La adecuada funcin del eje hipotlamo-hipfisis-tiroides implica la produccin de la hormona tiroidea necesaria para mantener el normal funcionamiento de variados

rganos y sistemas. Entre estos destacan el sistema nervioso central, el circulatorio, el digestivo y el hematopoytico. Mencin especial merece el sistema nervioso central, ya que su compromiso por la disfuncin tiroidea puede generar sintomatologa difcil de diferenciar de aquella propia de enfermedades primariamente pertenecientes a la esfera psiquitrica. Tanto el hipotiroidismo como el hipertiroidismo pueden producir sntomas atribuibles a una enfermedad psiquitrica. En el hipotiroidismo son frecuentes la astenia psicomotora, el letargo, la somnolencia y trastornos cognitivos, como prdida de memoria y falta de capacidad de concentracin, todos ellos muy frecuentes en la depresin. Por otra parte, el hipertiroidismo puede ser causa de hiperactividad con taquicardia, nerviosismo, crisis vasomotoras e irritabilidad, que pueden confundirse con crisis de pnico o episodios de mana o hipomana. La falta de sntomas patognomnicos que diferencien entre enfermedad tiroidea y trastorno psiquitrico hace difcil la distincin entre ambas condiciones. Recientemente nuestro grupo demostr una alta prevalencia de hipotiroidismo subclnico (>10%) en pacientes que consultaban por depresin (1). Comunicaciones de otros pases concuerdan con nuestro estudio, con prevalencias que varan entre un 8 y 17% de hipotiroidismo en pacientes con depresin. La mayor parte de estos casos corresponden a hipotiroidismo subclnico, caracterizado por ausencia de los signos clsicos de esta enfermedad y manifestado principalmente por molestias anmicas. Las cifras de hipotiroidismo mencionadas se incrementan cuando se consideran slo a sujetos que han experimentado mala o nula respuesta al tratamiento (2). Recientemente, Howland comunic que hasta en un 52% de los pacientes con depresin refractaria se evidencian manifestaciones de hipotiroidismo (3). Tomando estos datos en conjunto se puede concluir que el hipotiroidismo es frecuente en pacientes con depresin, y sto es mayor cuando se evalan pacientes refractarios a la terapia con psicofrmacos o que recaen despus de una buena respuesta inicial. A diferencia del hipotiroidismo, que se concentra en pacientes con trastornos depresivos, el hipertiroidismo se presenta con mayor frecuencia en pacientes con trastorno de pnico, alcanzando en nuestro pas una frecuencia cercana al 5% (1,2). Es interesante notar que algunos de estos pacientes fueron eutiroideos en su primer control, virando hacia el hipertiroidismo en el curso de su evolucin. Este hecho se asoci a prdida de respuesta al tratamiento previamente exitoso (4).

Efecto de las hormonas tiroideas en el SNC

Los mecanismos por los cuales el funcionamiento tiroideo influira en la psicopatologa anmica o ansiosa no son conocidos. El hecho que una de las principales acciones de las hormonas tiroideas, el aumento del consumo de oxgeno, no se verifica a nivel del SNC, ha llevado a postular que la accin de estas hormonas se ejercera a travs de otros mecanismos. La existencia de acciones de las hormonas tiroideas sobre el SNC resulta innegable si se considera que ellas son fundamentales para su desarrollo y maduracin. Las hormonas tiroideas pueden actuar a nivel del SNC modulando el nmero de receptores adrenrgicos postsinpticos alfa y beta, tanto en la corteza cerebral como en el cerebelo (5). Este hecho es relevante, si se considera que para algunos autores la depresin es debida en parte a una deficiencia de catecolaminas y en particular de norepinefrina. De esta forma, en el hipotiroidismo la disminucin de receptores adrenrgicos podra explicar la hipoactividad neuronal y con ello los efectos en la esfera anmica asociados a esta enfermedad. Recientemente se postul un novedoso mecanismo de accin de las hormonas tiroideas en el SNC, el cual se expresara modulando la concentracin de serotonina intracerebral (6). Estudios en animales han demostrado que la administracin tanto aguda como crnica de triyodotironina (T3) aumenta la concentracin de serotonina intracerebral. En humanos se ha establecido una correlacin positiva entre los niveles plasmticos de serotonina y la concentracin circulante de T3. Por otra parte, se ha demostrado que la serotonina cerebral disminuye en el hipotiroidismo y aumenta en el hipertiroidismo. De esta forma, los cambios en la concentracin de serotonina intracerebral podran explicar la sintomatologa anmica de pacientes afectados por disfuncin tiroidea y en particular por hipotiroidismo.

Hormonas tiroideas y psicofrmacos

La relacin entre psicofrmacos y hormonas tiroideas queda en evidencia al analizar sus respectivos mecanismos de accin. Ambos pueden modular el nmero de receptores postsinpticos y la concentracin de serotonina intracerebral (6), mecanismos que eventualmente podran potenciarse. La informacin disponible proviene de estudios en pacientes en que se han determinado hormonas tiroideas antes y despus de recibir un psicofrmaco. La mayora de estos estudios demuestran que frmacos como fluoxetina, desipramina e inhibidores MAO tienen como efecto ms constante la disminucin de tetrayodotironina (T4) total y de su fraccin libre (7). Ms an, existira una correlacin entre los cambios antes mencionados y una mejor respuesta al tratamiento psicofarmacolgico. Una probable explicacin de este hallazgo, recientemente comunicada, atribuye a los psicofrmacos una accin en la enzima deyodasa tipo II, responsable de convertir T4 en T3. Estudios en animales demuestran que fluoxetina, desipramina, litio y carbamazepina incrementan la actividad de esta enzima, y con ello la metabolizacin de T4 a T3, como se muestra en la Figura 1. Ms an, tambin se ha objetivado que litio, carbamazepina y fluoxetina disminuyen la actividad de la deyodasa tipo III, encargada de metabolizar T3 a T2,

lo que al aumentar an ms los niveles de T3, determina un efecto sinrgico con el psicofrmaco.

Figura 1. Mecanismo de accin de hormonas tiroideas en el sistema nervioso central. Hiptesis serotoninrgica. D-I: deyodasa tipo I. D-II: deyodasa tipo II. Modificado de Eur J Endocrinol 1998; 138: 1-9. A pesar de este efecto benfico de los antidepresivos, tambin es conocido que algunos psicofrmacos tienen un efecto deletreo en la funcin tiroidea. El ejemplo ms conocido es el litio, que puede afectar directamente la liberacin y la organificacin del yodo en la glndula tiroides. Tambin puede gatillar la aparicin de anticuerpos antitiroideos e inducir una tiroiditis crnica, que finalmente lleva al hipotiroidismo. Se estima que un 20% de los pacientes en tratamiento con litio pueden llegar a ser hipotiroideos, lo que generalmente se presenta durante los dos primeros aos de terapia (8). Otros psicofrmacos que tambin son deletreos respecto de la concentracin de hormonas tiroideas son los anticonvulsivantes, en particular la carbamazepina. Su efecto se produce al inducir enzimas hepticas que aceleran la metabolizacin de hormonas tiroideas, determinando una cada en los niveles de T4 y T3 totales y fracciones libres. Es curioso que esta disminucin de hormonas tiroideas no vaya acompaada de un incremento de TSH, dando pie a especular un efecto central de carbamazepina, que impide su elevacin (9).

Sugerencias de intervencin clnica

La informacin precedente nos mueve a dar algunas recomendaciones para el diagnstico y tratamiento de pacientes que consultan con sintomatologa sugerente de un trastorno neuropsiquitrico. La primera de ellas es realizar en forma sistemtica una evaluacin de la funcin tiroidea, dada la similitud de los sntomas que hace difcil diferenciar una enfermedad de la otra. Esto cobra mayor relevancia en pacientes con respuesta insuficiente a los psicofrmacos o que recaen despus de una buena respuesta inicial. Nuestra

recomendacin es determinar TSH ultrasensible, hormonas tiroideas y anticuerpos antitiroideos, para descartar tiroiditis crnica. La segunda recomendacin es no subestimar la enfermedad tiroidea subclnica, en particular el hipotiroidismo, ya que existen evidencias que en las primeras etapas de esta enfermedad el sistema nervioso central sera ms sensible que los rganos perifricos, con manifestaciones ms precoces, siendo ellas reversibles al usar hormona tiroidea. Haggerty postula que en los pacientes en que coexisten enfermedad tiroidea y psiquitrica, los niveles de TSH deben ser menores a 3,0 uUI/ml, y no de 5 uUI/ml como se propone para poblacin libre de patologa psiquitrica (10). En relacin con el hipertiroidismo, ste puede manifestarse en forma atenuada e insidiosa, especialmente en personas de edad avanzada (hipertiroidismo denominado aptico), con cambios bioqumicos que tambin son sutiles. La tercera recomendacin es controlar los pacientes que inicialmente no evidenciaron disfuncin tiroidea, pero que presentan factores que podran gatillar o asociarse a su aparicin. Uno de ellos es el bocio o los anticuerpos antitiroideos; estos ltimos se consideran como marcadores de tiroiditis crnica y un porcentaje importante de los pacientes con anticuerpos positivos evoluciona a un hipotiroidismo. Debieran ser seguidos tambin aquellos en tratamiento con litio o carbamazepina, debido a los efectos adversos de estas drogas sobre la funcin tiroidea. Un tercer grupo lo constituyen aquellos pacientes que son resistentes al tratamiento con psicofrmacos o que recaen despus de una buena respuesta inicial; en ellos el viraje desde el eutiroidismo a una disfuncin tiroidea parece ms probable. Finalmente, tambin podra ser recomendable chequear la funcin tiroidea en forma peridica a los pacientes, especialmente si son mujeres, que tienen marcados antecedentes familiares de enfermedad tiroidea. En cuanto al tratamiento, en el hipotiroidismo debe usarse tiroxina en dosis suficientes para normalizar los niveles de TSH, lo que se logra por lo general con 75 a 150 ug/da. Sin embargo, en pacientes con depresin se recomienda asociar tiroxina con triyodotironina, dadas las evidencias expuestas del efecto de T3 en el SNC y refrendada por la rpida mejora que experimentan los pacientes con dicha asociacin (11). La accin benfica de triyodotironina en el nimo es incluso posible de objetivar en sujetos eutiroideos, convirtindose en un efecto farmacolgico. Este efecto ha tenido xito en pacientes con resistencia a psicofrmacos, lo que se conoce como "potenciacin"(12,13). Las hormonas tiroideas en el tratamiento del hipotiroidismo o como potenciacin de psicofrmacos no estn exentas de riesgos, en especial cuando se usa la asociacin de tiroxina con triyodotironina. Los efectos adversos ms relevantes ocurren con la sobredosificacin y afectan principalmente al hueso, al aumentar la resorcin sea y llegar a producir osteoporosis. Por ello, las dosis deben ser ajustadas por un especialista y ante la sospecha de dao seo recomendamos la evaluacin peridica de marcadores de remodelacin sea. Es indispensable evaluar este efecto indeseable de las hormonas tiroideas en mujeres postmenopusicas, en quienes la prdida sea suele ser ms acelerada. Otro grupo de pacientes sensibles a las hormonas tiroideas son los que padecen de enfermedad

cardiovascular, particularmente cardiopata coronaria o arritmias. En ellos sugerimos usar preferentemente tiroxina en dosis bajas y considerar el uso de T3 slo previa autorizacin cardiolgica. Tambin es importante tener en cuenta que en algunos pacientes la hormona tiroidea puede provocar disfuncin heptica, con elevacin de transaminasas. Finalmente tambin est descrito que en enfermos con depresin bipolar el uso de T3 puede gatillar episodios de mana(14).

Resumen
Aunque creemos que es prematuro establecer normas permanentes acerca de lo expuesto, es posible enunciar ciertas conclusiones. Las manifestaciones clnicas de las enfermedades tiroideas y psiquitricas son de difcil distincin entre s. Existe un aumento de la prevalencia de enfermedades tiroideas en pacientes que consultan ambulatoriamente por trastornos psiquitricos, lo que obliga a una deteccin rutinaria. El tratamiento de la enfermedad tiroidea, aun cuando sea subclnica, resulta indispensable para la mejora del paciente, especialmente cuando existe mala respuesta al tratamiento con psicofrmacos. Por ltimo, existe una relacin demostrada entre la administracin de psicofrmacos y el metabolismo perifrico de hormonas tiroideas, lo cual podra tener relacin con los respectivos mecanismos de accin a nivel del sistema nervioso central