NEUROTRANSMISORES 1.

Concepto: El neurotransmisor, tambin conocido como neuromediador, es una sustancia qumica cuya principal funcin es la transmisin de informacin de una neurona a otra a travesando aquel espacio denominado como sinptico que separa dos neuronas consecutivas. De todas maneras, la informacin que transmite el neurotransmisor tambin puede llevarse a otras clulas como ser las musculares o glandulares; se trata de una pieza clave a la hora de la transmisin de los estmulos nerviosos. El neurotransmisor comienza actuar liberndose en la extremidad de una neurona, mientras se desarrolla la propagacin del influjo nervioso, fijndose en los puntos precisos de la membrana de la neurona siguiente. Al neurotransmisor, adems, se lo puede considerar como una biomolcula, sintetizada en la mayora de los casos por las neuronas y que como dijimos ms arriba, a partir de vesculas existentes en la neurona pre sinptica,---- se liberarn a travs del espacio sinptico, determinando finalmente un cambio sustancial en el potencial de accin de la neurona post sinptica. Como consecuencia de esta situacin los neurotransmisores resultan ser las sustancias ms importantes de la sinapsis. El efecto del neurotransmisor puede ser de excitacin, si despolariza la membrana, o en su defecto inhibitorio, si la repolariza. Los mismos se clasifican de acuerdo al tamao, neurotransmisores de pequeo tamao (aminocidos) y neuropptidos, compuestos por ms de 3 aminocidos (vasopresina). 2. Requisitos de un neurotransmisor: Anatmicos: La sustancia existe en los terminales sinpticos. Las enzimas para su sntesis se hallan en los terminales presinpticos. Fisiolgicos: El transmisor se libera cuando el impulso nervioso llega a la terminal. El transmisor se libera en cantidades suficientes para producir cambios en los potenciales posinpticos. La administracin experimental del neurotransmisor produce cambios en los potenciales posinpticos. El bloqueo de dicha sustancia impiden que el impulso presinptico modifique la actividad posinptica. 3. Clasificacin: Los neuropptidos (neuromoduladores o cotransmisores) se dividen en cuatro grupos: Hormonas de liberacin hipotalmicos (TRH, LRH, somatostatina) Pptidos hipofisiarios(ACTH, oxitocina,vasopresina, prolactina,LH, hormona crecimiento) Pptidos que actan sobre el intestino (sustancia P) Procedentes de otros tejidos (carnosina, bradicinina, angiotesina II, calcitonina) Transmisores de accin rpida y molcula pequea, son los que producen las respuestas ms inmediatas del sistema nervioso, como la transmisin de seales

sensitivas hacia el encfalo y de seales motoras hacia los msculos. Clase I Acetilcolina Clase II: Aminas Noradrenalina, Adrenalina, Dopamina, Serotonina, Histamina Clase III: Aminocidos cido gamma - aminobutirco (GABA) Glicina, Glutamato, Aspartato Clase IV xido ntrico (NO) 4. Requisitos de un Neuropptido: Los neuropptidos son pequeas molculas parecidas a protenas de un enlace peptdico de dos o ms aminocidos. Se diferencian de protenas por su longitud, y que se originan por transduccin sinptica cerebral. Se han secuenciado alrededor de 100 neuropptidos de fuentes biolgicas. Su dimensin puede variar desde dos aminocidos, como la carnosina, hasta ms de 40 (CRH Corticotropin-releasing hormone hormona liberadora de corticotropina). Tienen funcin cerebral tanto estimulante como inhibidora, produciendo bien sea analgesia, apetito, sueo, etc. 5. Mecanismo de liberacin de los neurotransmisores: Liberacin del neurotransmisor por exocitosis, que es calciodependiente. Cuando llega un impulso nervioso a la neurona presinptica, sta abre los canales de calcio, entrando el ion en la neurona y liberndose el neurotransmisor en el espacio sinptico. El calcio adems de iniciar la exocitosis, activa el traslado de las vesculas a los lugares de su liberacin con la ayuda de protenas de membrana plasmtica y de la membrana vesicular. Cuando entra el calcio en la neurona, se activa una enzima llamada calmodulina que es una proteinquinasa, encargada de fosforilar a la sinapsina I, situada en la membrana de las vesculas y que las une a los filamentos de actina. Cuando la sinapsina I es fosforilada, las vesculas sinpticas se despegan de la actina y se movilizan hacia los sitios donde deban vaciarse. La fusin de la membrana vesicular con la membrana plasmtica es un proceso complejo en el que intervienen varias protenas como la sinaptobrevina, sinaptotagmina, rab-3 (de la membrana vesicular) sintaxina, SNAP-25, n-sec 1 (de la membrana plasmtica) y factor sensible a n-etilmaleimida (NSF) con actividad ATP-asa. Este conjunto de protenas, forman el complejo SNARE que forma un poro en la membrana plasmtica y permite la fusin de ambas membranas y la salida del contenido vesicular al espacio sinptico. 6. Mecanismos colinrgicos: Los receptores colinrgicos tienen dos subtipos principales: nicticos que reciben este nombre porque la nicotina es su agonista, y los muscarinicos, para los cuales la muscarina, un compuesto hallado en algunos hongos, es su agonista. Los receptores nicotnicos se encuentra en el musculo esqueltico, en la divisin autnoma del SNP y en el SNC. Los receptores nicotnicos son canales cationicos monovalentes a travs de los cuales puede pasar el Na+ y el K+. La entrada de Na+ en la clula excede la salida de K+ porque el gradiente electroqumico para el Na+ es mayor. En consecuencia, la entrada neta de Na+ despolariza a la clula postsinaptica y hace mas probable que dispare un potencial de accin.

7. Transmisin ganglionar: Frmacos Estimulantes ganglionares Nicotina, Lobelina y dimetilfenilpiperazina. No tienen aplicabilidad clnica porque sus efectos farmacolgicos son complejos e impredecibles. Son tiles como herramientas de investigacin. Bloqueantes ganglionares Hexametonio (derivado de 4N), Trimetafn y Mecamilamina. La accin de hexametonio es debida al bloqueo del canal asociado al receptor nicotnico mientras que la de trimetafn y mecamilamina se debe al bloqueo del receptor. Efectos farmacolgicos Los efectos en los distintos rganos van a depender del tono predominante. Los efectos ms importantes se producen sobre el sistema cardiovascular y sobre el msculo liso visceral. Sistema cardiovascular Hipotensin postural y post-ejercicio; en jvenes, adultos y atletas en que predomina el tono parasimptico, producen taquicardia; en nios y ancianos, donde predomina el control simptico, la frecuencia cardaca vara poco. Otros efectos Disminuyen las secreciones gstricas y el tono y la motilidad del tracto gastrointestinal, alteraciones en la miccin, midriasis incompleta y prdida parcial de la acomodacin, diminucin de la sudoracin. Farmacocintica La absorcin oral de los derivados de amonio cuaternario y del trimetafn es prcticamente nula. Su distribucin puede quedar confinada al espacio extracelular y se excreta en gran medida inalterado por orina. Mecamilamina se excreta lentamente inalterado por la orina y tiene una larga duracin de accin. Reacciones adversas Alteraciones vesicales, sequedad de boca, impotencia, constipacin moderada, anorexia, nusea, hipotensin postural... Mecamilamina pueden producir efectos centrales como confusin mental, temblores y convulsiones. 8. Transmisin neuromuscular: La finalidad del impulso axnico es la de conseguir llegar a la fibra muscular y producir la contraccin de la misma. Para ello el potencial de accin axnico se convierte en seal qumica: la liberacin de un neurotransmisor a la hendidura sinptica. Este neurotransmisor es la acetilcolina. La acetilcolina liberada a la hendidura llega hasta la superficie de la placa motora, donde interfiere con unos receptores especiales para este neurotransmisor. La unin acetilcolina-receptor produce una modificacin del potencial de accin de membrana hasta conseguir uno que pueda ser transmitido a toda la membrana muscular. Lo que ocurre es una tranformacin de un impulso qumico en un impulso elctrico. La acetilcolina sale de la terminal nerviosa por un mecanismo de exocitosis. Una vez en la hendidura recorre el espacio de esta hasta las zonas de apertura en la placa motora, que estn enfrentadas a las de salida de la aceticolina en la terminal axnica (ver figura). La aceticolina se une entonces a los receptores de la palca motora. Para que esta no se perpete, en la hendidura existe una enzima encargada de degradar la acetilcolina: la acetilcolinesterasa. Esta enzima fragmenta la acetilcolina en colina y acetato. Estos metabolitos son captados por la terminal del axn que los reutiliza para sintetizar acetilcolina de nuevo.

La unin de la acetilcolina al receptor de la placa motora puede ser en dos lugares, que son diferentes en afinidad y que va a definir tambin la afinidad de determinados agonistas y antagonistas de la acetilcolina. Se necesita que se unan dos molculas de acetilcolina al los dos sitios del receptor para que el receptor adquiera una forma de canal en su interior y permita el trasiego de iones que van a permitir la modificacin del potencial de accin. El trfico de iones va a consistir en un paso de cationes sodio y calcio al interior y de potasio hacia fuera. El flujo ms llamativo desde el punto de vista cuantitativo corresponde al sodio y al potasio. El potasio sigue un gradiente de concentracin, mientras que el sodio toma un gradiente de concentracin y elctrico. El resultado es el aumento de la carga positiva en el lado interno de la membrana celular muscular. La apertura del receptor sigue un fenmeno llamado del "todo o nada". Quiere decir que cuando un nmero de receptores suficiente est abierto simultneamente, se supera el umbral de despolarizacin de la placa motora y se desencadena el potencial de accin que se propaga al resto de la membrana muscular. 9. Mecanismos dopaminrgicos: Biosntesis La sntesis de ste neurotransmisor tiene lugar en las terminales nerviosas dopaminrgicas donde se encuentran en alta concentracin las enzimasresponsables, la tirosina hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminocidos aromticos o L-DOPA descarboxilasa1, 2. La hidroxilacin del aminocido L-tirosina es el punto de regulacin de la sntesis de catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la sntesis de la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina. La TH es un pptido de 498 aminocidos presente de manera predominante en la fraccin citoslica de las terminales catecolaminrgicas. La enzima es una oxidasa que utiliza L- tirosina y, oxgeno como sustratos y tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor para adicionar un grupo hidroxilo al aminocido para formar L-DOPA (L-3,4dihidroxifenilalanina) luego, la L-DOPA por medio de la enzima descarboxilasa del fosfato es descarboxilada a dopamina (3,4 dihidroxifeniletilamina). Liberacin de la dopamina En las terminales dopaminrgicas el neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de donde puede ser liberado directamente al espacio sinptico o ser transportado al interior de las vesculas sinpticas para ser liberada por exocitosis. La liberacin de la dopamina se da mediante la a)liberacin por exocitosis y b)liberacin independiente de Ca2+ , en el caso a), la dopamina contenida es liberada al exterior al fusionarse la membrana vesicular con la membrana de la terminal presinptica; en el caso b) la dopamina es caractersticamente inhibido por frmacos que bloquean el transportador de dopamina presente en la membrana de la terminal sinptica y cuya funcin es terminar la accin del neurotransmisor, capturndolo hacia el interior de la terminal. La liberacin de dopamina est regulada por autorreceptores pertenecientes a la familia D2 cuya activacin reduce la liberacin de dopamina y heterorreceptores de las terminales dopaminrgicas tales como la activacin de receptores glutamatrgicos N-metil-D-aspartato (NMDA), cido gama-aminobutrico (GABAA ) y colinrgicos, en tanto que se observa inhibicin de la liberacin al estimular

receptores GABAB. Catabolismo de la dopamina La dopamina recapturada es convertida por la enzima monoamino-oxidasa forma A (MAO-A), presente en el interior de la terminal nerviosa, en cido dihidroxifenilactico (DOPAC) el cual es liberado al exterior de la terminal para ser convertido en cido homovanilico(HVA) por la enzima catecol-o-metiltransferasa (COMT). La dopamina no capturada por la terminal dopaminrgica es metabolizada en HVA por la accin secuencial de las enzimas COMT y MAO Efectos biolgicos La dopamina se encuentra ligada a diversas funciones cerebrales, va desde el control motor hasta el manejo de los sistemas depresivos, en la mayora de los artculos y libros consultados relacionan la deficiencia de dopamina con las enfermedades de Parkinson, Esquizofrenia, Epilepsia, Trastorno Hiperactivo de Dficit de Atencin (ADHD) y tendencia hacia el alcoholismo. 10. Mecanismo histaminrgico: La histamina es una molcula biolgica categorizada qumicamente como una amina, involucrada en reacciones inmunes locales. Tambin regula funciones normales en el estmago y acta como neurotransmisor en el sistema nervioso central. Una nueva evidencia tambin indica que la histamina desempea una funcin en la quimiotaxis de glbulos blancos como los eosinfilos. Se sabe, desde la dcada de 1950, que la histamina est en el cerebro, pero hasta hace poco no se saba su papel. Las funciones fuera del sistema nervioso han sido un impedimento para pensar que era un neurotransmisor. Es sintetizada y liberada por neuronas del sistema nervioso central que usan la histamina como neuromodulador. Fuera del sistema nervioso central es un mediador de medios fisiolgicos. Se encuentra fundamentalmente enclulas cebadas del tejido conectivo y basfilos (un tipo de leucocitos) de la sangre perifrica. Biosntesis Las neuronas que sintetizan y liberan histamina son las del ncleo tuberomamilar y el ncleo posterior del hipotlamo. En las clulas del ncleo tuberomamilar no se ha identificado un sistema de transporte especfico para neuronas histaminrgicas. Una vez sintetizada, se introduce en vesculas y saldr estimulada por el calcio. Sin ser neuronas, los mastocitos y las clulas del endotelio vascular tambin sintetizan y almacenan histamina. La sntesis de histamina se produce a partir del aminocido L-histidina, catalizada por la histidina descarboxilasa (HDC). La sntesis viene regulada por la presencia de histidina en el medio. La HDC probablemente no est saturada, ya que la Km 0,1 mM. La HDC es modulada por la protena quinasa A. Se proyecta a casi todas las regiones del cerebro desde el bulbo olfatorio a la mdula espinal. Regulacin La histidina tambin tiene un control negativo de su propia sntesis, a travs de autorreceptores H3c. El sistema de recaptacin se ha identificado en las terminales axonicas, dendriticas y recientemente se cree que existe una participacin de las clulas gliales, durante los experimentos hechos en rata. Hay dos enzimas que participan en el catabolismo de la histamina, que son la histamina metil-transferasa (HMT), y la diamino oxidasa (DAO). De las dos enzimas, la que se expresa en el sistema nervioso central es la HMT. La DAO es la principal fuera

del sistema nervioso central. La histamina neuronal, la cual juega un papel como neuromodulador o neurotransmisor, tiene una regulacin rpida, mientras que la histamina de los mastocitos es lenta en su regulacin. Efecto biolgico La histamina puede actuar como neuromodulador, modulando o regulando las respuestas a otros neurotransmisores. Se ha comprobado que la histamina interacciona con la acetilcolina, opiceos,GABA, etc. La histamina incrementa la excitabilidad de las neuronas del sistema nervioso central. Est regulando funciones hipotalmicas, relacin vigilia/sueopor medio de los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamnicos clsicos, al actuar sobre los receptores H1 inhiben el apetito y hay funciones vegetativas en las cuales quizs tambin juegue un papel importante (control de la presin sangunea, regulacin de glucosa y lpidos, la regulacin del consumo de lquidos, temperatura corporal y secrecin de hormona antidiurtica, as como la percepcin del dolor). Un exceso de histamina puede estar relacionado con una contraccin permanente de un msculo o grupo de msculos provocando distona. Adems de su papel en funciones fisiolgicas, se ha pensado que la histamina juega un papel en enfermedades degenerativas (esclerosis mltiple, Alzheimer, Parkinson). Se cree que la enfermedad del Parkinson es una enfermedad multi-factorial, como factores genticos. Se sabe que el MPTP es txico para las neuronas dopaminrgicas. Se usa para forzar una especie de Parkinson en ratas. Hay un aumento en la liberacin de metabolitos de la histamina, y que esas clulas son especialmente sensibles a la histamina. Se ha demostrado que la histamina est envuelta en la degeneracin neuronal y neurotoxicidad. La encefalopata de Wernicke es un desorden caracterizado por dao patolgico selectivo en la lnea media del tlamo, cuerpos mamilares, y ciertos ncleos cerebrales. La deficiencia de tiamina es un factor crtico en la etiologa de este desorden. Langlais et al, usando un modelo de ratas con encefalopata de Wernicke inducida por una deficiencia aguda de tiamina piritiamino-inducida (PTD), apunt a la muerte neuronal inducida por histamina en este modelo. Los niveles de histamina en el tlamo medio, y no en otras reas, se increment en ratas en etapa de prelesin (180% del control) y se elev an ms (380%) en los mismos animales cuando la necrosis era evidente. El pretratamiento con -fluorometilhistidina, un inhibidor irreversible de histidina descarboxilasa, produjo una proteccin significativa contra la prdida neuronal inducida por PTD en el ncleo talmico anteromedial e intralaminar de la lnea media. 11. Mecanismo serotoninrgico: Biosntesis En el cuerpo, la serotonina es sintetizada desde el aminocido triptfano en una va metablica corta que involucra dosenzimas: triptfano hidroxilasa (TPH) y una Laminocido aromtico descarboxilasa (DDC). La reaccin mediada por TPH es una etapa limitante en la va. La TPH ha sido vista en dos formas existentes en la naturaleza: TPH1, encontrada en variostejidos, y la TPH2, que es una isoforma cerebro-especfica. Hay evidencia de polimorfismos genticos en ambos tipos influenciando susceptiblidad a la ansiedad y la depresin. Tambin hay evidencia de cmo las hormonas ovricas pueden afectar la expresin de la TPH en varias especies, sugiriendo un posible mecanismo para la "depresin post-

parto" y elsndrome de estrs premenstrual. La serotonina ingerida por va oral no pasa dentro de las vas serotoninrgicas del sistema nervioso central porque sta no cruza la barrera hematoenceflica. Sin embargo, el triptfano y sus metabolitos 5-Hidroxitriptfano (5-HTP), con los cuales la serotonina es sintetizada, pueden y cruzan la barrera hematoenceflica. Estos agentes estn disponibles como suplementos dietarios y pueden ser agentes serotoninrgicos efectivos. Un producto del clivaje es el cido 5hidroxindolactico (5 HIAA), el cual es excretado en la orina. Algunas veces, la Serotonina y el 5 HIAA son producidos en cantidades excesivas por ciertostumores o cnceres, y los niveles de tales sustancias puede ser medida en orina para verificar la presencia de dichas patologas. 12. Mecanismo gabaminrgico: Biosntesis El acido glutamico se descarboxila y pasa a GABA, cataliza esta reaccin la enzima glutamato descarboxilasa (GAD) que requiere como coenzima fosfato de piridoxal y es inhibida por las hidrazidas y tiosemicarbazidas. El GABA sufre el proceso de transaminacion y se transforma en hemialdehido succnico que forma parte del Shunt de GABA. Inactivacin La inactivacin del GABA, o sea su desaparicin de la zona del receptor, tiene lugar por dos mecanismos: a) Incorporacin a la terminacin nerviosa por un mecanismo de transporte activo que es un proceso sodio independiente y es bloqueado por clorofenilmercurio sulfonato, etc. b) Inactivacin enzimtica realiza por las coenzimas GABA- alfa cetoglutaratotransaminasa (GABA T) inhibida por el depakine o valproato sdico y los IMAO, y la succinosemialdehido deshidrogenasa, ambas localizadas en las mitocondrias. Efectos biolgicos El GABA acta como un freno del los neurotransmisores excitatorios que llevan a la ansiedad. La gente con poco GABA tiende a sufrir de trastornos de la ansiedad, y los medicamentos como el Valium funcionan aumentando los efectos del GABA. Si el GABA est ausente en algunas partes del cerebro, se produce la epilepsia. Cuando el GABA fue aplicado a los nervios y clulas musculares de vertebrados e invertebrados se hallo que tena claros efectos inhibitorios. La dificultad para el entendimiento de la organizacin y el funcionamiento del sistema gabaergico es debido a la gran diversidad de anatmicamente y fisiolgicamente distintas neuronas. 13. Mecanismo glicinrgico: Biosntesis La glicina no es esencial en la dieta humana, ya que el propio cuerpo se encarga de sintetizarla. Todas las clulas tienen capacidad de sintetizar glicina. Hay dos vas para sintetizarla: la fosforilada y la no-fosforilada. El precursor ms importante es la serina. La fosfoserina fosfatasa, desfosforila a la fosfoserina hasta serina. La enzima serina hidroximetil transferasa da lugar a la glicina a partir de la serina. La glicina usada como neurotransmisor es almacenada en vesculas, y es expulsada como respuesta a sustancias. Industrialmente se prepara mediante una reaccin de un solo paso entre el cido

cloroactico y el amonaco. ClCH2COOH + NH3 H2NCH2COOH + HCl Receptores La glicina tiene un receptor (distinto de los receptores para el GABA) que adems puede unir -alanina, taurina, L-alanina, L-serina y prolina. No se activa con GABA. Un antagonista es el alcaloide estricnina, que bloquea la glicina y no interacciona con el sistema del GABA. Aumenta la conductancia para el cloro (parecido al receptor de la glicina al GABA-A). Este receptor se ha purificado utilizando el alcaloide estricnina. Este receptor es un complejo de subunidades y , con estructura pentamrica, con homologa al GABA-A y el receptor nicotnico. Tambin posee 4 dominios transmembranales. En el citosol, se unen a gefinina para anclarse al citoesqueleto. Se piensa que otros receptores ionotrpicos pueden tener un sistema similar de anclaje a la membrana. Efectos fisiolgicos La glicina es el aminocido ms pequeo. Su cadena lateral es tan slo un tomo de hidrgeno. La glicina tiene mltiples funciones como neurotransmisor en el sistema nervisoso central. Por una parte la glicina activa receptores que son un canal inico de cloro con efecto inhibitorio. Por otra parte es coagonista en la activacin de los importantes receptores de glutamato del tipo NMDA (N-Metil DAspartato) de efecto excitatorio. Pptidos: Encefalinas y endorfinas Las endorfinas y encefalinas son neurotransmisores opioides producidos en el Sistema Nervioso Central como moduladores del dolor, reproduccin, temperatura corporal, hambre y funciones reproductivas. Su nombre deriva del hecho de que producen los mismos efectos que los analgsicos opiceos derivados del opio. A mediados de la dcada de los setenta se demostr la presencia de receptores opiceos en el intestino del cobayo y en los rganos reproductores del ratn. Posteriormente se encontr que estimulando estos receptores distribuidos tambin en la mdula espinal producan analgesia, lo que llev a suponer la existencia en el cerebro de una substancia endgena similar a la morfina. En experimentos con cerebros de cerdos, encontraron una substancia que tambin estimulaba el intestino del cobayo y produca efectos similares a los de la morfina; se trataba de oligopptidos que difieren slo en el aminocido C-terminal que, por encontrarse en el cerebro, fueron denominados encefalinas: metionina-encefalina y leucina-encefalina. Sustancia P Cuando se seccionan las races dorsales los niveles de sustancia P en el asta dorsal de la mdula espinal descienden considerablemente, se ha establecido que la liberacin de la sustancia P est relacionada con el estmulo y es dependiente de calcio en diversos preparados in vitro de mdula espinal. Cuando se aplica a motoneuronas de la mdula espinal, la sustancia P tiene una importante accin despolarizadora. Esto ha reforzado la idea de que la sustancia P endgena funciona como un neurotransmisor en las aferencia sensoriales primarias de la mdula espinal. Parece que los ganglios simpticos tambin utilizan la sustancia P como neurotransmisor en sinapsis correspondientes a fibras de origen sensorial ya que

la seccin de las fibras nerviosas preganglionares da lugar a la prdida de gran contenido de sustancia P ganglionar, que est localizada en los terminales nerviosos. El pptido se libera mediante un mecanismo dependiente de calcio, en un medio con niveles despolarizantes de potasio, cuando el ganglio es perfundido. Debido al efecto despolarizante que ofrece la sustancia P en las clulas ganglionares a dosis bajas, se ha sugerido que es la responsable de los potenciales postsinpticos excitadores lentos no colinrgicos (PEPS) que tienen lugar cuando se estimulan las fibras preganglionares. Los potenciales lentos de las races ventrales que ocurren en la mdula espinal tienen una evolucin similar a los anteriores, y ambos son bloqueados selectivamente, junto con la accin de la misma sustancia P, por un antagonista de esta sustancia. La capsaicina, que se encuentra en las guindillas, es una neurotoxina especfica que destruye unas neuronas sensoriales primarias bien definidas que transmiten los impulsos dolorosos, pero en este caso, la accin no va slo dirigida a las neuronas que contienen la sustancia P sino que se da una depleccin de la sustancia P de los ganglios simpticos y de la mdula espinal, a la vez que bloquea los potenciales postsinpticos lentos de estos dos sistemas. Probablemente la inactivacin de la sustancia P liberada como neurotransmisor ocurra por medio de la metaloendopeptidasa neutra unida a la membrana, que ejerce una accin selectiva sobre la sustancia P y muestra una distribucin subcelular paralela a la de la sustancia P y de sus receptores. Por tanto, la sustancia P parece ejercer una funcin de neurotransmisor excitador sensorial primario en la mdula espinal y en los ganglios simpticos. Parece que tambin acta la sustancia P como neurotransmisor del SNC y del sistema nervioso perifrico (SNP): en el iris, la piel y la va nigroestriatal, donde se ha detectado la concentracin ms alta y se libera a partir de estmulos despolarizantes en cortes de esta sustancia negra. Esta liberacin desaparece por la accin sensible del GABA a la picrotoxina, esto indica un control presinptico por medio de los receptores GABArgicos. 14. Efectos fisiolgicos de los NT citados Dopamina Sistema respiratorio Produce disneas Sistema cardiaco Taquicardia, bradicardia, arritmias ventriculares, dolor anginoso, palpitaciones, anormalidades de la conduccin cardiaca, hipotensin, hipertensin. Sistema renal Entre los frmacos dedicados a la proteccin renal la Dopamina lidero durante los finales de la dcada pasada, compitiendo con efectos logrados por el manitol, la furosemida, la solucin salina, presiones de perfusion renal con presiones medias mayores de 85 mmHg (18) y ltimamente la N-Acetil cisteina. A pesar de los muchos intentos por demostrar el efecto protector de la Dopamina en pacientes crticamente enfermos a dosis dopaminergicas (3 /k/min) no hay un consenso en la literatura que logre demostrar tal beneficio (20). Por ejemplo, Day et al (21) demostraron en pacientes con shock sptico por malaria (falciparum), que aunque la Dopamina incrementa el flujo sanguineo renal comparado con la epinefrina, no existio evidencia de beneficio en el metabolismo de oxigeno renal. Los estudios

mas alentadores de mejoria de parmetros de funcion renal (incremento en la eliminacin de creatinina, diuresis y en la fraccin excretada de sodio) son criticados por haber un efecto de tolerancia a la Dopamina en 48 horas (22,23). En contra de ese pequeo efecto positivo sobre la funcin renal Kelluam et al (24), en una meta-anlisis demuestran que la dopamina no reduce la incidencia de falla renal aguda o la necesidad de hemodilisis en pacientes crticamente enfermos con riesgo de falla renal aguda. Adems, el efecto diurtico de la dopamina en los tubulos renales producira un incremento en la produccin de solutos a nivel distal y un aumento en el consumo de oxigeno medular y de esta forma neutralizando el efecto benfico del aumento en el flujo sanguneo renal. Si a lo anterior le sumamos el efecto de internalizacion de receptores explica porque muchos de los efectos clnicos son inconsistentes. En conclusin, tanto dopamina sola, o en unin a diurticos de asa, salino o placebo no muestra efecto benfico sobre la funcin renal, as que infusiones de dopamina sola o con diurticos no debe ser utilizada mas como prevencin de la falla renal aguda en las unidades de cuidados intensivos (25,26). Por lo tanto, a la fecha se necesitan la elaboracin de estudios mas detallados acerca de los beneficios clnicos (proteccin renal, mortalidad, disminucin de colocacin de Terapia de Reemplazo Renal Continuo, estancia en la UCI, etc.) de las dosis dopaminergicas en diferentes tipos de pacientes crticamente enfermos (shock sptico, trauma, pos-ciruga cardiaca, shock cardiogenico, neumonas, etc.) Sistema digestivo Nusea, vmito. Sistema nervioso central La dopamina tiene muchas funciones en el cerebro, incluyendo papeles importantes en el comportamiento y la cognicin, la actividad motora, la motivacin y la recompensa, la regulacin de la produccin de leche, el sueo, el humor, la atencin, y el aprendizaje. Las neuronas dopaminrgicas (es decir, las neuronas cuyo neurotransmisor primario es la dopamina) estn presentes mayoritariamente en el rea tegmental ventral (VTA) del cerebro-medio, la parte compacta de la sustancia negra, y el ncleo arcuato del hipotlamo. Las respuestas fsicas de las neuronas dopaminrgicas son observadas cuando una recompensa inesperada es presentada. Estas respuestas se trasladan al inicio de un estmulo condicionado despus de apareamientos repetidos con la recompensa. Por otro lado, las neuronas de dopamina son deprimidas cuando la recompensa esperada es omitida. As, las neuronas de dopamina parecen codificar la prediccin del error para resultados provechosos. En la naturaleza, aprendemos a repetir comportamientos que conducen a maximizar recompensas. La dopamina por lo tanto, como se cree, proporciona una seal instructiva a las partes del cerebro responsable de adquirir el nuevo comportamiento. La diferencia temporal del aprendizaje proporciona un modelo computacional describiendo cmo el error de prediccin de neuronas de dopamina es usado como una seal instructiva. En insectos, un sistema de recompensa similar existe, usando octopamina, un qumico similar a dopamina. Histamina Sistema respiratorio La histamina acta en la respuesta inflamatoria, siendo sus clulas diana las clulas del msculo liso de bronquios y de intestino, produciendo broncoconstriccin y

aumento de los movimientos peristlticos, respectivamente. Sistema cardiaco La histamina tiende a producir taquicardia, bradicardia, arritmias ventriculares, dolor anginoso, palpitaciones, anormalidades de la conduccin cardiaca, hipotensin, hipertensin. Sistema digestivo La histamina es un potente secretagogo gstrico y desencadena excrecin abundante de cido por las clulas parietales, al actuar en los receptores H2. Tambin aumenta la produccin de pepsina yfactor intrnseco. Sin embargo la secrecin de cido tambin se produce por estimulacin del neumogstrico (vago) y por la hormona entrica gastrina.8 Se sabe que la histamina es el mediador predominante de la secrecin cida, porque el bloqueo de los receptores H2, adems de erradicar dicha secrecin, en reaccin a la histamina, tambin inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la estimulacin vagal. Sistema nervioso central La histamina producida por las neuronas del hipotlamo posterior funciona como un neurotransmisor excitatorio que estimula la liberacin de otros neurotransmisores a travs de su receptor H1. Por otra parte, su receptor H3 acta como un autorreceptor con efecto negativo. As, la propia histamina inhibe a travs de este receptor su propia liberacin y la de otros neurotransmisores (acetilcolina, dopamina, serotonina y noradrenalina). La histamina tiene otras funciones importantes en el cerebro, destacando la reduccin del sueo y el aumento del estado de alerta, la estimulacin de la liberacin de varias hormonas (vasopresina, entre otras), la regulacin de la ingesta de agua y comida, el aumento de la actividad motora y un efecto analgsico. Serotonina Sistema nervioso En el sistema nervioso central, se cree que la serotonina representa un papel importante como neurotransmisor, en la inhibicin de la ira, la inhibicin de la agresin, la temperatura corporal, el humor, el sueo, el vmito, la sexualidad, y el apetito. Estas inhibiciones estn relacionadas directamente con sntomas de depresin. Particularmente, los antidepresivos se ocupan de modificar los niveles de serotoninaen el individuo. La Serotonina regula el reloj interno, mantiene coordinadas todas nuestras funciones a un determinado ritmo. Este reloj interno se encuentra localizado en el centro de nuestro cerebro en un conjunto de clulas llamadas glndula pineal. Dentro de la glndula pineal se encuentra el almacn de serotonina que a su vez sirve de activador de sta glndula. Todos los das la serotonina es convertida en un compuesto llamado Melatonina y a su sta se vuelve a convertir en serotonina. Este ciclo complejo de transformacin de nuevo tarda aproximadamente 24 horas y constituye nuestro reloj interno, que determina nuestros ciclos de sueo y vigilia. Todas las noches nuestro reloj interno ajusta nuestra fisiologa para el sueo, por ste motivo nos sentimos con sueo y dormimos profundamente. Sistema digestivo Entre las principales funciones de la serotonina esta la de regular el apetito mediante la saciedad y la inhibicin de la secrecin gstrica Otras funciones en las que de manera directa o indirecta se ve involucrada la serotonina son: regulacin del deseo sexual, mantenimiento de la vigilia, modulacin de la ansiedad y de la agresividad, adems de contribuir a coordinar la

produccin de hormonas, una de ellas la melatonina. GABA El GABA es el neurotransmisor inhibidor mayor del SNC, y las sinapsis GABA, distribuidas a travs del cerebro y la medula espinal, constituyen alrededor del 40% de todas las sinpsis. La funcin fisiolgica de las sinapsis gabrgicas es modular la polarizacin de las neuronas. El receptor GABA lo consigue mediante la apertura o el cierre de los canales de cloro. La apertura de los canales de cloro permite que entren ms iones cloro al interior de la clula. El flujo de iones cloro cargados negativamente aumenta el gradiente elctrico a travs de la membrana celular y convierte a la neurona en menos excitable. El cierre de los canales disminuye la polarizacin elctrica y convierte a la clula en ms excitable. Glicina En el sitema nervioso central La glicina acta como neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central. Fue propuesta como neurotransmisor en 1965. En el sistema digestivo La glicina se utiliza -in vitro- como medio gstrico, en disolucin 0,4 M, amortiguada al pH estomacal para determinar bioaccesibilidad de elementos potecialmente txicos (metales pesados) como indicador de biodisponibilidad. La glicina como antioxidante Datos obtenidos por investigadores apuntan a la generacin de especies reactivas de oxgeno (ERO) en condiciones de hipoxia, como el motor desencadenante de toda una serie de alteraciones originadas tras los procesos de hemorragia y resucitacin. El estrs oxidativo puede afectar a la integridad celular slo cuando los mecanismos antioxidantes no son capaces de superar la generacin de radicales libres. Dicho estrs induce un incremento en la permeabilidad y un descenso en el potencial de membrana . El shock hemorrgico y la posterior reinfusin producen cambios crticos en varios rganos con la generacin de radicales libres de oxgeno. La glicina como antiinflamatorio Las clulas de Kupffer del hgado constituyen el 80% de los macrfagos residentes en el organismo. La glicina bloquea el proceso inflamatorio sistmico que se origina en una amplia variedad de estados patolgicos tales como trauma, shock hemorrgico, sepsis, quemados y procesos de isquemia/reperfusin, debido a la activacin de macrfagos que liberan potentes mediadores inflamatorios tales como citoquinas txicas y eicosanoides, los cuales desempean un importante papel en la respuesta inflamatoria progresiva . Se ha demostrado que los macrfagos son activados por endotoxinas, por la hipotensin sistmica y por los sucesivos procesos de isquemia/reperfusin. Adems, la lesin de la mucosa intestinal causada por hipoperfusin/reperfusin conduce a la traslocacin bacteriana y aumento de endotoxinas que son potentes activadores de macrfagos.