Anexo 1

Introduccin a la Biologa Celular -Captulo 16-
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Comunicacin celular 16
Las clulas individuales, al igual que los organismos pluricelulares, necesitan percibir su entorno y responder a l. Una clula tpica de vida -incluso una bacteria primitiva- debe ser capaz de localizar los nutrientes, diferenciar entre la luz y la oscuridad y evitar sustancias txicas y predadores. Si la clula debe tener algn tipo de "vida social" tendr que ser capaz de comunicarse con otras clulas. Por ejemplo, cuando la clula de la levadura est lista para aparearse secreta una pequea protena llamada factor de apareamiento. Las clulas de levadura del "sexo" opuesto detectan este llamado qumico y responden deteniendo el progreso del ciclo celular y dirigindose hacia la clula que emiti la seal (fig.16-1). En un organismo pluricelular las cosas son mucho ms complicadas. Las clulas deben interpretar la gran cantidad de seales que reciben de otras clulas para poder coordinar sus comportamientos. Durante el desarrollo animal, por ejemplo, las clulas del embrin intercambian seales para determinar el papel especfico que adoptar cada una, la posicin que ocupar en el animal y si sobrevivir, se dividir o morir; ms tarde se produce una gran variedad de seales que coordinan el crecimiento del animal y su fisiologa y comportamiento diarios. Tambin en las plantas las clulas estn en constante comunicacin. Sus interacciones permiten que respondan a las condiciones de luz, oscuridad y temperatura que guan sus ciclos de crecimiento, floracin produccin de frutos y coordine lo que ocurre en sus races, sus tallos y sus hojas. En este captulo examinaremos algunos de los mecanismos ms importantes que utilizan las clulas para comunicarse y explicaremos la forma en que envan seales e interpretan las seales que reciben. Si bien nos concentraremos en los Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin
Principios generales de la sealizacin celular Las seales pueden actuar a distancias largas o cortas Cada clula responde a un conjunto limitado de seales Los receptores transmiten las seales a travs de vas de sealizacin intracelular El xido ntrico atraviesa la membrana plasmtica y activa directamente a las enzimas intracelulares Algunas hormonas atraviesan la membrana plasmtica y se unen a receptores intracelulares Hay tres clases principales de receptores de superficie celular Los receptores asociados con canales inicos transforman las seales qumicas en seales elctricas Muchas protenas de sealizacin intracelular actan como interruptores moleculares Receptores asociados con protenas G La estimulacin de los receptores asociados con protenas G activa las subunidades de estas protenas Algunas protenas G regulan canales inicos Algunas protenas G activan enzimas asociadas con la membrana La va del AMP cclico puede activar enzimas e inducir la transcripcin de genes La va del fosfolpido inositol desencadena un aumento del Ca2+ intracelular Una seal de Ca2+ desencadena muchos procesos biolgicos Las cascadas de sealizacin intracelular pueden alcanzar una velocidad, una sensibilidad y una adaptabilidad sorprendentes: una mirada a los fotorreceptores del ojo Receptores asociados con enzimas Los receptores tirosincinasa activados generan la formacin de un complejo de protenas de sealizacin intracelular Los receptores tirosincinasa activan a la protena Ras, una protena de unin al GTP Algunos receptores asociados con enzimas activan una va rpida hacia el ncleo Las redes de proteincinasas integran informacin que controla comportamientos complejos de la clula La pluricelularidad y la comunicacin celular evolucionaron en forma independiente en vegetales y animales.
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mecanismos de recepcin e interpretacin de seales en la clula animal, tambin efectuaremos una resea de lo que conocemos acerca de las vas de sealizacin en las clulas vegetales. Comenzaremos nuestro anlisis con una descripcin de los principios generales de sealizacin celular y luego consideraremos dos de los principales sistemas que utilizan las clulas animales para recibir e interpretar seales.
Principios generales de la sealizacin celular

La informacin puede transmitirse de diversas maneras y con frecuencia la comunicacin implica la conversin de seales de informacin de una forma en otra. Cuando llamamos a un amigo por telfono, por ejemplo, las ondas sonoras de nuestra voz se convierten en seales elctricas que viajan por el cable del telfono. Los puntos crticos de esta transmisin se producen cuando el mensaje se convierte de una forma en otra. Este proceso de conversin se denomina transduccin de la seal (fig. 16-2)
Fig. 16-1. Las clulas de las levaduras responden al factor de apareamiento. Las clulas de la levadura {Saccharomyces cerevisiae) normalmente son esfricas (A) pero cuando se exponen al factor de apareamiento producido por clulas de levadura vecinas emiten una protuberancia hacia la fuente del factor (B). Las clulas que adoptan esta forma en respuesta a la seal de apareamiento se denominan "shmoos", como el personaje de dibujos animados de Al Capp de la dcada de1940 (C). (A y B, cortesa de Michael Snyder; C, Capp Enterprises, Inc., todos los derechos reservados.)
Las seales que transmite una clula a otra son mucho ms simples que los mensajes que intercambian los seres humanos. En una comunicacin tpica entre clulas la clula sealizadora produce un tipo especial de molcula sealizadora que es detectada por la clula diana. Las clulas diana poseen protenas receptoras que reconocen y responden en forma especfica a la molcula sealizadora. La transduccin de la seal comienza cuando la protena receptora de la clula diana recibe una seal extracelular y la convierte en seales intracelulares que alteran el comportamiento celular. En la mayor parte de este captulo nos dedicaremos a analizar la recepcin y la transduccin de seales, que son los dos fenmenos a los que se refieren los bilogos celulares cuando hablan de sealizacin celular. Sin embargo, en primer lugar consideraremos brevemente los distintos tipos de seales que se envan las clulas entre s.
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Las seales pueden actuar a distancias largas o cortas

En los organismos unicelulares y pluricelulares las clulas utilizan centenares de tipos de molculas extracelulares para enviarse seales protenas, pptidos, aminocidos, nucletidos, esteroides, derivados de grasos e incluso gases disueltos- pero la transmisin de los mensajes ( pende solo de unos pocos estilos bsicos de comunicacin (fig.16-3). En los organismos pluricelulares, el modo de comunicacin ms usual consiste en la emisin de la seal a todo el cuerpo por medio de la secrecin de molculas sealizadoras en el torrente sanguneo (en el caso del animales) o en la savia (en el caso de los vegetales). Las molculas sealizadoras que se utilizan en este tipo de comunicacin son las hormonas y en los animales las clulas que producen las hormonas se denominan clulas endocrinas (fig. 163A). Por ejemplo, parte del pncreas es una glndula endocrina que produce la hormona insulina, que regula la captacin de glucosa en las clulas de todo el cuerpo. El proceso conocido como sealizacin paracrina es menos comn. 1 este caso, en lugar de ingresar en el torrente sanguneo las molculas sealizadoras se difunden en forma local a travs del medio extracelular y permanecen en las zonas cercanas a la clula que las secreta. As actan como mediadores locales sobre las clulas vecinas (fig. 16-3B). Muchas de las molculas sealizadoras que regulan la inflamacin en el sitio de una infeccin o que controlan la proliferacin celular durante la cicatrizacin de las heridas actan de esta manera.
Fig. 16-2. La transduccin de una seal es el proceso por el cual un tipo de seal se transforma en otro. (A) El receptor del telfono convierte la seal elctrica en una seal sonora. (B) Una clula diana convierte una seal extracelular (molcula A) en una seal intracelular (molcula B).
Una tercera forma de comunicacin celular es la sealizacin neuronal. Al igual que las clulas endocrinas, las neuronas pueden enviar mensajes a travs de largas distancias. Sin embargo, en el caso de la sealizacin neuronal, el mensaje no se emite en forma amplia sino que se enva de manera rpida y especfica a clulas diana individuales a travs de lneas privadas (fig. 16-3C). Como se describe en el captulo 12, el axn de una neurona termina en uniones especializadas (sinapsis) sobre clulas diana que den estar alejadas del cuerpo celular. Los axones que conectan la mdula espinal con el dedo gordo del pie, por ejemplo, pueden tener ms de 1 m de longitud. Al ser activada por seales del entorno o de otras clulas nerviosas la neurona enva impulsos elctricos a lo largo de su axn a velocidades de hasta 100 m/seg. Al Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 3
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llegar a la terminacin del axn estas seales elctricas se convierten en seales qumicas: cada impulso elctrico estimula a la terminacin nerviosa que libera un pulso de una seal qumica extracelular llamada neurotransmisor. Luego estos neurotransmisores atraviesan el estrecho (< 100 mm) espacio existente entre la membrana de la terminacin del axn y la membrana de la clula diana en menos de 1 mseg. Una cuarta forma de comunicacin intercelular mediada por seales - la ms ntima y la ms cercana de todas- no requiere la liberacin de una molcula secretada. En lugar de secretar molculas las clulas entran en contacto directo a travs de molculas sealizadoras alojadas en sus membranas plasmticas. El mensaje se enva cuando una molcula sealizadora anclada en la membrana plasmtica de la clula emisora se une a una molcula receptora ubicada en la membrana plasmtica de la clula diana (fig.16-3D). Durante el desarrollo embrionario, por ejemplo, esta sealizacin dependiente del contacto es importante en los tejidos en los cuales las clulas adyacentes, que al comienzo son similares, se especializan de diversas maneras (fig.16-4). Para relacionar estos distintos estilos de sealizacin, imaginemos que tratamos de publicitar una conferencia interesante -o un concierto o un partido de ftbol-. La seal endocrina ser como la transmisin de la informacin en una estacin de radio. Un volante colocado en un tabln de anuncios seleccionado ser equivalente a una seal paracrina localizada. Las seales neuronales -a larga distancia pero personales- sern similares a una llamada telefnica o a un correo electrnico y la sealizacin por contacto ser como una buena conversacin cara a cara, al estilo antiguo. En el cuadro 16-1 se enumeran algunos ejemplos de hormonas, de me diadores locales, de neurotransmisores y de molculas sealizadoras por contacto. Ms adelante en este captulo explicaremos con mayor detalle la accin de varios de ellos.
Fig. 16-3. Las clulas animales pueden enviarse seales entre s de diversas maneras. (A) Las glndulas endocrinas producen hormonas que se secretan en el torrente sanguneo y se distribuyen por todo el cuerpo. (B) Las clulas liberan seales paracrinas en el lquido extracelular cercano que actan en forma local. (C) Las seales neuronales se transmiten a lo largo de los axones hacia clulas diana remotas.
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(D) La sealizacin dependiente del contacto se produce entre clulas que estn en contacto ntimo a travs de sus membranas. Para la sealizacin endocrina, paracrina y neuronal se utilizan muchas molculas sealizadoras del mismo tipo. Las principales diferencias radican en la velocidad y en la selectividad con que se envan las seales a sus dianas.
Fig. 16-4. Las seales que dependen del contacto controlan la produccin de clulas nerviosas. El sistema nervioso se origina en el embrin a partir de una capa de clulas epiteliales. Algunas clulas aisladas de esta capa comienzan a especializarse como neuronas mientras que sus vecinas siguen sin convertirse en neuronas y mantienen la estructura epitelial de la capa. Las seales que controlan este proceso se transmiten a travs de contactos directos entre clulas: cada futura neurona enva una seal inhibidora a las clulas vecinas para evitar que se especialicen tambin como neuronas. Toda la molcula sealizadora (en este caso delta) como la molcula receptora (llamada Notch) son protenas transmembrana. Este mismo mecanismo, mediado en esencia por las mismas molculas, controla el detallado patrn de los tipos celulares diferenciados en otros tejidos, tanto en vertebrados como en invertebrados. En mutantes en los que falla este mecanismo se produce un exceso de algunos tipos celulares (como las neuronas) a expensas de otros.
Pregunta 16-1 Si las molculas sealizadotas Paradinas fueran arrastradas demasiado lejos de sus puntos de origen, dejaran de ser un estmulo local. Sugiera distintas maneras de evitar esta situacin. Explique sus respuestas.
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Cada clula responde a un conjunto limitado de seales

Una clula tpica de un organismo pluricelular est expuesta a centena res de molculas sealizadoras diferentes de su entorno. Estas molculas pueden encontrarse libres en el lquido extracelular, embebidas en Ia matriz extracelular en la que se encuentra la clula o unidas a las superficies de las clulas vecinas. Cada clula debe responder en forma selectiva esta mezcla de seales, ignorar algunas de ellas y reaccionar frente a otras de acuerdo con su funcin especializada. La respuesta de una clula a una molcula sealizadora depende en primer lugar de la existencia de un receptor para esa seal en la clula. Sin el receptor adecuado la clula no captar a la seal y no podr reaccionar. Al producir solo un grupo limitado de los miles de receptores posibles, la clula restringe los tipos de seales que pueden afectarla. No obstante, este rango limitado de seales puede controlar el comportamiento de la clula de manera compleja. Esta complejidad es de dos tipos. En primer lugar, una seal que se une a un tipo de protena receptora puede causar mltiples efectos en la clula diana: puede alterar la forma de la clula, sus movimientos, su metabolismo y la expresin gnica. Como veremos, la seal proveniente de un receptor ubicado en la superficie celular se transporta hacia el interior de la clula a travs de la interaccin de un grupo de mediadores moleculares capaces de producir efectos generalizados en la clula. Este sistema de transmisin intracelular y los sitios intracelulares sobre los que acta varan de una clula a otra segn su especializacin, de modo que distintos tipos celulares responden a la misma seal de diferentes maneras. Por ejemplo, si se expone el msculo cardaco al neurotransmisor acetilcolina, la frecuencia y la fuerza de contraccin disminuyen, pero si se expone una glndula salival a la misma seal, la glndula secreta componentes de la saliva (fig. 16-5). Estas respuestas se producen con rapidez -en segundos o minutos- porque la seal afecta la actividad de las protenas y de otras molculas que ya estn presentes interior de la clula. El segundo tipo de complejidad se debe a la existencia de distintos receptores en una misma clula -de decenas a centenares de miles de receptores de unas pocas docenas de tipos-. Esta variedad determina que la clula sea sensible en forma simultnea a muchas seales extracelulares. Estas seales, al actuar en conjunto, pueden evocar respuestas mayores que la suma de los efectos que evocara cada seal por s misma. Los sistemas intracelulares de transmisin de las distintas seales interactan de modo que la presencia de una seal puede modificar las respuestas a otras seales. As, una combinacin de seales podra posibilitar la supervivencia de la clula, otra podra conducir a una diferenciacin especializada y otra podra inducir la divisin celular. En ausencia de seales la mayora de las clulas animales estn programadas para autodestruirse (fig.16-6). La ejecucin de un programa tan complejo a menudo requiere la sntesis de nuevas protenas y puede llevarle horas a la clula responder a las seales que recibe. La integracin de las seales extracelulares permite que un relativamente pequeo de molculas sealizadoras, utilizadas en distintas combinaciones, ejerzan un control sutil y complejo sobre el comportamiento celular.
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Fig. 16-5. Una misma molcula sealizado puede inducir distintas respuestas en distintas clulas diana. Los distintos tipos celulares estn configurados para responder al neurotransmisor acetilcolina de distintas maneras. La acetilcolina se une a protenas receptoras similares en las clulas del msculo cardaco (A) y en las glndulas salivales (B) pero evoca distintas respuestas en cada tipo celular. Las clulas del msculo esqueltico (C) producen un tipo distinto de protena receptora ante la misma seal. Como veremos, los distintos tipos de receptores generan distintas seales intracelulares y as permiten que los distintos tipos de clulas musculares reaccionen de manera distinta ante la acetilcolina. (D) Estructura qumica de la acetilcolina. A pesar de ser una molcula tan verstil, la acetilcolina tiene una estructura bastante simple.
Introduccin a la Biologa Celular -Captulo 16Fig. 16-6. La clula animal depende de mltiples seales extracelulares. Cada tipo celular presenta un conjunto de protenas receptoras que le permiten responder a un grupo especfico de molculas sealizadoras producidas por otras clulas. Estas molculas sealizadoras trabajan juntas para regular el comportamiento de la clula. Como se muestra en la figura, las clulas pueden necesitar seales mltiples (flechas azules) para sobrevivir, seales adicionales (flechas rojas) para dividirse y otras seales (flechas verdes) para diferenciarse. Si se priva a las clulas de las seales de supervivencia la mayora experimentan una forma de suicidio conocida como muerte celular programada o apoptosis (que se trata en el captulo 18).
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Los receptores transmiten las seales a travs de vas de sealizacin intracelular La recepcin de la seal comienza cuando una seal originada exterior de la clula diana encuentra una molcula diana perteneciente a esa clula. En casi todos los casos la molcula diana es una protena receptora (o un receptor) y cada receptor se activa por un solo tipo de seal. La protena receptora realiza el primer paso de la transduccin: recibe una seal externa y genera como respuesta una nueva seal intracelular (vese figura 16-2B). Como regla ste es solo el primer paso de una cadena de procesos intracelulares de transduccin de la seal. En este juego de marcacin molecular el mensaje pasa de una molcula sealizadora intracelular a otra y cada una de ellas activa o genera la siguiente molcula sealizadora de la cadena hasta que, por ejemplo, se
Fig. 16-7. Las seales extracelulares alteran la actividad de una variedad de protenas celulares que modifican el comportamiento de la clula. En este caso la molcula sealizadora se une a una protena receptora de superficie. La protena receptora activa una va de sealizacin intracelular mediada por una serie de protenas de sealizacin intracelular. Algunas de estas protenas sealizadoras interactan con protenas diana y las modifican. Esto genera un cambio en el comportamiento de la clula.
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activa una enzima metablica, se inicia la expresin de un gen o se modifica la configuracin del citoesqueleto. Este resultado final se denomina respuesta celular (fig. 16-7). Estas cadenas de transmisin, o cascadas de sealizacin, de las molculas de sealizacin intracelular tienen varias funciones cruciales (fig. 168). 1. Transforman (o transducen), la seal en una forma molecular ms adecuada para transmitir la seal o estimular una respuesta. 2. Transmiten la seal desde el punto en el que la clula la recibe hacia el punto en el que se produce la respuesta.
Pregunta 16-2 Cuando un fotorreceptor rodopsina absorbe un solo fotn de luz, activa unas 500 molculas individuales de una protena de sealizacin intracelular llamada transducina. A su vez, cada molcula de transducina se une a una enzima, la fosfodiesterasa y la activa, despus de lo cual la enzima hidroliza cerca de 4 000 molculas de GMP cclico por secundo. El GMP cclico es una molcula pequea similar al AMP cclico que se une a los canales de Na+ de la membrana plasmtica en el citosol de los bastones fotorreceptores y los mantiene abiertos, como veremos luego (vase fig. 1628). Si se considera solo la disminucin del GMP cclico, cul sera el grado de amplificacin de la seal si cada molcula de transducina permaneciera activa durante 100 milisegundos?
Fig. 16-8. Las cascadas de sealizacin celular pueden seguir una va compleja. Una protena receptora ubicada en la superficie celular transduce una seal extracelular en una seal intracelular y as inicia una cascada de sealizacin que transfiere la seal hacia el interior de la clula, la amplifica y la distribuye. Muchos de los pasos de la cascada pueden ser modulados por otras molculas o eventos celulares.
3. En muchos casos, las cascadas de sealizacin tambin amplifican Ia seal recibida, lo que la torna ms intensa, de modo que algunas molculas sealizadoras extracelulares son suficientes para evocar un gran respuesta intracelular. 4. Las cascadas de sealizacin tambin pueden distribuir la seal y esta puede afectar varios procesos en forma paralela: en cualquier paso de la va la Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 9
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seal puede divergir y transmitirse a otros destinos intracelulares diferentes, lo que crear ramificaciones en el diagrama de flujo de la informacin y evocar una respuesta compleja. 5. Cada paso en esta cascada de sealizacin est abierto a la modulacin por otros factores, entre ellos otras seales externas, de modo que los efectos de la seal pueden modificarse de acuerdo con las condicione! que prevalecen en el interior o en el exterior de la clula. La mayor parte de las vas de sealizacin son extensas y ramificadas y cuentan con la ayuda de muchos componentes moleculares, porque deben transmitir la informacin desde los receptores ubicados sobre la superficie celular hacia la maquinaria apropiada en el interior de la clula. Sin embargo, existen algunas vas de sealizacin ms simples y ms directas que analizaremos en las dos secciones que siguen.
Fig. 16-9. Las molculas de sealizacin extracelular se unen a receptores de superficie o bien a enzimas o receptores intracelulares. (A) La mayora de las molculas de sealizacin son grandes e hidrfilas y por ende no pueden atravesar la membrana plasmtica directamente; en lugar de ello se unen a receptores de superficie, los que a su vez generan una o ms seales dentro de la clula diana (como se muestra en la figura 16-7). (B) Algunas molculas sealizadoras hidrfobas pequeas, en cambio, se difunden a travs de la membrana plasmtica de la clula diana y activan enzimas o se unen a receptores intracelulares: en el citosol o en el ncleo (como se muestra en la figura).
El xido ntrico atraviesa la membrana plasmtica y activa directamente a las enzimas intracelulares Las molculas de sealizacin extracelular se dividen en dos grupos. El primer grupo, y el ms extenso, consiste en molculas que no pueden atravesar la membrana plasmtica de la clula diana porque son demasiado grandes o demasiado hidrfilas. Estas molculas dependen de receptores ubicados sobre la superficie de la clula diana para transmitir su mensaje a travs de la membrana (fig.16-9A). El segundo grupo ms pequeo, consiste Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 10
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en molculas de menor tamao o hidrfobas que pueden atravesar la membrana plasmtica con facilidad (fig.16-9 B). Una vez dentro de la clula, estas molculas sealizadoras activan enzimas intracelulares o se unen a protenas receptoras presentes en el interior de la clula que regulan expresin de los genes. La activacin directa de una enzima es una estrategia eficaz que permite que una seal extracelular pueda provocar alteraciones en una clula en un lapso de segundos o minutos. El xido ntrico (NO) acta de esta manera. Este gas disuelto se difunde con rapidez hacia afuera de la clula que lo genera y penetra en las clulas vecinas. El NO se forma a partir del aminocido arginina y acta como mediador local en muchos tejidos. El gas acta solo en forma local porque se convierte rpidamente en nitratos y nitritos (con una vida media de alrededor de 5 a 10 segundos) al reaccionar con el oxgeno y el agua fuera de la clula. Las clulas endoteliales -clulas planas que revisten los vasos sanguneos- liberan NO en respuesta a la estimulacin que reciben de
Fig. 16-10. El xido ntrico (NO) desencadena la relajacin del msculo liso en las paredes de los vasos sanguneos. (A) En el dibujo se muestra un nervio en contacto con un vaso sanguneo. (B) Secuencia de eventos que llevan a la dilatacin de los vasos sanguneos. Las terminaciones nerviosas de las paredes de los vasos sanguneos liberan acetilcolina, la que estimula la produccin y la liberacin de NO en las clulas endoteliales que revisten las paredes de los vasos. El NO difunde hacia el exterior de las clulas endoteliales y penetra en las clulas del msculo liso adyacentes, lo que produce la relajacin de las clulas musculares. Ntese que el NO gaseoso es muy txico cuando se inhala y no debe confundirse con el xido nitroso (N2O), conocido tambin como el gas de la risa.
las terminaciones nerviosas. Esta seal de NO relaja las clulas del msculo liso de las paredes de los vasos, que se dilatan y esto permite que la sangre Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 11
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fluya con mayor libertad (fig.16-10). El efecto del NO sobre los vasos sanguneos es responsable de la accin de la nitroglicerina, que se utiliza hace casi 100 aos para el tratamiento de los pacientes con angina (dolor causado por el flujo inadecuado de la sangre hacia el msculo cardaco). En el cuerpo la nitroglicerina se convierte en NO que relaja rpidamente las arterias coronarias y aumenta el flujo de sangre al corazn. Muchas clulas nerviosas tambin utilizan NO para enviar seales a clulas vecinas: el NO liberado por las terminaciones nerviosas del pene, por ejemplo, produce vaso dilatacin local, lo que permite la ereccin. En el interior de muchas de las clulas diana el NO se une a la enzima guanilil ciclasa y estimula la formacin de GMP cclico a partir del nucletido GTP. E1 GMP cclico es una molcula de sealizacin intracelular que forma el siguiente eslabn en la cadena de sealizacin que lleva a la respuesta final de la clula. La droga Viagra, contra la impotencia, mejora la ereccin del pene por bloqueo de la degradacin del GMP cclico, lo que prolonga la seal del NO. El GMP cclico tiene una estructura y un mecanismo de accin muy similares a los del AMP cclico, un mensajero intracelular que utilizan con mucho mayor frecuencia las clulas al que nos referimos despus.
Algunas hormonas atraviesan la membrana plasmtica y se unen a receptores intracelulares No solo los gases como el NO pueden atravesar la membrana plasmtica. Las molculas sealizadoras hidrfobas como las hormonas esteroides -entre ellas el cortisol, el estradiol y la testosterona- y las hormonas tiroideas como la tiroxina (fig. 16-11) pueden atravesar la membrana plasmtica de la clula diana. Sin embargo, en lugar de activar enzimas intracelulares estas molculas se unen a protenas receptoras ubicadas en el citosol o en el ncleo. Estos receptores de hormonas son protenas capaces de regular la transcripcin de los genes pero tpicamente estn presentes en forma inactiva cuando la clula no es estimulada. Si se une una hormona la protena receptora sufre una importante modificacin en su conformacin que activa a la protena y le permite promover o inhibir la transcripcin de un conjunto determinado de genes (fig. 16-12). Cada hormona se une a una protena receptora distinta y cada receptor acta sobre un conjunto distinto de sitios de regulacin en el DNA (vase cap. 8). Como las hormonas regulan distintos grupos de genes, evocan diversas respuestas fisiolgicas (vase tambin cuadro 16-1, p. 537). Los receptores de hormonas esteroides desempean un papel esencial en la fisiologa humana, como lo ilustran las notables consecuencias de la falta de receptores de testosterona en los seres humanos. La hormona sexual masculina testosterona, que ayuda a la formacin de los genitales externos e influye en el desarrollo del cerebro en el feto, en la pubertad desencadena el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios masculinos. Existen casos muy raros de sujetos que son genticamente masculinos (es decir, tienen un cromosoma X y un cromosoma Y) pero carecen de receptores de testosterona
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Fig. 16-11. Algunas hormonas hidrfobas pequeas se unen a receptores intracelulares que actan como protenas reguladoras de la expresin gnica. Si bien estas molculas sealizadoras difieren en su estructura qumica y su funcin, todas ellas actan por unin a protenas receptoras intracelulares. Sus receptores no son idnticos pero estn desde el punto de vista evolutivo relacionados entre s, y pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares de protenas reguladoras de la expresin gnica. En el cuadro 16-1 (p. 537) se presentan los sitios de origen y las funciones de estas hormonas.
Pregunta 16-3 Consideremos la estructura del colesterol (fig. P163), una molcula hidrfoba pequea que tiene un esqueleto esterol similar al de tres de las hormonas que se muestran en la figura 16-11 pero poseo menos grupos polares como -OH, =0, y -C00- Si el colesterol no formara parte de la membrana celular, podra actuar en forma eficaz como una hormona en caso de que existiera un receptor intracelular apropiado?
como consecuencia de una mutacin en el gen correspondiente de manera de sintetizan la hormona pero sus clulas no pueden responder a ella. Como resultado estos individuos se desarrolla como mujeres, la va del desarrollo sexual y cerebral que se producira en ausencia de hormonas femeninas y masculinas. Esto demuestra el papel clave de los receptores de testosterona en el desarrollo sexual y adems demuestra que el receptor no es necesario solamente en un tipo celular para mediar uno de los efectos de la testosterona Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 13
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sino tambin en muchos tipos celulares para producir todas las caractersticas que distinguen al hombre de la mujer.
Fig. 16-12. La hormona esteroide cortisol activa una protena reguladora de la expresin gnica. El cortisol difunde en forma directa a travs de la membrana plasmtica y se une a su protena receptora, que est ubicada en el citosol. Luego el complejo hormona-receptor es transportado hacia el ncleo a travs de los poros nucleares. La unin al cortisol activa a la protena receptora, que entonces se puede unir a secuencias reguladoras especficas en el DNA y activar (o reprimir, no se muestra en el dibujo) la transcripcin gnica. Los receptores de cortisol y de algunas otras hormonas esteroides se ubican en el citosol; los receptores de otras molculas sealizadoras de esta familia ya estn unidos al DNA del ncleo.
Hay tres clases principales de receptores de superficie celular A diferencia del NO y de las hormonas esteroides y tiroideas, la gran mayora de las molculas sealizadoras no pueden atravesar la membrana plasmtica de la clula diana porque son muy grandes o porque son hidrfilas. Estas protenas, pptidos y otras molculas grandes e hidrosolubles se unen a protenas receptoras que atraviesan la membrana plasmtica (fig.16-13). Los receptores transmembrana detectan la seal en el exterior y transmiten el mensaje, de otra manera, a travs de la membrana hacia el interior de la clula. La mayor parte de las protenas receptoras de la superficie celular pertenecen a una de tres grandes familias: receptores asociados con canales inicos, receptores asociados con protenas G, y receptores asociados con enzimas.
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Fig. 16-13. La mayora de las molculas sealizadoras se unen a protenas receptoras sobre la superficie de la clula diana. Aqu se muestra la estructura tridimensional de la hormona de crecimiento humana (en rojo) unida a su receptor. Al unirse la hormona se unen dos protenas receptoras idnticas (una se representa en verde y la otra en azul). Las estructuras representadas se determinaron por estudios de cristalografa con rayos X de complejos formados entre la hormona y los dominios extracelulares del receptor producidos por tecnologa de DNA recombinante. La unin de la hormona activa enzimas citoplasmticas que estn estrechamente unidas a las colas citoslicas de los receptores transmembrana (no se muestran). (De A. M. deVos, M. Ultsch y A. A. Kossiakoff, Science 255:306312,1992. AAAS.)
Estas familias difieren entre s en la naturaleza de la seal intracelular que generan cuando la molcula sealizadora extracelular se une a ellas. En el caso de los receptores asociados con canales inicos, la seal resultante es flujo de iones a travs de la membrana, que produce una corriente elctrica (fig. 16-14 A). Los receptores asociados a protenas G activan un tipo de protena unida a la membrana (una protena ligadora de GTP trimrica o protena G), que luego es liberada y migra en el plano de la membrana plasmtica, lo que desencadena una cascada de efectos (fig. 16-14B). En cuanto a los receptores asociados con enzimas, al activarse actan como enzimas o se asocian con enzimas en el interior de la clula (fig. 16-14C). Esta activacin enzimtica genera una multitud de seales adicionales que incluyen la liberacin de molculas pequeas en el citosol. El nmero de tipos de receptores diferentes incluidos en estas tres clases es aun mayor que el nmero de seales extracelulares que actan sobre ellos porque muchas molculas sealizadoras extracelulares tienen mas de un tipo de receptor. El neurotransmisor acetilcolina, por ejemplo, acta sobre las clulas del msculo esqueltico a travs de un receptor asociado con un canal inico, mientras que en las clulas del msculo cardaco acta a travs de un receptor asociado con una protena G (vase fig. 16-5A y C). Estos dos tipos de receptores generan distintas seales intracelulares y de esta manera cada tipo de clula muscular reacciona ante la acetilcolina de manera diferente: en el msculo esqueltico aumenta la contraccin y en el corazn disminuye la frecuencia de las contracciones. Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 15
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Fig. 16-14. Existen tres tipos bsicos de receptores de superficie. (A) El receptor asociado con canales inicos se abre (o se cierra, no se muestra en la figura) en respuesta a la unin de su molcula sealizadora. (B) Cuando un receptor asociado con una protena G se une a su molcula sealizadora extracelular, la seal se transmite en primer lugar a una protena de unin al GTP (una protena G) asociada con el receptor. La protena G activada abandona el receptor y activa una enzima diana (o canal inico, que no se muestra en la figura) en la membrana plasmtica. Para simplificar, la protena G se muestra aqu como una molcula nica; como veremos luego, en realidad es un complejo de tres subunidades que se pueden disociar. (C) Un receptor asociado con una enzima se une a su molcula sealizadora extracelular y activa a la enzima en el otro extremo del receptor, dentro de la clula. Si bien muchos receptores asociados con enzimas tienen actividad enzimtica propia (izquierda), otros se basan en enzimas asociadas (derecha).
Pregunta 16-4 Los mecanismos de sealizacion utilizados por los receptores de hormonas esteroides y por los receptores asociados con canales inicos son relativamente simples y constan de pocos componentes, Estos mecanismos pueden amplificar la seal inicial? Si su respuesta es afirmativa, explique de qu manera lo hacen.
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Los numerossimos receptores de superficie celular diferentes que requiere el cuerpo para la sealizacin tambin son dianas de muchas sustancias extraas que interfieren en nuestra fisiologa y en nuestras sensaciones. Estas sustancias, que incluyen desde la herona y la nicotina hasta los tranquilizantes y los chiles (tipo de aj picante), imitan al ligando natural que se une al receptor y ocupan el sitio de unin del ligando normal o se unen al receptor en algn otro sitio y bloquean o hiperestimulan la actividad natural del receptor. Muchas drogas y venenos actan de esta manera (cuadro 16-2) y gran parte de la industria farmacutica se dedica a la bsqueda de sustancias que puedan ejercer un efecto preciso y bien definido al unirse a un tipo especfico de receptor de membrana. Los receptores asociados con canales inicos transforman las seales qumicas en seales elctricas Entre todos los tipos de receptores de la superficie celular, los asociados con canales inicos (conocidos tambin como canales inicos regulados por un transmisor) actan de la manera ms sencilla y ms directa. Estos receptores son responsables de la transmisin rpida de las seales a travs de las sinapsis en el sistema nervioso. Transducen directamente una seal qumica con la forma de un pulso de neurotransmisor enviado hacia el exterior de la clula diana en una seal elctrica con la forma de un cambio de voltaje a travs de la membrana plasmtica de la clula diana. Cuando el neurotransmisor se une este tipo de receptor altera su conformacin y abre o cierra un canal para permitir el flujo de un tipo especfico de iones -como Na+, K+, Ca2+ o Cl- a travs de la membrana plasmtica (vase fig. 16-14A). Impulsados por un gradiente electroqumico, los iones se precipitan hacia adentro o hacia afuera de la clula, lo que genera un cambio en el potencial de membrana en el trmino de milisegundos. Este cambio en el potencial puede desencadenar un impulso nervioso o alterar la capacidad de otras seales para hacerlo. Como veremos luego en este captulo, la apertura de los canales de Ca2+ tiene efectos especiales porque los cambios en la concentracin intracelular de Ca2+ pueden alterar profundamente las actividades de muchas Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 17
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protenas. La funcin de los receptores asociados con canales inicos se explica con mayor detalle en el captulo 12. Mientras que los receptores asociados con canales inicos son especficos del sistema nervioso y de otras clulas con excitabilidad elctrica como las clulas musculares, los asociados con protenas G y con enzimas se utilizan en casi todos los tipos celulares del cuerpo. En el resto de este captulo nos referiremos a estas familias de receptores y a los procesos de transduccin de seales que inician.
Muchas protenas de sealizacin intracelular actan como interruptores moleculares Las seales que llegan a travs de receptores asociados con protenas G o con enzimas se transfieren a sistemas de transmisin elaborados formados por cascadas de molculas de sealizacin intracelular. Salvo algunas molculas pequeas (como el GMP cclico, el AMP cclico y el Ca2+), estas molculas de sealizacin intracelular son protenas. Algunas sirven como transductores qumicos: generan una seal qumica en respuesta a otra. Otras sirven como mensajeros que reciben una seal en un sitio de t clula y se trasladan a otro sitio para ejercer su efecto, y as sucesivamente (vase fig. 168). La mayor parte de las protenas clave en la sealizacin intracelular se comportan como interruptores moleculares: la recepcin de una seal las hace pasar de un estado inactivo a un estado activo. Una vez activadas estas protenas pueden activar a su vez a otras protenas en la va. Luego persisten en estado activo hasta que otro proceso las devuelve al estado activo. A menudo se menosprecia la importancia del proceso de inactivacin. Si despus de transmitir una seal la va de sealizacin debe recuperarse y estar lista para transmitir una seal nueva cada interruptor molecular debe ser devuelto a su estado original, desactivado. Por ende, en cada paso, para cada mecanismo de activacin debe haber un mecanismo de inactivacin. Ambos mecanismos son igualmente importantes para el funcionamiento del sistema. Las protenas que actan como interruptores moleculares casi siempre pertenecen a una de dos clases principales. La primera y la ms abundante de estas dos clases est compuesta por protenas cuya actividad se desencadena o reprime por fosforilacin, como se explica en el captulo 4 (vase fig. 4-41). En el caso de estas protenas una proteincinasa desplaza al interruptor en una direccin al agregarle un grupo fosfato y una protena fosfatasa lo desplaza en la direccin opuesta al quitarle el fosfato (fig. 16-15A). Muchas de las protenas que actan como interruptores, controlados por fosforilacin son proteincinasas que a menudo estn organizadas en cascadas de fosforilacin: una proteincinasa activada por fosforilacin fosforila a la proteincinasa que le sigue en la secuencia, y as sucesivamente, de modo que la seal se transmite hacia adelante y, durante el proceso, se amplifica, se distribuye y se modula. La otra clase importante de protenas "interruptoras" que participan en la sealizacin est formada por las protenas asociadas con el GTP. Estas
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Fig, 16-15. Muchas protenas de sealizacin 'intracelular actan como interruptores moleculares. Las protenas de sealizacin intracelular se activan por adicin de un grupo fosfato y se desactivan cuando se elimina el grupo fosfato. En algunos casos el fosfato se une en forma covalente a la protena por accin de una proteincinasa que transfiere el grupo fosfato terminal del ATP a la protena sealizadora; luego una protena fosfatasa elimina el fosfato (A). En otros casos se induce a una protena sealizadora de unin al GTP a intercambiar su GDP por GTP, que activa a la protena; luego la hidrlisis del GTP a GDP inactiva la protena (B).
Fjg. 16-16. Todos los receptores asociados con protenas G tienen una estructura similar. Las porciones citoplasmticas del receptor son responsables de la unin a la protena G dentro de la clula. Los receptores que se unen a molculas de sealizacin proteicas por lo general tienen un gran dominio extracelular de unin al ligando (verde claro). Este dominio, junto con algunos de los segmentos transmembrana, se une al ligando de la protena. En cambio, los receptores que reconocen molculas sealizadoras pequeas como la adrenalina tienen dominios extracelulares pequeos y el ligando por lo comn se une en profundidad en el plano de la membrana a un sitio formado por aminocidos aminocidos de varios segmentos transmembrana (no se muestra en la ilustracin).
protenas pasan de un estado activo a un estado inactivo segn que estn unidas a GTP o a GDP (fig. 16-15B). Los mecanismos que controlan la activacin y la desactivacin se describirn en la prxima seccin. Las protenas asociadas con GTP son importantes en varias vas de sealizacin. Una clase de protenas asociadas con GTP, las protenas G, desempea un papel central en la sealizacin a travs de receptores asociados a protena I a los que nos referiremos a continuacin. Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 19
Introduccin a la Biologa Celular -Captulo 16Receptores asociados con protenas G
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Los receptores asociados con protenas G constituyen la familia mas extensa de receptores de membrana y se identificaron centenares de miembros de esa familia en clulas de mamfero. Estos receptores median las respuestas a una enorme diversidad de molculas sealizadotas extracelulares entre ellas hormonas, mediadores locales y neurotransmisores. Las molculas sealizadoras tienen estructuras y funciones variadas: pueden ser protenas, pptidos pequeos o derivados de aminocidos o cidos grasos y par cada una de ellas existe un receptor o grupo de receptores diferente. A pesar de la diversidad de molculas sealizadoras que pueden unirse a ellos, todos los receptores asociados con protenas G analizados tienen una estructura similar: cada uno de ellos est compuesto por una cadena nica de polipptidos que atraviesa siete veces la bicapa lipdica en una y otra direccin (fig. 16-16). Esta superfamilia de protenas transmembrana receptoras de siete segmentos incluye la rodopsina (la protena fotorreceptora del ojo de los vertebrados que se activa por la luz), los receptores olfativos presentes en la nariz de los vertebrados y los receptores que participan en los rituales de copulacin de las levaduras unicelulares. Desde punto de vista evolutivo los receptores asociados con protenas G son antiguos: hasta las bacterias poseen protenas de membrana de estructura similar; como la bacteriorrodopsina que funciona como bomba de H+ impulsada por la luz (vase cap. 11). Si bien se asemejan a los receptores asociados con protenas G de las clulas eucariotas, estos receptores bacterianos no actan a travs de protenas G sino que se acoplan a sistemas de transduccin de seales diferentes. La estimulacin de los receptores asociados con protenas G activa las subunidades de estas protenas Cuando una molcula de sealizacin extracelular se une a un receptor transmembrana de siete segmentos la protena receptora sufre un cambio en su conformacin que le permite activar a una protena G ubicada debajo de la membrana plasmtica. Para explicar cmo se transmite la seal a partir de esta activacin, debemos considerar primero cmo se conforman las protenas G y cmo funcionan. Existen distintas variedades de protenas G. Cada una de ellas es especfica de un grupo determinado de receptores y de un grupo determinado de protenas diana de la cadena, como se ver enseguida. Sin embargo, la estructura general de todas estas protenas G es similar y todas ellas funcionan de manera semejante. Estn compuestas por tres subunidades de protenas , y -, dos de las cuales se unen a la membrana plasmtica por medio de colas lipdicas cortas. En el estado no estimulado la subunidad tiene unido un GDP y la protena G es inactiva (fig. 16-17A). Cuando un ligando extracelular se une a su receptor, el receptor alterado activa a la protena G y determina que la subunidad pierda parte de su afinidad por el GDP, que se reemplaza por una molcula de GTP. Esta activacin provoca la escisin de las subunidades de protena G: la subunidad "activada", unida al GTP, se separa del complejo y forman dos molculas separadas que se desplazan de manera independiente a lo largo de la membrana plasmtica (fig. 16-17 B y C). Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 20
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Las dos partes activadas de la protena G -la subunidad y el complejo pueden interactuar en forma directa con protenas diana ubicadas en la membrana plasmtica, las que a su vez pueden transmitir la seal a otros destinos. Cuanto ms tiempo estn unidas la subunidad o la subunidad a las protenas diana, ms fuerte y ms prolongada ser la transmisin de la seal. El comportamiento de la subunidad limita el tiempo durante el cual subunidades y pueden estar disociadas -y disponibles para transmitir seales-. La subunidad tiene una actividad intrnseca de hidrlisis de GTP (GTPasa) y es capaz de hidrolizar el GTP al que est unido y convertirlo en GDP; luego la subunidad vuelve a asociarse con el complejo y la seal se desactiva (fig. 16-18). Esta nueva asociacin en general se produce pocos segundos despus de activarse la protena G. La protena G constituida est lista para reactivarse por otro receptor activado. Este sistema demuestra una vez ms un principio general de la sealizacin celular: los mecanismos que desactivan una seal son tan importantes como los que la activan (vase fig. 16-15B). Ofrecen las mismas oportunidades de control y los mismos riesgos de error. Consideremos el ejemplo del clera. Esta enfermedad es causada por una bacteria que se multiplica en el intestino, en donde produce una protena llamada toxina del clera. Esta protena penetra en las clulas que revisten el intestino y modifica la subunidad una protena G (denominada Gs porque estimula la enzima adenililciclasa, a la que nos referiremos ms adelante) de manera que sta ya no pueda hidrolizar al GTP. La subunidad alterada permanece as en estado activo en forma indefinida y contina transmitiendo una seal a sus protenas diana. En las clulas intestinales esto provoca un flujo prolongado y excesivo de CI y agua hacia el intestino, lo que genera una diarrea y una deshidratacin catastrficas que a menudo conducen a la muerte a menos que se tomen medidas l urgentes para reponer el agua y los iones perdidos. La situacin es similar en el caso de la tos fesina (pertussis), una infeccin respiratoria comn contra la cual en la actualidad se vacuna sistem-nente a los nios. En este caso la bacteria causal coloniza los pulmones, en los que produce una protena llamada toxina pertussis. Esta protena altera la subunidad de un tipo distinto de protena G (denominada G.1 porque inhibe a la adenilfilciclasa). Sin embargo, en este caso la toxina produce una modificacin que desactiva a la protena G al bloquearla en su estado inactivo unido al GDP. La inactivacin de G.1, al igual que la activacin de Gs, genera una seal prolongada e inadecuada. Curiosamente, aunque los efectos bioqumicos de las toxinas del clera y pertussis se conocen en detalle, no se sabe cmo se beneficia la bacteria con su accin. De todos modos, lo que nos demuestran las toxinas del clera y pertussis es que las vas de sealizacin intracelular pueden sobreactivarse de manera peligrosa, al igual que un automvil acelerado sin control, sea porque se trabe el acelerador o porque se corten los frenos moleculares.
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Fig. 16-17. Las protenas G se disocian en dos protenas sealizadoras al activarse. (A) En el estado no estimulado el receptor y la protena G estn inactivos. A pesar de que aqu se muestran como entidades separadas en la membrana plasmtica, en algunos casos, por lo menos, estn asociados en un complejo preformado. (B) La unin de una seal extracelular modifica la conformacin del receptor, lo que a su vez altera la conformacin de la protena G unida a l. (C) La alteracin de la subunidad a de la protena G le permite intercambiar su GDP por GTP. Esto determina que la protena G se degrade en dos componentes activos (una subunidad a y un complejo (fy), ambos con capacidad de regular la actividad de protenas diana de la membrana plasmtica. El receptor permanece activo mientras se le une la molcula de sealizacin externa y por ende puede catalizar la activacin de muchas molculas de protena G. Ntese que las subunidades a y y de la protena G estn unidas en forma covalente a molculas lipdicas (rojo) que las ayudan a anclarse en la membrana plasmtica.
Actualizacin, las subunidades de la protena G no se separan completamente. Clic aqu
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Fig. 16-18. La subunidad de la protena G se inactiva por hidrolizacin del GTP unido a ella. Cuando una subunidad a activada se encuentra y se une con su diana activa a su protena (o en algunos casos la desactiva, no se muestra en la figura) durante el tiempo en que estn en contacto. En pocos segundos el GTP de la subunidad se hidroliza a GDP por la actividad GTPasa intrnseca de la subunidad . Esta prdida de GTP inactiva a la subunidad , que se disocia de su protena diana y se reasocia con el complejo para volver a formar una protena G inactiva. En ese momento la protena G est lista para acoplarse con otro receptor, como se ve en la figura 16-17B. Tanto la subunidad activada como el complejo libre pueden regular protenas diana.
Pregunta 16-5 Los receptores asociados con protenas G activan a estas protenas al disminuir la fuerza de su enlace al GDP, que como resultado se disocia rpidamente y se reemplaza por GTP, cuya concentracin en el citosol es mucho mayor que la del GDP. Qu consecuencias podra tener una mutacin en la subunidad de una protena G que
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redujera su afinidad por el GDP sin alterar demasiado su afinidad por el GTP? Compare los electos de esta mutacin con los efectos de la toxina del clera.
Fig. 16-19. Las protenas G acoplan la activacin del receptor con la apertura de los canales de K+ de la membrana plasmtica de las clulas del msculo cardaco. (A) La unin del neurotransmisor acetilcolina a su receptor asociado con protenas G en las clulas del msculo cardaco produce la disociacin de la protena G en un complejo activado y una subunidad activada. (B) El complejo (fy activado se une y abre un canal de K+ en la membrana plasmtica de la clula cardaca. (C) La subunidad se inactiva por hidrlisis del GTP unido a ella, se reasocia con el complejo y forma una protena G + inactiva, lo que permite el cierre del canal de K .
Algunas protenas G regulan canales inicos Las protenas diana de las subunidades de las protenas G son canales inicos o enzimas unidas a la membrana. Hasta el momento se descubrieron ron unos 20 tipos de protenas G en los mamferos. Cada tipo afecta a diferentes protenas diana y se activa por distintos tipos de receptores de superficie. De esta manera, la unin de una molcula de sealizacin extracelular a un receptor asociado con una protena G produce efectos sobre un subgrupo particular de las posibles protenas diana, lo que provoca una respuesta apropiada para esa seal y ese tipo celular. En primer lugar vamos a considerar un ejemplo de regulacin de canales inicos por medio de las protenas G. En los animales los latidos cardacos son controlados por dos grupos de fibras nerviosas: un grupo acelera eI ritmo cardaco y el otro lo enlentece. Los nervios que emiten la seal de disminucin del ritmo cardaco liberan acetilcolina, la que se une a un receptor asociado con una protena G ubicado en la superficie de las clulas del msculo cardaco. Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 24
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Cuando la acetilcolina se une a este receptor se activa una protena G (G.1), que se disocia en una subunidad y un complejo (fig. 16-19A). En este ejemplo el complejo es el componente activo de Ia sealizacin: se une a la cara intracelular de un canal de K+ en la membrana plasmtica de la clula del msculo cardaco y al hacerlo fuerza al canal inico a mantener una conformacin abierta que permite el flujo de K+ hacia el exterior de la clula (fig. 16-19B). Esto altera las propiedades elctricas de la clula e inhibe su actividad. La seal se interrumpe -y los canales de K+ se cierran nuevamente cuando la subunidad se desactiva hidrolizar al GTP unido a ella y se vuelve a asociar con el complejo Pypa-l formar nuevamente una protena G inactiva (fig.16-19C). Algunas protenas G activan enzimas asociadas con la membrana Cuando las protenas G interactan con canales inicos producen un cambio inmediato en el estado y el comportamiento de la clula. Sus interacciones con enzimas diana tienen consecuencias ms complejas que llevan a la produccin de molculas sealizadoras intracelulares adicionales. Las enzimas diana ms frecuentes de las protenas G son la adenililciclasa, la enzima responsable de la produccin de AMP cclico, una pequea molcula sealizadora intracelular, y lafosfolipasa C, la enzima responsable de la produccin de inositol trifosfato y diacilglicerol, dos pequeas molculas sealizadoras intracelulares. Estas dos enzimas se activan por distintos tipos de protenas G de modo que las clulas son capaces de acoplar la produccin de las pequeas molculas sealizadoras intracelulares con distintas seales extracelulares. Como ya hemos visto, el acoplamiento puede ser estimulador o inhibidor. Aqu nos concentraremos en las protenas G que estimulan la actividad enzimtica. Las pequeas molculas sealizadoras intracelulares que se generan en estas cascadas se denominan mensajeros secundarios (los "mensajeros primarios" son las seales extracelulares); los mensajeros secundarios se producen en grandes cantidades cuando se activa una enzima asociada con la membrana -como la adenililciclasa o la fosfolipasa C - y se difunden con rapidez para propagar la seal por toda la clula (fig. 16-20).
Fig. 16-20. Las enzimas activadas por protenas G catalizan la sntesis de mensajeros intracelulares secundarios. Dado que cada enzima activada genera muchas molculas mensajeras secundarias, la seal se amplifica en gran medida en este punto de la va. La seal se transmite por la unin de molculas mensajeras que se unen a las protenas diana y a otras protenas
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sealizadoras de la clula y modifican su actividad.
Obviamente, las distintas molculas que funcionan como mensajeros secunadrios producen distintas respuestas celulares. En primer lugar examinaremos las consecuencias de un aumento de la concentracin intracelular de AMP cclico. Esto nos llevar a uno de los principales tipos de vas de sealizacin que parten de la activacin de receptores asociados con protenas G. Luego explicaremos la accin del inositol trifosfato y del diacilglicerol, que son molculas mensajeras secundarias que nos llevarn a otra va molecular. La va del AMP cclico puede activar enzimas e inducir la transcripcin de genes Muchas seales extracelulares que actan a travs de receptores asociados dos con protenas G afectan la actividad de la adenililciclasa y por ende alteran la concentracin de la molcula mensajera AMP cclico dentro de la clula. Lo ms frecuente es que la subunidad de la protena G activada active a la adenililciclasa y produzca un aumento brusco y espectacular de la sntesis de AMP cclico a partir del ATP (que siempre est presente en la c lula). Esta protena G se denomina Gs porque estimula a la ciclasa. Para ayudar a eliminar la seal una segunda enzima, llamada fosfodiesterasa del AMP cclico, convierte con rapidez el AMP cclico en AMP comn (fig. 16-21). Una de las acciones estimulantes de la cafena consiste en inhibir a estafosfodie terasa en el sistema nervioso para bloquear la degradacin del AMP cclio y mantener elevada la concentracin de este mensajero secundario. La fosfodiesterasa del AMP cclico est en continua actividad dentro de la clula. Dado que descompone el AMP cclico tan rpidamente, las concentraciones de este mensajero secundario pueden variar con rapidez en respuesta a seales extracelulares, es decir que pueden aumentar o disminuir hasta diez veces en cuestin de segundos (fig.16-22). El AMP cclico es una molcula soluble en agua de modo que y puede transportar su seal a travs de toda la clula al trasladarse desde el sitio de la membrana en el que se sintetiza para interactuar con otras protenas del citosol, el ncleo y otros orgnulos.
Fig. 16-21. El AMP cclico es sintetizado por la adenililciclasa y se degrada por accin de la
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fosfodiesterasa del AMP cclico. El AMP cclico se forma a partir de ATP mediante una reaccin de ciclizacin que elimina dos grupos fosfato del ATP y une el extremo "libre" del fosfato restante al azcar de la molcula de ATP. La reaccin de degradacin rompe este segundo enlace y forma AMP.
Fig. 16-22. La concentracin de AMP cclico aumenta rpidamente en respuesta a una seal extracelular. Una clula nerviosa en cultivo responde a la unin del neurotransmisor serotonlna a un receptor asociado con protena G sintetizando AMP cclico. Para controlar la concentracin de AMP cclico intracelular se inyect en la clula una protena fluorescente que cambia su fluorescencia al unirse al AMP cclico. El color azul indica un nivel bajo de AMP cclico, el color amarillo un nivel intermedio y el color rojo un nivel alto. (A) En la clula en reposo la concentracin de AMP cclico es de alrededor de 5x 10~8 M. (B) Veinte segundos despus de agregar serotonina al medio de cultivo la concentracin 6 intracelular de AMP cclico aument a ms de 10" M, un aumento de ms de veinte veces. (Cortesa de Roger Tsien.)
Muchas respuestas celulares son mediadas por el AMP cclico y en el cuadro 16-3 se enumeran algunas de ellas. Como se muestra en el cuadro mencionado, distintas clulas diana responden de maneras muy diferentes las seales extracelulares que modifican las concentraciones de AMP cclico dentro de la clula. En muchos tipos de clulas animales la estimulacin de la produccin de AMP cclico aumenta la velocidad de consumo del combustible metablico. Cuando estamos asustados o excitados, por ejemplo, la glndula suprarrenal libera la hormona adrenalina, que circula por el torrente sanguneo y se une a un tipo de receptores asociados con propinas G (receptores adrenrgicos) presentes en muchos tipos celulares. Las consecuencias varan entre los diferentes tipos celulares, pero todas las respuestas ayudan a que el cuerpo se prepare para una accin rpida. En el msculo esqueltico, por ejemplo, la adrenalina desencadena un aumento de la concentracin de AMP cclico dentro de la clula con la consiguiente degradacin del glucgeno (el polmero que almacena la glucosa). Esto permite que haya mayor cantidad de
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glucosa disponible como combustible para la actividad muscular que se anticipa. La adrenalina tambin acta sobre las clulas adiposas y estimula la degradacin de los triglicridos (que almacenan grasas) en cidos grasos, una forma de combustible celular que puede utilizarse en forma inmediata (vase cap. 13) y que tambin puede exportarse a otras clulas. El AMP cclico ejerce sus distintos efectos sobre todo por activacin de la enzima proteinacinasa dependiente del AMP cclico (PKA). Esta enzima normalmente se mantiene inactiva en un complejo que forma con otra protena. La unin del AMP cclico produce un cambio en su conformacin que libera la cinasa activa. La PKA activada cataliza la fosforilacin de serinas o treoninas particulares en ciertas protenas intracelulares y as altera su actividad. En distintos tipos celulares hay diferentes grupos de protenas diana que pueden ser fosforilados, y esto explica por qu los efectos del AMP cclico varan en las distintas clulas diana.
Fig. 16-23. Las seales extracelulares pueden actuar en forma lenta o rpida. Algunas alteraciones del comportamiento de las clulas, como el aumento del crecimiento y de la divisin, implican cambios en la expresin gnica y en la sntesis de nuevas protenas; estos cambios se producen en forma relativamente lenta. Otras respuestas -como los cambios en el movimiento, en la secrecin o en el metabolismo- no necesitan la participacin de la maquinaria nuclear y por ende se producen con mayor rapidez; entre otras cosas estos cambios pueden implicar la fosforilacin rpida de protenas diana en el citoplasma.
Pregunta 16-6 Explique por qu el AMP cclico debe degradarse rpidamente en la clula para permitir una rpida sealizacin.
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En algunos casos los efectos de una activacin de la cascada del AMP cclico son rpidos; en otros estos efectos son lentos (fig. 16-23). En las clulas del msculo esqueltico, por ejemplo, la PKA activada fosforila enzimas que participan en el metabolismo del glucgeno y desencadena el mecanismo que degrada el glucgeno en glucosa. Esta respuesta se produce en segundos. En el otro extremo, algunas respuestas del AMP cclico pueden llevar minutos a horas. Entre las respuestas lentas se encuentran las que implican cambios en la expresin de los genes, una forma importante de regulacin del comportamiento celular. En algunas clulas la PKA fosforila protenas reguladoras de genes que luego activan la transcripcin de genes seleccionados, un proceso que requiere entre minutos y horas. En las clulas endcrinas del hipotlamo, por ejemplo, un aumento de la cantidad de AMP cclico intracelular estimula la produccin y la secrecin de una hormona peptdica llamada somatostatina. El aumento de la concentracin de AMP cclico en las neuronas, en cambio, controla la produccin de protenas que participan en la memoria a largo plazo. En la figura 16-24 se muestra la extensa cadena de transmisin de esta va desde la membrana plasmtica hasta el ncleo. Ahora nos referiremos a la otra cascada de sealizacin mediada por enzimas que parte de los receptores asociados con protenas G -la va que comienza con la activacin de la fosfolipasa C, una enzima asociada con la membrana, y genera los mensajeros secundarios inositol trifosfato y diacil glicerol-. La va del fosfolpido inositol desencadena un aumento del Ca2+ intracelular Algunas molculas de sealizacin extracelular ejercen sus efectos a travs de un tipo de protena G que activa a la enzima fosfolipasa C asociada con la membrana en lugar de activar a la adenililciclasa. En el cuadro 16-4 se muestran algunos ejemplos. Una vez activada la fosfolipasa C propaga su seal por medio de la divisin de una molcula lipdica que forma parte de la membrana celular. Esta molcula es un fosfolpido inositol (un fosfolpido que tiene adosado a su cabeza el azcar inositol) que se encuentra en cantidades pequeas en la parte interna de la bicapa lipdica de la membrana plasmtica (vase fig. 1117). Debido a la participacin de este fosfolpido, la va de sealizacin que comienza con la activacin de la fosfolipasa C se conoce como la va del fosfolpido inositol. Esta cascada de sealizacin se produce en casi todas las clulas eucariontes y afecta a una gran cantidad de protenas diana distintas. La cascada funciona de la siguiente manera. La fosfolipasa C separa la cabeza formada por el azcar y el fosfato del fosfolpido inositol y genera dos molculas mensajeras pequeas -inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG)-. El IP3, un azcar fosfato hidrfilo, difunde en el citosol, y el lpido DAG queda embebido en la membrana plasmtica. Ambas molculas desempean un papel clave en la sealizacin intracelular y ms adelante nos referiremos a ellas. EL IP3 liberado en el citosol llega finalmente al retculo endoplasmtico, donde se une a los canales de Ca+2 embebidos en la membrana y los abre. El Ca2+ almacenado en el retculo endoplasmtico se precipita hacia el citosol a travs de estos canales abiertos (fig. 16-25) y se produce un aumento brusco Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 29
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de la concentracin citoslica de Ca2+ libre, que en condiciones normales es muy baja.
Fig. 16-24. Un aumento del AMP cclico intracelular puede activar la transcripcin gnica. La unin de una molcula sealizadora a su receptor asociado con protena G puede activar la adenililciclasa y elevar la concentracin de AMP cclico ntracelular. En el citosol el AMP cclico activa la PKA, que se traslada al ncleo y fosforila protenas reguladoras de la expresin gnica especficas. Una vez fosforiladas estas protenas estimulan la transcripcin de un grupo completo de genes diana. Este tipo de va de sealizacin controla muchos procesos celulares, desde la sntesis de hormonas en las clulas endocrinas hasta la produccin de protenas relacionadas con la memoria de largo plazo en el cerebro. La PKA activada tambin puede fosforilar y por ende regular otras protenas y enzimas del citosol (no se muestra en la figura).
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Fig. 16-25. La fosfolipasa C activa dos vas de sealizacin. Al hidrolizarse un fosfolpido inositol de la membrana por accin de la fosfolipasa C activada se producen dos molculas mensajeras intracelulares. El inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) difunde a travs del citosol y desencadena la liberacin de Ca2+ del retculo 2+ endoplasmtico al unirse a canales de Ca especiales en la membrana del retculo y abrirlos. El importante gradiente electroqumico de Ca2+ determina que el Ca2+ se precipite hacia el citosol. El 2+ diacilglicerol queda dentro de la membrana plasmtica y, junto con el Ca , ayuda a activar la enzima proteincinasa C (PKC), que se recluta desde el citosol hacia la cara interna de la membrana plasmtica. La PKC fosforila sus propias protenas diana intracelulares y de esta manera se propaga la seal.
El DAG, junto con el Ca2+, ayuda a reclutar y activar una proteincinasa, que se transloca desde el citosol hacia la membrana plasmtica. Esta enzima se denomina proteincinasa C (PKC) porque tambin debe unirse al Ca2+ para activarse (vase fig.16-25). Una vez activada la PKC fosforila un grupo de protenas intracelulares que vara de acuerdo con el tipo celular. I La PKC funciona con el mismo principio que la PKA, aunque la mayor parte de sus protenas diana son diferentes. Una seal de Ca2+ desencadena muchos procesos biolgicos El papel del Ca2+ como mensajero intracelular es tan importante y amplio que merece que nos detengamos a considerar sus funciones en forma ms general. Existen muchas seales que producen un aumento de la concentracin de Ca2+ libre en el citosol, adems de las que actan a travs de los receptores asociados con protenas G. Cuando el espermatozoide fecunda el vulo, por ejemplo, los canales de Ca2+ se abren y el aumento de la concentracin citoslica de Ca2+ da lugar al comienzo del desarrollo embrionario (fig. 16-26); en las clulas del msculo esqueltico, una seal proveniente de un nervio produce un aumento de la concentracin de Ca2+ en el citosol que i inicia la contraccin; por ltimo en muchas clulas secretoras, incluidas las clulas nerviosas, el Ca2+ inicia la secrecin. El Ca2+ estimula todas estas respuestas al unirse a protenas sensibles a l e influir sobre su actividad. Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 31
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La concentracin de Ca2+ libre en el citosol de una clula no estimulada es extremadamente baja (10-7 M) comparada con su concentracin en el liquido extracelular y en el retculo endoplasmtico. Estas diferencias se mantienen gracias a la accin de las bombas de membrana que expulsan al Ca2+ citosol -hacia el retculo endoplasmtico o a travs de la membrana plasmtica hacia afuera de la clula-. Como resultado de ello, existe un marcado gradiente electroqumico de Ca2+ a travs del retculo endoplasmtico y a travs de la membrana plasmtica (tema que se analiza en el captulo 12). Cuando una seal abre en forma transitoria los canales de Ca2+ una de estas membranas el Ca2+ se precipita hacia el citosol a favor del gradiente electroqumico y se desencadenan cambios en las protenas sensibles al Ca2+ citoslico.
Fig. 16-26. La fecundacin de un vulo por un espermatozoide provoca un aumento de Ca2+ citoslico del vulo. En este vulo de estrella de mar se inyect colorante fluorescente sensible al Ca2+ antes de la fecundacin. Al penetrar el espermatozoide se observa una ola de Ca2+ citoslico (rojo) liberado del retculo endoplasmtico- que recorre el vulo desde el sitio de entrada del espermatozoide (flecha). Esta ola de Ca2+ provoca un cambio en la superficie del vulo, que evita la entrada de otro espermatozoide, e inicia el desarrollo embrionario. (Cortesa de Stephen A. Stricker.)
Los efectos del Ca2+ en el citosol son muy indirectos; se trata de efectos inmediatos por su interaccin con diversas protenas transductoras, conocidas en forma colectiva como protenas de unin al Ca2+. La ms conocida de estas protenas es la calmodulina, una protena sensible al ion. Se observ la presencia de calmodulina en el citosol de todas las clulas eucariontes estudiadas, incluidas las clulas vegetales, los hongos y los protozoos. Cuando la calmodulina se une al Ca2+ sufre un cambio en su conformacin que le permite envolver un amplio rango de protenas diana de la clula y alterar suactividad (fig.16-27). Las proteincinasas dependientes del Ca2+ y la calmodulina (cinasas CaM) constituyen un tipo particularmente importante de dianas de la calmodulina. Cuando estas cinasas se activan al unirse al complejo calmodulina-Ca2+ fosforilan determinadas protenas y as influyen sobre otros procesos celulares. En el cerebro de los mamferos, por ejemplo, abunda una cinasa CaM especfica de las neuronas en las sinapsis que se cree que desempea un papel en el aprendizaje y la memoria. Segn parece, algunos recuerdos dependen de esta cinasa CaM y de los pulsos de las seales de Ca2+ que se producen durante la actividad nerviosa: los ratones mutantes que carecen de esta cinasa incapaces de recordar la ubicacin de los objetos. Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 32
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Pregunta 16-7 Sabe usted por qu las clulas desarrollaron depsitos de Ca2+ en su interior para la sealizacin a pesar de la abundancia del Ca2+ extracelular?
Las cascadas de sealizacin intracelular Pueden alcanzar una velocidad, una sensibilidad y una adaptabilidad sorprendentes: una mirada a los fotorreceptores del ojo La descripcin de los pasos de las cascadas de sealizacin asociadas con receptores unidos a protenas G lleva mucho tiempo pero su ejecucin se produce en cuestin de segundos. Consideremos la rapidez con la que una emocin puede acelerar los latidos del corazn (por accin de la adrenalina que estimula los receptores asociados a protenas G en las clulas deI msculo cardaco) o la rapidez con la que el olor a comida provoca la salvacin (a travs de los receptores olfativos asociados con protenas G ubicados en la
Fig. 16-27. Los estudios de difraccin de rayos X y de resonancia magntica revelan la estructura de la Ca2+/calmodulina. (A) La molcula de calmodulina tiene forma de mancuerna, con dos extremos globulares conectados entre s por hlice a flexible. Cada extremo posee dos dominios de unin al Ca2+. (B) Representacin simplificada de la estructura, que muestra los cambios de conformacin de la Ca2+/calmodulina al unirse a una protena diana. Ntese que la hlice a se ha doblado sobre s misma y rodea a la protena diana. (A, basada en datos de cristalografa de rayos X de Y. S. Babu y col., A/ature 315:37-40, 1985. Macmillan Magazines Ltd.; B, basada en datos cristalogrficos de rayos X de W. E. Meador, A. R. Meansy F. A. Quiocho, Science 257:1251-1255, 1992, y en datos de resonancia magntica de M. Ikura y col., Science 256:632-638, 1992. AAAS.)
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Fig. 16-28. Las clulas fotorreceptoras de tipo bastn de la retina son exquisitamente sensibles a la luz. Dibujo de un fotorreceptor de tipo bastn. Las molculas de rodopsina que absorben la luz estn inmersas en una gran cantidad de vesculas de membrana {discos) dentro del segmento externo de la clula. En el otro extremo de la clula se libera un neurotransmisor que controla los impulsos de las clulas nerviosas de la retina que transmiten la seal hacia el cerebro. Cuando la luz estimula los bastones las molculas de rodopsina de los discos emiten una seal, a travs del citosol que se dirige + a los canales de Na de la membrana plasmtica del segmento + externo. En respuesta a esta seal los canales de Na se cierran y se produce un cambio en el potencial de membrana de la clula bastn. A travs de mecanismos similares a los que controlan la liberacin de neurotransmisores en las neuronas comunes los cambios en el potencial de membrana alteran la velocidad de liberacin del neurotransmisor en la regin sinptica de la clula. (Adaptada de T. L. Leutz, Cell Fine Structure. Philadelphia: Saunders, 1971.)
nariz y los receptores de actilcolina asociados con protenas G de las clulas salivares, que estimulan la secrecin). Una de las respuestas ms rpidas mediadas por receptores asociados con protenas G es |a respuesta del ojo a la luz brillante: las clulas fotorreceptoras de la retina (los conos) producen una respuesta elctrica a un destello repentino de luz en tan solo 20 milisegundos. Esta velocidad se alcanza a pesar de que la seal se transmite en varios pasos a travs de una cascada de sealizacin intracelular. Sin embargo los fotorreceptores tambin ilustran las ventajas de las cascadas de sealizacin: estas cascadas permiten una amplificacin espectacular de la seal recibida y posibilitan que las clulas se adapten y sean capaces de detectar seales de intensidades muy variables. En el caso de los bastones fotorreceptores del ojo se han estudiado ms a fondo los detalles cuantitativos (fig. 16-28). En estas clulas, la luz es captada por la rodopsina, un receptor de luz asociado con una protena G. Al activarse por la luz la rodopsina activa a su vez a una protena G llamada transducina. La subunidad de transducina activada inicia una cascada de sealizacin intracelular que produce el cierre de los canales de Na+ de la membrana plasmtica de j clula fotorreceptora. Esto provoca un cambio de voltaje a travs de la r brana celular, y como consecuencia de ello se enva un impulso nervio cerebro. La seal se amplifica varias veces al transmitirse por esta va (fig. 16 29). Cuando la iluminacin es dbil (como en el caso de una noche sin luna), la amplificacin es enorme y apenas una docena de fotones absorbidos en toda la retina alcanzan para producir una seal perceptible que pueda transmitirse al cerebro. A plena luz del sol, cuando los fotones inundan cada clula fotorreceptora a una velocidad de miles de millones por segundo, la cascada de Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 34
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sealizacin se adapta y la amplificacin disminuye ms de 10 000 veces de modo que las clulas fotorreceptoras no se sobrecargan y pueden registrar un aumento o una disminucin de la luz intensa. La adaptacin depende de una retroalimentacin negativa: una respuesta intensa en la clula fotorreceptora genera una seal intracelular (un cambio en la concentracin de Ca2+) que inhibe a las enzimas responsables de amplificar la seal. La adaptacin tambin ocurre en vas de sealizacin que responden a seales qumicas; una vez ms, permite que la clula capte los cambios de intensidad de la seal en un amplio rango de niveles de estimulacin. En otras palabras, la adaptacin permite que la clula responda a mensajes que son como "susurros" y a mensajes que son como "gritos". Adems de la visin, el gusto y el olfato tambin dependen de receptores asociados con protenas G. Es probable que este mecanismo de recepcin de seales, surgido en los comienzos de la evolucin de los eucariontes, se haya originado en la necesidad bsica y universal de las clulas de percibir su entorno y responder a l. Obviamente los receptores asociados con protenas G no son los nicos receptores que activan las cascadas de
Fig. 16-29. La cascada de sealizacin inducida por la luz en los fotorreceptores de tipo bastn produce una gran amplificacin de la seal lumnica. Cuando los bastones fotorreceptores estn adaptados a la luz tenue, la amplificacin de la seal es enorme. La va de sealizacin intracelular a partir de la protena G transducina utiliza componentes distintos de los que hemos descrito. La cascada funciona de la siguiente manera. En ausencia de seal lumnica la clula fotorreceptora produce la molcula mensajera GMP cclico en forma continua. Esta molcula se une a los canales de Na+ de la membrana plasmtica celular y los mantiene abiertos. Al activarse la rodopsina por accin de la luz se forman subunidades a de transducina activadas. Esto a su vez activa la enzima fosfodiesterasa del GMP cclico, que degrada a este ltimo a GMP. La disminucin brusca de la concentracin intracelular de GMP cclico determina la disociacin del GMP cclico asociado con los canales de Na+, que se cierran. Las flechas rojas indican los pasos que sigue la amplificacin.
sealizacin intracelular y a continuacin nos ocuparemos de otra clase de receptores de membrana que desempean un papel clave en el control del nmero de clulas, de la diferenciacin celular y del movimiento celular en los animales pluricelulares.
Receptores asociados con enzimas Al igual que los receptores asociados con protenas G, los que se asocian con enzimas son protenas transmembrana que presentan sus dominios de unin al ligando en la superficie externa de la membrana plasmtica. Sin embargo, en lugar de asociarse con una protena G el dominio citoplasmtico del receptor acta como una enzima -o forma un complejo con Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 35
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otra protena que acta como una enzima-. Los receptores asociados con enzimas (vase fig. 16-14C) se conocieron por su papel en las respuestas a las protenas de sealizacin extracelular que regulan el crecimiento, la proliferacin, la diferenciacin y la supervivencia de las clulas en los tejidos animales (vanse algunos ejemplos en el cuadro 16-1, pg. 537). La mayor parte de estas protenas sealizadoras funcionan como mediadores locales y pueden actuar en concentraciones muy bajas (alrededor de 109 a 10-11 M). Las respuestas a ellas son lentas (del orden de horas) y requieren muchos pasos de transduccin intracelular que llevan a cambios en la expresin de los genes. Los receptores asociados con enzimas tambin median reconfiguraciones rpidas y directas del citoesqueleto y controlan el modo en que la clula mueve y cambia de forma. A menudo en estas alteraciones de la arquitectura celular las seales extracelulares no son protenas sealizadotas lbres sino que estn unidas a las superficies sobre las que se desplaza la clula. Las alteraciones del crecimiento, la proliferacin, la diferenciacin la supervivencia y la migracin celular constituyen la base del cncer normalidades de la sealizacin a travs de receptores asociados con enzimas desempean un papel importante en la iniciacin de esta enfermedad. El mayor grupo de receptores asociados con enzimas est compuesto por los receptores cuyo dominio citoplasmtico funciona como una proteincinasa de tirosina, que fosforila las cadenas laterales de tirosina en protenas intracelulares seleccionadas. Estos receptores se denominan receptores tirosincinasa y a ellos nos referiremos a continuacin.
Pregunta 16-8 Una caracterstica importante de cualquier cascada de sealizacin es su capacidad para desactivarse. Conlideremos la cascada de la figura 16-29. Donde seran necesarios los interruptores? Cules cree usted que son los mas importantes?
Los receptores tirosinacinasa activados generan la formacin de un complejo de protenas de sealizacin intracelular
El receptor asociado con enzimas funciona como transductor de seales de la siguiente manera: al unirse una molcula sealizadora a su dominio extracelular el receptor inicia la actividad enzimtica de su dominio intracelular (o activa una enzima asociada). A diferencia de los receptores asociados con protenas G de siete segmentos, los que se asocian con enzimas por lo general tienen un solo segmento transmembrana que se cree que atraviesa la bicapa lipdica en forma de hlice simple. Segn parece, no hay manera de Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 36
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transmitir un cambio de conformacin a travs de una hlice simple de modo que los receptores asociados con enzimas deben tener una estrategia distinta para la transduccin de la seal extracelular. En muchos casos la unin de la molcula sealizadora determina que dos molculas receptoras se aproximen entre s en la membrana y formen un dmero. El contacto entre las colas intracelulares de los dos receptores adyacentes activa su funcin de cinasa y como resultado una fosforila a la otra. En el caso de los receptores tirosincinasa la fosforilacin se produce sobre tirosinas especficas ubicadas en las colas citoslicas del receptores. Esta fosforilacin provoca el ensamblaje de un elaborado complejo de sealizacin intracelular sobre la cola del receptor. Las tirosinas fosforiladas actan como sitios de unin para una variedad de protenas sealizadoras intracelulares -tal vez unas 10 o 20 molculas diferentes- que a su vez pueden activarse al unirse (fig. 16-30). Este complejo de protenas transmite su seal a travs de varias vas en forma simultnea a muchos destinos dentro de la clula y as activa y coordina los numerosos cambios bioqumicos necesarios para desencadenar una respuesta compleja, como la proliferacin celular. Para finalizar con la activacin del receptor la clula contiene tirosinfosfatasas que eliminan los fosfatos que se haban agregado en respuesta a la seal extracelular. En algunos casos los receptores activados se eliminan en forma ms brusca: son arrastrados hacia el interior de la clula por endocitosis y luego son destruidos por digestin en los lisosomas. Si bien los distintos receptores tirosincinasa recluan distintos grupos de protenas de sealizacin intracelular y producen distintos efectos, hay cierto tipo de componentes que se utiliza en forma ms general. Estos componentes incluyen, por ejemplo, una fosfolipasa que funciona del mismo modo que la fosfolipasa C para activar la va de sealizacin del fosfolpido inositol (vase fig. 16-25). Los receptores tirosincinasa tambin pueden activar una importante enzima sealizadora llamada fosfatidil inositol 3 cinasa (PI3-cinasa), que fosforila fosfolpidos inositol de la membrana plasmtica. Estos se convierten en sitios de acoplamiento para otras protenas de sealizacin intracelular. Una de estas protenas sealizadoras es la proteincinasa B (PKB), que fosforila serinas y treoninas en protenas diana y es especialmente importante para la supervivencia y el crecimiento de las clulas sealizadoras.
Fig. 16-30. La activacin de un receptor tirosincinasa estimula la formacin de un complejo de sealizacin intracelular. La unin de una molcula sealizadora al dominio extracelular de un receptor tirosincinasa produce la asociacin de dos molculas receptoras en un dmero. La molcula sealizadora que se muestra en la figura es un dmero y por ende puede entrecruzar dos molculas receptoras. En
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otros casos la unin de la molcula sealizadora produce un cambio de conformacin en las molculas receptoras y las dimeriza. La formacin del dmero determina que los dominios con actividad cinasa de las colas intracelulares de los receptores entren en contacto mutuo; esto activa las cinasas y les permite fosforilarse una a otra en varias cadenas laterales de tirosina. Cada tirosina fosforilada sirve como sitio especfico de unin para una protena de sealizacin ntracelular distinta, que luego transmite la seal al interior de la clula.
Sin embargo, la principal va de sealizacin desde el receptor tirosincinasa hasta el ncleo sigue otro camino. Esta va ha llegado a ser muy conocida por razones siniestras: las mutaciones que activan esta cascada de sealizacin -y por ende una divisin celular inadecuada- contribuyen a la iniciacin de muchos tipos de cncer. Concluiremos nuestro anlisis de los receptores tirosincinasas con una descripcin de la va que va desde el receptor hasta el ncleo. Los receptores tirosincinasa activan a la protena Ras, una protena de unin al GTP Como ya explicamos, los receptores tirosincinasa activados reclutan muchos tipos de protenas de sealizacin intracelular. Algunas de estas protenas funcionan solo como adaptadores fsicos; ayudan a construir un gran complejo sealizador mediante la unin del receptor a otras protenas, las que a su vez pueden unirse y activar a otras que continan la transmisin del mensaje. Uno de los factores clave en estos complejos de sealizacin acoplados a un adaptador es Ras, una protena pequea unida por medio de una cola lipdica a la cara citoplasmtica de la membrana plasmtica (fig. 1631). Casi todos los receptores tirosincinasa activan a Ras, desde los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) que median de la proliferacin celular en la cicatrizacin de las heridas hasta los receptores del factor de crecimiento nervioso (NGF) que evitan la muerte de ciertas neuronas durante el desarrollo del sistema nervioso. La protena Ras es miembro de una gran familia de protenas pequeas de unin al GTP que poseen una sola subunidad y que se denominan protenas de unin al GTP monomricas para distinguirlas de las protenas G trimricas que ya mencionamos en este captulo. La protena Ras, que es similar a la subunidad de una protena G y acta del mismo modo (como ruptor molecular), vara entre dos conformaciones distintas -es activa cuando est unida al GTP e inactiva cuando est unida al GDP (vase 16-15B)-. La interaccin con una protena activadora estimula el cambio del GDP por GTP y activa a Ras. Despus de un corto lapso Ras se desactiva nuevamente por hidrolizacin del GTP a GDP. En su estado activo Ras promueve la activacin de una cascada de fosforilacin en la que una serie de proteincinasas se fosforilan y se activan entre s en secuencia, como un juego de domin intracelular (fig. 16-32). Este sistema de transmisin de informacin, que transporta la seal desde la membrana plasmtica hacia el ncleo, se denomina cascada de MAP cinasa, en honor a la cinasa final de la cadena MAP-cinasa (proteincinasa activada por mitgeno). Esta cascada comienza cuando la protena Ras activa a una MAP-cinasa-cinasa-cinasa, que a su vez activa a la enzima MAP -cinasacinasa. Esta enzima fosforila y activa a la MAP-cinasa. Al final de la cascada de sealizacin la MAP-cinasa fosforila serinas y treoninas en ciertas protenas reguladoras de genes, lo que altera su capacidad para controlar la transcripcin de los genes y produce un cambio en el patrn expresin gnica. Este cambio Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 38
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puede estimular la proliferacin celular, promover la supervivencia de la clula o inducir su diferenciacin: el resultado preciso depender de qu otros genes estn activos en la clula y de
Fig. 16-31. Los receptores tirosincinasa activan a Ras. Una protena adaptadora se liga a una fosfotirosina particular en el receptor activado (para simplificar el esquema se omitieron las otras protenas sealizadoras que se muestran unidas al receptor en la figura 16-30). La protena adaptadora recluta y estimula a una protena cmplice que activa a Ras. Esta protena a su vez estimula el intercambio de GDP por GTP en Ras. Luego la protena Ras activada estimula los pasos posteriores de la va de sealizacin, uno de los cuales se muestra en la figura 16-32. Ntese que la protena Ras contiene un grupo lipdico unido por enlace covalente (en rojo) que ayuda a anclar a la protena a la membrana plasmtica.
Fig. 16-32. Ras activa una cascada de fosforilacin MAP-cinasa. La protena Ras activada por el proceso que se muestra en la figura 16-31 desencadena una cascada de fosforilacin de tres proteincinasas que transmiten y distribuyen la seal. La cinasa final de la cascada, MAP-cinasa, fosforila diversas protenas diana ubicadas corriente abajo. Entre la protenas diana figuran otras proteincinasas y, lo que es ms importante an, protenas reguladoras que controlan la expresin gnica. Los cambios en la expresin gnica y en la actividad de las protenas producen modificaciones complejas en comportamientos celulares como la proliferacin y la diferenciacin (que son resultado de la va de sealizacin de Ras/MAP-cinasa).
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Pregunta 16-9 Cree usted que los receptores asociados con protenas G y los receptores tirosincinasas se activaran si la clula se expusiera a anticuerpos que se unieran a las protenas respectivas? [Pista: repase en el panel 4-6 (pp. 164-165), las propiedades de las molculas de anticuerpos.]
qu otras seales reciba sta. En la seccin Biologa experimental (pp. 561563) se explica el modo en que los investigadores logran descifrar estas complejas cascadas de sealizacin. La importancia de Ras se demostr de diversas maneras. Por ejemplo si se inhibe esta protena por medio de una inyeccin intracelular de anticuerpos cuerpos inactivadores de Ras, la clula dejar de responder a algunas de las seales intracelulares que normalmente reconoce. Por el contrario, si Ras est en constante actividad la clula actuar como si estuviera siendo bombardeada en forma continua por seales extracelulares que estimulan la proliferacin (mitgenos). Antes de ser descubierta en las clulas normales se hall esta protena en clulas cancerosas humanas, en las que una mutacin del gen correspondiente produca una forma hiperactiva de Ras. Esta protena Ras mutante ayuda a estimular la divisin celular incluso en ausencia de mitgenos. La proliferacin descontrolada resultante contribuye al desarrollo del cncer. Cerca del 30% de los cnceres humanos contienen este tipo de mutaciones activadoras en los genes ras y muchos otros tipos de cncer presentan mutaciones en genes cuyos productos pertenecen a la misma va de sealizacin que Ras. En la bsqueda de oncogenes promotores del cncer se logr identificar muchos de los genes que codifican estas protenas de sealizacin intracelular y a ellos nos referiremos en el captulo 21. Las versiones normales de los genes -que codifican las protenas sealizadoras esencia para el correcto funcionamiento de la clula- se conocen como protooncogenes, porque son capaces de convertirse en oncogenes por mutacin. El cncer es una enfermedad en la que las clulas del cuerpo se comportan de manera egosta y antisocial porque destruyen la armona del organismo pluricelular al proliferar cuando no deberan hacerlo e invadir tejidos en los que no deberan penetrar. Las alteraciones moleculares responsables de esta conducta descontrolada se explican con mayor detalle en el captulo 2, pero nos parece apropiado mencionar aqu que en el cncer la existencia frecuente de mutaciones en genes que codifican componentes de sealizacin celular refleja una realidad familiar: el mantenimiento del orden en una comunidad compleja e integrada depende sobre todo de i buena comunicacin.
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Biologa experimental: dilucidacin de las vas de sealizacin de la clula

No es posible dilucidar las vas de sealizacin intracelulares en nico experimento. En lugar de ello los investigadores descifran pieza por pieza los eslabones de la cadena -y su contricin a la respuesta de la clula a una seal extracelular como la hormona insulina-. Este proceso implica descomponer las grandes preguntas acerca de la forma en que responde una clula a la seal en preguntas ms pequeas y ms fciles de manejar: Qu protena es el receptor de insulina? Qu protenas intracelulares se activan en presencia de la insulina? Con qu protenas interactan estas protenas activadas? Cmo activa una protena a las otras? Aqu nos referiremos a los tipos de experimentos que dan respuestas a estos misterios. Fosforilacin estimulada Cuando las clulas se exponen a una molcula de sealizacin extracelular, uno de los resultados es la fosforilacin de numerosas protenas. Algunas de ellas sern las protenas de sealizacin intracelular responsables de propagar el mensaje por toda la clula; otras sern las protenas diana responsables de Ia respuesta celular. Para determinar cules son las molculas activadas por fosforilacin los investigadores abren la clula la fuerza, separan las protenas segn su tamao sobre un geI (como se explica en el captulo 4, paneles 4-3 a 4-5) y luego detectan las protenas fosforiladas por medio de anticuerpos. Otra forma comn de visualizar protenas recin fosforiladas consiste en marcar a las clulas con una versin radiactiva del ATP cuando se las expone a una molcula de sealizacin extracelular. Las proteincinasas activadas por la seal transfieren el fosfato radiactivo del ATP marcado a sus sustratos proteicos. Luego se vuelven a separar las protenas celulares sobre un gel pero esta vez se expone el gel a una pelcula de rayos X para detectar las protenas marcadas.
Encuentros cercanos Una vez identificadas las protenas activadas se puede determinar cules son las protenas que interactan con ellas. Para identificar las protenas interactuantes los cientficos a menudo utilizan la coinmunoprecipitacin. En esta tcnica se utilizan anticuerpos que se adhieren a una protena especfica y la arrastran fuera de la solucin y hacia la base del tubo de ensayo (segn se explica en el captulo 4, panel 4-6). Obviamente, tambin arrastrarn de este modo a las protenas que estn unidas a la primera. Con este mtodo los investigadores pueden identificar las protenas que interactan cuando una molcula sealizadora estimula a la clula. Una vez que ha determinado que dos protenas se asocian entre s el experimentador puede precisar qu partes de las protenas son necesarias Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 41
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para la interaccin. Esto a menudo implica el uso de tecnologa de DNA recombinante para construir un conjunto de protenas mutantes, cada una de las cuales difiere levemente de la protena normal. Para determinar con qu tirosina fosforilada del receptor tirosincinasa se une una protena sealizadora intracelular determinada se utiliza una serie de receptores mutantes, cada uno de los cuales carece de una tirosina diferente de su dominio citoplasmtico (fig. 16-33). De este modo se pueden determinar las tirosinas especficas necesarias para la unin de la protena. De la misma manera, se puede determinar si el receptor necesita este sitio de acoplamiento de tirosina para transmitir una seal a la clula. Obstruccin de la va Por ltimo se trata de determinar la importancia de una protena particular en el proceso de sealizacin. La primera prueba consiste en introducir en la clula un gen que codifique una forma de la protena constantemente activa, por medio de tecnologa de DNA recombinante, para comprobar si esto simula el efecto de la seal extracelular. Tomemos como ejemplo el caso de Ras. La forma de Ras relacionada con el cncer humano no est constantemente activa porque perdi la capacidad de hidrolizar el GTP que la mantiene en estado de actividad. Esta forma de Ras continuamente activa puede estimular la proliferacin de algunas clulas incluso en ausencia de mitgenos, y as contribuye al cncer (fig. 16-34). La ltima prueba que permite determinar la importancia de una protena intracelular en la va de sealizacin consiste en inactivar a la protena o a su gen y comprobar si esto afecta la va de sealizacin o no. En el caso de Ras, por ejemplo, se puede introducir en las clulas una forma mutante de Ras "negativa dominante". Esta forma defectuosa de Ras se une muy estrechamente al GDP y por ende no puede activarse. Dado que aun puede unirse a otros componentes sealizadores de la cadena, obstruye la va e impide que las copias normales de Ras realicen su tarea. Estas clulas no proliferan en respuesta a las seales de estimulacin extracelular, lo que indica la importancia de las seales de ras normal en la respuesta proliferativa. Ordenamiento de la va Se necesitan dcadas para descifrar la mayora de las vas de sealizacin. Aunque la insulina se aisl por primera vez del pncreas del perro a comienzos de la dcada de 1920, todava no se comprende del todo la cadena molecular de eventos que vinculan la unin de la insulina a su receptor con la activacin de las protenas transportadoras que se relacionan con la glucosa. Una estrategia poderosa que utilizan los cientficos para identificar las protenas que participan en la sealizacin celular consiste en estudiar una gran cantidad de animales -por lo general decenas de miles de moscas de la fruta o nematodos tratados con un mutgeno-. Buscan mutantes en los que no funciona bien una va de sealizacin. Las moscas y los nema-todos son tiles porque se reproducen con rapidez y pueden mantenerse grandes cantidades en el laboratorio. Si se examina un nmero suficiente de animales mutantes se pueden identificar muchos de los genes que codifican las protenas que
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Fig. 16-33. Las protenas mutantes pueden ayudar a determinar con exactitud el sitio en el que se une una molcula de sealizacin intracelular. Como se muestra en la figura 16-30, al unirse a la molcula sealizadora dos receptores tirosincinasa se unen entre s y cada uno fosforila tirosinas especficas en la cola citoplasmtica del otro. Estas tirosinas fosforiladas atraen distintas molculas de sealizacin intracelular, que luego se activan y transmiten la seal. Para determinar cul es la tirosina que se une a una molcula de sealizacin intracelular especfica se construye una serie de receptores mutantes. En los mutantes que se muestran se reemplazaron las tirosinas simples (Y1 o Y3) por alanina. Como resultado los receptores mutantes no se unen a una de las protenas de sealizacin intracelular. Luego se puede determinar el efecto sobre la respuesta de la < clula a la seal. Es importante que el receptor mutante sea evaluado en una clulaj que no tenga sus propios receptores normales para la molcula sealizadora.
participan en una cascada de sealizacin, incluidos los receptores, las proteincinasas, las protenas reguladoras de los genes y dems. Estos escaneos genticos tambin permiten develar el orden en que actan las protenas intracelulares en la va de sealizacin. Imaginemos que un escaneo gentico revela dos protenas nuevas (X e Y) en la va de sealizacin de Ras (fig. 16-35A). Si la insercin de un gen que codifica una versin continuamente activa de Ras "rescata" la va de sealizacin en las clulas en las que una protena X defectuosa bloqueaba Ia va Ras debe de actuar corriente abajo de X en la cascada de sealizacin (fig. 16-35B). Si ras actuara corriente arriba de la protena Y, una forma de Ras con actividad constante no sera capaz de transmitir una seal ms all de la obstruccin causada por la protena Y defectuosa (fig. 16-35C). Utilizadas en conjunto estas tcnicas bioqumicas y genricas permiten descifrar incluso las vas de sealizacin intracelular ms complejas.
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Fig. 16-34. Una forma constitutivamente activa de Ras transmite una seal incluso en ausencia de una molcula de sealizacin extracelular. Como se muestra en la figura 16-31, la protena Ras normal se activa en respuesta a ciertas seales extracelulares. La forma hiperactiva de Ras que se muestra aqu perdi su capacidad de hidrolizar el GTP. Por ende, no puede detener su actividad y como resultado de ello permanece en actividad constante.
Fig. 16-35. El anlisis gentico revela el orden en el que actan las protenas de sealizacin intracelular en una va. Una mutacin \ en cualquiera de sus componentes puede inactivar una va de sealizacin. Aqu mostramos cmo una mutacin en la protena X (B) o en la protena Y (C) puede anular una va de sealizacin Ras (A). Si se agrega una forma constitutivamente activa de Ras a estas clulas se puede descifrar el lugar de la va en el que se encuentran las protenas mutantes. Si se agrega Ras de actividad continua a una clula con una mutacin en X se restablece la actividad de la va y esto permite la transmisin de la seal incluso en ausencia de una molcula de sealizacin extracelular (B). Una protena Ras hiperactiva puede rescatar estas clulas porque se encuentra corriente abajo de la protena X mutante que obstruye la va. El agregado de una protena Ras de actividad continua a las
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clulas con una mutacin en la protena Y no produce ningn efecto porque Ras est ubicada corriente arriba del bloqueo (C).
Algunos receptores asociados con enzimas activan

una va rpida hacia el ncleo No todos los receptores asociados con enzimas desencadenan cascadas de sealizacin complejas que requieren la cooperacin de una secuencia de proteincinasas para llevar un mensaje al ncleo. Algunos receptores utilizan una va ms directa para controlar la expresin de los genes. Algunas hormonas y muchos mediadores locales llamados atocinas se unen a receptores que pueden activar protenas reguladoras de genes que se mantienen en estado latente en la membrana plasmtica. Una vez activadas estas protenas reguladoras se dirigen hacia el ncleo, en donde estimulan la transcripcin de genes especficos. Esta va de sealizacin directa es la que utilizan, por ejemplo, los interferones, que son citocinas que instruyen a las clulas para que produzcan protenas que las tornarn ms resistentes a las infecciones virales. A diferencia de los receptores tirosincinasas que estimulan cascadas de sealizacin elaboradas, los receptores de citocinas no tienen actividad enzimtica intrnseca. En lugar de ello se asocian con tirosincinasas citoplasmticas llamadas JAK que se activan cuando se une una citocina a su receptor. Una vez activadas las JAK fosforilan y activan protenas citoplasmticas reguladoras de genes llamadas STAT, que luego migran hacia el ncleo, en donde estimulan la transcripcin de genes diana especficos (fig. 16-36). Los distintos receptores de citocinas evocan distintas respuestas celulares al activar a distintas STAT. Al igual que toda va activada por fosforilacin, la seal de citocina se desactiva por la accin de fosfatasas que eliminan los grupos fosfato de las protenas de sealizacin activadas. Otra clase de receptores asociados con enzimas que se parecen a los receptores tirosincinasas utilizan una va de sealizacin todava ms directa. Se trata de receptores serin/treonincinasas que fosforilan y activa en forma directa protenas citoplasmticas reguladoras de genes (llamadas SMAD) al ser estimulados por una molcula de sealizacin extracelular (fig. 16-37). Las hormonas y los mediadores locales que activan a estos receptores pertenecen a la superfamilia TGF- de protenas extracelulares que desempean un papel esencial en el desarrollo animal.
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Fig. 16-36. Los receptores de citocinas estn asociados con tirosincinasas citoplasmticas. La unin de las citocinas a sus receptores produce la fosforilacin cruzada de las tirosincinasas asociadas (llamadas Janus cinasas o JAK) que se activan entre s. Las cinasas activadas fosforilan a las protenas receptoras de la tirosinas. Las protenas reguladoras de la expresin gnica (llamadas STAT, sigla que corresponde a la expresin transductoras de seales y activadoras de la transcripcin) presentes en el citosol se unen a las fosfotirosinas del receptor y las JAK tambin fosforilan y activan a estas protenas. Luego las STAT se disocian de las protenas receptoras, se dimerizan y migran hacia el ncleo, en donde activan la transcripcin de genes diana especficos.
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Fig. 16-37. Los receptores TGF- activan protenas reguladoras de los genes directamente en la membrana plasmtica. Estos receptores serin/treonincinasas se autofosforilan y luego recluan y activan protenas citoplasmticas reguladoras de la expresin gnica (llamadas SMAD, por las protenas relacionadas Sma de los nematodos y Mad de las moscas). Luego las protenas SMAD se disocian de los receptores y se unen a otras protenas SMAD, despus de lo cual los complejos formados migran hacia el ncleo, en donde estimulan la transcripcin de genes diana especficos. TGF- significa factor de crecimiento de transformacin .
Las redes de proteincinasas integran informacin que controla comportamientos complejos de la clula En este captulo hemos descrito varias vas importantes para la transmisin de una seal desde la superficie celular hacia el interior de la clula. En la figura 16-38 se comparan cuatro de estas vas: las vas desde los receptores asociados con protenas G a travs de la adenililciclasa y a travs de la fosfolipasa C y las vas desde los receptores asociados con enzimas a travs Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 47
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de la fosfolipasa C y a travs de la protena Ras. Cada va difiere de las dems, aunque utilizan componentes comunes para transmitir sus seales. Como todas estas vas finalmente activan proteincinasas, parece que cada una es capaz en principio de regular casi todos los procesos de la clula. La sealizacin celular es mucho ms compleja que la descrita aqu. En primer lugar, no hemos presentado todas las vas de sealizacin intracelular que posee la clula; en segundo lugar, no hemos descrito los modos de interaccin de las principales cascadas de sealizacin que hemos presentado. Estas cascadas conectan por interacciones de diversos tipos pero las conexiones ms extensas son las que median las proteincinasas presentes en cada una de las vas. Estas cinasas a menudo fosforilan, y por ende regulan, componentes de otras vas de sealizacin adems de los componentes de la va a la que pertenecen. As, existe una intercomunicacin entre las distintas vas (vase fig. 16-38) y en realidad entre casi todos los sistemas de control de la clula. Para dar una idea de la escala de estos sistemas de regulacin los estudios de secuencias del genoma sugieren que cerca del 2% de nuestros -30 000 genes codifican proteincinasas; adems, se cree que existen centenares de tipos diferentes de proteincinasas en una sola clula de mamfero. Cmo podemos entender el sentido de esta compleja red de vas de sealizacin interactuantes y cul es la funcin de esta complejidad?
Pregunta 16-10 Si los receptores de superficie pueden enviar rpidamente una seal al ncleo mediante la activacin de protenas reguladoras de genes latentes como STAT y SMAD en la membrana plasmtica, por qu la mayora de los receptores de superficie utilizan cascadas de sealizacin largas e indirectas para influir en la transcripcin de los genes en el ncleo?
Fig. 16-38. Las vas de sealizacin pueden estar muy interconectadas. En el diagrama se han trazado las vas que parten desde los receptores asociados con protenas G a travs de la adenililciclasa y de la fosfolipasa C y de los receptores asociados con enzimas a travs de la fosfolipasa C y de Ras. Las proteincinasas de estas vas fosforilan muchas protenas, incluidas protenas pertenecientes a las otras vas. Como
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resultado de ello se forma una densa red de interconexiones reguladoras que se simboliza con flechas rojas que parten de cada cinasa sombreada en amarillo; algunas cinasas fosforilan las mismas protenas diana.
La clula recibe mensajes de muchas fuentes y debe integrar esta informacin para generar una respuesta apropiada (vivir o morir, dividirse o diferenciarse, cambiar de forma, reubicarse o enviar un mensaje qumico propio). A travs de la intercomunicacin entre las vas de sealizacin la clula es capaz de unir dos o ms bits de informacin y reaccionar frente a esa combinacin. As, algunas protenas de sealizacin intracelular actan como integradoras, a menudo por poseer varios sitios posibles de fosforilacin, cada uno de los cuales puede ser fosforilado por una proteincinasa diferente. La informacin recibida de distintas fuentes puede convergir en estas protenas, que luego convierten la seal recibida en una seal de salida nica (fig. 16-39). Las protenas integradoras a su vez pueden enviar una seal a muchas dianas posteriores en la cascada. De este modo, el sistema de sealizacin intracelular puede actuar como una red neuronal en el cerebro -o como una coleccin de microprocesadores en una computadora- que interpreta informacin compleja y genera respuestas complejas. Nuestra exploracin de las vas que utilizan las clulas para procesar seales de su entorno nos ha llevado desde los receptores de superficie hasta las protenas que forman los elaborados sistemas de control que operan en profundidad en el interior de la clula. Hemos examinado una gran disposicin de redes de sealizacin que permiten que las clulas combinen y procesen los estmulos de distintas fuentes, almacenen informacin y respondan de una manera apropiada que beneficie al organismo. Sin embargo, nuestra comprensin de esta intrincada red an est en evolucin (todava estamos descubriendo uniones nuevas en las cadenas, nuevos componentes de sealizacin, nuevas conexiones e incluso nuevas vas) y si bien tenemos mucho que aprender acerca de las vas de sealizacin en las clulas animales, sabemos menos an acerca de estas vas en las plantas.
La pluricelularidad y la comunicacin celular evolucionaron en forma independiente en plantas y animales Las plantas y los animales evolucionaron en forma independiente durante ms de mil millones de aos. El ltimo ancestro comn fue un organismo eucarionte unicelular que muy probablemente haya vivido en forma independiente. Como estos reinos se diferenciaron hace tanto tiempo -cuando todava "cada clula viva para s misma"- cada uno de ellos desarroll sus propias soluciones moleculares del funcionamiento pluricelular. As, los mecanismos de la comunicacin intercelular de los vegetales y los animales evolucionaron en forma separada por lo que es probable que sean muy diferentes. Sin embargo, los vegetales y los animales comenzaron con un conjunto comn de genes eucariontes -que inclua algunos utilizados por organismos unicelulares para comunicarse entre s- y por ende sus sistemas de sealizacin deben de tener algunas similitudes. En la superficie celular se observa una asombrosa similitud. Al igual que los animales, los vegetales utilizan en forma amplia los receptores de superficie anclados en la membrana; en especial los receptores asociados con enzimas. Editorial Mdica Panamericana 2. Edicin 49
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La hierba Arabidopsis thaliana -una planta estudiada por muchos bilogos contemporneos- tiene centenares de genes que codifican receptores serin y treonincinasa, cuya estructura difiere de la de los hallados en las clulas animales (vase fig. 16-37). Se cree que estos receptores desempean un papel importante en una gran variedad de procesos de sealizacin de las clulas vegetales, entre ellos los que gobiernan el crecimiento, el desarrollo y la resistencia a las enfermedades. A diferencia de las clulas animales, las clulas vegetales no parecen utilizar receptores tirosincinasa, receptores nucleares de tipo hormonas esferoides, ni AMP cclico y al parecer utilizan pocos receptores asociados con protenas G. Uno de los sistemas de sealizacin mejor estudiados en las plantas es el que media las respuestas de la clula al etileno -una hormona gaseosa que regula diversos procesos de desarrollo, entre ellos la germinacin de las semillas y la maduracin de los frutos-. Los cultivadores de tomates utilizan etileno para lograr la maduracin de los frutos, incluso despus de la cosecha. Los receptores de etileno se relacionan con las protenas que utilizan las bacterias para localizar los nutrientes o huir de un veneno. Al igual que las protenas bacterianas, funcionan como histidincinasas y son distintos del resto de las protenas receptoras conocidas en las clulas animales. Los receptores de etileno activados activan una cascada de MAP cinasa que es similar a las cascadas de MAP cinasa presentes en las clulas animales -lo que posiblemente refleje el antepasado comn de las plantas y los animales-. Sin embargo, en la mayora de los receptores cinasa de las plantas an se desconocen las vas de transduccin de seales que unen la activacin del receptor con la respuesta celular. La investigacin de las vas de sealizacin es un rea activa y cada da se efectan nuevos descubrimientos en los sistemas vegetales y animales. Los proyectos de secuenciacin del genoma proporcionan largas listas de componentes que participan en la transduccin de seales en una gran variedad de organismos.
Fig. 16-39. Algunas protenas de sealizacin intracelular sirven para integrar las seales recibidas. (A) Las seales A y B pueden activar distintas cascadas de fosforilacin de protenas, cada una de las cuales produce la fosforilacin de la protena Y en distintos sitios. La
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protena Y se activa solo cuando ambos sitios estn fosforilados y por ende es activa solo cuando estn presentes las seales A y B en forma simultnea. (B) Las seales A y B pueden producir la fosforilacin de dos protenas, X y Z, que luego se unen entre s y crean la protena XZ activa.
Aun despus de haber identificado todas las piezas, seguir siendo un desafo descrifrar exactamente cmo se unen para permitir que las clulas integren las diversas seales de su ambiente y respondan a ellas de la manera apropiada.

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Principios generales de la sealizacin celular

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Las seales pueden actuar a distancias largas o cortas

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Cada clula responde a un conjunto limitado de seales

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Introduccin a la Biologa Celular -Captulo 16Receptores asociados con protenas G

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Actualizacin, las subunidades de la protena G no se separan completamente. Clic aqu

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sealizadoras de la clula y modifican su actividad.

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de la concentracin citoslica de Ca2+ libre, que en condiciones normales es muy baja.

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