ca p t u l o

28

Sntesis de cidos grasos

28.1 La sntesis de cidos grasos tiene

lugar en tres etapas

28.2 Enzimas complementarias alargan e introducen insaturaciones en los cidos grasos 28.3 La acetil-CoA carboxilasa es un
regulador clave del metabolismo de los cidos grasos

28.4 El metabolismo en su contexto: en el hgado, el etanol altera elmetabolismo energtico

Para preparar su hibernacin invernal, los osos se alimentan durante el otoo, almacenando el exceso de energa en forma de grasa, concretamente, en forma de triglicridos. Estas reservas energticas mantienen al oso durante la hibernacin. [Agliolo Sanford/Photolibrary.]

omo ya hemos visto, los cidos grasos desempean varias funciones cruciales en los sistemas biolgicos. Por ejemplo, sirven como reserva de combustible, molculas seal y componentes de los lpidos de membrana. Como nuestra dieta satisface nuestras necesidades fisiolgicas de grasas y lpidos, los seres humanos adultos apenas necesitan sintetizar cidos grasos de novo. Sin embargo, muchos tejidos, como el hgado y el tejido adiposo, son capaces de sintetizar cidos grasos y, en determinadas condiciones fisiolgicas, esta sntesis es necesaria. Por ejemplo, la sntesis de cidos grasos es necesaria durante el desarrollo embrionario y, en las glndulas mamarias, durante la lactancia. En el hgado de las personas alcohlicas, la sntesis inapropiada de cidos grasos contribuye a un fallo heptico (p. 4991). La acetil-CoA, el producto final de la degradacin de los cidos grasos, es el precursor de prcticamente todos los cidos grasos. El reto bioqumico consiste en conectar unidades de dos tomos de carbono entre s y reducir los tomos de carbono para formar palmitato, un cido graso C16. Posteriormente, el palmitato sirve como precursor para la sntesis de otros muchos cidos grasos.

481

482 28 Sntesis de cidos grasos 3 Explicar cmo se sintetizan loscidos grasos.

28.1 Fatty Acid Synthesis Takes Place in Three Stages

Al igual que en el caso de la degradacin de los cidos grasos, podemos considerar que la sntesis de cidos grasos es un proceso que consta de tres etapas: 1. En una etapa preparatoria, se transfiere acetil-CoA desde las mitocondrias, donde se produce, al citoplasma, donde tiene lugar la sntesis de cidos grasos. La acetilCoA se transporta en forma de citrato, que se escinde generando acetil-CoA y oxalacetato. 2. La sntesis de cidos grasos comienza en el citoplasma con la activacin de la acetil-CoA a malonil-CoA, una reaccin que se produce en dos pasos. 3. Los intermediarios de la reaccin se encuentran unidos a una protena trans portadora de grupos acilo que acta como una plataforma molecular sobre la que se van construyendo los cidos grasos. Estas molculas se sintetizan mediante un ciclo de elongacin que incluye cinco pasos y, en cada ciclo, se aaden dos tomos de carbono.

El citrato transporta grupos acetilo desde las mitocondrias al citoplasma

El primer obstculo bioqumico de la sntesis de cidos grasos es que la sntesis tiene lugar en el citoplasma, mientras que la acetil-CoA, la materia prima para la sntesis de cidos grasos, se forma en las mitocondrias. Estos orgnulos no son muy permeables a la acetil-CoA. Cmo se transfieren las molculas de acetil-CoA al citoplasma? El problema se resuelve transportando acetil-CoA fuera de las mitocondrias en forma de citrato. El citrato se forma en la matriz mitocondrial mediante la condensacin de acetil-CoA y oxalacetato (Figura 28.1). Esta reaccin es la que inicia el ciclo del cido ctrico cuando se necesita energa. Cuando se han cubierto las necesidades energticas de una clula, el citrato es trasladado al citoplasma mediante una protena de transporte, donde es escindido por la ATP-citrato liasa a costa de una molcula de ATP generando acetil-CoA citoplasmtico y oxalacetato. Citrato 1 ATP 1 CoASH 1 H2O !!!!!!!: acetil-CoA 1 ADP 1 Pi 1 oxalacetato
ATP-citrato liasa

Las reacciones de transporte y escisin se tienen que llevar a cabo ocho veces para suministrar todos los tomos de carbono necesarios para sintetizar palmitato. Adems de ser un precursor para la sntesis de cidos grasos, el citrato acta como molcula seal. Inhibe la fosfofructoquinasa, que controla la velocidad de la gluclisis (p. 288). En el citoplasma, el citrato indica un estado rico en energa, una seal de que no hay necesidad de oxidar glucosa.

MITOCONDRIA Acetil-CoA Citrato

CITOPLASMA Acetil-CoA

Citrato

Oxalacetato Oxalacetato NADH Malato Piruvato Piruvato NADPH

Figura 28.1 Transferencia de acetil-CoA al citoplasma. Mediante esta serie de

reacciones, la acetil-CoA se transfiere desde las mitocondrias al citoplasma y, almismo tiempo, el potencial reductor del NADH se transforma en el del NADPH.

28.1 Las tres etapas de la sntesis483

El NADPH que se necesita para la sntesis de cidos grasos procede de varias fuentes
La sntesis de palmitato requiere 14 molculas de NADPH, as como el consumo de ATP. Parte del poder reductor se genera cuando el oxalacetato formado durante la transferencia de grupos acetilo al citoplasma regresa a las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna es impermeable al oxalacetato. Por tanto, se necesita una serie de reacciones que eviten este problema. En primer lugar, el oxalacetato se reduce a malato por parte del NADH. Esta reaccin est catalizada por una malato deshidrogenasa citoplasmtica.

Oxalacetato 1 NADH 1 H1 m malato 1 NAD1

En segundo lugar, el malato se descarboxila oxidativamente gracias a una enzima mlica asociada al NADP1 (o, sencillamente, enzima mlica).

Malato 1 NADP1 h piruvato 1 CO2 1 NADPH

El piruvato formado en esta reaccin entra fcilmente en las mitocondrias, donde es carboxilado a oxalacetato por la piruvato carboxilasa.

Piruvato 1 CO2 1 ATP 1 H2O h oxalacetato 1 ADP 1 Pi 1 2H1

La suma de estas tres reacciones es

NADP1 1 NADH 1 ATP 1 H2O h NADPH 1 NAD1 1 ADP 1 Pi 1 H1

De este modo, se genera una molcula de NADPH por cada molcula de acetil-CoA que se transfiere desde las mitocondrias al citoplasma. Por tanto, cuando se transfieren ocho molculas de acetil-CoA al citoplasma se forman ocho molculas de NADPH para sintetizar palmitato. Las otras seis molculas de NADPH que se necesitan para la sntesis del palmitato proceden de la ruta de las pentosas fosfato (Captulo 26). La acumulacin de los precursores para la sntesis de los cidos grasos es un maravilloso ejemplo del uso coordinado de mltiples rutas. El ciclo del cido ctrico, el transporte de citrato fuera de las mitocondrias y la ruta de las pentosas fosfato suministran los tomos de carbono y el poder reductor, mientras que la gluclisis y la fosforilacin oxidativa aportan el ATP que se necesita para sintetizar cidos grasos (Figura 28.2).
CITOPLASMA Glucosa Gluclisis Glucosa Ruta de las pentosas fosfato Ribulosa 5-fosfato cido graso NADPH NADPH Malato AcetilCoA Piruvato Piruvato MITOCONDRIA

Oxalacetato

Acetil-CoA

Oxalacetato

Figura 28.2 INTEGRACIN DE RUTAS: sntesis de cidos grasos. La sntesis

Citrato

Citrato

de cidos grasos requiere la cooperacin de varias rutas metablicas localizadas encompartimentos celulares distintos.

La formacin de malonil-CoA es el paso comprometido para la sntesis de cidos grasos

Como ocurre en la sntesis de cualquier polmero, la sntesis de cidos grasos necesita un paso de activacin. Las sntesis de cidos grasos comienza con la carboxilacin de acetil-CoA a malonil-CoA, la forma activada de la acetil-CoA. Como veremos dentro de poco, la malonil-CoA es la donadora de todos los tomos de carbono del cido palmtico menos dos.

484 28 Sntesis de cidos grasos

La acetil-CoA se combina con HCO32, la forma que adopta el CO2 en disoluciones acuosas. En la sntesis de cidos grasos, esta reaccin irreversible es el paso comprometido.
O H3C S
Acetil-CoA

CoA + ATP + HCO3

O C H2

O S CoA + ADP + Pi + H+

Malonil-CoA

La sntesis de malonil-CoA es un proceso que consta de dos pasos y est catalizado por la acetil-CoA carboxilasa, la enzima reguladora clave del metabolismo de los cidos grasos.
Biotina Las bacterias que residen en el intestino grueso producen biotina para que la utilice el ser humano. Labiotina tambin se encuentra en una amplia gama de alimentos como hgado, huevos, cereales y nueces. Lainsuficiencia de biotina es rara, pero sus sntomas son letargo, dolor muscular, nuseas y dermatitis. [Fotografa tomada
de Kheng Gkuan Toh/FeaturePics.]

1. La acetil-CoA carboxilasa contiene un grupo prosttico biotina. En el primer paso, se forma un intermediario carboxibiotina a expensas de la hidrlisis de una molcula de ATP.

Biotina-enzima 1 ATP 1 HCO32 N CO2-biotina 1 ADP 1 Pi 1 H1

2. Posteriormente, el grupo CO2 activado se transfiere a la acetil-CoA formando malonil-CoA.

CO2-biotina 1 acetil-CoA h malonil-CoA 1 biotina-enzima

La sntesis de cidos grasos consta de una serie de reacciones decondensacin, reduccin, deshidratacin y reduccin
El sistema enzimtico que cataliza la sntesis de cidos grasos saturados de cadena larga a partir de acetil-CoA, malonil-CoA y NADPH se denomina cido graso sintasa. De hecho, la sintasa es un complejo formado por distintas enzimas, donde cada una de ellas desempea una funcin diferente en la sntesis de cidos grasos. En bacterias, el complejo enzimtico cataliza todos los pasos de la sntesis de cidos grasos excepto elde activacin (Tabla 28.1). En bacterias, la fase de elongacin de la sntesis de cidos grasos se inicia cuando la acetil-CoA y la malonil-CoA reaccionan con una protena que acta como plataforma de construccin y que se denomina protena portadora de acilos (ACP), formando acetil-ACP y malonil-ACP, respectivamente. Del mismo modo en que la mayora de los proyectos de construccin necesita unos cimientos sobre los que construir la estructura, la sntesis de cidos grasos necesita unos cimientos moleculares. Los intermediarios de la sntesis de cidos grasos se encuentran unidos al extremo sulfhidrilo de un grupo fosfopantetena de la ACP el mismo extremo funcional que tiene la CoA que, a su vez, se encuentra unido a un residuo de serina de la protena portadora de acilos (Figura 28.3). La protena portadora de acilos, una nica cadena polipeptdica de 77 residuos, se puede considerar como un grupo prosttico gigante, una macro CoA. La acetiltransacilasa y la maloniltransacilasa catalizan la formacin de acetil-ACP y malonil-ACP, respectivamente.

Acetil-CoA 1 ACP N acetil-ACP 1 CoA Malonil-CoA 1 ACP N malonil-ACP 1 CoA

La sntesis de cidos grasos con un nmero impar de tomos de carbono comienza con propionil-ACP, que se forma a partir de propionil-CoA gracias a la acetil-transacilasa. Tabla 28.1 Principales reacciones de la sntesis de cidos grasos en bacterias
Paso 1 2 3 4 5 6 7 Reaccin Acetil-CoA 1 HCO3- 1 ATP h malonil-CoA 1 ADP 1 Pi 1 H1 Acetil-CoA 1 ACP m acetil-ACP 1 CoA Malonil-CoA 1 ACP m malonil-ACP 1 CoA Acetil-ACP 1 malonil-ACP h acetoacetil-ACP 1 ACP 1 CO2 Acetoacetil-ACP 1 NADPH 1 H1 m d-3-hidroxibutiril-ACP 1 NADP1
d-3-Hidroxibutiril-ACP

Enzima Acetil-CoA carboxilasa Acetiltransacilasa Maloniltransacilasa b-Cetoacilsintasa b-Cetoacilreductasa 3-Hidroxiacildeshidratasa

1

m crotonil-ACP 1 H2O
1

Crotonil-ACP 1 NADPH 1 H h butiril-ACP 1 NADP

Enoilreductasa

Grupo fosfopantetena
H3C O O C

O C S + O C ACP

Acetil-ACP

Malonil-ACP

C H2

ACP

Condensacin ACP + CO2

O H3C C C H2

O C S ACP

Protena portadora de acilos

Coenzima A

Acetoacetil-ACP NADPH Reduccin NADP+

Figura 28.3 Fosfopantetena. Las unidades reactivas de la protena portadora de acilos yde la
coenzima A contienen fosfopantetena.

La acetil-ACP y la malonil-ACP reaccionan formando acetoacetil-ACP (Figura28.4). La b-cetoacilsintasa, tambin denominada enzima condensante, cataliza esta reaccin de condensacin.

HO H3C

H C

O C H2 C S ACP

Acetil-ACP 1 malonil-ACP h acetoacetil-ACP 1 ACP 1 CO2

En la reaccin de condensacin, se forma una unidad de cuatro tomos de carbono a partir de una unidad de dos tomos de carbono y de una unidad de tres tomos de carbono y se libera CO2. Por qu no se forma la unidad de cuatro carbonos a partir de dos unidades de dos carbonos o sea, a partir de dos molculas de acetil-ACP? El equilibrio para la sntesis de acetoacetil-ACP a partir de dos molculas de acetil-ACP es muy desfavorable. Por el contrario, el equilibrio es favorable si el reactante es la malonil-ACP, la forma activada de la acetil-CoA, ya que su descarboxilacin provoca una disminucin sustancial de la energa libre. A todos los efectos, el ATP impulsa la reaccin de condensacin a pesar de que el ATP no interviene directamente en esa reaccin. El ATP se usa ms bien para carboxilar la acetil-CoA a malonil-CoA, la forma activada de la acetil-CoA. La energa libre almacenada de este modo en la malonil-CoA se libera en la descarboxilacin que acompaa la formacin de acetoacetil-ACP. Aunque para la sntesis de cidos grasos se necesita HCO32, su tomo de carbono no aparece en el producto puesto que todos los tomos de carbono de los cidos grasos que tienen un nmero par de tomos de carbono proceden de la acetil-CoA. Los tres pasos siguientes de la sntesis de cidos grasos reducen el grupo ceto (ver el margen) del C-3 a un grupo metileno (CH2; ver la Figura 28.4). En primer lugar, la acetoacetil-ACP se reduce a D-3-hidroxibutiril-ACP. Esta reaccin se diferencia en dos aspectos de la correspondiente oxidacin en la degradacin de los cidos grasos: (1) se forma el ismero D en vez del L y (2) el agente reductor es el NADPH, mientras que en la b-oxidacin, el agente oxidante es el NAD1. Esta diferencia constituye un ejemplo del principio general de que en las reacciones biosintticas se consume NADPH, mientras que en las reacciones que generan energa se forma NADH. A continuacin, la D-3-hidroxibutiril-ACP se deshidrata formando crotonil-ACP, que es una trans-D2-enoil-ACP. El ltimo paso del ciclo reduce la crotonil-ACP a butiril-ACP. De nuevo, el reductor es el NADPH, mientras que el FAD es el oxidante en la reaccin correspondiente en la b-oxidacin. La enzima que cataliza este paso, la enoil-ACP reductasa, se inhibe por el triclosn, un agente antibacteriano de amplio espectro que se aade a diversos productos como pasta de dientes, jabones y cremas para la piel. Estas tres ltimas reacciones una reduccin, una deshidratacin y una segunda reduccin convierten la acetoacetil-ACP en butiril-ACP, con lo que se completa el primer ciclo de elongacin. En la segunda ronda de la sntesis de cidos grasos, la butiril-ACP se condensa con otra malonil-ACP formando una C6-b-cetoacil-ACP. Esta reaccin es como la de la primera ronda, en la que la acetil-ACP se condensa con la malonil-ACP formando una C4-b-cetoacil-ACP. Una reduccin, una deshidratacin y una segunda reduccin

D-3-Hidroxibutiril-ACP

Deshidratacin H2O

H3C

H C

O C H C S ACP

Crotonil-ACP NADPH Reduccin NADP+

O H3C H2 C C H2 C S ACP

Butiril-ACP

Figura 28.4 Sntesis de cidos grasos. Los cidos grasos se sintetizan

mediante la repeticin de la siguiente secuencia de reacciones: condensacin, reduccin, deshidratacin y reduccin. Losintermediarios mostrados en la figura son los que se forman en la primera ronda de la sntesis.

O C
Un grupo ceto

485

486 28 Sntesis de cidos grasos

El triclosn se une a la reductasa por el lugar de unin al sustrato enolo, formando un complejo ternario estable con la enzima ycon el cofactor NADP1. La formacin del complejo ternario explica la efectividad del triclosn como agente antibacteriano.
Cl O OH

convierten la C6-b-cetoacil-ACP en C6-acil-ACP que est lista para una tercera ronda de elongacin. Los ciclos de elongacin continan hasta que se forma C16-acil-ACP. Este intermediario es un buen sustrato para una tioesterasa que hidroliza C16-acilACP liberando la cadena de cido graso de la protena transportadora. Como acta de manera selectiva sobre la C16-acil-ACP, la tioesterasa acta como una regla que determina la longitud de la cadena del cido graso. La sntesis de cidos grasos de cadenas ms largas se estudia en la seccin 28.2.

La sntesis de palmitato necesita 8 molculas de acetil-CoA, 14 molculas de NADPH y 7 molculas de ATP

Ahora que hemos visto todas las reacciones individuales de la sntesis de cidos grasos, consideremos la reaccin global para la sntesis del palmitato, un cido graso C16. La estequiometra de la sntesis del palmitato es

Cl

Cl

Acetil-CoA 1 7 malonil-CoA 1 14 NADPH 1 7 H1 h palmitato 1 7 CO2 1 14 NADP1 1 8 CoA 1 6 H2O

La ecuacin para la sntesis de malonil-CoA utilizada en la reaccin anterior es

7 acetil-CoA 1 7 CO2 1 7 ATP h 7 malonil-CoA 1 7 ADP 1 7 Pi 1 7 H1

Por tanto, la estequiometra global de la sntesis del palmitato es

8 acetil-CoA 1 7 ATP 1 14 NADPH h palmitato 1 14 NADP1 1 8 CoA 1 6 H2O 1 7 ADP 1 7 Pi

En los animales, los cidos grasos se sintetizan mediante un complejo enzimtico multifuncional
Aunque las reacciones bioqumicas bsicas de la sntesis de cidos grasos en E. coli y en eucariotas son parecidas, la estructura de la sintasa difiere de manera considerable. Las enzimas que forman parte de las cido graso sintasas animales, a diferencia de las de E. coli y plantas, se encuentran unidas es una gran cadena polipeptdica. Recientemente, se ha determinado la estructura de gran parte de la cido graso sintasa de mamferos, quedando por resolver las estructuras de la protena portadora de acilos y de la tioesterasa. La enzima es un dmero de subunidades idnticas de 270kDa. Cada cadena contiene todos los centros activos necesarios para su actividad, as como una protena portadora de acilos que se encuentra conectada al complejo (Figura 28.5A). A pesar del hecho de que cada cadena posee todas las enzimas necesarias para la sntesis de cidos grasos, los monmeros no son activos. Se necesita un dmero.
(A)

Figura 28.5 Representacin esquemtica de una nica cadena de la cido graso sintasa de animales (A) Disposicin de las actividades
catalticas presentes en una nica cadena polipeptdica. (B) Esquema del dmero basado en resultados de cristalografa de rayos X. Losdominios -MT y -KR son inactivos y sus secuencias son similares a las de metiltransferasas y cetorreductasas, respectivamente. Aunque hay dos dominios DH, solo uno es activo. Los dominios inactivos se muestran con colores menos intensos. Las lneas punteadas indican aquellos dominios cuya estructura an no se ha determinado. Abreviaturas: KS, b-cetoacetilsintasa; MAT, malonilacetiltransferasa; DH, deshidratasa; -MT, meetiltransferasa (inactiva); KR, cetorreductasa (inactiva), ER; enoilreductasa; KR,cetorreductasa; ACP, protena transportadora de acilos; TE, tioesterasa.
(B)

KS

MAT

DH1 DH2 MT KR

ER

KR

ACP

TE

Compartimento de la modificacin

KR MT

KR DH2 ACP

ER

ER

KR DH2 ACP

KR MT

DH1

DH1

TE MAT

KS

KS

TE MAT

Compartimento de la seleccin y condensacin

28.1 Las tres etapas de la sntesis487

Las dos cadenas del complejo interaccionan de modo que las actividades enzimticas se encuentran repartidas en dos compartimentos distintos (Figura 28.5B). El compartimento de seleccin y condensacin se une a los sustratos acetilo y malonilo y los condensa formando la cadena que se ir alargando. Curiosamente, la cido graso sintasa de mamferos tiene un centro activo, malonilacetil-transacetilasa, que se puede unir tanto a la acetil-CoA como a la malonil-CoA. Por el contrario, casi todas las dems cido graso sintasas presentan dos actividades enzimticas distintas, una para la acetil-CoA y otra para la malonil-CoA. El compartimento de modificacin es responsable de las actividades de reduccin y deshidratacin que dan lugar al producto, un cido graso saturado. Muchos complejos multienzimticos eucariticos son protenas multifuncionales formadas por enzimas distintas unidas covalentemente. Una ventaja de esta disposicin es que se coordina la actividad sinttica de las diversas enzimas. Adems, los intermediarios de pueden enviar de un centro activo a otro de forma muy eficiente, sin que abandonen el complejo.

PREGUNTA RPIDA 1 Cules son

las materias primas para la sntesis de cidos grasos? Cmo se obtienen?

Aspecto clnico
Los inhibidores de la cido graso sintasa pueden ser frmacos tiles
En la mayora de los cnceres humanos se sobreexpresa la cido graso sintasa y su expresin est correlacionada con la malignidad del tumor. Los cidos grasos no se almacenan como fuente de energa sino que, ms bien, se utilizan como precursores para la sntesis de los fosfolpidos que, posteriormente, se incorporarn a las membranas de las clulas cancerosas en rpido crecimiento. Los investigadores que se han sentido intrigados por esta observacin han probado inhibidores de la cido graso sintasa en ratones para ver si los inhibidores ralentizaban el crecimiento del tumor. Estos inhibidores ralentizan, de hecho, el crecimiento del tumor, aparentemente, porque inducen la muerte celular programada. Sin embargo, tambin observaron algo sorprendente: los ratones tratados con inhibidores de la b-cetoacilsintasa (la enzima condensante) experimentaron una notable prdida de peso porque coman menos. Por tanto, los inhibidores de la cido graso sintasa son candidatos interesantes tanto para desarrollar frmacos antitumorales como para desarrollar frmacos que combatan la obesidad.

Aspecto clnico
Un pequeo cido graso que provoca grandes problemas
El cido g-hidroxibutrico (GHB) es un cido graso de cadena corta que es un ismero del cido b-hidroxibutrico. La versin acilada del cido b-hidroxibutrico es un metabolito de la sntesis y degradacin de los cidos grasos. La forma ionizada de esta molcula es un cuerpo cetnico.
OH OH O
cido -hidroxibutrico

O HO OH

cido -hidroxibutrico

Esta pequea diferencia qumica en cuanto a la localizacin del grupo alcohol (OH) tiene gran repercusin sobre los efectos de estos dos compuestos qumicos. El cerebro presenta pequeas cantidades de GHB, donde se cree que podra ser un neurotransmisor. El GHB se ha utilizado clnicamente como anestsico y para el tratamiento de la narcolepsia y del alcoholismo, pero se empez a utilizar con fines recreativos despus de que los culturistas descubriesen que estimulaba la liberacin de la hormona del crecimiento. Se convirti en una droga muy popular, ya que se asegura que provoca la desinhibicin y el aumento de la concienciacin sexual, y es tristemente clebre porque se suele utilizar para eliminar la resistencia a contraer relaciones sexuales en casos de violacin. El GHB tambin se conoce como G, xtasis lquido, gib o lquido X, entre otras denominaciones. En 1990 se prohibi su uso sin prescripcin facultativa.

488 28 Sntesis de cidos grasos

28.2 Enzimas complementarias alargan e introducen insaturaciones en los cidos grasos

El principal producto de la cido graso sintasa es el palmitato, un cido graso de 16tomos de carbono. Sin embargo, todas las clulas necesitan cidos grasos de cadena ms larga para diversos fines, entre los que se incluye la sntesis de molculas seal. En eucariotas, enzimas de la cara citoplasmtica de la membrana del retculo endoplasmtico catalizan las reacciones de elongacin que dan lugar a la formacin de cidos grasos ms largos. Estas reacciones utilizan malonil-CoA para aadir, de forma secuencial, unidades de dos tomos de carbono a los extremos carboxilo de los sustratos, que pueden ser acil-CoA saturadas o insaturadas.

Enzimas unidas a membrana generan cidos grasos insaturados

CH3(CH2)16COO2
Estearato

CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COO2
Oleato

Los sistemas del retculo endoplasmtico tambin introducen dobles enlaces en las acil-CoA de cadena larga, un paso importante para la sntesis de importantes molculas seal, como las prostaglandinas. Por ejemplo, durante la conversin de estearil-CoA en oleil-CoA se inserta un doble enlace cis-D9 gracias a una oxidasa que utiliza oxgeno molecular y NADH (o NADPH).

Estearil-CoA 1 NADH 1 H1 1 O2 h oleil-CoA 1 NAD1 1 2H2O

En mamferos, los cidos grasos insaturados proceden del palmitoleato (16:1, 16 tomos de carbono, un doble enlace), oleato (18:1), linoleato (18:2) o linolenato (18:3). Los mamferos carecen de enzimas para introducir dobles enlaces en los tomos de carbono situados ms all del C-9 en la cadena de cido graso. Por tanto, los mamferos no pueden sintetizar linoleato (18:2 cis-D9, D12) ni linolenato (18:3 cis-D9, D12,D15). El linoleato y el linolenato son dos cidos grasos esenciales, lo que significa que tienen que ser suministrados por la dieta, ya que son necesarios para el organismo y no se pueden sintetizar de forma endgena. El linoleato (-6) y el linolenato (-3) son los cidos grasos omega () de los que tanto hemos odo hablar. El linoleato y el linolenato aportados por la dieta son los puntos de partida para la sntesis de otros muchos cidos grasos insaturados, entre los que se incluyen ciertas hormonas. El aceite de crtamo y el aceite de maz son fuentes particularmente ricas en linoleato, mientras que el aceite de colza y el aceite de soja nos aportan linolenato.

Precursor

Frmula

Linolenato (-3) CH3(CH2)2=CHR Linoleato (-6) CH3(CH2)5=CHR Palmitoleato (-7) CH3(CH2)6=CHR Oleato (-9) CH3(CH2)8=CHR

Las hormonas eicosanoides se sintetizan a partir de los cidos grasos poliinsaturados

El araquidonato, un cido graso 20:4 que se obtiene a partir del linoleato, es el principal precursor de varios tipos de molculas seal: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos (Figura 28.6). Las prostaglandinas y otras molculas seal parecidas se denominan eicosanoides (del griego eikosi, que significa veinte) porque contienen 20 tomos de carbono.
Leucotrienos
Lipooxigenasas

Fosfolpidos

PLA2

Araquidonato

DG lipasa

Diacilgliceroles

Prostaglandina sintasa

Prostaglandina H2 (PGH2)
Prostaciclina sintasa Tromboxano sintasas

Prostaciclina

Otras prostaglandinas

Tromboxanos

Figura 28.6 El araquidonato es el principal precursor de las hormonas eicosanoides.

Laprostaglandina sintasa cataliza el primer paso de una ruta que genera prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. Las lipooxigenasas catalizan el paso inicial de una ruta que genera leucotrienos. Abreviaturas: PLA2, fosfolipasa A2; DG, diacilglicerol.

28.3 Regulacin del metabolismo de los cidos grasos489

Las prostaglandinas y otros eicosanoides son hormonas locales. Tienen una vida media corta y solo modifican la actividad de las clulas que las han sintetizado y de las que se encuentran en sus inmediaciones mediante su unin a receptores de membrana. Sus efectos pueden variar de un tipo de clula a otro. Entre otros efectos, las prostaglandinas estimulan la inflamacin, regulan el flujo de sangre hacia determinados rganos, controlan el transporte de iones a travs de membranas, modulan la transmisin sinptica e inducen el sueo.

Aspecto clnico
La aspirina ejerce sus efectos modificando covalentemente una enzima clave
La aspirina bloquea el acceso al centro activo de la enzima que convierte el araquidonato en prostaglandina H2 (p. 201). Como el araquidonato es el precursor de otras prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos, el bloqueo de este paso afecta a muchas rutas de sealizacin. Es responsable de la amplia gama de efectos que provoca la aspirina y compuestos parecidos sobre la inflamacin, la fiebre, el dolor y la coagulacin de la sangre.

28.3 La acetil-CoA carboxilasa es un regulador clave delmetabolismo de los cidos grasos

El metabolismo de los cidos grasos est rigurosamente controlado para que su sntesis y degradacin respondan rpidamente a las necesidades fisiolgicas. La sntesis de cidos grasos es mxima cuando hay carbohidratos y energa en abundancia y cuando hay escasez de cidos grasos. La acetil-CoA carboxilasa desempea un papel esencial a la hora de regular la sntesis y degradacin de cidos grasos. Recordemos que esta enzima cataliza el paso comprometido en la sntesis de cidos grasos: la produccin de malonil-CoA (la donadora activada de unidades de dos carbonos). Esta importante enzima est sometida Carboxilasa activa tanto a regulacin local como a regulacin hormonal. Estudiaremos cada uno de estos niveles de regulacin por separado.

4 Explicar cmo se regula el

metabolismo de los cidos grasos.

ATP

ADP
P

Protena quinasa dependiente de AMP

Carboxilasa inactiva
Protena fosfatasa 2A

La acetil-CoA carboxilasa se regula mediante las condiciones celulares

Pi

H2 O

La acetil-CoA carboxilasa responde a cambios en su entorno inmediaFigura 28.7 Control de la acetil-CoA carboxilasa. LaacetilCoA carboxilasa se inhibe mediante fosforilacin. to, se desactiva mediante fosforilacin y se activa mediante desfosforilacin (Figura 28.7). La protena quinasa dependiente de AMP (AMPK) convierte la carboxilasa en su forma inactiva modificando un nico residuo de serina. Bsicamente, la AMPK es un indicador del nivel de combustible; se activa por AMP y se inhibe por ATP. De este modo, la carboxilasa se inactiva cuando la carga energtica es baja. Si se necesita energa, no se sintetizan grasas. La carboxilasa tambin se estimula alostricamente mediante citrato. Esta molcula acta de forma atpica sobre la acetil-CoA carboxilasa inactiva, que se encuentra formando dmeros aislados. El citrato facilita la polimerizacin de los dmeros inactivos que da lugar a filamentos activos (Figura 28.8). La polimerizacin inducida por citrato puede revertir parcialmente la inhibicin producida por la fosforilacin (Figura 28.9). El nivel de citrato es elevado cuando tanto la acetil-CoA como el ATP son abundantes, lo que significa que hay materias primas y energa disponible para la sntesis de cidos grasos. El efecto estimulador del citrato sobre la carboxilasa es contrarrestado por la palmitil-CoA, que se encuentra en abundancia cuando hay un exceso de cidos grasos. 100 nm La palmitil-CoA hace que se descompongan los filamentos, dando lugar a subunidades inactivas. La palmitil-CoA tambin inhibe la translocasa que transporta el citrato desde Figura 28.8 Filamentos de acetil-CoA las mitocondrias al citoplasma, as como la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, la enzima carboxilasa. Micrografa electrnica que reguladora de la fase oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato. muestra la forma filamentosa enzimticamente La acetil-CoA carboxilasa tambin desempea un papel en la regulacin de la activa de la acetil-CoA carboxilasa obtenida a degradacin de los cidos grasos. Cuando hay molculas combustible en abundancia, partir de hgado de pollo. La forma inactiva es un dmero de subunidades de 265 kDa. el nivel de malonil-CoA, el producto de la reaccin de la carboxilasa, es elevado. La [Cortesa del Dr. M. Daniel Lane.] malonil-CoA inhibe la carnitina aciltransferasa I, lo que evita la entrada de acil-CoA

490 28 Sntesis de cidos grasos

(A)
P

Figura 28.9 Actividad cataltica de la acetil-CoA carboxilasa en funcin de laconcentracin de citrato. (A) El citrato
puede activar parcialmente la carboxilasa fosforilada. (B) La forma desfosforilada de lacarboxilasa es muy activa, incluso en ausencia de citrato. El citrato contrarresta, en parte, la inhibicin provocada por la fosforilacin. [Tomado de G. M. Mabrouk,
I.M.Helmy, K. G. Thampy, and S. J. Wakil. J.Biol. Chem. 265:63306338, 1990.]

Carboxilasa inactiva

Carboxilasa parcialmente activa Citrato

Actividad de la Acetil-CoA carboxilasa

Citrato

(B)

Desfosforilada

Fosforilada

10

Citrato (mM)

en la matriz mitocondrial en pocas de abundancia. La malonil-CoA es un inhibidor particularmente eficaz de la carnitina aciltransferasa I del corazn y del msculo, tejidos que, por s mismos, tienen una capacidad limitada para sintetizar cidos grasos. En estos tejidos, la acetil-CoA carboxilasa puede ser una enzima exclusivamente reguladora.

La acetil-CoA carboxilasa se regula mediante diversas hormonas

La carboxilasa tambin est controlada por las hormonas glucagn, adrenalina e insulina, que indican el estatus energtico global del organismo. La insulina estimula la sntesis de cidos grasos activando la carboxilasa, mientras que el glucagn y la adrenalina tienen el efecto opuesto.
Regulacin por glucagn y adrenalina Consideremos, como se hizo en el Captulo27, una persona que se acaba de despertar del sueo nocturno y comienza a hacer ejercicio. Las reservas de glucgeno estarn bajas, pero los lpidos estn disponibles para su movilizacin. Las hormonas glucagn y adrenalina, presentes en condiciones de ayuno y durante el ejercicio, estimularn la movilizacin de los cidos grasos a partir de los triacilgliceroles de las clulas adiposas, que se liberarn en la sangre y, probablemente, en las clulas musculares, donde los cidos grasos sern inmediatamente utilizados como combustible. Estas mismas hormonas inhibirn la sntesis de cidos grasos inhibiendo la acetil-CoA carboxilasa. Aunque el mecanismo exacto mediante el cual estas hormonas ejercen sus efectos es complejo, el resultado neto consiste en aumentar la inhibicin de la quinasa dependiente de AMP. Este resultado tiene mucha lgica desde el punto de vista fisiolgico: cuando el nivel energtico de una clula es bajo, como indica una elevada concentracin de AMP, y el nivel energtico del organismo es bajo, como indica la presencia de glucagn, no se deberan sintetizar grasas. La adrenalina, que es una seal de que se necesita energa de forma inmediata, intensifica este efecto. Por tanto, estas hormonas catablicas desactivan la sntesis de cidos grasos manteniendo la carboxilasa en su estado fosforilado, inactivo. Regulacin por insulina Consideremos ahora la situacin tras finalizar el ejercicio y tras haber comido. En este caso, la hormona insulina inhibe la movilizacin de los cidos grasos y estimula su acumulacin en forma de triglicridos tanto en el msculo como en el tejido adiposo. La insulina tambin estimula la sntesis de cidos grasos estimulando la actividad de una protena fosfatasa que desfosforila y activa la acetil-CoA carboxilasa. De este modo, las molculas seal glucagn, adrenalina e insulina actan de forma concertada sobre el metabolismo del triacilglicerol y sobre la acetil-CoA carboxilasa para regular con sumo cuidado la utilizacin y el almacenamiento de los cidos grasos. Respuesta a la dieta El control a largo plazo se realiza mediante cambios en las velocidades de sntesis y degradacin de las enzimas que intervienen en la sntesis de cidos grasos. Los animales que, tras haber ayunado, son sometidos a una dieta rica en carbohidratos y pobre en grasas muestran, al cabo de unos pocos das, un notable incremen-

28.4 Etanol y el hgado491

to en las concentraciones de acetil-CoA carboxilasa y cido graso sintasa. Este tipo de regulacin se denomina control adaptativo. Esta regulacin, en la que intervienen tanto la insulina como la glucosa, se realiza a nivel de la transcripcin gnica.

PREGUNTA RPIDA 2 Cmo

secoordinan la sntesis y la degradacin de los cidos grasos?

28.4 El metabolismo en su contexto: en el hgado, el etanol altera el metabolismo energtico

El etanol ha formado parte de la dieta de los seres humanos durante siglos (Figura28.10). De hecho, en todo el mundo, solo el agua y el t se consumen ms que la cerveza. Sin embargo, el consumo excesivo de etanol puede dar lugar a una serie de problemas de salud, sobre todo, daos en el hgado. Cul es el fundamento bioqumico de estos problemas de salud? El etanol no se puede excretar y, por tanto, tiene que ser metabolizado, fundamentalmente en el hgado. Hay varias rutas para el metabolismo del etanol. Una de ellas consta de dos pasos. El primer paso tiene lugar en el citoplasma: CH3CH2OH 1 NAD1 !!!!!!: CH3CHO 1 NADH 1 H1
Alcohol deshidrogenasa

Etanol

Acetaldehdo

El segundo paso tiene lugar en las mitocondrias. CH3CHO 1 NAD 1 H2O !!!!!!: CH3COO2 1 NADH 1 H1
1

Aldehdo deshidrogenasa

Acetaldehdo

Acetato

Observe que el consumo de etanol da lugar a la acumulacin de NADH. Esta elevada concentracin de NADH inhibe la gluconeognesis evitando la oxidacin del lactato a piruvato. De hecho, la elevada concentracin de NADH har que predomine la reaccin inversa: se acumular lactato. Las consecuencias pueden ser hipoglucemia (niveles reducidos de glucosa en sangre) y acidosis lctica. El exceso de NADH tambin inhibe la oxidacin de los cidos grasos. El objetivo metablico de la oxidacin de los cidos grasos consiste en generar NADH para la sntesis de ATP por medio de la fosforilacin oxidativa (Captulo 27). Sin embargo, las necesidades de NADH de una persona que consume alcohol son cubiertas por el metabolismo del etanol. De hecho, el exceso de NADH es una seal de que se dan las condiciones adecuadas para la sntesis de cidos grasos. Por tanto, se acumulan cidos grasos en el hgado, lo que da lugar a una enfermedad denominada hgado graso.

Figura 28.10 Bebidas alcohlicas. Laimportancia cultural del vino queda reflejada en este detalle de un mosaico del siglo IV de una bveda del mausoleo de Santa Constanza, en Italia. El mausoleo fue construido por el emperador romano Constantino para albergar los restos mortales de su hija Constanza. Losputti, criaturas con aspecto de Cupido, estn recolectando uvas para fabricar vino, mientras que las hijas de Constantino, probablemente Constanza, les observan desde arriba. [The Art Archive/Corbis.]

492 28 Sntesis de cidos grasos

Cules son los efectos de los dems metabolitos del etanol? Las mitocondrias del hgado pueden convertir acetato en acetil-CoA mediante una reaccin que necesita ATP. La enzima es la misma que, normalmente, activa los cidos grasos la acil-CoA sintetasa.

Acetato 1 CoA 1 ATP h acetil-CoA 1 AMP 1 PPi PPi h 2Pi

Sin embargo, el metabolismo posterior de la acetil-CoA a travs del ciclo del cido ctrico se bloquea porque el NADH inhibe dos importantes enzimas reguladoras del ciclo del cido ctrico la isocitrato deshidrogenasa y la a-cetoglutarato deshidrogenasa. La acumulacin de acetil-CoA tiene varias consecuencias. En primer lugar, se formarn cuerpos cetnicos que se liberarn a la sangre, agravando las condiciones cidas que ya existen como resultado de la elevada concentracin de lactato. En el hgado, el metabolismo del acetato se vuelve ineficaz, dando lugar a la acumulacin de acetaldehdo. Este compuesto es muy reactivo y forma enlaces covalentes con muchos grupos funcionales importantes de las protenas, perjudicando su funcin. Si se consume gran cantidad de etanol de forma continuada, el acetaldehdo puede daar el hgado de forma significativa, algo que, en ltima instancia, puede provocar la muerte celular.

Resumen
28.1 La sntesis de cidos grasos tiene lugar en tres etapas Los cidos grasos se sintetizan en el citoplasma mediante una ruta distinta de la b-oxidacin. Un ciclo de reacciones basado en la formacin y escisin del citrato transporta grupos acetilo desde las mitocondrias al citoplasma. El NADPH que se necesita para la sntesis se genera durante la transferencia de equivalentes de reduccin desde las mitocondrias gracias a la accin conjunta de la malato deshidrogenasa y la enzima mlica asociada al NADP1, as como por la ruta de las pentosas fosfato. La sntesis comienza con la carboxilacin de acetil-CoA a malonil-CoA, el paso comprometido. Esta reaccin, impulsada por el ATP, est catalizada por la acetil-CoA carboxilasa, una enzima que contiene biotina. Los intermediarios de la sntesis de los cidos grasos se encuentran unidos a una protena portadora de acilos. A partir de la acetil-CoA se forma acetil-ACP y a partir de malonil-CoA se forma malonil-ACP. La acetil-ACP y la malonil-ACP se condensan formando acetoacetil-ACP, una reaccin impulsada por la liberacin de CO2 a partir de la unidad malonilo activada. A continuacin tienen lugar una reduccin, una deshidratacin y una segunda reduccin. En estos pasos, el agente reductor es el NADPH. La butiril-ACP que se forma de esta manera est lista para una segunda ronda de elongacin, que comienza con la adicin de una unidad de dos tomos de carbono procedente de la malonil-ACP. Siete rondas de elongacin dan lugar a la palmitil-ACP, que se hidroliza a palmitato. En los organismos superiores, las enzimas que catalizan la sntesis de cidos grasos estn unidas covalentemente formando un complejo enzimtico multifuncional. 28.2 Enzimas complementarias alargan e introducen insaturaciones en los cidos grasos Los sistemas enzimticos de la membrana del retculo endoplasmtico alargan e introducen insaturaciones en los cidos grasos. La introduccin de insaturaciones necesita NADH y O2. Los mamferos carecen de enzimas para introducir dobles enlaces ms all del C-9 y, por tanto, necesitan ingerir linoleato y linoleato en su dieta. El araquidonato, un cido graso poliinsaturado 20:4, se obtiene a partir del linoleato. El araquidonato es un precursor esencial de varios tipos de molculas seal prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos que actan como mensajeros y como hormonas locales, debido a su breve existencia. Se denominan eicosanoides porque contienen 20 tomos de carbono. La aspirina (acetilsalicilato), un medicamento antiinflamatorio y antitrombtico, bloquea de manera irreversible la sntesis de estos eicosanoides. 28.3 La acetil-CoA carboxilasa es un regulador clave del metabolismo de los cidos grasos La sntesis y degradacin de cidos grasos estn reguladas de forma recproca para que no estn activas al mismo tiempo. La acetil-CoA carboxilasa, el punto

Problemas493

de control decisivo, se inactiva al fosforilarse mediante una quinasa dependiente del AMP. La fosforilacin se revierte por medio de una protena fosfatasa. El citrato, que es una seal de que hay materiales de construccin y energa en abundancia, revierte parcialmente la inhibicin mediante fosforilacin. La actividad de la carboxilasa se estimula por la insulina y se inhibe por glucagn y adrenalina. En pocas de abundancia, los acil-CoA no entran en la matriz mitocondrial porque la malonil-CoA inhibe la carnitina aciltransferasa I.

28.4 El metabolismo en su contexto: en el hgado, el etanol altera el metabolismo energtico El etanol no se puede excretar y, por tanto, se tiene que metabolizar. El metabolismo del etanol genera gran cantidad de NADH. El exceso de NADH inhibe la degradacin de los cidos grasos y estimula su sntesis, lo que da lugar a una acumulacin de grasa en el hgado. El exceso de etanol se metaboliza formando acetil-CoA, lo que provoca cetosis, y acetaldehdo, un compuesto reactivo que modifica las protenas y perjudica su funcin.

Trminos clave
sntesis de cidos grasos (p. 482) malonil-CoA (p. 483) acetil-CoA carboxilasa (p. 484) protena portadora de acilos (ACP) (p.484) prostaglandina (p. 488) araquidonato (p. 488) eicosanoide (p. 489) protena quinasa dependiente de AMP (AMPK) (p. 489)

Respuestas a las PREGUNTAS RPIDAS

2. La malonil-CoA, el sustrato para la sntesis de cidos grasos, inhibe la carnitina aciltransferasa I, evitando as el transporte de los cidos grasos a las mitocondrias para su degradacin. La palmitil-CoA inhibe la acetil-CoA carboxilasa, el transporte de citrato al citoplasma y la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, la enzima que controla la ruta de las pentosas fosfato.

1. El acetil-CoA es el sustrato bsico para la sntesis de cidos grasos. Se transporta al exterior de las mitocondrias en forma de citrato. Tras la formacin de acetil-CoA, el oxalacetato resultante se transporta de vuelta a las mitocondrias, al tiempo que se genera NADPH, el poder reductor para la sntesis de cidos grasos. Se puede generar ms NADPH mediante la ruta de las pentosas fosfato. La malonil-CoA, el verdadero sustrato para la sntesis de los cidos grasos, se forma mediante la carboxilacin de la acetil-CoA.

Problemas
1. Fabricando una grasa. El palmitato es un cido graso abundante. Cul es la estequiometra global para la sntesis de palmitato a partir de acetil-CoA? 3 2. NADH a NADPH. Cules son las tres reacciones que permiten la conversin de NADH citoplasmtico en NADPH? Qu enzimas se necesitan? Muestre la suma de las tres reacciones. 3 3. Compromiso para avanzar. Cul es el paso comprometido en la sntesis de cidos grasos? Qu enzima cataliza este paso? 4 4. Dulce y picante. Asigne a cada trmino la descripcin correspondiente. (a) ATP-citrato liasa (b) Enzima mlica (c) Malonil-CoA (d) Acetil-CoA carboxilasa (e)  Protena portadora de acilos (f)  -Cetoacilsintasa (g) Palmitato (h) Eicosanoides (i) Araquidonato (j) Protena quinasa dependiente de AMP 1. Ayuda a generar NADPH a partir de NADH 2. Desactiva la acetil-CoA carboxilasa 3. Molcula sobre la que se sintetizan los cidos grasos 4. Un precursor de las prostaglandinas 5.Acetil-CoA activada 6. Producto final de la cido graso sintasa 7. cidos grasos que contienen 20 tomos de carbono 8. Cataliza el paso comprometido de la sntesis de cidos grasos 9. Cataliza la reaccin de la acetil-CoA y la malonil-CoA 10.Genera acetil-CoA citoplasmtica

494 28 Sntesis de cidos grasos

5. Sntesis adaptable. El miristato, un cido graso saturado C14, se utiliza como emoliente para cosmticos y medicamentos de uso tpico. Escriba una ecuacin ajustada para la sntesis de miristato. 3 6. El precio de la limpieza. El cido larico es un cido graso C12 que no tiene dobles enlaces. La sal sdica del cido larico (laurato sdico) es un detergente comn que se utiliza en diversos productos como detergente para la ropa, champ y pasta de dientes. Cuntas molculas de ATP y de NADPH se necesitan para sintetiza cido larico? 3 7. Organizacin correcta. Coloque los siguientes pasos de la sntesis de cidos grasos en el orden correcto. 3 (a)Deshidratacin. (b)Condensacin. (c) Liberacin de un cido graso C16. (d) Reduccin de un carbonilo. (e) Formacin de malonil-CoA 8. Sin acceso a sus bienes. Cul sera el efecto sobre la sntesis de cidos grasos de una mutacin en la ATP-citrato liasa que redujese la actividad de la enzima? Explique por qu. 3 9. Y nada ms que la verdad. Indique si cada uno de los siguientes enunciados es verdadero o falso. Si es falso, explique por qu. (a) Se necesita biotina para la actividad de la cido graso sintasa. (b) En la sntesis de cidos grasos, la reaccin de condensacin est impulsada por la descarboxilacin de la malonil-CoA. (c) La sntesis de cidos grasos no depende del ATP. (d) El palmitato es el producto final de la sntesis de cidos grasos. (e) En mamferos, todas las actividades enzimticas que hacen falta para la sntesis de cidos grasos estn presentes en una nica cadena polipeptdica. (f) En mamferos, la cido graso sintasa monomrica es activa. (g) El cido graso araquidonato es un precursor de molculas seal. (h) La acetil-CoA carboxilasa se inhibe por citrato. 10. Grasas raras fuera. Explique cmo se sintetizan los cidos grasos con un nmero impar de tomos de carbono. 11. Un fuerte abrazo. La avidina, una glicoprotena presente en los huevos, tiene gran afinidad hacia la biotina. La avidina se puede unir a la biotina y evitar que sea utilizada por el organismo. Cmo podra afectar una dieta rica en huevos crudos a la sntesis de cidos grasos? Qu efectos tendra sobre la sntesis de cidos grasos de dieta rica en huevos cocinados? Por qu? 12. Alfa u omega? En la sntesis de cidos grasos solo se utiliza directamente una molcula de acetil-CoA. Identifique los tomos de carbono de una molcula de cido palmtico que han sido aportados por la acetil-CoA. 3 13. Ahora lo ves, ahora no lo ves. Aunque se necesita HCO32 para la sntesis de cidos grasos, su tomo de carbono no aparece en el producto. Por qu? . 4 14. Siguiendo el rastro de los tomos de carbono. Consideremos un extracto celular que est sintetizando palmitato activamente. Suponga que, en esta preparacin, una cido graso sintasa genera una molcula de palmitato en unos 5 minutos. De repente, se aade a este sistema una gran cantidad de malonil-CoA en la que todos los tomos de carbono de la unidad malonilo estn marcados con 14C y que, un minuto despus, se interrumpe la sntesis de cidos grasos cambiando el pH. Se determina la radioactividad de los cidos grasos. Qu tomo de carbono del palmitato formado por este sistema ser ms radioactivo, el C-1 o el C-14? 15. Impulsada por la descarboxilacin. Cul es el papel de la descarboxilacin en la sntesis de cidos grasos? Cite otra reaccin clave de una ruta metablica que tambin utilice este tipo de mecanismo. 16. Un mutante poco receptivo. El residuo de serina de la acetil-CoA carboxilasa donde acta la protena quinasa dependiente de AMP se muta a alanina. Cul ser, probablemente, una de las consecuencias de esta mutacin? 4 17. Todos para uno, uno para todos. Cul es el posible inconveniente de tener muchos centros catalticos juntos en una cadena polipeptdica muy larga? 18. Seis de uno y media docena del otro. Las personas que consumen pocas grasas pero demasiados carbohidratos todava pueden engordar. Cmo es esto posible? 19. Prohibido el trfico. Tanto la sntesis de cidos grasos como su degradacin se regulan, al menos en parte, controlando el movimiento de molculas hacia dentro o hacia fuera de las mitocondrias. Ponga dos ejemplos. 4

Problemas de integracin de captulos

20. Todo sobre comunicacin. Por qu el citrato es un inhibidor apropiado para la fosfofructoquinasa? 21. Contrapunto. Compare y contraste la sntesis y la oxidacin de los cidos grasos en relacin a (a) el lugar donde tiene se produce el proceso; (b) el portador de acilos; (c) los reductores y los oxidantes; (d) la estereoqumica de los intermediarios; (e) la direccin de la sntesis o de la degradacin; (f) la organizacin del sistema enzimtico. 22. Te resulta familiar? Una de las reacciones decisivas para la generacin de NADPH citoplasmtico a partir de NADH citoplasmtico tambin es importante en la gluconeognesis. De qu reaccin se trata? Cul es el destino inmediato del producto de la reaccin en la gluconeognesis? 23. Un pie en ambos campos. Qu papeles desempea la acetil-CoA carboxilasa en la regulacin de la degradacin de los cidos grasos? 4

Problemas495

Problema de interpretacin de datos

24. Vienen juntos. El grfico adjunto muestra la respuesta de la acetil-CoA carboxilasa fosforilada en funcin de la concentracin de citrato. Explique este efecto teniendo en cuenta los efectos alostricos que el citrato provoca en la enzima. Pronostique los efectos de concentraciones crecientes de palmitil-CoA. 4
Actividad acetil-CoA carboxilasa

La proporcin 3H /14C es 3. Cmo ser esta proporcin en el cido palmtico (C16) sintetizado a partir de acetil-CoA radioactiva? 26. Si un poco es bueno, mucho ser mejor. En el hgado, el etanol se puede convertir en acetato gracias a la alcohol deshidrogenasa y a la aldehdo deshidrogenasa. CH3CH2OH 1 NAD
1
Alcohol deshidrogenasa

Etanol

CH3CHO 1 NADH 1 H1
Aldehdo deshidrogenasa

Acetaldehdo
1

CH3CHO 1 NAD

Acetaldehdo
0 5 10

CH3COO2 1 NADH 1 H1

Acetato

Citrato (mM)

Problemas para atrevidos

Estas reacciones alteran la proporcin NAD1/NADH en el hgado. Qu efecto tendr esta alteracin sobre la gluclisis, la gluconeognesis, el metabolismo de los cidos grasos y el ciclo del cido ctrico? 4

25. Marcajes. Suponga que dispone de un sistema para sintetizar cidos grasos in vitro que contiene todas las enzimas y cofactores necesarios para la sntesis de cidos grasos, pero que no tiene acetil-CoA. Se aade a este sistema acetil-CoA marcada con hidrgeno radioactivo (tritio, 3H) y carbono 14 (14C) tal y como se muestra en la figura.
3H 3H 14

O C SCoA

3H

En la direccin www.whfreeman.com/tymoczko2e se pueden encontrar lecturas recomendadas para este captulo.