STATINELE

PRELIMINARII

Statinele sunt medicamente hipolipemiante care scad sinteza de colesterol prin inhibarea competitiva a enzimei hidroximetilglutaril coenzima A reductaza (HMG CoA reductaza). Aceasta enzima catalizeaza o reactie limitativa n biosinteza hepatica a colesterolului. Consecutiv scaderii concentratiei plasmatice de colesterol are loc scaderea LDL si cresterea reactiva a numarului de receptori pentru LDL, cu epurare sporita a lipoproteinelor cu potential aterogenic (LDL, VLDL, chilomicroni remanenti). Cel mai important efect este scaderea cantitatii de LDL circulant, care duce la o ncetinire a procesului de aterogeneza. Statinele sunt indicate n special n tratamentul hiperlipoproteinemiilor cu hipercolesterolemie. Au fost descrise si o serie de efecte non-lipidice, precum: ameliorarea functiei endoteliale, stabilizarea plachetara, modularea raspunsului inflamator asociat aterogenezei, prevenirea trombozelor, stabilizarea placilor de aterom. S-a demonstrat prin studii clinice ample ca statinele scad riscul de evenimente cardiovasculare, acest efect nefiind legat strict de reducerea nivelului seric al colesterolului. Studiul JUPITER (2008) a relevat o scadere semnificativa statistic a riscului de evenimente cardiovasculare la pacientii cu colesterolemie normala, fara istoric de boli cardiovasculare dar cu nivele crescute de proteina C reactiva, carora li s-a administrat statine. Actualmente, se studiaza rolul statinelor n reducerea riscului de cancer prostatic, disfunctii erectile, hipertrofie benigna de prostata si incontinenta asociata vrstei. METABOLISMUL COLESTEROLULUI Desi colesterolul adesea apare ca un mare dusman pentru populatia generala, prezenta sa n cantitati normale n organism este necesara pentru: > productia si mentinerea integritatii membranelor celulare > sinteza de acizi biliari > metabolismul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) > sinteza de hormoni sterolici (hormoni suprarenalieni, hormoni sexuali) > reglarea vscozitatii fluidelor corporale > rol n apararea anticanceroasa, n sistemul imunitar si la nivelul sinapselor neuronale Circa 20-25% din productia zilnica de colesterol are loc n ficat, iar restul n intestin, glandele suprarenale si gonade. STATINELE Cele mai utilizate statine sunt: simvastatina (Simvacard, Vasilip, Simvor), atorvastatina (Sortis), fluvastatina (Lescol), lovastatina (Mevacor), pravastatina (Lipostat). Efecte adverse si interactiuni > cresterea transaminazelor > crestere a creatinfosfokinazei serice > mialgii, crampe musculare > miopatie Se recomanda monitorizarea tratamentului la 2-3 luni n primele 6 luni de tratament, apoi o data la 6 luni. Administrarea concomitenta de alte hipolipemiante de tipul fibratilor sau acidului nicotinic creste riscul de miopatie. Trebuie evitat consumul de alcool pe durata tratamentului cu statine. Cerivastatina a fost retrasa deoarece a produs miopatie severa, rabdomioliza si insuficienta renala acuta (secundara mioglobinemiei si mioglobinuriei). Consumul de grepfruit sau suc de grepfruit inhiba catabolizarea statinelor (furanocumarinele din grepfruit inhiba enzima CYP3A4 a citocromului P450, care este responsabila de metabolizarea majoritatii statinelor - n special lovastatin, simvastatin si n masura mai mica atorvastatin). Aceasta interactiune poate duce la cresterea concentratiei serice de statine, cu amplificarea consecutiva a riscului de reactii adverse (miopatie, rabdomioliza).

Statinele nu se administreaza n sarcina. Recomandri dietetice Pe lnga sursa endogena de colesterol, care poate fi reglata prin administrarea de statine, organismul mai foloseste si colesterol exogen, provenit din alimentatie. Pentru o scadere eficace a nivelului colesterolului seric, pe lnga scaderea sintezei de novo a colesterolui este necesara si o limitare a aportului alimentar, prin regim sarac n lipide. Eficacitatea terapeutic a statinelor Tratamentul standard cu statine scade LDL-C ("colesterolul rau") cu 25-40%, scade trigliceridele cu 10-20% (ca urmare a scaderii VLDL), si creste HDL-C ("colesterolul bun") cu 5-10%. Efectul de scadere a concentratiei de trigliceride si de crestere a HDL-C este mai mic dect cel al fibratilor sau niacinei. Eficacitatea statinelor a fost demonstrata prin studii clinice ample (4S - Scandinavian Simvastatin Survival Study, CARE, AVERT, LIPID, ASCOT). Spectrul de indicatii terapeutice a fost largit pe baza studiilor HPS (Heart Protection Study) - care a evidentiat efectul preventiv al statinelor la diabetici si ASTEROID - care a evidentiat, prin ultrasonografie intravasculara, regresia bolii coronariene dupa administrarea de statina n doze mari. Se apreciaza ca efectul maxim se obtine daca se adminsteaza seara, la culcare (avnd n vedere ca biosinteza colesterolului este maxima n timpul noptii). n ceea ce priveste reprezentantii acestei clase terapeutice, simvastatina este considerata de 2 ori mai eficace dect lovastatina, provastatina sau fluvastatina. CONDUCEREA TRATAMENTULUI ANTICOAGULANT ORAL (ACO) PRELIMINARII Tratamentul anticoagulant oral este indicat pentru prevenirea formarii de trombi (cheaguri de snge) la nivelul cordului sau vaselor sangvine. Medicatia cumarinica cuprinde antagonisti ai vitaminei K, care inhiba prin acest mecanism sinteza hepatica a factorilor de coagulare dependenti de vitamina K (II, VII, IX, X). Principalii agenti anticoagulanti orali sunt: warfarina (tablete de 1, 2, 2,5, 4, 5, 7,5 si 10 mg) si acenocumarol (Trombostop tablete de 2 mg, Sintrom tablete de 1 si 4 mg). INDICATIILE TRATAMENTULUI ACO > profilaxia si tratamentul bolilor tromboembolice > prezenta de valve artificiale (mecanice, biologice) > sunt sistemico-pulmonar > tromboza venoasa profunda (TVP) > infarct miocardic acut sau recurent > fibrilatie atriala (FiA) - cardioversia se tenteaza la 3 saptamni de tratament anticoagulant (pentru a preveni mobilizarea unor eventuali trombi intracardiaci) > cardiomiopatie dilatativa cu tromb intracavitar CONTRAINDICATIILE TRATAMENTULUI ACO > diateze hemoragice > hipertensiune arteriala maligna > accident vascular cerebral (AVC) > boli hepatice severe > boli renale severe > ulcer gastroduodenal > interventii neurochirurgicale > istoric recent de anestezie regionala (spinala, epidurala) EFECTE SECUNDARE ale TRATAMENTULUI ACO > hemoragii (gingivoragii, epistaxis spontan, hemoragii conjunctivale, petesii, hematurie, hemoptizie, metroragii, hemoragii digestive) > necroza cutanata > febra > anorexie, greata, varsaturi > diaree

> hemoptizie > alopecie > calcificari traheale PRECAUTII ale TRATAMENTULUI ACO > TBC > diabet zaharat > gangrene > necroze cutanate Este total interzisa modificarea dozei de anticoagulant fara un aviz medical. n caz de supradozaj cumarinic este necesara prezentarea de urgenta la medic: se va administra vitamina K si n caz de hemoragii masive, se va efectua tranfuzie de snge, plasma proaspata congelata sau concentrat de factori II, VII, IX, X. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU ACO Monitorizarea tratamentului cumarinic se face prin determinarea periodica a INR, TP, HT%, Hb. INR (international normalized ratio) este un raport standardizat international ntre valoarea TP a pacientului si TP martor. Este cel mai folosit indicator pentru conducerea tratamentului anticoagulant oral. Controlul INR se face dupa cum urmeaza: > zilnic de la initierea tratamentului si pna la obtinerea tintei dorite a INR-ului, cel putin 2 zile consecutive > saptamnal n prima luna de tratament > lunar n perioada urmatoare de tratament DOZE si MOD DE ADMINISTRARE Warfarina > Adulti: doza de atac 10-15 mg/zi, apoi doza de ntretinere 5-7,5 mg/zi. > Copii: doza de atac 0,1-0,2 mg/kg/zi (max 10g/zi), apoi doza de ntretinere 0,05-0,34 mg/kg/zi. Efectul apare n 36-80 ore si este maxim n 5-7 zile. Timpul de njumatatire este de 42 ore. Acenocumarol > Adulti: doza de atac 4 mg/zi, apoi doza de ntretinere 2 mg/zi. > Copii: doza de atac 0,1mg/kg/zi, apoi doza de ntretinere 0,05 mg/kg/zi. Efectul apare n 24-36 ore si este maxim n 48-72 ore. Timpul de njumatatire este de 8,5-24 ore. TERAPIA ANTIAGREGANT PLACHETAR Agentii antiagreganti plachetari fac parte din clasa medicamentelor antitrombotice, care mai cuprinde anticoagulantele (orale - acenocumarol, warfarina si injectabile - heparina, heparine cu greutate moleculara mica) si fibrinoliticele. Antiagregantele plachetare sunt utile pentru profilaxia si tratamentul afectiunilor tromboembolice. TROMBOGENEZA SI COMPLICATIILE PROCESULUI TROMBOTIC Trombogeneza n sistemul cardiovascular presupune existenta conditiilor formulate n triada Virchow: staza sangvina, hipercoagulabilitate si leziuni endoteliale. Trombozele arteriale apar n special n zonele cu flux turbulent unde apar leziuni endoteliale, care declanseaza agregarea plachetara cu formarea de punti de fibrina ("trombus alb"). Trombozele venoase apar n conditii de staza locala, care declanseaza activarea coagularii cu formarea unei retele de fibrina care nglobeaza multe hematii si putine trombocite ("trombus rosu"). n cazul n care leziunile endoteliale se asociaza cu staza, pot apare trombi micsti, fibrino-plachetari. Cel mai adesea un tromb arterial apare dupa fisurarea unei placi de aterom, care expune structuri subendoteliale (colagenul) si declanseaza agregarea locala a plachetelor (prin glicoproteina Ib). Activarea plachetara va duce la formarea de trombina, care la rndul ei va induce coagularea. Asadar, trombocitele joaca rolul principal n patogeneza trombozei arteriale, de unde reiese si importanta tratamentului antiagregant. n cazul trombozei venoase,

mecanismul principal este reprezentat activarea coagularii, mai util fiind n acest caz tratamentul anticoagulant dect cel antiagregant. Trombii intracardiaci apar n conditiile unei leziuni ale endocardului valvular/parietal asociate cu staza sangvina. Patogenia trombozei intracardiace este reprezentata att de activarea coagularii, ct si de agregarea plachetara. INDICATIILE TRATAMENTULUI ANTIAGREGANT Profilaxia trombozelor arteriale n arteriopatii periferice, la pacientii protezati valvular, n cardiopatia ischemica, dupa IM, dupa interventii de bypass aorto-coronarian, dupa PCI (interventii coronariene percutanate), tromboza n microcirculatie (CID - coagulare intravasculara diseminata), AVC ischemic.O alta indicatie studiata pentru antiagregantele plachetare o reprezinta unele forme de cancer, cnd pot preveni aparitia metastazelor. PRINCIPALII AGENTIN ANTIAGREGANTI PLACHETARI > AAS (acid acetil salicilic, aspirina) - este o substanta cu actiune analgezica, antiinflamatorie si antipiretica. Dozele folosite ca antiagregant plachetar sunt de 75-325 mg/zi. Mecanismul de actiune consta n inhibarea ireversibila a ciclooxigenazei (pe care trombocitul nu o mai poate sintetiza), cu blocarea sintezei de tromboxan A2 (TXA2) - care intervine n agregarea plachetara. Efectul antiagregant este de durata lunga, 8-10 zile, ct este viata unui trombocit. La dozele recomandate n terapia bolilor cardiovasculare, fenomenele de iritatie gastrica sunt rare. Contraindicatiile sunt reprezentate de bronhospasm, ulcer activ, sngerari digestive recente, alergie. Deoarece aspirina nu mpiedica agregarea plachetara care apare pe alte cai de semnalizare care nu implica TXA2, efectul sau poate fi completat prin actiunea derivatilor tienopiridinici si al inhibitorilor de GP IIb/IIIa. > Dipiridamolul - prelungeste durata de viata a plachetelor, inhiba fosfodiesteraza plachetara, cu cresterea consecutiva a cantitatii de AMP ciclic. Ca reactii adverse, pot aparea cefalee, greturi si varsaturi. > Inhibitori directi ai trombinei - hirudina, desirudina, bivalirudina. > Tienopiridinele - ticlopidina, Ticlid (blocheaza expunerea receptorilor GP IIb/IIIa, se administreaza oral n doze de 250 mg de 2 ori/zi; poate da diaree, greturi si varsaturi, sindrom dispeptic, ulcer, neutropenie, trombocitopenie) si clopidogrelul, Plavix (acelasi mecanism de actiune ca si ticlopidina, mult mai rar da neutropenie sau trombocitopenie; este medicamentul de electie dupa ICP, se administreaza n doza de 75 mg/zi). Prasugrel si cangrelor sunt alte 2 medicamente care inhiba receptorii P2Y12. > Antagonistii de receptori IIb/IIIa (abciximab - ReoPro, eptifibatid - Integrillin, tirofiban - Aggrastat) inhiba agregarea plachetara prin blocarea receptorilor IIb/IIIa, necesari pentru formarea puntilor de fibrinogen interplachetare. Pot da trombocitopenie severa. > Trifusal (Aflen) - este un agent antiagregant recent introdus pe piata; nu afecteaza sinteza de prostaciclina, inhiba sinteza de TXA2, creste concentratia de AMPc, creste nivelul de oxid nitric. Fata de aspirina, are un risc mai scazut de hemoragii si nu afecteaza functia respiratorie. Doza zilnica recomandata este de 300-900 mg.