Variacin Gentica: Mutaciones & Polimorfismos

Qu es una mutacin? Es un alteracin en la secuencia del DNA, tambin puede ser una alteracin en la organizacin del material gentico. Dentro de las mutaciones encontramos: Somticas y Clulas Germinales. Somticas: son aquellas alteraciones que afectan a las clulas somticas, y por lo tanto solamente va a transmitirse a la descendencia de esas clulas somticas si esta hace mitosis, pero en ningn caso esta alteracin se va a transmitir de una generacin en otra. Este tipo de mutaciones estn relacionadas con enfermedades en la vida adulta, la mas frecuente es el cncer. Clulas Germinales: son aquellas mutaciones que se pueden transmitir de generacin en generacin porque afectan a los gametos (vulos o espermios). Estas mutaciones podramos clasificarlas en tres tipos de grupos: Mutaciones Genmicas: son aquellas que afectan al numero de cromosomas, dentro de estas mutaciones encontramos las aneuploidias(variaciones en el n de cromosomas), por ejemplo que una persona tenga una trisomia, sndrome de Down, aqu tambin estn los casos cuando se duplican, triplican, cuadriplican las haploidias Mutaciones Cromosmicas: son aquellas que alteran la estructura del cromosoma, en este caso se puede tener grandes deleciones de cromosomas, insercin de cromosoma, translocacion (parte del cromosoma fue cambiado). Mutaciones Gnicas: son aquellas variaciones del DNA pero que no alcanzan a ser visibles en la citogentica (no alcanzan a observarse en un cariotipo), son mutaciones microscpicas, afectan a genes y a secuencias del DNA (pequeas o grandes).

Cmo ocurre una mutacin?

Solamente nos centraremos en mutaciones gnicas. Dentro de estas mutaciones encontramos las Espontneas e Inducidas Espontneas: se refiere a aquellas mutaciones que se han generado por fallas en la replicacin del DNA, fallas en la reparacin del DNA; es decir nucletidos mal apareados, esto pasa cada vez que una clula entra en mitosis. Tambin pueden haber errores en la segregacin de los cromosomas, especialmente en anafase (tanto en mitosis como en meiosis).

Inducidas por mutgenos: son aquellas inducidas por agentes externos (mutagenos), por ejemplo; radiacin ionizante, luz UV, agentes qumicos (hidrocarburos, agentes alquilantes, radicales libres, tabaco, alcohol, etc.), y algunos virus.

Tipos de mutaciones gnicas: Sustitucin de nucletido: un nucletido se cambia por otro. Existen dos tipos de sustitucin; Transiciones y Transversiones. Las transiciones quiere decir que una purina se cambia por una purina o una pirimidina se cambia por una pirimidina. La transversion quiere decir que una purina se cambia por una pirimidina o una pirimidina se cambia por una purina. Las transiciones son mas frecuentes que las transversiones, lo mas frecuente es una sustitucin de C por T porque en una secuencia de DNA la C esta mas propensa a sufrir una metilacin, y cuando la citocina se metila, sufre desaminaciones, entonces cuando esta metilada y desaminada la citocina tiende a cambiarse por una timina, es una transicin. Insercin: se agrega un nucletido. Provoca que el marco de lectura se corra. Delecion: pierde un nucletido. Provoca un cambio en el marco de lectura. Cada vez que ocurre un cambio en el marco de lectura, se denomina Frameshefth.

Efectos de las mutaciones puntuales

Nivel estructural: es decir efecto inmediato que le produce al la estructura del DNA o posteriormente a la protena generada o del RNAm generada. 1. Sinnima o con sentido (sense): son aquellas que la mutacin que se genero en un codn no va a generar un cambio en el aminocido que se produzca. Por lo general es producto de una sustitucin, y puede que el codn que se genero codifique para el mismo aminocido, por lo tanto la protena generada ser la misma. Esta mutacin no va a tener ninguna expresin fenotpica en el individuo, no se genera ningn problema.

2. Sentido errneo (missense): son aquellas que la mutacin de un nucletido genera un codn pero este codn codifica para un aminocido diferente, por lo tanto el mensaje se cambia. Producto de una sustitucin. 3. Sin sentido (nonsense): son aquellas en la que el codn que se genero no codifica para ningn aminocido porque lo que se genero fue un codn de paro, y la protena va a quedar trunca porque queda la protena ms corta. Producto de una sustitucin. 4. Delecion/Insercin: hay dos posibilidades; si hay una delecin y es mltiplo de tres es decir saco un codn completo (saco tres nucletidos o seis nucletidos, etc) en este caso no se corre el marco de lectura sino que se pierde un codn y los codones restantes van a seguir codificando para el mismo aminocido entonces no hay cambio en la secuencia de aminocidos, la consecuencia es que cuando se genere la protena se va a tener un aminocido menos entonces la protena ser mas corta. Con hay una insercin y es mltiplo de tres quiere decir que estoy agregando un codn completo donde sea en este caso tampoco se corre el marco de lectura, por lo tanto la protena final tendr un aminocido de ms es decir que la protena ser mas larga. Cuando hay una delecin/insercin no es mltiplo de tres se corre todo el marco de lectura desde el punto de delecin o insercin. (Frameshefth) Nivel Funcional: las mutaciones se pueden expresar en: 1. Perdida de funcin: no se genera la protena o no cumple con su funcin, se forma una protena anmala. 2. Haplo-Insuficiencia: se refiere a que cuando se tenga un gen bueno, la mitad del producto no es suficiente para que funcione normalmente y se generan patologas. 3. Ganancia de funcin: quiere decir que la mutacin esta generando una protena que tenga una funcin nueva. Otra seria que la protena que se genera este sobre expresada, se genera en mayor cantidad.

4. Dominancia negativa: quiere decir que la protena que se genera a partir de ese gen mutado es anmala, y esta interfiere con otras protenas que son normales. Algunos conceptos: Alelos: son el par de genes que tienen formas diferentes del mismo gen. Locus: regin que ocupa un gen en el cromosoma. Homocigoto: quiere decir que cuando heredamos el alelo del papa y otro de la mama son iguales. Heterocigoto: alelos heredados de la mama y el papa, son distintos.

Cambio conservado: se cambia un aminocido por otro, pero que tenga la misma naturaleza qumica. Cambio no conservado: no se cambia un aminocido por otro, ya que son de diferente naturaleza qumica.

Mutaciones Dinmicas: Afectan a las secuencias repetidas (tndem), principalmente a minisatlites y microsatlites. En una secuencia de DNA codificante el numero de repeticiones se expande, se forma la expansin de tripletes. Estas mutaciones muchas veces se producen en clulas germinales que son heredables a los hijos, estn asociadas a enfermedades, son heredables y mientras mas grande es la expansin mas inestable es esa zona del cromosoma, por lo tanto en cada generacin que se herede, cada vez esa expansin es mas grande e inestable y puede producir roturas en el cromosoma.

Efectos a nivel funcional

Perdida de funcin: esta el alelo heredado del padre y de la madre mutado, generando un fenotipo alterado.

Haplo-Insuficiencia:

Dominancia negativa:

Ganancia de funcin: mutacin que produce una protena con una funcin diferente o la sobre expresin del gen.

Efectos en secuencias de DNA reguladoras: Promotores: Afecta a la expresin del gen, lleva a que el promotor se sobre
exprese, o podra sub expresarse o no expresarse. Producindose una mayor o menos productos gnicos del normal.

Sitio de splicing: cuando hay mutaciones en las zonas de consenso, va a haber un

corte y empalme errneo. Se puede retener intrones o perder exones, formndose el denominado Splicing aberrante.

Polimorfismos
Son variaciones normales y frecuentes en la secuencia de DNA. Son benignas, el alelo ms raro puede tener una frecuencia allica mayor al 1% de la poblacin. Individualmente los polimorfismos no determinan patologas, pero si estn asociados en algunos casos con la susceptibilidad de una persona a padecer ciertas enfermedades. RFLP (polimorfismo del largo de los fragmentos de restriccin) Se pueden analizar los polimorfismos de las personas con enzimas de restriccin cortando las secuencias de DNA. Cada uno de los fragmentos que se obtienen son todos distintos, menos en los hermanos gemelos. Polimorfismo de nucletido nico SNP Si en el alelo heredado de la mama y del papa, un gen tiene en estos dos alelos un nucletido distinto se denomina as, y no significa que sea una mutacin sino que como esa variacin se encuentra en gran cantidad de la poblacin se dice que es un polimorfismo. Aproximadamente cada uno de nosotros en 300 a 1000 bases encontramos mas de 10 millones de estas variaciones. Los VNTRS (microsatlites) se utilizan como huella gentica.