Stevens-Johnson, necrlise epidrmica txica, hepatite, anemia hemoltica e nefrite, devem ser afastados completamente dos medicamentos envolvidos e no devem ser submetidos a investigao atravs de testes cutneos 30 . Na suspeita de reao adversa a anestsicos locais, geralmente testada durante procedimentos dentrios, devese inicialmente procurar diferenci-las de reaes vagais, superdosagem, injeo endovenosa inadvertida ou efeito vasoconstritor (como epinefrina) associado. Os anestsicos locais relacionados s reaes so de dois grupos qumicos: os teres do cido benzico e as amidas, sem reaes entre eles. Nas situaes onde o medicamento suspeito no conhecido, deve-se proceder ao teste cutneo com um anestsico de um dos grupos, a fim de liber-lo para uso com segurana51 .

Manejo clnico do paciente

O tratamento das RAs compreende a retirada imediata do medicamento e a teraputica habitual para as diferentes manifestaes clnicas. Em pacientes com reaes graves, a distino dos mecanismos envolvidos muitas vezes desnecessria. Reaes anafilticas ou anafilactides (independentes da presena de anticorpos IgE especficos) tero tratamento emergencial similar. O tratamento de emergncia dessas reaes graves deve ser iniciado com a administrao subcutnea de soluo milesimal de adrenalina, que tem se mostrado efetiva na maioria dos casos49. Em estudo recente, Simons et al.50 confirmaram dados anteriormente observados em crianas, de que a aplicao intramuscular de adrenalina na face lateral da coxa garante concentraes plasmticas mais elevadas e maior precocidade na resposta teraputica quanto administrao subcutnea no deltide. Alm disso, ela tem sido melhor tolerada48. A esse tratamento deve-se adicionar um agente anti-histamnico (intramuscular) e corticosteride (intravenoso)13. O pr-tratamento com corticosterides ou com antihistamnicos H1 ainda um assunto controverso14. Eles vm sendo indicados em pacientes com risco de ter reaes adversas a contrastes iodados51 . A dificuldade do manejo clnico do paciente que apresenta RA decorre principalmente do desconhecimento sobre a fisiopatologia e sobre os fatores predisponentes ao desencadeamento de tais reaes16. Enquanto que para as reaes do tipo A, a modificao na dosagem anterior sua readministrao possa ser suficiente, o manejo clnico das RAs depende do conhecimento dos mecanismos responsveis pelas mesmas16. Quando no h testes conclusivos para o diagnstico preciso, recomenda-se utilizar um medicamento alternativo16. Pacientes com reaes aos AINH, sobretudo asma e/ou rinite, beneficiam-se com o afastamento dos mesmos, restries de alimentos ricos em salicilatos naturais (tomate, morango) e com o uso continuado de antagonistas de receptores de leucotrienos cistenicos41. Em casos especiais, em que o uso continuado do AINH necessrio e no se dispe de um substituto, a dessensibilizao est indicada. Nesse caso, o paciente exposto a doses crescentes do AINH, em intervalos regulares de 20 minutos, at que ocorram os sintomas ou seja atingida a dose teraputica que dever ser mantida sem interrupo. A administrao continuada levaria espoliao dos mediadores e permitiria ao paciente manter-se assintomtico apesar de estar recebendo o AINH. Este estado de tolerncia se perde com a parada do uso regular do AINH52. A dessensibilizao, quando h mecanismo dependente de IgE, um procedimento relativamente seguro e deve ser sempre realizado em ambiente hospitalar. Ele

Concluses
As reaes alrgicas constituem uma frao importante dos eventos adversos decorrentes da exposio a medicamentos e de seu potencial de morbimortalidade. importante enfatizar a necessidade de notificao das RAs pelos profissionais envolvidos no tratamento do paciente de forma sistematizada, por meio de aes de farmacovigilncia. O custo das RAs para o servio de sade muitas vezes subestimado, pois a maioria das reaes ocorre em pacientes no hospitalizados. O fato dos mecanismos imunolgicos envolvidos no estarem completamente esclarecidos dificulta a preveno de novos eventos, excluindo pacientes ditos alrgicos do uso de frmacos eficazes e seguros em vrios aspectos, o que faz justificar o emprego de alternativas mais dispendiosas e de reserva. O teste cutneo para avaliao de hipersensibilidade imediata serve basicamente para as reaes alrgicas a medicamentos mediadas por IgE. H evidncias crescentes de que clulas T so capazes de interagir com um frmaco sem que o mesmo esteja quimicamente reativo e sem a necessidade de que ele esteja conjugado a uma molcula carreadora. O novo modelo proposto de apresentao s clulas T se baseia na hiptese de que um frmaco interage com peptdeos associados a molculas do complexo principal de histocompatibilidade humana, ligando-se aos mesmos. Embora a ligao seja lbil e no covalente, suficiente para ativar clulas T, sendo que o tipo de manifestao clnica depender das aes efetoras das diferentes subpopulaes de clulas T predominantes nas leses. Referncias
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