ORTOMIXOVIRUS

Diapo 2: Los nicos miembros de la familia de los ortomixoviridae son los virus de la gripe A, B y C, solamente los virus A y B provocan enfermedad significativa en el ser humano. Los ortomixovirus tienen envoltura y un genoma de ARN segmentado de sentido negativo, este genoma segmentado del virus es el que le facilita el desarrollo de nuevas cepas por medio de la mutacin y reorganizacin de los segmentos genticos entre distintas cepas humanas y animales (esta sera la gripe A) del virus. Esta inestabilidad gentica es la responsable de las epidemias anuales debido a la mutacin que es la variacin gentica y las pandemias genmicas por la reorganizacin que es el cambio. Diapo 3: Los virus de la gripe son virus respiratorios que provocan sintomatologa respiratoria y los clsicos sntomas gripales que son: fiebre, malestar, cefalea y mialgias, que es el dolor por todo el cuerpo Diapo 4: ESTRUCTURA: Los viriones de la gripe son pleomorfos, es decir, forma variable, esfricos o tubulares, con un dimetro variable de 80 a 120 nm. La envoltura contiene dos glicoprotenas; hematoglutina (HA) y neuraminidasa (NA), y su cara interna se reviste de las protenas de la matriz (M1) y de membrana (M2). Diapo 5: El genoma de los virus de la gripa A y B est formado por ocho segmentos de nucleocpside helicoidal diferentes, en cada uno de los cuales hay un ARN de sentido negativo unido a la nucleoprotena (NP) y la transcriptasa (componentes de la ARN polimerasa: PB1, PB2, PA). El virus de la gripe C solo posee siete segmentos genmicos. Los segmentos genmicos del virus de la gripe A contienen entre 890 y 2340 bases. Todas las protenas estn codificadas en segmentos distintos, con excepcin de las protenas no estructurales (NS1 y NS2) y las protenas M1 y M2, cada una de las cuales se transcribe a partir de un segmento. Diapo 6: La hematoglutina forma un trmero en forma de punta; cada unidad es activada por una proteasa y se divide en dos subunidades que se mantienen unidas por un puente disulfuro. La HA tiene diversas funciones: es la protena de unin vrica, esta se une al cido silico de los receptores de la superficie celular epitelial; estimula la fusin de la envoltura a la membrana celular; la hematoglutina (une y agrega) eritrocitos humanos, de pollo y de cobaya (ratn curi), y desencadena la respuesta protectora de los anticuerpos neutralizantes. Los cambios que sufre la estructura de la HA como consecuencia de procesos de mutacin son los responsables de los cambios menores variaciones y mayores cambios de la antigenicidad (es poder comportarse como un antgeno, es decir, provocar la formacin de anticuerpos). Las variaciones se restringen al virus de la gripe A, y las distintas HA se denominan H1, HA2, etc. Diapo 7: La glucoproteina NA: Forma un tetrmero y tiene actividad enzimtica. La NA escinde (divide) el cido silico de las glucoproteinas, incluido el receptor celular. La escisin del cido silico de las protenas del virin impide el agrupamiento y facilita la liberacin del virus de las clulas infectadas, hasta tal punto que la NA es el objetivo de dos frmacos antivricos, zanamivir (es un inhibidor de la neuraminidasa utilizado en el tratamiento de la gripe comn y en la profilaxis del virus A y B) y oseltamivir (se basa en la inhibicin de las neuraminidasas presentes en el virus de la gripe). La NA forma un tetrmero y tiene actividad enzimtica. La NA del virus de la gripe A tambin experimenta cambios antignicos, y sus principales variantes reciben las denominaciones N1, N2, etc.

Diapo 8: Las protenas M1, M2 y NP: son especficas de tipo gamma, por tanto, se utilizan para distinguie los virus de la gripe A, B y C. Las protenas M 1 revisten el interior del virin y estimulan su ensamblaje. La protena M2 forma un canal de protones en las membranas y estimula la prdida de la envoltura y la liberacin del virus. La protena M 2 del virus de la gripe A es un objetivo de los frmacos antivricos amantadina y rimantadina. Diapo 9: En esta tabla basicamente se menciona un resumen de lo que ya hemos hablado. Diapo 10: La replicacin vrica empieza con la unin de la HA a estructuras especficas de cido silico de las glucoprotenas de la superficie celular. A continuacin, el virus es internalizados en una vescula recubierta y se transfiere a un endosoma. La acidificacin del endosoma hace que la HA se pliegue sobre s misma y exponga las zonas hidrfobas de la protena que facilita la fusin. Como consecuencia de ello, la envoltura vrica se fusiona a la membrana endosmica. El canal de protones creado por la protena M2 favorece la acidificacin del contenido de la envoltura e interrumpe la interaccin entre la protena M1 y la NP, para permitir la prdida de envoltura y la transmisin de la nucleocpside al citoplasma. A diferencia de lo que sucede en la mayor parte de los virus RNA, la nuclocpside del virus de la gripe viaja hasta el ncleo donde se transcribe en RNA mensajero. La transcriptasa del virus de la gripe (PA;PB1,PB2) utiliza molculas de RNA mensajero de la clula anfitriona como cebador para la sntesis de RNA vrico. Para ellos se apropia de la regin del extremo metilado del RNA, secuencia que necesita para la unin eficaz a los ribosomas. Todos los segmentos del genoma se transcriben en RNA mensajero con cabezas en sus extremos 5 prima y una cola de poliadenilo (poli-A) en el extremo 3 prima de cada una de las protenas individuales, excepto los segmentos de las protenas M y NS, que se conectan de distinta forma (utilizando enzimas celulares) para producir dos RNA mensajeros diferentes. Los RNA mensajeros se traducen en protenas en el citoplasma. Diapo 11: Las glucoprotenas HA y NA son preocesadas por el retculo endoplsmico y el aparato de Golgi. La protena M2 se inserta en la membrana celular. Su canal de protones impide la acidificacin de Golgi y otras vesculas, evitando as el plegado inducido por el cido y la inactivacin de la HA dentro de la clula. La HA y NA se transportan hacia la superficie celular. Se fabrica un molde de sentido positivo para cada segmento de RNA, y el genoma de RNA de sentido negativo se replica en el ncleo. Los segmentos del genoma se transportan hacia el citoplasma y se unen a la polimerasa y protenas NP para formar nucleocpside y la protena NS2 facilita el transporte de las ribonuclecpsides al interior del citoplasma donde interaccionan con la protena M1, que revisten las secciones de la membrana plasmtica que contienen M2, HA y NA. Los segmentos del genoma se envuelven de forma aleatoria y cada virin contiene de 8 a 11 segmentos. Este proceso produce una pequea cantidad de viriones con un conjunto completo de los ocho segmentos genmicos y numerosas partculas defectuosas. Las partculas son antignicas y tambin provocan interferencias, lo que puede limitar la progresin de la infeccin. El virus abandona la clula por gemacin de manera selectiva desde la superficie (via area) apical como consecuencia de una insercin preferencial de la HA en esta membrana. El virus se libera aproximadamente 8 horas despus de la infeccin. Diapo 12: Inicialmente el virus de la gripe establece una infeccin local de las vas respiratorias superiores. Para hacer esto, primero el virus une y destruye las clulas secretoras de mucosidad, las clulas ciliadas y otras clulas epiteliales de estas vas, al hacer esto, est eliminando el primer sistema defensivo. La NA (Neuraminidasa, que es una enzima presente en la envoltura de la cpside del virus de la gripe, junto con la hemaglutinina, HA) facilita el desarrollo de la infeccin, ya que esta corta los residuos de cido sialico (Este acido se encuentra en el moco asociado a las

membranas mucosas de la boca, la nariz o el tracto respiratorio; contiene glicoprotenas que atrapa las hemaglutininas del virus de la gripa, esta HA es la responsable de la unin del virus a la clula infectada) de la mucosidad para as poder acceder al tejido. La liberacin preferente del virus en la superficie apical de las clulas epiteliales (Cara opuesta a la cara basal y est orientada hacia la superficie epitelial.) y en el pulmn, facilita su diseminacin intercelular y a otros anfitriones (ellos se desprenden de la superficie apical de clulas epiteliales (por ej.: las clulas bronquiales) y van a la luz del tbulo pulmonar, por lo que tiene tropismo pulmonar; es decir, que tiene la capacidad de infectar particularmente las clulas de este rgano. La razn es que la HA se adhiere a una enzima (triptasa), el cual est restringida al epitelio pulmonar. Sin embargo los subtipos de HA, llamados H5 y H7, permiten adherirse a otras enzimas que les da acceso a otros rganos adems del pulmn). Si el virus se extiende hasta las vas respiratorias inferiores, la infeccin puede provocar una descamacin grave del epitelio bronquial o alveolar hasta dejar una nica capa basal de clulas o alcanzar la membrana basal (esta capa es mucho ms sensible, es incapaz de retener el moco y su exposicin es la causa de la mayor parte de los sntomas respiratorios del cuadro). Adems de alterar las defensas naturales de las vas respiratorias, la infeccin de la gripe facilita la adhesin bacteriana a las clulas epiteliales. Es decir, la neumona puede ser el resultado de la patogenia vrica o de una infeccin bacteriana secundaria. El virus de la gripe tambin puede provocar una viremia transitoria o muy leve, pero rara vez afecta a otros tejidos distintos pulmn. Histolgicamente, la infeccin por virus de la gripe provoca una respuesta inflamatoria en las clulas de las membranas mucosas, en las que participan principalmente, los monocitos, linfocitos y pocos neutrfilos. El tejido pulmonar puede presentar una afeccin de las membranas hialinas (plasma sanguneo combinado con fibrina y neumocitos alveolares necrticos en el alveolo pulmonar), enfisema alveolar (destruccin de las paredes alveolares) y necrosis de los tabiques alveolares. (fig. 59.3)

Diapo 13: Las respuestas de interfern y citoccinas (los cuales son fundamentales en el control de la expresin del virus) alcanzan su mxima intensidad casi al mismo tiempo que la infeccin en las secreciones nasales y son concomitantes, o sea, acta en el mismo sentido a la fase febril del proceso infeccioso. Las respuestas mediadas por los linfocitos T son importantes para la curacin y la inmunopatogenia. Sin embargo, la infeccin por el virus de la gripe reduce la funcin de los macrfagos y los linfocitos T obstaculizando la resolucin inmunitaria del cuadro. Es interesante destacar que la curacin suele preceder a la deteccin de anticuerpos en el suero o las secreciones. La proteccin frente a las reinfecciones depende principalmente de la elaboracin de anticuerpos frente a HA, aunque estos anticuerpos tambin confieren proteccin. La respuesta humoral es especfica para cada cepa de virus de la gripe, aunque la respuesta inmunitaria celular es ms general y capaz de reaccionar ante cepas del virus de la gripe del mismo tipo (virus de la gripe a o b). Entre los objetivos antignicos de las respuestas de los linfocitos T figuran algunos pptidos de la HA, as como protenas de la nucleocpside (NP; PB2, que la subunidad PB2 de la polimerasa del virus de la gripe es esencial para la replicacin viral) y la protena M 1. Las protenas NP, PB2 y M 1 difieren en los virus de la gripe A y B, pero no en distintas cepas de estos virus; por consiguiente, la memoria inmunitaria residente en los linfocitos T puede conferir una proteccin frente a una futura infeccin por cepas diferentes del virus de la gripe A o B.

Diapo 14: Los sntomas y la evolucin cronolgica del cuadro estn determinados por el interfern y la respuesta de los linfocitos T, as como por la magnitud de la prdida de tejido epitelial. Normalmente la gripe es una enfermedad de resolucin espontnea que rara vez afecta a otros rganos distintos del pulmn. Muchos de los sntomas clsicos de la gripe (p. ej., fiebre, malestar, cefalea y mialgias) son inducidos por el interfern. La reparacin del tejido daado se inicia en el plazo de 3 a 5 das desde la aparicin de los sntomas, aunque puede durar hasta 1 mes o ms, en especial en los ancianos. La evolucin cronolgica de la infeccin por el virus de Ia gripe se ilustra en la figura 59-4. Diapo 15:Epidemiologa: Las cepas de virus de la gripe A se clasifican en funcin de las 4 caractersticas siguientes: Tipo A, B y C Lugar del primer aislamiento Fecha del primer aislamiento Antgeno HA y NA NA Degrada el cido silico de las glicoprotenas y glicolpidos usados como receptores para la infeccin viral. HA Se enlaza a glicoprotenas y glicolpidos de la membrana celular que contienen residuos de cido silico y que son usados como receptores para la infeccin viral.

Ej: Cepa de virus de la gripe puede denominarse as: A / Bangkok / 1 / 79 (H3 N2)

Virus de la gripe A

Se aisl por primera

Enero

1979

Contiene antgenos HA y NA Respectivamente.

Los virus de la gripe B se designan igualmente solo que sin mencionar el antgeno, debido a que este virus no experimenta cambios antignicos ( es el proceso por el cual dos cepas de virus distintos o "n" virus distintos se combinan para dar lugar a un nuevo subtipo de virus llevando una mezcla de los antgenos de los virus originales ) ni pandemias como el virus de la gripe A. El tipo C es el tipo menos comn de influenza. Se puede encontrar en perros, cerdos y humanos. Rara vez afecta a adultos pero si puede infectar a nios. No provoca epidemias pero puede causar infecciones respiratorias y complicaciones.

Diapo 16: Las cepas del virus de la gripe A surgen de procesos de mutacin y reordenamiento.
La diversidad gentica se basa en la estructura del genoma y su capacidad para infectar y multiplicarse en el ser humano y especies animales. (EN CUANTO A LA ESTRUCTURA: El genoma del Virus influenza A est contenido en ocho cadenas simples (no apareadas) que codifican diez protenas: HA, NA, NP, M1, M2, NS1, PA, PB1, PB1-F2, PB2. La naturaleza segmentada del genoma permite el intercambio del repertorio gentico entre las diferentes cepas virales durante la cohabitacin celular, por eso se las denomina recombinantes.)

Diapo 17: Se pueden producir virus hbridos por una coinfeccin de diferentes cepas del virus de
la gripe A en una misma clula. ( El virus hbrido es la unin de dos virus diferentes en una misma clula)

Diapo 18: A causa de la sobrepoblacin y el contacto entre personas y animales (cerdos, pollo,
patos) da origen a cepas pandmicas del virus de la gripe. (Los cambios antignicos es decir la combinacin de distintos virus Para dar uno nuevo se puede presentar de forma menor o mayor ) Cambios antignicos menores mutacin de los genes HA y NA provoca brotes locales de infecciones por los virus de la gripe A y B Cambios antignicos mayores reorganizacin de los genomas de distintas cepas. Solamente sucede con el virus de la gripe A.

Diapo 19: El virus de la gripe permanece en una comunidad durante 4-6sem.

Transmisin

La infeccin de la gripe se transmite a travs de gotitas respiratorias expulsadas al hablar, respirar y toser las cuales al ser inhaladas depositan un inculo infeccioso en el epitelio de las vas respiratorias, o bien por contacto con manos o superficies contaminadas. El periodo de incubacin (desde la exposicin hasta el inicio de la enfermedad) varia de 1 a 4 das. El virus tambin puede sobrevivir en las superficies inertes durante 1 da. La poblacin vulnerable son los nios principalmente aunque tambin: -personas inmunodeprimidas: mujeres embarazadas -ancianos -problemas cardacos y pulmonares La fase infecciosa precede a la aparicin de los sntomas y dura mucho tiempo.

Diapo

ENFERMEDADES CLINICAS: Dependiendo del grado de inmunidad a la cepa del virus infectante y de otros factores, la infeccin puede ser desde asintomtica hasta grave. Las personas propensas son aquellas con enfermedad cardiaca respiratoria subyacente, los individuos con deficiencia inmunitaria y fumadores. Despus de un periodo de incubacin de 1 a 4 das,

20:

Diapo 21: el sndrome gripal empieza con un leve prdromo (se utiliza en
medicina para hacer referencia a los sntomas iniciales que preceden al desarrollo de una enfermedad) de malestar, con las siguientes apariciones: - Cefalea que dura unas horas - aparicin sbita de fiebre (periodo de 3 y 8 das) -escalofros, mialgias intensas (Las mialgias consisten en dolores musculares que pueden afectar a uno o varios msculos del cuerpo).

-prdida de apetito y habitualmente una tos no productiva La recuperacin se completa entre 7 a 10 das.

Diapo 22: La gripe en nios (menores de 3 aos) puede provocar bronquiolitis(es una hinchazn
y acumulacin de moco en las vas areas ms pequeas en los pulmones) , laringotraqueabronquitis(una enfermedad respiratoria en reaccin generalmente post una infeccin viral aguda de las vas respiratorias superiores), otitis media, vomitos y dolor abdominal. Se puede presentar tambn complicaciones como: neumona bacteriana (La neumona bacteriana es una enfermedad respiratoria infecciosa y contagiosa que afecta a los pulmones. Las bacterias se instalan en la nariz, los senos paranasales o la boca, y de ah propagarse a los pulmones la ms comn el Streptococcus pneumoniae,), miositis(La miositis es la inflamacin de los msculos esquelticos, que tambin se llaman msculos voluntarios ) y sndrome de Reye(El sndrome de Reye afecta a todos los rganos del cuerpo pero daa principalmente el hgado y el cerebro, los nios tratados con salicilatos(acido acetilsalicilico)corren un riesgo mayor de padecer este sndrome). Las infecciones bilaterales secundrias se puede deber a streptococcus pneumoniae ( coloniza al nasofaringe neumococo es un microorganismo microaerfilo, catalasa negativo, que se encuentra dentro del grupo de las bacterias cido lcticas, ya que este compuesto es el principal producto resultante de la fermentacin de carbohidratos. como puede ser la meningitis, la neumona bacteriana, la fascitis necrotizante, la faringitis o la endocarditis), haemophilus influenzae (es una bacteria gramnegativa que causa meningitis e infecciones respiratorias agudas, principalmente en los nios, Es un husped habitual del rbol respiratorio del ser humano nicamente) o staphylococcus aureus (suele estar en la piel y en las membranas mucosas sin llegar a causar infeccin, pero cuando penetra en los tejidos como puede ser en el caso de una herida puede ocasionar una amplia gama de infecciones debido a su produccin de toxinas)

Diapo 23: ESTE CUADRO LO PUEDEN LEER. Diapo 24: DIAGNOSTICO DE LABORATORIO El diagnostico de la gripe suele basarse en los
sntomas caracteristicos, la estacin y la presencia del virus en la comunidad. El virus se obtiene de secreciones respiratorias , generalmente se aisla en cultivos celulares primarios de rion de mono, aveces suele ser difcil distinguir los efectos citopatologicos inespecificos pero se peuden detectar a los 2 dias. Antes de que aparezcan los efectos citopatologicos, puede manifestarse la hemadsorcion (Proceso en el que una sustancia o un agente, como ciertos virus y bacilos, se adhieren a la superficie de un eritrocito. La adicion de medios que contengan el virus de la gripe a eritocitos estimula la formacin de un agregado gelatinoso debido a la hemaglutinacin (es un mtodo donde no se mide la capacidad infecciosa de las partculas virales. Es una tcnica indirecta para medir partculas virales) La reaccin en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa (PCR-TI), la cual utiliza cebadores genricos de estos virus, se emplea para detectar y diferenciar ambos virus, y los cebadores dotados de una mayor especificidad se pueden aplicar para distinguir las distintas cepas, H5N1.

Los enzimoinmunoanalisis o los mtodos de inmunofluorescencia se usan para detectar la presencia de antgeno vrico en clulas exfoliadas, secreciones respiratorias o cultivos ceularesy poseen mayor sensibilidad. La vacuna de la gripe es una mezcla de extractos o protenas HA y NA purificadas de 3 cepas distintas del virus. Las vacunas se preparana apartir de virus cultivados en huevos embrionados y posteriormente inactivadas por mecanismos qumicos. Se recomienda la vacunacin generalizada enn persnas mayores de 50 aos, profesionales sanitarios, embarazadas, etc

Diapo 25: TRATAMIENTO, PREVECION Y CONTROL El Frmaco antivrico amantadina

(Antiviral: inhibe acoplamiento de partculas vricas y posterior liberacin del c. nucleico; impide fusin cubierta vrica con membrana vacuolar; interfiere en penetracin del virus a travs de membrana celular. Antiparkinsoniano, potencia respuesta dopaminrgica del SNC, libera dopamina y noradrenalina almacenadas e impide recaptacin.) y su anlogo rimatadina inhibe una fase del proceso de perdida de la envoltura del virus de la gripe A, pero no afecta a los virus de la gripe B ni C. El objetivo d esu actividd es la protena M2. Tanto zanamivir (se inhala y Inhibe neuraminidasas del virus de la gripe, bloqueando la liberacin de nuevas partculas vricas y reduciendo la propagacin del virus ) como oseltamivir(via oral y El oseltamivir es un inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus de la gripe, unas glicoprotenas enzimticas que se encuentran en superficie del virin. Estas enzimas son esenciales para la la liberacin de las partculas virales recin formadas a partir de las clulas infectadas y la diseminacin posterior del virus infeccioso por el organismo. ) Inhiben los virus d la gripe A y B como inhibidores enzimticos d ela neuraminidasa. En ausencia de esta enzima, la hemaglutinina del virus se une al acido sialico de otras partculas vricas para formar grumos, impidiendo asi la liberacin del virus.

Son eficaces para la profilaxis y el tratamiento durante las primeras 24 a 48 horas tras el inicio d la infeccin. La mejor forma de controlar el virus es la vacunacin debido a que la transmisin area es casi imposible de limitar.