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ANALISIS DE PEDIGRIES, APLICACIONES Y PRUEBAS GENETICAS SINDROME DE HUTCHINSON GILFORD Y EL SECRETO DEL ENVEJECIMIENTO El explorador espaol Juan Ponce

de Len busco en vano la mitolgica fuente de la juventud, las aguas sanadoras que se deca que evitaban el envejecimiento. Durante sus exploraciones, Ponce Len descubri Florida pero nunca localizo la fuente de eterna juventud. Al igual que Ponce de Len, los cientficos hoy buscan anticiparse al envejecimiento, no por medio de las aguas de la mitolgica fuente, sino a travs de la comprensin de los cambios moleculares asociados con los procesos de envejecimiento. Curiosamente, las investigaciones los han conducido a un pequeo grupo especial de nios que no experimentan la juventud eterna, sino, por el contrario un alarmante envejecimiento prematuro. Un mdico ingls, Jonathan Hutchinson, describi por primera vez a estos nios y pblico en 1886 un informe acerca de un joven paciente de solo 6 aos con la apariencia de un hombre de 80 aos, el paciente era calvo con rasgos faciales envejecidos y rigidez en articulaciones. Pocos aos despus, otro mdico, Hastings Gilfo observo otro caso de este trastorno y le dio el nombre de progeria que en griego significa vejez prematura. Esta enfermedad extremadamente rara, conocida hoy como sndrome de progeria de Hudchinson-Gilford (HGPS), afecta a alrededor de 50 nios en todo el mundo y presenta las mismas caractersticas que describieron Hutchinson y Gilford hace mas de 100 anos. Los nios con HGPS parecen saludables al nacer, pero a los 2 aos de edad, usualmente, comienzan a mostrar caractersticas de envejecimiento acelerado, incluyendo interrupcin del crecimiento, prdida de cabello, envejecimiento de la piel, rigidez en las articulaciones, enfermedades cardiacas y osteoporosis. Muchos de ellos fallecen a la edad de 13 anos, por lo general coronariopatas. El HGPS tiene origen claramente gentico y frecuentemente se hereda como rasgo autosmico dominante. En 1998, Sam, el hijo de 2 aos de Leslie Gordon y Scott Berns, fue diagnosticado con HGPS. Gordon y Berns, ambos mdicos, comenzaron a buscar informacin acerca de la enfermedad pero para su desaliento, prcticamente no exista, consternados, Gordon y Berns crearon la fundacin para la investigacin de la progeria y Gordon focalizo su carrera en dirigir la fundacin y desarrollar investigaciones sobre HGPS. Los esfuerzos de la fundacin estimularon a numerosos cientficos a estudiar la enfermedad, y en 2003 se identific el gen que la causa. Gordon fue parte del equipo de investigacin que hizo este importante descubrimiento. El HGPS se produce por la estimulacin en un gen denominado lmina A (LMNA), que se localiza en el cromosoma 1 humano. La protena codificada normalmente por LMNA ayuda a formar un andamiaje interno que soporta la membrana nuclear de la clula. Las mutaciones especficas que causan el HGPS producen una forma truncada y anormal de la protena lamina A, la cual desestabiliza la membrana nuclear y, a travs de algunas vas an desconocidas, produce envejecimiento prematuro. El descubrimiento de que las mutaciones en LMNA causan HGPS sugiere que la arquitectura del ncleo puede jugar un papel en el envejecimiento normal. A pesar de que la relacin entre la protena lamina A y el envejecimiento normal

en humanos aun no est claro, la investigacin en pacientes con HGPS puede conducir a un mejor entendimiento de como nosotros cambiamos con la edad. La fuente de la juventud puede an ser descubierta, quizs en las clulas de los nios con HGPS. El sndrome de progeria de Hutchinson-Gilford es solo uno de un gran nmero de enfermedades humanas que actualmente son el centro de intensas investigaciones genticas. En este captulo consideraremos las caractersticas genticas humanas y analizaremos tres importantes tcnicas utilizadas por los genetistas para investigar estas caractersticas: pedigr, estudios de gemelos, y estudios de adopcin. Hacia el final del captulo veremos cmo puede utilizarse la informacin obtenida con estas tcnicas para el consejo gentico y el diagnstico prenatal. A medida que avanza en el captulo, tenga en cuenta que muchas caractersticas importantes se ven influidas por los genes y el ambiente, y que siempre es difcil separar estos factores en las personas. Los estudios en gemelos y en personas adoptadas estas diseados para distinguir los efectos de los genes de los del ambiente, pero tales estudios se basan en supuestos que, en el caso de algunas caractersticas humanas como las conductuales, pueden ser difciles de cumplir. Por lo tanto, siempre es prudente interpretar con precaucin los resultados de estos estudios. 6. 1 EL ESTUDIO DE LA GENETICA EN HUMANOS ESTA RESTRINGIDO POR LAS CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LA BIOLOGIA Y CULTURA HUMANA Los seres humanos son al mismo tiempo los mejores y los peores organismos para el estudio gentico. Por un lado, sabemos ms sobre su anatoma, fisiologa y bioqumica humana de lo que sabemos sobre otros organismos y hay muchos rasgos bien caracterizados para estudiar. Las familias a menudo guardan registros detallados acerca de sus miembros que datan de varias generaciones. Adems, un nmero importante de enfermedades humanas tiene un componente gentico, y, en consecuencia, el incentivo para comprender la herencia en los seres humanos es enorme. Por otro lado, el estudio de las caractersticas genticas humanas presenta algunos obstculos importantes. En primer lugar, los apareamientos controlados son imposibles. En el caso de otros organismos los genetistas realizan cruzamientos especficos para evaluar su hiptesis sobre la herencia. Por ejemplo, hemos visto hasta qu punto los cruzamientos de prueba constituyen una forma conveniente de determinar si un individuo con un rasgo dominante es homocigtico o heterocigtico. Lamentablemente (al menos para los genetistas) el apareamiento entre seres humanos est determinado ms a menudo por el romance, las expectativas familiares y, a veces, por sucesos accidentales, ms que por las necesidades de los genetistas. Otro obstculo es que los seres humanos tienen un tiempo de generacin prolongado. La edad reproductiva del hombre no se alcanza normalmente hasta los 10 a 14 aos luego del nacimiento, y la mayora de las personas no generan descendencia hasta que tienen 18 aos o ms; por lo tanto, el tiempo de generacin es de alrededor de 20 aos. Esto implica que, aun si los genetistas pudieran controlar los cruzamientos humanos, tendran que esperar un promedio unos 40 aos para observar la generacin. En cambio, el tiempo de generacin de Drosophila es de dos semanas y el de las bacterias es de apenas 20 minutos.

Por ltimo, el tamao de la familia humana generalmente es reducido. La observacin de las proporciones genticas ms simples que hemos aprendido en el captulo 3 requerira un nmero sustancial de descendientes en cada familia. Cuando los padres generan solo dos hijos es imposible detectar una proporcin de 3: 1. Aun una familia muy grande con 10 a 15 hijos no permitira reconocer la proporcin 9: 3: 3: 1. A pesar de que estas restricciones especiales toman ms complejos los estudios genticos humanos, la comprensin de la herencia humana es importantsima. Por ello, los genetistas se han visto forzados a desarrollar tcnicas especialmente adecuadas a la biologa y la cultura del hombre. CONCEPTOS CLAVE A pesar de que los principios de la herencia son los mismos en los seres humanos y otros organismos, los estudios de la herencia humana en humanos se encuentran restringidos por la incapacidad de controlar los cruzamientos genticos, el prolongado tiempo de generacin y el pequeo nmero de la descendencia. 6.2 LOS GENETISTAS UTILIZAN, A MENUDO, LOS PEDIGRIES PARA ESTUDIAR LA HERENCIA DE LAS CARACTERISTICAS EN LOS SERES HUMANOS Una tcnica importante utilizada por los genetistas para estudiar la herencia humana es el pedigr. Un pedigr es una representacin grfica de la historia de una familia, esencialmente un rbol familiar que seala la herencia de una o varias caractersticas. Cuando una caracterstica o enfermedad en particular se observa en una persona, un genetista, a menudo, estudia la familia de esta persona afectada dibujando un pedigr. Los smbolos utilizados habitualmente en los pedigres se resumen as, los varones se representan con un cuadrado y las mujeres con un crculo. Una lnea horizontal entre los smbolos de un hombre y una mujer significa apareamiento; los nios se conectan con sus progenitores mediante lneas verticales que se extienden debajo de los padres. El pedigr de la figura ilustra el caso de una familia con sndrome de Waardenburg, un tipo de sordera autosmica dominante que puede estar acompaada por piel blanca, flequillo canoso y problemas visuales. Las personas que exhiben el rasgo de inters se representan con crculos y cuadrados coloreados; en el pedigr de la figura 6.3 los smbolos coloreados llenos representan a los miembros de la familia afectados de sndrome de Waardenburg. Las personas no afectadas se representan con crculos o cuadrados blancos. La persona a partir de la cual se inicia el pedigr se denomina probando (caso ndice) y suele sealarse con una flecha. Consideremos algunas caractersticas adicionales del pedigr. Cada generacin se identifica con un nmero romano; dentro de cada generacin los miembros de la familia se enumeran en el orden de nacimiento de izquierda a derecha. El individuo II-4, un hombre con sndrome de Waardenburg, se apareo con II-5, una mujer no afectada del sndrome y tuvieron 5 nios. El mayor es III-8, un

varn con sndrome de Waardenburg y el ms joven es III-14, una mujer no afectada. 6-3 EL ANALISIS DE LOS PEDIGRIES REQUIERE DEL CONOCIMIENTO DE LOS PATRONES ASOCIADOS CON LOS DIFERENTES MODOS DE HERENCIA El limitado nmero de descendientes de la mayora de las familias humanas implica que sea, generalmente, imposible determinar proporciones mendelianas claras en un nico pedigr. El anlisis de pedigr requiere cierto grado de indagacin gentica, basada en el reconocimiento de patrones asociados con los diferentes modos de herencia. Por ejemplo, los rasgos autosmicos dominantes deben aparecer con igual frecuencia en ambos sexos y no deben saltear generaciones, siempre que el rasgo tenga penetrancia completa y no este influido por el sexo. Ciertos patrones pueden excluir la posibilidad de un modo particular de herencia. Por ejemplo, un hijo hereda su cromosoma X de su madre. Si observamos que un rasgo pasa de padre a hijo, podemos excluir la posibilidad de herencia ligada al X. en las secciones siguientes se acepta que los rasgos que se tratan son poco comunes y con penetrancia completa. Rasgos autosmicos recesivos Los rasgos autosmicos recesivos aparecen normalmente con igual frecuencia en ambos sexos (a menos que la penetrancia difiera en hombres y en mujeres) y solo se expresan cuando la persona hereda dos alelos, para el rasgo, uno de cada padre. Si el rasgo es infrecuente, la mayora de los progenitores que porten el alelo sern heterocigticos y no estarn afectados; en consecuencia, el rasgo parece saltear generaciones. Con frecuencia un alelo recesivo puede ser pasado por diversas generaciones sin que el rasgo aparezca en el pedigr. Siempre que ambos padres sean heterocigticos se espera que un cuarto de la descendencia exprese el rasgo, pero esta proporcin no ser obvia a menos que la familia sea grande. En la rara situacin en que ambos padres estn afectados por un rasgo autosomico recesivo, toda su descendencia se ver afectada. Cuando un rasgo recesivo es poco comn, las personas que pertenecen a la familia suelen ser homocigticas para el alelo normal. Por lo tanto, cuando una persona afectada tiene hijos con alguien fuera de la familia (aa X AA) es habitual que ninguno de los nios exhiba el rasgo, aunque todos sern portadores (heterocigticos). Es ms probable que aparezca un rasgo recesivo en un pedigr cuando se aparean dos personas de una misma familia, ya que hay mayor probabilidad de que ambos progenitores porten el mismo alelo recesivo. El matrimonio entre personas estrechamente relacionadas se denomina consanguinidad. En el pedigr de la fig 6-4 los individuos III-3 y III-4 son primos hermanos y ambos solo heterocigticos para el alelo recesivo, cabe esperar como resultado del apareamiento que de sus hijos tengan el rasgo recesivo. CONCEPTOS CLAVE

Los rasgos autosmicos recesivos aparecen con igual frecuencia en hombres y mujeres. Generalmente, los nios afectados nacen de padres no afectados portadores del gen para el rasgo, que tiene a saltear generaciones. Los rasgos recesivos aparecen ms frecuentemente entre la descendencia de los apareamientos consanguneos. EVALUACIN DE CONCEPTOS 1 Los rasgos autosmicos recesivos a menudo aparecen en los pedigres en los que hay apareamiento consanguneo porque estos rasgos a. tienden a saltear generaciones b. aparecen solo cuando ambos progenitores llevan una copia del gen para el rasgo, lo cual es ms probable que ocurra cuando los padres estn relacionados. c. usualmente aparecen en nios hijos de padres no afectados. d. aparecen igualmente en hombres y mujeres. Algunas enfermedades metablicas humanas se heredan como rasgos autosmicos recesivos. Una de ellas es la enfermedad de Tay-Sachs. Los nios con esta enfermedad parecen sanos al nacer pero se tornan apticos y dbiles alrededor de los 6 meses de vida. Sus aptitudes fsicas y neurolgicas empeoran gradualmente y llevan a la ceguera, sordera, y por ltimo a la muerte entre los dos y tres aos de edad. La enfermedad es producida por una acumulacin en el cerebro de un lpido denominado gangliosido G M2 Este gangliosido, un componente normal de las clulas cerebrales, suele ser degradado por una enzima denominada hexominidasa A, que est ausente en los nios afectados por la enfermedad de Tay-Sachs. El exceso de G M2 se acumula en el cerebro y causa edema y, en ltima instancia, sntomas neurolgicos. Los individuos heterocigticos tienen una nica copia normal del alelo de la hexosaminidasa A y producen solo la mitad de la cantidad normal de esta enzima. No obstante, esa cantidad es suficiente para garantizar la degradacin normal del gangliosido G M2 por lo que los heterocigotos son casi siempre sanos. RASGOS AUTOSMICOS DOMINANTES Los rasgos autosmicos dominantes aparecen con igual frecuencia en ambos sexos y los individuos de uno y otro sexo son capaces de transmitirlos a la descendencia. Cada persona con un rasgo dominante debe haber heredado el alelo de al menos uno de sus progenitores; por lo tanto, los rasgos autosmicos dominantes saltean generaciones. Se producen excepciones a esta regla cuando personas adquieren el rasgo como resultado de una nueva mutacin o cuando el rasgo tiene penetrancia reducida. Si un alelo autosomico dominante es poco comn, la mayora de las personas que exhiben el rasgo son heterocigticas. Cuando uno de los progenitores est afectado y es heterocigtico, y el otro progenitor no est afectado, aproximadamente de la descendencia se ve afectada. Si ambos progenitores tienen el rasgo y son heterocigticos, aproximadamente de los nios sern

afectados. Las personas no afectadas no transmiten el rasgo a sus descendientes, aunque el rasgo tenga penetrancia completa. CONCEPTOS CLAVE Los rasgos autosmicos dominantes aparecen con igual consecuencia en ambos sexos. Una persona afectada tiene un progenitor afectado (a menos que la persona sea portadora de una nueva mutacin) y el rasgo no saltea generaciones. La persona no afectada no transmite el rasgo. EVALUACIN DE CONCEPTOS 2 Cundo podr usted ver que un rasgo autosomico dominante saltea generaciones? Un rasgo que suele considerarse autosomico dominante hipercolesterolemia familiar, una enfermedad hereditaria en que el colesterol sanguneo se encuentra muy elevado a causa de un defecto en el transporte de colesterol. El colesterol debe ser transportado a travs del organismo en partculas solubles pequeas denominadas lipoprotena. Una lipoprotena consiste en un ncleo lipidico que contiene colesterol rodeado de una cubierta de fosfolpidos y protenas cargadas que se disuelven fcilmente en la sangre. Una de las principales lipoprotenas que intervienen en el transporte de colesterol es la lipoprotena de baja densidad (LDL). Cuando una molcula de LDL alcanza una clula, se une a un receptor de LDL que transporta la lipoprotena a travs de la membrana celular hacia el citoplasma, donde se degrada y el colesterol liberado es utilizado por la clula. La hipercolesterolemia familiar se debe a un defecto del gen que codifica para el receptor de LDL. La enfermedad suele considerarse autosmica dominante porque los individuos heterocigticos tienen deficiencia de receptores de LDL y presentan niveles elevados de colesterol sanguneo, lo que conduce a un mayor riesgo de enfermedad coronaria. Las personas heterocigticas para la hipercolesterolemia familiar tienen niveles sanguneos LDL que son el doble de lo normal y suelen sufrir infartos de miocardio alrededor de los 35 aos. Muy raramente una persona hereda dos alelos defectuosos para el receptor de LDL. Esta persona no produce receptores de LDL funcionales, su colesterolemia es ms de seis veces lo normal y pueden sufrir infartos del miocardio a partir de los 2 aos y casi inevitablemente alrededor de los 20 aos de edad. Dado que los individuos homocigticos presentan una afeccin ms grave que los heterocigticos se dice que la hipercolesterolemia familiar presenta dominancia incompleta. Sin embargo, los homocigotos son poco comunes y la forma heterocigtica habitual de la enfermedad aparece como un rasgo dominante simple en la mayora de los pedigres. RASGOS RECESIVOS LIGADOS AL X Los rasgos recesivos ligados al X tienen un patrn distintivo de herencia. En primer lugar, estos rasgos aparecen ms a menudo en los varones, ya que estos necesitan heredar una sola copia del alelo para exhibir el rasgo, mientras que las mujeres deben heredar dos copias del alelo, uno de cada progenitor,

para verse afectadas. En segundo lugar, dado que un varn hereda su cromosoma X, los varones afectados suelen ser hijos de madres no afectadas que portan un alelo para el rasgo. Debido a que el rasgo es transferido de una madre no afectada a un varn afectado y este lo transfiere a una mujer no afectada, el rastro tiende a saltear generaciones. Cuando una mujer es heterocigtica, cerca del de sus hijos varones se vern afectados y de sus hijas sern portadoras sanas. Por ejemplo, sabemos que las mujeres I-2, II-2 y II-7 son todas portadoras porque transmiten el rasgo a aproximadamente la mitad de sus hijos. Una tercera caracterstica importante de los rasgos recesivos ligados al X es que no se transmiten de padre a hijo, ya que el hijo hereda del padre el cromosoma Y, no el cromosoma X. No se observan casos de un padre y su hijo que estn ambos afectados. Sin embargo, todas las hijas de un padre afectado sern portadoras (si su madre es homocigtica para el alelo normal). Cuando una mujer exhibe un rasgo ligado al X, debe ser homocigtica para el rasgo y todos sus hijos varones tambin exhibirn el rasgo. CONCEPTOS CLAVE Los rasgos recesivos ligados al X poco comunes aparecen ms a menudo en los hombres y no se transmiten de padre a hijo. Las madres sanas, que son portadoras del gen que codifica el rasgo, generalmente tienen hijos afectados; por lo tanto, los rasgos recesivos ligados al X tienden a saltear generaciones. EVALUACION DE CONCEPTOS 3 Como podra distinguir entre un rasgo autosmico recesivo con elevada penetrancia en hombres y un rasgo recesivo ligado al X? Un ejemplo de rasgo recesivo ligado al X en el hombre es la hemofilia A, tambin llamada hemofilia clsica. Esta enfermedad se debe a la ausencia de una protena requerida para la coagulacin sangunea. El complejo proceso de la coagulacin sangunea consiste en una cascada de reacciones que incluye ms de 13 factores diferentes. Por esta razn, existen varios tipos de trastornos de la coagulacin, cada uno de los cuales se debe a un defecto en un paso diferente de la cascada. La hemofilia A se debe a la falta o a una forma anormal del factor VIII, una de las protenas de la cascada de coagulacin. El gen que codifica el factor VIII se localiza en la punta del brazo largo del cromosoma X: por lo tanto, la hemofilia A es un trastorno recesivo ligado al X. las personas con hemofilia A tienen sangrado excesivo, incluso cortes o hematomas pequeos pueden poner en peligro su vida. Se producen hemorragias espontaneas en articulaciones como codos, rodillas y tobillos, que provocan dolor, hinchazn y erosin del hueso. Por fortuna, actualmente puede controlarse el sangrado en las personas con hemofilia A mediante la administracin de dosis concentradas del factor VIII. RASGOS DOMINANTES LIGADOS AL X Los rasgos dominantes ligados al X aparecen en hombres y mujeres, aunque suelen afectar con mayor frecuencia a estas ltimas. Cada persona con un

rasgo dominante ligado al X debe tener un progenitor afectado (a menos que la persona presente una nueva mutacin o que el rasgo tenga penetrancia reducida). Los rasgos dominantes ligados al X no saltean generaciones; los hombres afectados transmiten el rasgo a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos, como puede verse en los hijos de 1-1 en la figura 6-9. En cambio, las mujeres afectadas (si son heterocigticas) transmiten el rasgo a aproximadamente de sus hijos y alrededor de de sus hijas, como puede verse en los hijos de III-6 en el pedigr. Como en el caso de los rasgos recesivos ligados al X, un varn hereda un rasgo dominante ligado al X nicamente de su madre; el rasgo no pasa de padre a hijo. Por su parte, las mujeres heredan un cromosoma X de cada progenitor, por lo que pueden recibir un rasgo ligado al X de su padre o de su madre. CONCEPTOS CLAVE Los rasgos dominantes ligados al X afectan tanto a los varones como a las mujeres. Los varones afectados deben tener madres afectadas (a menos que los varones posean una nueva mutacin) y ellos transmiten el rasgo a todas sus hijas. EVALUACION DE CONCEPTOS 4 Qu proporcin de la descendencia afectada con el rasgo dominante ligado al X? a. de los hijos y de las hijas b. todos los hijos y ninguna hija c. todas las hijas y ningn hijo d. de las hijas y de los hijos Un ejemplo de rasgo dominante ligado al X en humanos es la hipofosfatemia o raquitismo familiar resistente a la vitamina D. Las personas con este rasgo tienen caractersticas algo similares a las que produce el raquitismo: deformidades seas, rigidez en la columna vertebral y las articulaciones, piernas arqueadas y deficiencias leves en el crecimiento. Sin embargo, este trastorno es resistente al tratamiento con vitamina D, que normalmente cura el raquitismo. La hipofosfatemia ligada al X es producida por un defecto en el transporte de fosfato, especialmente en las clulas renales. Las personas afectadas excretan gran cantidad de fosfato por orina, lo que se traduce en bajos niveles sanguneos de fosfato y un deposito reducido de minerales en el hueso. Como suele ocurrir con otros rasgos dominantes ligados al X, los varones con hipofosfatemia tienen afeccin ms grave que las mujeres. RASGOS LIGADOS AL Y Los rasgos ligados al Y exhiben un patrn especifico y fcilmente reconocible de herencia. Solo se ven afectados los varones y el rasgo es transmitido de padre a hijo. Si un hombre tiene el rasgo, toda su descendencia masculina deber verse tambin afectada, como es el caso de I-1, II-4, II-6, III-6 y III-10 en el pedigr de la figura 6-10. Los rasgos ligados al Y no saltean generaciones. Como se mencion en el captulo 4, existe poca informacin gentica acerca del cromosoma Y. La masculinidad es uno de los pocos rasgos en humanos que ha demostrado estar ligado al Y.

CONCEPTOS CLAVE Los rasgos ligados al Y aparecen solamente en varones y se transmiten de un padre a todos sus hijos. EVALUACION DE CONCEPTOS 5 Que caractersticas de un pedigr distinguiran entre un rasgo ligado al Y y un rasgo poco comn, autosmico dominante y limitado al sexo en varones? Las principales caractersticas de los rasgos autosmicos recesivos, autosmicos dominantes, recesivos ligados al X, dominantes ligados al X y rasgos ligados al Y se resumen en el cuadro 6-1.
Cuadro 6-1 CARACTERISTICAS DEL PEDIGRI DE LOS RASGOS AUTOSOMICOS RECESIVOS, AUTOSOMICOS DOMINANTES, RECESIVOS LIGADOS AL X, DOMINANTES LIGADOS AL X Y LIGADOS AL Y RASGO AUTOSOMICO RECESIVO 3. Cerca de la mitad de los hijos varones 1. Aparece en ambos sexos con igual de una madre portadora (heterocigtica) frecuencia. estarn afectados. 2. Tiende a saltear generaciones. 4. Nunca se transmite del padre al hijo 3. Los descendientes afectados suelen varn. tener padres no afectados. 5. Todas las hijas de padres afectados son 4. Cuando ambos padres son portadoras. heterocigticos, cerca del 25% de sus hijos estarn afectados. 5. Aparece ms a menudo en los hijos de RASGO DOMINANTE LIGADO AL X matrimonios consanguneos. 1. Estn afectados ambos sexos, pero es ms frecuente en las mujeres. RASGO AUTOSOMICO DOMINANTE 2. El rasgo no saltea generaciones. Los 1. Aparece en ambos sexos con igual varones afectados deben tener una frecuencia. madre afectada; las mujeres afectadas 2. Ambos sexos transmiten el rasgo a sus deben tener una madre afectada o un descendientes. padre afectado. 3. No saltea generaciones. 3. Los padres afectados pasan el rasgo a 4. Los hijos afectados deben tener un todas sus hijas. progenitor afectado, a menos que posean 4. Las madres afectadas (si son una mutacin nueva. heterocigticas) pasaran el rasgo a la 5. Cuando uno de los padres est mitad de sus hijos y a la mitad de sus afectado (heterocigoto) y el otro no, cerca hijas. de la mitad de los hijos estarn afectados. 6. Los padres no afectados no transmiten el rasgo. RASGO LIGADO AL Y 1. Solo estn afectados los varones RASGO RECESIVO LIGADO AL X 2. Se transmite del padre a todos los hijos 1. Afecta con mayor frecuencia a los varones. hombres. 3. No saltea generaciones. 2. Los varones afectados suelen ser hijos de madres no afectadas, por lo que el rasgo saltea generaciones.

PROBLEMA RESUELTO

El siguiente pedigr representa la herencia de un trastorno poco comn en una gran familia. Cul es el modo ms probable de herencia de esta enfermedad? (suponga que el rasgo presenta penetrancia completa) SOLUCION Para responder esta pregunta debemos considerar cada modo de herencia y determinar cual podemos eliminar. Dado que el rasgo solo aparece en los varones, es improbable que la herencia corresponda a los modos autosmico dominante y autosmico recesivo, ya que estas ocurren por igual en hombres y mujeres. Adems, puede eliminarse la dominancia autosmica porque algunas de las personas afectadas no tienen un progenitor afectado. El rasgo se observa solo en los varones de este pedigr, lo que podra sugerir una herencia ligada al Y. sin embargo, si este fuera el caso, los hombres afectados transmitirn el rasgo a todos sus hijos varones, lo que no ocurre en este ejemplo; II-6 es un hombre afectado que tiene cuatro descendientes varones no afectados. Por lo tanto, podemos eliminar la herencia ligada al Y. La dominancia ligada al X suelen aparecer ms a menudo en los varones, y los hombres afectados suelen ser hijos de madres portadoras sanas; el pedigr exhibe este patrn de herencia. Con un rasgo ligado al X deben estar afectados cerca de la mitad de los hijos varones de una madre portadora heterocigtica. II-3 y III-9 son posibles portadoras y casi de sus hijos varones (tres de cinco) se encuentran afectados. Otra caracterstica importante de un rasgo recesivo ligado al X es que no se transmite de padre a hijo varn. No se observa ningn caso de este tipo de transmisin en este pedigr. Por lo tanto, el modo ms probable de herencia es la recesiva ligada al X. 6-4 EL ESTUDIO DE LOS GEMELOS PUEDE UTILIZARSE PARA DETERMINAR LA IMPORTANCIA DE LOS GENES Y EL AMBIENTE SOBRE LA VARIACION DE UN RASGO Otro mtodo que utilizan los genetistas para analizar la gentica de las caractersticas humanas es el estudio de gemelos. Existen dos tipos de gemelos: los gemelos dicigoticos (no idnticos) que se generan cuando dos vulos separados son fecundados por dos espermatozoides diferentes, lo que produce cigotos genticamente distintos, y los gemelos monocigoticos (idnticos) que surgen cuando un nico ovulo, fecundado por un nico espermatozoide, se divide en dos embriones separados en una etapa temprana del desarrollo. Debido a que los gemelos monocigoticos surgen de un nico ovulo y nico espermatozoide (un cigoto nico, mono) son genticamente idnticos, excepto por algunas mutaciones somticas raras, y comparten el 100 % de sus genes. Por su parte, los gemelos dicigoticos tienen en promedio solo el 50% de sus genes en comn (el mismo porcentaje que cualquier par de hermanos). Al igual que otros hermanos, los gemelos dicigoticos pueden ser del mismo sexo o de sexos diferentes. La nica diferencia entre los gemelos dicigoticos y otros

hermanos es que los primeros tienen la misma edad y compartieron un mismo ambiente uterino. La frecuencia de nacimientos de gemelos dicigoticos vara entre las poblaciones. Entre los norteamericanos blancos nacen cerca de siete pares de gemelos dicigoticos por cada 1.000 nacimientos, pero entre los japoneses la es de tan solo tres pares por cada 1.000 nacimientos; entre nigerianos se registran 40 pares de gemelos dicigoticos por cada 1.000 nacimientos. La tasa de nacimientos de gemelos dicigoticos tambin vara por la edad materna y la tendencia a estos nacimientos es ms frecuente en algunas familias. En cambio, la tasa de gemelos monocigoticos es cercana a 4 pares por cada 1.000 nacimientos y existe poca tendencia a que estos nacimientos se concentren en determinadas familias. CONCEPTOS CLAVES Los gemelos dicigoticos se desarrollan a partir de dos vulos fecundados por dos espermatozoides separados; tienen en promedio 50% de sus genes en comn. Los gemelos monocigoticos se desarrollan a partir de un nico ovulo fecundado por un nico espermatozoide que se divide en dos embriones; tiene el 100% de sus genes en comn. EVALUACION DE CONCEPTOS 6 Por qu los gemelos monocigoticos son genticamente idnticos mientras que los gemelos dicigoticos tienen en promedio solamente de sus genes en comn? a. los gemelos monocigoticos tienden a presentar una apariencia ms similar. b. los gemelos monocigoticos son siempre del mismo sexo. c. los gemelos dicigoticos se presentan ms frecuentemente en madres de mayor edad. d. los gemelos monocigoticos se desarrollan a partir de un nico embrin, mientras que los dicigoticos se desarrollan a partir de dos embriones. CONCORDANCIA Las comparaciones entre gemelos dicigoticos y monocigoticos son tiles para estimar la importancia de los factores genticos y ambientales en la aparicin de diferencias en una determinada caracterstica. Para ello, suele calcularse la concordancia respecto de un rasgo. Si ambos miembros de un par de gemelos poseen el rasgo, se dice que son concordantes; si solo uno de los miembros tiene el rasgo, se dice que son discordantes. La concordancia es el porcentaje de pares de gemelos que son concordantes en un rasgo. Dado que los gemelos idnticos tienen el 100% de sus genes en comn y que los dicigoticos solo comparten en promedio un 50%, los rasgos genticamente influidos deben exhibir mayor concordancia en los gemelos monocigoticos. Por ejemplo, cuando un miembro de un par de gemelos monocigoticos tiene asma, en el 48% de los casos el otro gemelo tambin la tendr, por lo que la concordancia de los monocigoticos para el asma es del 48%. Sin embargo, cuando un gemelo dicigotico tiene asma, el otro gemelo la padece solo en el 19% de los casos. La mayor concordancia en los gemelos monocigoticos sugiere que los

genes influyen sobre el asma, un hallazgo avalado por los resultados de otros estudios familiares sobre esta enfermedad. En el cuadro 6-2 se muestran los valores de concordancia para varios rasgos y enfermedades humanas.
Cuadro 6-2 CONCORDANCIA DE LOS GEMELOS MONOCIGOTICOS Y DICIGOTICOS PARA DIVERSOS RASGOS Rasgo Concordancia en Concordancia en monocigoticos dicigoticos (%) (%) 1) Infarto de miocardio (varones) 39 26 2) Infarto de miocardio (mujeres) 3) Asma bronquial 4) Cncer (todas las localizaciones) 5) Epilepsia 6) Artritis reumatoide 7) Esclerosis mltiple 44 47 12 59 32 28 14 24 15 19 6 5

La caracterstica distintiva de la influencia gentica sobre un determinado rasgo es una mayor concordancia en los gemelos monocigoticos que en los dicigoticos. Sin embargo, una mayor concordancia en los gemelos monocigoticos no indica por s misma una influencia gentica. Los gemelos suelen compartir el mismo ambiente (son criados en el mismo hogar, tienen los mismos amigos, van a la misma escuela), por lo que una concordancia elevada puede deberse a genes en comn o a un ambiente comn. Si la alta concordancia obedece a factores ambientales, los gemelos dicigoticos, que tambin comparten el mismo ambiente, deben tener una concordancia tan elevada como los gemelos monocigoticos. Sin embargo cuando los genes influyen sobre un rasgo, los gemelos monocigoticos deben exhibir una mayor concordancia que los dicigoticos, ya que los primeros tienen un mayor porcentaje de genes en comn. Es importante destacar que cualquier discordancia entre los gemelos monocigoticos debe ser producto de factores ambientales, ya que ambos gemelos son genticamente idnticos. La utilizacin de los estudios de gemelos en la investigacin gentica se basa en la importante presuncin de que cuando hay mayor concordancia en los gemelos monocigoticos que en los dicigoticos, se debe a que los monocigoticos son genticamente ms similares y no a que se han desarrollado en un ambiente comn. Se supone que el grado de similitud ambiental entre los gemelos monocigoticos y los dicigoticos es el mismo. Esta presuncin puede no ser siempre correcta, sobre todo en lo que respecta a ciertos comportamientos humanos. Dado que los gemelos idnticos se ven iguales pueden ser tratados de manera ms similar por sus padres, maestros y pares en comparacin con los gemelos no idnticos. Un ejemplo de este trato equivalente es la antigua tendencia de los padres de vestir de igual manera a los gemelos idnticos. A pesar de esta posible complicacin, los estudios de gemelos han desempeado un papel central en los estudios sobre gentica humana.

ESTUDIOS DE GEMELOS Y OBESIDAD Para ilustrar la aplicacin de los estudios de gemelos en la investigacin gentica consideremos un estudio gentico sobre obesidad. La obesidad es un exceso de grasa corporal, a menudo definida de manera ligera como un exceso mayor al 20% del peso ideal para una altura determinada. (Tcnicamente, la obesidad se define como un ndice de masa corporal [IMC] mayor que 30, donde el IMC es el peso corporal [Kg] dividido por el cuadrado de la estatura [m]). La obesidad es un problema serio de salud pblica que ha alcanzado proporciones epidmicas en muchos pases desarrollados. En los Estados Unidos, el 33% de la poblacin adulta es obesa, el doble de los porcentajes de hace tan solo 20 aos. La obesidad incrementa el riesgo de varias enfermedades clnicas, entre ellas diabetes, litiasis vesicular, accidente cerebrovascular, hipertensin arterial, algunos tipos de cncer y enfermedad cardiaca. Se estima que solo en Estados Unidos fallecen 112.000 personas cada ao por enfermedades relacionadas con la obesidad. La obesidad es claramente familiar (suele transmitirse en las familias): cuando ambos progenitores son obesos, el 80% de sus hijos tambin lo sern; cuando ninguno de los padres es obeso, solo el 15% de los nios finalmente ser obeso. La naturaleza familiar de la obesidad podra deberse a genes que influyen sobre el peso corporal; en otro caso, podra deberse por completo a factores ambientales ya que los miembros de una familia tienen por lo general dietas y hbitos de ejercicio similares. Se han realizado algunos estudios genticos en gemelos para tratar de desentranar la contribucin gentica y ambiental a la obesidad. El mayor estudio de este tipo incluyo a ms de 4.000 pares de gemelos tomados del registro de gemelos del National Academy of Sciences National Research Council. El registro es una base de datos de casi 16.000 pares de gemelos masculinos nacidos entre 1917 y 1927, pues que sirvieron en las fuerzas armadas norteamericanas durante la Segunda Guerra Mundial o en la guerra de Corea. Albert Stunkard y colaboradores obtuvieron datos de peso y talla de cada uno de los gemelos a partir de registros mdicos recopilados al momento de su ingreso en las fuerzas armadas. En 1967 se recopilaron datos similares cuando estos hombres tenan entre 40 y 50 aos de edad. Los investigadores determinaron luego el grado de sobrepeso de los gemelos en ambos puntos del estudio. Luego se calcularon los valores de concordancia entre los gemelos monocigoticos y dicigoticos para distintas categoras de peso. En cada categora de peso, los gemelos monocigoticos tuvieron una concordancia significativamente mayor que los gemelos dicigoticos, tanto al ingresar a las fuerzas armadas como 25 aos ms tarde. Los investigadores concluyeron que, entre los individuos evaluados, el peso corporal parece estar muy influido por los factores genticos. Mediante el empleo de mtodos estadsticos que escapan al alcance de esta exposicin, los investigadores determinaron que la gentica explicaba el 77% de la variacin de peso corporal en el momento del reclutamiento y el 84% en 1967. (Dado que las

caractersticas tales como el peso corporal cambian con la edad, los efectos de los genes sobre estas caractersticas pueden variar con la edad).
Cuadro 6-3 Valores de concordancia para el peso corporal en gemelos monocigoticos (GM) y gemelos dicigoticos (GD) al ingresar en las fuerzas armadas y en un seguimiento posterior Concordancia (%) Al ingresar En el seguimiento en 1967 GM GD GM GD 61 31 68 49 57 27 60 40 46 24 54 26 51 19 47 16 44 12 43 9 44 0 36 6

Porcentaje de sobrepeso* 15 20 25 30 35 40

* El porcentaje de sobrepeso se determin por comparacin entre el peso real de cada hombre y el peso estndar recomendado para su talla

Este estudio muestra que los genes influyen en la variacin en el peso corporal, aunque los genes no producen obesidad por si solos. En sociedades menos desarrolladas la obesidad es rara y nadie desarrolla sobrepeso a menos que la ingesta calrica exceda el gasto de energa. No se hereda la obesidad, sino la predisposicin a un peso corporal particular; los genetistas dicen que algunas personas presentan mayor riesgo genrico de obesidad que otras. Todava no se comprende por completo el modo en que los genes afectan el riesgo de la obesidad. En 1994, cientficos de la Rockefeller University aislaron un gen que produce una forma hereditaria de obesidad en los ratones. Este gen codifica una protena llamada leptina, nombre derivado del trmino griego que significa delgado. La leptina es producida por el tejido adiposo y reduce el apetito por accin sobre el hipotlamo, una parte del encfalo. Una disminucin en los niveles de leptina, lo que estimula el apetito; un aumento de grasa corporal conduce a un aumento en los niveles de leptina, lo que reduce el apetito. Los ratones obesos poseen dos copias mutadas del gen de leptina y no producen leptina funcional; la administracin de leptina a estos ratones promueve la reduccin del peso. El descubrimiento del gen de la leptina creo la expectativa de que la obesidad en el hombre podra estar influenciada por defectos del mismo gen y que la administracin de leptina podra ser un tratamiento eficaz contra la obesidad. Solo unos pocos casos raros de obesidad humana se han relacionado con defectos genticos de la leptina pero lamentablemente, en realidad, la mayora tienen niveles elevados de leptina y serian resistentes de alguna manera a sus efectos. Los resultados de estudios ms recientes han revelado que el control gentico y hormonal del peso corporal es muy complejo; se han identificado otros genes que tambin causan obesidad en el ratn y en el hombre an se estn esclareciendo las bases moleculares del control de peso. CONCEPTOS CLAVE La mayor concordancia entre los gemelos monocigoticos en comparacin con aquella entre los gemelos dicigoticos indica que los factores genticos

desempean un papel en la determinacin de las diferencias de un rasgo. La baja concordancia entre los gemelos monocigoticos indica que los factores ambientales desempean un papel significativo. EVALUACION DE CONCEPTOS 7 Un rasgo exhibe 100% de concordancia tanto en gemelos monocigoticos como en gemelos dicigoticos. Que conclusin puede usted establecer acerca del papel de los factores genticos en la determinacin de las diferencias del rango? a. Los factores genticos son extremadamente importantes. b. Los factores genticos son algo importantes. c. Los factores genticos no son importantes. d. Tanto los factores genticos como los ambientales son importantes. 6-5 LOS ESTUDIOS DE ADOPCION SON OTRA TECNICA PARA ANALIZAR EFECTOS DE LOS GENES Y EL AMBIENTE SOBRE LA VARIACION DE LOS RASGOS Una tercera tcnica utilizada por los genetistas para analizar la herencia humana es el estudio de personas adoptadas. Esta estrategia es una de las ms poderosas para distinguir los efectos de los genes y del ambiente sobre las caractersticas. Por varias razones cada ano muchos nios son separados de sus padres biolgicos poco tiempo despus de su nacimiento y son adoptados por adultos con los que no tienen relacin gentica. Estas personas adoptadas no tienen ms genes en comn con sus padres adoptivos que los que tienen dos personas escogidas al azar; sin embargo, comparten un ambiente comn. En cambio, las personas adoptadas tienen el 50% de los genes de cada uno de sus padres biolgicos, pero no comparten un mismo ambiente con ellos. Si las personas adoptadas tienen el 50% de los genes de cada uno de sus padres adoptivos exhiben similitudes en una caracterstica, esas similitudes pueden atribuirse a factores ambientales. Si, por el contrario, las personas adoptadas y sus padres biolgicos exhiben similitudes, es probable que estas se deban a factores genticos. Por lo tanto, las comparaciones entre las personas adoptadas y sus padres adoptivos o sus padres biolgicos pueden ayudar a definir el papel de los factores genticos y ambientales en la determinacin de la variabilidad humana. Los estudios de adopcin presupones que los ambientes de las familias, biolgica y adoptiva son independientes (es decir, no ms similares que lo esperable por el azar). Esta presuncin puede no ser siempre correcta, debido a que las agencias de adopcin seleccionan con cuidados a los padres adoptivos y pueden elegir una familia que se parezca a la familia biolgica. Por lo tanto, algunas de las similitudes entre las personas adoptadas y sus padres biolgicos pueden deberse a estos ambientes similares y no a factores genticos comunes. Adems, los hijos y la madre biolgica comparten un ambiente comn durante el desarrollo prenatal. CONCEPTOS CLAVE

Las similitudes entre las personas adoptadas y sus padres adoptivos genticamente no relacionados indican que los factores ambientales afectan una determinada caracterstica, las similitudes entre las personas adoptadas y sus padres biolgicos indican que los factores influencian la caracterstica. EVALUACION DE CONCEPTOS 8 Que presuncin subyace a la utilizacin de los estudios de adopcin gentica? a. Los individuos adoptados no tienen contacto con sus padres biolgicos luego del nacimiento. b. Los padres adoptivos y los padres biolgicos no estn relacionados. c. Los ambientes de los padres biolgicos y adoptivos son independientes. d. Todas las anteriores. ESTUDIOS DE ADOPCION Y OBESIDAD Al igual que los estudios en gemelos, los estudios de adopcin han desempeado un papel importante en demostrar que la obesidad tiene influencia gentica. En 1986 se publicaron los resultados de un estudio de 540 personas que haban sido adoptadas en Dinamarca entre 1924 y 1947. Los genetistas obtuvieron informacin sobre el peso y la talla corporal en la vida adulta de las personas adoptados y el de sus padres. Sobre la base del ndice de masa corporal, el sexo y la edad, las personas adoptadas fueron clasificadas en cuatro categoras: delgadas, de peso mediano, con sobrepeso, y obesas. Se hall una fuerte relacin entre la categora de peso de las personas adoptadas y el ndice de masa corporal de sus padres biolgicos: las personas adoptadas obesas tendan a tener padres biolgicos de mayor peso, mientras las personas adoptadas delgadas tendan a tener padres biolgicos de menor peso. Dado que la nica conexin entre los individuos adoptados y sus padres biolgicos eran los genes compartidos, los investigadores concluyeron que los factores genticos influyen sobre el peso corporal del adulto. No hubo una clara relacin entre la categora de peso de los individuos adoptados y el ndice de masa corporal de sus padres adoptivos, lo que sugiere que el ambiente de crianza tiene escaso efecto sobre el peso corporal del adulto.
Cuadro 6-4 RAZONES HABITUALES PARA LA BUSQUEDA DE CONSEJO GENETICO Una persona sabe que existe una enfermedad gentica en su familia. Una pareja ha tenido un nio con una enfermedad gentica, un defecto congnito o una anomala cromosmica. Una pareja tiene un hijo o un familiar cercano con retraso mental. Una mujer madura queda embarazada o desea un embarazo. No existe acuerdo acerca de la edad con la cual una futura madre que no tiene otros factores de riesgo debe solicitar consejo gentico; muchos experimentos sugieren que toda mujer de 35 aos o mayor que vaya a ser madre debe buscar consejo gentico. Los esposos son familiares cercanos (por ej., primos hermanos) Una pareja tiene dificultades para lograr un embarazo. Una mujer embarazada est preocupada por la exposicin a una sustancia ambiental (droga, qumico o virus) que produce defectos congnitos. Una pareja requiere ayuda para interpretar los resultados de una prueba prenatal o de otro tipo. Ambos padres son portadores conocidos de una enfermedad gentica recesiva.

1. 2. 3. 4.

5. 6. 7. 8. 9.

6-6 EL CONSEJO GENETICO BRINDA INFORMACION A AQUELLAS PERSONAS INTERESADAS EN CONOCER ENFERMEDADES GENETICAS Y RASGOS Nuestro conocimiento de las enfermedades y los trastornos genticos humanos se han expandido con rapidez en los ltimos anos. El libro Online Mendelian Inheritance in Man enumera ms de 16.000 enfermedades, trastornos, rasgos genticos humanos que tienen una base gentica simple. La investigacin aporto gran cantidad de informacin sobre herencia, localizacin cromosmica, base bioqumica y sntomas de muchos de estos rasgos genticos. Esta informacin suele ser til para las personas que tienen un problema gentico. El consejo gentico es un campo que provee informacin a los pacientes y a otras personas interesadas por los trastornos hereditarios. Tambin es un proceso educacional que ayuda a pacientes y miembros de la familia a enfrentar varios aspectos de una condicin gentica que incluye un diagnostico; la provisin de informacin sobre sntomas, tratamiento y modo de herencia. El consejo gentico tambin ayuda al paciente y a su familia a manejar el estrs psicolgico y fsico que puede acompaar al trastorno. Es claro que todos estos aspectos no pueden ser atendidos por una nica persona; por lo tanto, el consejo gentico est a cargo de un equipo que puede incluir consejeros, mdicos, mdicos genetistas, y personal de laboratorio. En el cuadro 6-4 se muestran algunas de las razones habituales para la bsqueda de consejo gentico. El consejo gentico suele iniciarse con un diagnstico del trastorno. Sobre la base de exmenes fsicos, pruebas bioqumicas, pruebas de DNA, anlisis cromosmicos, antecedentes familiares y otras informaciones, el medico determina la causa del trastorno. El diagnstico preciso es crucial, ya que el tratamiento y la probabilidad de transmitir el rasgo pueden variar segn el diagnstico. Por ejemplo, existen varios tipos diferentes de enanismo que pueden ser causados por anomalas cromosmicas, mutaciones de un nico gen, desequilibrios hormonales o factores ambientales. Las personas con enanismo producido por un gen autosmico dominante tienen un 50% de probabilidad de transmitir el trastorno a sus hijos, mientras que las que presentan enanismo causado por un gen recesivo o poco comn tienen baja probabilidad de transmitir el rasgo a su descendencia. Cuando se conoce la naturaleza del trastorno, un consejero gentico explica el diagnostico al paciente y a los miembros de la familia. Puede construirse un pedigr familiar y calcularse la probabilidad de transmitir el rasgo a futuras generaciones para los distintos miembros de la familia. El consejero ayuda a la familia a interpretar los riesgos genticos y explica las distintas opciones reproductivas disponibles, incluidos el diagnstico prenatal, la inseminacin artificial y la fecundacin in vitro. La decisin de la familia respecto de futuros embarazos depende con frecuencia de la magnitud del riesgo gentico, la gravedad y los efectos del trastorno, la importancia de tener nios y las opiniones religiosas y culturales. A lo largo del proceso un buen consejero gentico emplea orientacin no dirigida, lo que significa que provee

informacin y facilita el anlisis, pero no expresa su propia opinin o sus valores. El objetivo de la orientacin no dirigida es que la familia tome su propia decisin sobre la base de la mejor informacin disponible. Los trastornos genticos suelen percibirse de forma diferente de otras enfermedades y problemas mdicos porque son intrnsecos del individuo, y a veces, se transmiten a los hijos. Esas percepciones pueden producir sentimiento de culpa acerca de las elecciones reproductivas en el pasado y generar dilemas personales intensos acerca de las decisiones futuras. Los consejeros genticos estn entrenados para ayudar a los pacientes y a sus familias a reconocer y enfrentar estos sentimientos. CONCEPTOS CLAVE El consejo gentico es un proceso educativo que le proporciona al paciente y a sus familiares la informacin acerca de un trastorno gentico, sus implicancias mdicas, las probabilidades que otros miembros de la familia puedan tener la enfermedad y las opciones reproductivas. Tambin ayuda a los pacientes y a sus familias a enfrentar el estrs psicolgico y fsico asociado con un trastorno gentico. EVALUACION DE CONCEPTOS 9 Qu clase de ayuda puede brindar un consejero gentico luego de que una persona ha sido diagnosticada con una enfermedad gentica? 6-7 LAS PRUEBAS GENETICAS PROPORCIONAN INFORMACION SOBRE LA PROBABILIDAD DE HEREDAR O DESARROLLAR UN TRASTORNO GENETICO El objetivo final de las pruebas genticas es reconocer el potencial para que ocurra un trastorno gentico en una etapa temprana. En algunos casos, la evaluacin gentica permite a las personas realizar elecciones informadas sobre la reproduccin. En otros casos, las pruebas genticas permiten una intervencin temprana que puede reducir o incluso prevenir el desarrollo de la afeccin. Las pruebas genticas alivian en ocasiones la ansiedad asociada con la incertidumbre de los que saben que corren riesgo de presentar un trastorno gentico. La evaluacin gentica incluye las pruebas prenatales y las pruebas posnatales. PRUEBAS GENETICAS PRENATALES Las pruebas genticas prenatales son las se llevan cabo antes del nacimiento, en la actualidad incluyen los procedimientos para el diagnostico de varias cientos de enfermedades y trastornos genticos (cuadro 6-5). El propsito principal de las pruebas prenatales es proveer a las familias de la informacin que requieren para efectuar elecciones durante los embarazos y, en algunos casos, prepararse para el nacimiento de un hijo con un trastorno gentico. El Proyecto Genoma Humano ha acelerado la velocidad de aislamiento de nuevos genes y el desarrollo de nuevas pruebas genticas. Pese a estos avances todava o se cuenta con pruebas prenatales para muchas enfermedades

genticas frecuentes y ningn ensayo puede garantizar el nacimiento de un nio perfecto. En las siguientes secciones describimos distintos enfoques del diagnostico prenatal. Ecografa. Algunos trastornos genticos se detectan por visualizacin directa del feto, la que se realiza casi siempre mediante ecografa. En esta tcnica se dispara sonido de alta frecuencia hacen el tero, cuando las ondas sonoras encuentran tejido denso rebotan y se transforman en una imagen. As es posible determinar el tamao del feto y trastornos genticos como defectos del tubo neural (defecto del desarrollo de la columna vertebral y el crneo) y anomalas esquelticas.
Cuadro 6-5 EJEMPLOS DE ENFERMEDADES Y TRASTORNOS GENTICOS QUE PUEDEN DETECTARSE EN EL PERIODO PRENATAL Y DE LAS TCNICAS USADAS PARA SU DETECCIN Trastorno Mtodo de Deteccin
Anomalas cromosmicas Paladar hendido y labio leporino Fibrosis qustica Enanismo Ecografa o radiografas; algunas formas pueden detectarse mediante el estudio del DNA de clulas obtenidas por amniocentesis o MVC Hemofilia Muestra de sangre fetal o estudio de DNA de clulas obtenidas por amniocentesis o MVC Sndrome de Lesch-Nyhan (deficiencia en el metabolismo de purinas que produce espasmos, convulsiones y automutilacin compulsiva) Defectos del tubo neural Pruebas bioqumicas amniocentesis o MVC en clulas obtenidas por Examen del cariotipo de clulas obtenidas por amniocentesis o MVC Ecografa Anlisis de DNA de amniocentesis o MVC clulas obtenidas por

Deteccin sistemtica inicial con pruebas de sangre materna seguidas por pruebas bioqumicas en el liquido amnitico obtenido por amniocentesis bajo gua ecogrfica (huesos Ecografa o radiografas Estudio del DNA de amniocentesis o MVC clulas obtenidas por

Osteognesis quebradizos) Fenilcetonuria

imperfecta

Anemia drepanocitica Muestra de sangre fetal o estudio de DNA de clulas obtenidas por amniocentesis o MVC Enfermedad de Tay-Sachs Pruebas bioqumicas amniocentesis o MVC en clulas obtenidas por

Amniocentesis. Muchas pruebas prenatales requieren tejido fetal, el que puede obtenerse de varias maneras. El mtodo ms utilizado es la amniocentesis, un procedimiento para obtener una muestra de lquido amnitico de una mujer embarazada. El lquido amnitico, la sustancia que

llena el saco amnitico y rodea el feto en desarrollo, contiene clulas fetales que a veces se emplean en la evaluacin gentica. La amniocentesis se realiza habitualmente en consultorios externos, con anestesia local o sin ella. En primer lugar, se utiliza ecografa para localizar la posicin del feto en el tero. A continuacin, se inserta una aguja larga estril a travs de la pared abdominal dentro del saco amnitico y se extrae una pequea cantidad de lquido. Las clulas fetales se separan del lquido obtenido y se las coloca en un medio de cultivo que estimula su crecimiento y divisin. Luego, se efectan pruebas genticas sobre estas clulas cultivadas. Las complicaciones de las amniocentesis (principalmente un aborto) son raras y ocurren en 1 de 400 procedimientos. Muestra de las vellosidades coronarias. Una de las principales desventajas de la amniocentesis es que suele realizarse alrededor de la semana 15 a 18 de gestacin (aunque muchos obstetras la realizan actualmente con xitos varias semanas antes). Las clulas obtenidas en la amniocentesis debes despus cultivarse antes de realizar los ensayos genticos, lo que demanda tiempo adicional. Por estas razones, la informacin gentica sobre el feto puede no hallarse disponible hasta la semana 17 o 18 de gestacin. Para ese momento la realizacin de un aborto puede causar complicaciones y ser estresante para los padres. La toma de muestra de vellosidades corionicas (MVC) es factible antes (entre las semanas10 y 12 de gestacin) y permite recolectar mayor cantidad de tejido fetal, lo que elimina la necesidad de cultivar las clulas. En la MVC se inserta un catter, un tubo de plstico blando, en la vagina y se lo introduce hasta el tero a travs del cuello bajo guie ecogrfica. Se coloca la punta del tubo en contacto con el corion, la capa ms externa de la placenta, y se aplica aspiracin hasta extraer una pequea porcin del mismo. Aunque el corion se compone de clulas fetales, es una parte de la placenta que se expulsa del tero luego del nacimiento, por lo que la extraccin de una muestra pequea no pone en peligro al feto. El tejido extrado contiene millones de clulas en divisin activa que pueden utilizarse directamente en varias pruebas genticas. La MVC implica un riesgo algo mayor de complicaciones que la amniocentesis; los resultados de varios estudios sugieren que este procedimiento puede incrementar el riesgo de defectos en las extremidades del feto si se lo realiza antes de la semana 10 de gestacin. Las clulas fetales obtenidas por amniocentesis o por MVC pueden utilizarse para elaborar el cariotipo, que es la imagen del conjunto de cromosomas en metafase. Los cariotipos pueden estudiarse para buscar anomalas cromosmicas. Tambin pueden llevarse a cabo anlisis bioqumicos en las clulas fetales para determinar la presencia de productos metablicos particulares de los genes. En el caso de las enfermedades genticas en las que se conoce la secuencia DNA del gen casual, puede analizarse dicha secuencia para detectar alelos defectuosos (evaluacin del DNA). Pruebas de sangre materna. Es posible detectar algunos trastornos genticos mediante anlisis de la sangre materna (pruebas de sangre materna). Por ejemplo, el feto protena suele ser producida por el feto durante

el desarrollo y est presente en la sangre fetal. El lquido amnitico y la sangre de la madre durante la gestacin. El nivel de feto protena es mucho mayor que lo normal cuando el feto tiene un defecto del tubo neural o algunos otros varios trastornos. Algunas anormalidades cromosmicas derivan en la produccin de niveles de feto protena menores de lo normal. La medicin de los niveles de feto protena en sangre materna permite detectar esas anomalas. Sin embargo, dado otros que factores afectan el nivel de feto protena en sangre materna, un valor elevado o disminuido no indica por si solo la existencia de un problema por lo tanto, cuando una prueba sangunea indica que la cantidad de feto protena es anormal, suelen realizarse ensayos confirmatorios (mediciones adicionales de feto protenas, ecografa, amniocentesis o todos ellos). Diagnostico fetal no invasivo. Las pruebas prenatales que utilizan sangre materna son muy convenientes porque no son invasivas y no significan un riesgo para el feto. Durante el embarazo se liberan unas pocas clulas fetales al sistema circulatorio materno, las que se mezclan y circulan con la sangre materna. Los recientes avances tecnolgicos han hecho posible separa las clulas fetales a partir de una muestra de sangre materna (procedimiento denominado separacin de clulas fetales). Con la utilizacin de lseres y de maquinas automatizadas de separacin de clulas, es posible detectar y separas las clulas fetales de las clulas sanguneas maternas. Las clulas fetales as obtenidas pueden cultivarse para anlisis molecular. La sangre materna tambin contiene bajos niveles de DNA fetal libre, que tambin puede analizarse para la bsqueda de mutaciones. A pesar de que aun se realiza en forma experimental, el diagnostico fetal no invasivo es actualmente utilizado para detectar sndrome de Down y enfermedades como fibrosis qustica y talasemia (un desorden sanguneo). Una limitacin real es que este procedimiento no es tan exacto como la amniocentesis o la MVC, porque o siempre se pueden obtener suficientes clulas fetales para realizar la prueba gentica. Adems, solo pueden detectarse los genes mutados de origen paterno, porque no hay manera de separa por completa el DNA materno de las clulas fetales. En consecuencia, si la madre porta una copia de la mutacin, es imposible determinar si el feto tambin porta el gen mutado. Diagnostico gentico preimplantacin. Las pruebas genticas prenatales brindan a las parejas gran cantidad de informacin sobre la salud de sus futuros hijos. Las nuevas tcnicas de reproduccin tambin proveen opciones para la utilizacin de informacin. Una de estas tecnologas es la fecundacin in. En este tipo de procedimiento se usan hormonas para inducir la ovulacin. Los vulos maduros son extrados quirrgicamente de la superficie del ovario, colocados en una placa de laboratorio son fecundados con espermatozoides. El embrin resultante se implanta luego en el tero. Han nacido miles de nios por fecundacin in vitro. La evaluacin gentica puede combinarse con la fecundacin in vitro para permitir la implantacin de embriones que estn libres de un defecto gentico especifico. Esta tcnica, denominada diagnostico gentico preimplantacin, permite a los portadores de un defecto gentico evitar la concepcin de hijos

con el mismo defecto. Por ejemplo cuando una mujer portadora de una enfermedad recesiva ligada al X, se espera que cerca de la mayora de sus hijos tengan la enfermedad. A travs de la fecundacin in vitro y la evaluacin preimplantacin es posible seleccionar un embrin que no presente el trastorno para implantarlo en el tero. El procedimiento comienza con la produccin de varios embriones unicelulares a travs de la fecundacin in vitro. Se hace que los embriones se dividan varias veces hasta que estn puestos de 8 a 16 clulas. En este punto se extrae una clula de cada embrin y se la examina para detectar la anomala gentica. La extraccin de nica clula en este estadio temprano daa el embrin. Luego de determinar que embriones estn libres del trastorno se selecciona un embrin sano que es implantado en el tero materno. El diagnostico gentico preimplantacin requiere la habilidad para dirigir la evaluacin gentica en una nica clula. Esta evaluacin es posible con la utilizacin de la reaccin en cadena de la polimerasa, mediante la cual pueden amplificarse. Despus de la amplificacin del DNA celular se analiza su secuencia. Aunque el diagnostico preimplantacin es relativamente nuevo ha sido utilizado con xito en ms de 1.000 procedimientos. Su utilizacin plantea algunas cuestiones porque proporciona las herramientas para seleccionar en forma activa a favor o en contra de determinados rasgos genticos. PRUEBAS GENTICAS POSNATALES Las pruebas posnatales se llevan a cabo despus del nacimiento e incluyen cribado en recin nacidos, cribado de heterocigotos y diagnostico presintomtico. Cribado en recin nacidos. La mayora de los estados en Estados Unidos y muchos otros pases exigen que los recin nacidos sean evaluados para fenilcetonuria y galactosemia. Estas enfermedades metablicas son causadas por alelos autosmicos recesivos; si no se las trata a una edad temprana, pueden producir retraso mental. Pero la intervencin temprana mediante la administracin de una dieta modificada previene el retraso. Las pruebas se realizan mediante el anlisis de una gota de sangre del recin nacido recogido poco despus del nacimiento. Gracias a un cribado ampliamente generalizado se ha disminuido enormemente la frecuencia de retraso mental debido a stos trastornos genticos. Tambin es frecuente el cribado de otras enfermedades genticas que se benefician con el tratamiento, como la anemia de clulas falciformes y el hipotiroidismo. Cribado de heterocigotos. Se denomina as a la evaluacin de miembros de la poblacin para identificar portadores heterocigticos de alelos recesivos causantes de enfermedades, los cuales son sanos pero pueden procrear nios con la enfermedad en cuestin. La evaluacin de la enfermedad de Tay-Sachs es un ejemplo exitoso de esa deteccin. En la poblacin general de los Estados Unidos, la frecuencia de la enfermedad de Tay-Sachs es de solo 1 caso por cada 360.000 personas. Entre

los judos asquenazes (descendientes de los judos que se establecieron en Europa Central y Oriental), la frecuencia es 100 veces mayor. En los judos asquenazes se utiliza una prueba simple en sangre para detectar quienes portan el alelo de Tay-Sachs. Si un hombre y una mujer son heterocigticos para el alelo, se espera que 1 de cada 4 de sus hijos tengan la enfermedad. Tambin existe una prueba prenatal para la deteccin del alelo de Tay-Sachs. Los programas de cribado han conducido a un descenso significativo del nmero de nios de ascendencia asquenazi que nacen con esta enfermedad (actualmente menos de 10 casos por ao en los Estados Unidos). Prueba pre sintomtica. Se denomina as a la evaluacin de personas sanas para determinar si han heredado un alelo causante de enfermedad. Por ejemplo, existe la prueba presintomtica familiar que presenta un modo autosomico dominante de cncer de mama. En este caso, la identificacin temprana del alelo que causa la enfermedad permite una mayor atencin en la vigilancia y una deteccin temprana de los tumores. Tambin se realiza la prueba presintomtica de algunas enfermedades genticas para las que no se dispone de tratamiento, como la enfermedad de Huntington, una enfermedad autosomica dominante que produce un lento deterioro fsico y mental en la mediana edad. La prueba presintomtica de trastornos intratables plantea diversas cuestiones sociales y ticas. CONCEPTOS CLAVE Las pruebas genticas se utilizan para el cribado en recin nacidos de enfermedades genticas, para detectar personas que son heterocigticas para enfermedades recesivas, para detectar alelos que causan enfermedad en aquellas personas que aun no han desarrollado sntomas de la enfermedad y para detectar alelos defectivos en los fetos. El diagnostico gentico de preimplantacin combinado con la fecundacin in vitro, permite la seleccin de embriones que no poseen una enfermedad gentica especifica. EVALUACIN DE CONCEPTOS 10 En que se diferencian el diagnostico gentico de preimplantacin de las pruebas genticas prenatales? 6-8 LA COMPARACIN ENTRE EL GENOMA HUMANO Y EL DEL CHIMPANC AYUDA A REVELAR QUE GENES HACEN NICO AL HUMANO Los chimpancs son nuestros parientes vivientes ms cercanos, aunque diferimos de ellos en numerosas habilidades anatmicas, de comportamiento, sociales e intelectuales, la percepcin de la gran diferencia entre los chimpancs y los humanos se pone de manifiesto en la ubicacin de estas dos especies en dos familias de primates completamente diferentes (los humanos en Hominidae y los chimpancs en Pongidae). A pesar del abismo fenotpico entre los humanos y los chimpancs, los hallazgos en primeros estudios de hibridacin de DNA sugirieron que difieren solo en alrededor del 1% en secuencias de DNA. La secuenciacin reciente de los genomas humanos y de chimpanc ha permitido una estimacin ms precisa de las diferencias genticas que separan a estas especies: los dos

genomas difieren alrededor del 1% en las secuencias de bases y aproximadamente el 3% en deleciones e inserciones. En consecuencia, ms del 95% del DNA de los humanos y de los chimpancs es idntico. Sin embargo, evidentemente los humanos no son chimpancs. Entonces, Cules son las diferencias genticas que nos hacen definitivamente humanos? Cules son los genes que nos dan nuestras cualidades humanas? Los genetistas actualmente estn identificando genes que contribuyen a la cualidad nica de los humanos y que pueden tener un importante papel en la evolucin de los humanos modernos. En muchos casos, estos genes han sido identificados mediante el estudio de mutaciones que causan alteraciones en nuestros rasgos humanos, como por ejemplo, el tamao del cerebro o la capacidad del lenguaje. La reciente disponibilidad de la secuencia completa del genoma humano y del chimpanc facilita la bsqueda de genes que les brinde a los humanos sus rasgos distintivos. Un conjunto de genes que probablemente contribuye a la condicin nica de los humanos es el que regula el tamao del cerebro. Las mutaciones en seis loci, conocidos como microcefalina 1 a microcefalina 6 (MCPH1-MCPH6), causan microcefalia, una enfermedad en la cual el cerebro se encuentra severamente reducido en su tamao pero su estructura no se encuentra afectada.

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