Autor(es):

Leses Aftosas em Associao com Neutropenia Cclica.

Palavras-chave: neutropenia cclica, leses aftosas Keywords: aphthous stomatis, cyclic neutropenia

Rita C. Soler**; Bianca M. Liquidato**; Ivo Bussoloti Filho*.

Resumo: Introduo: Neutropenia cclica uma doena hematolgica rara, caracterizada por perodos de diminuio na contagem de neutrfilos, associada com presena de leses aftosas recorrentes. A presena das leses aftosas considerada como um importante fator nesta entidade. Objetivo: Nosso intuito neste trabalho demonstrar a presena de aftas recorrentes neste pacientes, com aumento considervel devido investigao etiolgica da neutropenia. Realizamos, no Departamento de ORL da Santa Casa de So Paulo, um estudo de pacientes que apresentaram leses aftosas em associao com esta doena. Abstract: Introduction: Cyclic neutropenia is a rare haematological disorder characterized by oscillations of blood neutrophils associated with recorrent apthous stomatitis. Purpose: Intending to reach a differential diagnose, it was done a study by the Otorynolaringologic Departament from Santa Casa de So Paulo, with patients who had presented apthous stomatitis in association with this disorder. INTRODUO Neutropenia cclica uma doena hematolgica rara, caracterizada pela reduo na contagem de granulcitos, associada a episdios recorrentes de leses aftosas orais, febre, mal -estar e infeces de pele, com periodicidade de aproximadamente 21 dias (tange, 1983). Enquanto houver uma moderada morbidade associada com neutropenia cclica, o curso desta doena ser usualmente benigna, quando comparada com outras condies nas quais nveis equivalentes de neutropenia ocorrem, como em leucoses, AIDS e outras. Nos ltimos anos, a neutropenia cclica vem sendo alvo de investigaes, pois a patognese no completamente entendida. Na infncia, a neutropenia cclica pode ser ocasionada por um defeito herdado na regulao da hematopoiese; e, em adultos, pode apresentar uma etiologia auto-imune; pode estar associada com anormalidades das clulas T, como tambm a curtos perodos de vida cios neutrfilos. Imerslund (1942), impressionado com o quadro clnico, descreveu um paciente que apresentava leses orais acompanhadas de alteraes hematolgicas e comparou-o a outros casos da literatura, chegando concluso de que era uma doena sui genertsl6. Reimann & De Berardin (1949) reportaram 16 casos, relacionando-os como entidade distinta2, 6. Morley (1967) reportou 10 casos corno uma desordem de causa desconhecida e caracterizada por episdios de neutropenia em intervalos regulares2. Wright (1981) relata a manifestao de neutropenia cclica comeando na infncia, e sugerindo esta doena ser de origem congnita. Gary Marshall (1986) descreve a neutropenia cclica somente com reduo de neutrfilos. J. M. Rodeias (1992) relata como doena hematolgica rara, caracterizada por perodos de diminuio na contagem de neutrfilos. Em 1993, Jan Storeck conclui que neutropenia cclica uma doena crnica rara caracterizada pelas flutuaes cclicas de neutrfilos; e, em menor grau, de outros componentes figurados do sangue, acompanhada de eosinofilia, monocitose e diminuio de reticulcitos. MATERIAL E MTODO

Foram estudados, pelo grupo de Estomatologia do Departamento de Otorrinolaringologia da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo, seis pacientes com neutropenia cclica apresentando leses aftosas. O grupo composto de quatro pacientes do sexo feminino e dois do sexo mascul ino, com idade mdia de 25 anos; e periodicidade do ciclo da doena variando de 15 a 20 dias. Os sinais e sintomas relatados pelos pacientes foram: leses aftosas, febre, infeco de pele como furunculose, celulite, vasculites e adenopatia cervical. A Tabela 1 sumariza estes aspectos dos seis pacientes. Foi padronizada pelo servio, no atendimento aos pacientes, a colheita de sangue para realizao de hemograma durante a crise, ou seja, quando o paciente apresentava sinais e sintomas, principalmente as leses aftosas, hemograma ps-crise, quando o paciente no mais apresentava sintomas, para comparao da contagem de neutrfilos. A Tabela 2 mostra esta contagem. Os pacientes foram tratados com corticoterapia local e sistmica, higiene oral realizada com antisspticos (clorexecline 0,25%) e, ainda, quando necessrio, houve a introduo de antibioticoterapia sistmica, se os pacientes apresentavam infeces de pele. Esses pacientes tambm foram encaminhados ao Servio de Hematologia para avaliao e, se possvel, identificao da etiologia da neutropenia. DISCUSSO Neutropenia cclica ou Hematopoiese cclica, segundo Hammond IV e colaboradores, em 1989, uma entidade caracterizada por reduo na contagem de granulcitos, com perodos de intervalo de 12 a 30 dias e durao ele 3 a 10 dias, acompanhada de febre, mal-estar, leses aftosas e infeco de pele. As lceras aftosas so dolorosas, de tamanhos variveis, e aparecem na mucosa bucal, labial, lingual e faringeana. Apresentam-se como uma ulcerao central rodeada por uma zona de eritema e edema, e uma fibrina aderente pode ser notado na base dessas lceras.

TABELA 1- Sinais e sintomas.

TABELA 2- Contagem de neutrfiios (x 1.000 mm3).

Vrias causas tm sido propostas para explicar o ciclo desta entidade: 1) 2) 3) 4) 5) desordem auto-imune envolvendo o sistema hematopoitico; desarranjo hormonal; disfuno esplnica; erro inato do metabolismo; anormalidades na produo de neutrfilos devido :

a) aumento na destruio dos granulcitos maturos, b) elaborao de uma substncia txica pelos leuccitos, c) competio ao nvel de clulas primitivas, d) cadeias curtas ou longas de estimuladores hematopoiticos, e) controle macrfago-monoctico e f) um mecanismo de feed-back ativo. Recentemente, os linfcitos tem sido implicados na patognese da neutropenia cclica. Vrios estudos da produo do fator de crescimento mielopoitico tm sido realizados. Oscilaes no nmero de neutrfilos circulantes e outros elementos do sangue (moncitos, reticulcitos, plaquetas e eosinfilos), tm sido demonstrados como resultado de anormalidades da produo de clulas sangneas e clulas progenitoras na hematopoiese. Assim sendo, o paciente apresenta neutropenia, derivada destes fatores ou em associao com outras doenas como: quimioterapia, AIDS, anemia aplstica, e tendo como manifestao a presena de leses aftosas. Esta doena seria considerada, principalmente, como uma desordem na produo de neutrfilos, e no na sua distribuio ou utilizao. Wright & Dale (1981) descrevem os epsdios da doena dividindo-a em trs fases: o Primeira fase: um a trs dias, o paciente sente-se indiferente, irritado. Aparece um edema labial, palidez, febre baixa, podendo caracterizar-se como unia crise. Durante essa fase, a contagem de neutrfilos abaixa rapidamente. o Segunda fase: um a trs dias, presena de lceras aftosas de tamanho variveis aparecem na mucosa bucal, lngua, lbios e faringe e so associadas com adenopatia cervical e temperaturas elevadas. A neutropenia completamente estabelecida. A contagem de neutrfilos durante o ciclo, geralmente no excede a 2.000/mm. o Terceira fase: desaparecimento da febre, retorna-se o bem estar, cicatrizao das leses orais em uni a dois dias. Esta fase ocorre somente depois que os neutrfilos retornam circulao. Os episdios de neutropenia podem estar associados com outras manifestaes. Muito comuns so as infeces de pele, furunculoses, celulites com linfangites. Furunculoses recorrentes so comuns em crianas abaixo de seis anos. Gengivites crnicas e aumento ele cries dentrias tambm so observadas. Presena de abcessos associados com a linfangite supurativa, localizados em pescoo, axila, virilha, ocasionalmente requerem drenagem cirrgica. Outras associaes como: pneumonia, dor abdominal, diarria, tambm so citadas por Wright e Dale (1981). lceras de mucosa em outras regies como vagina, reto e conjuntiva, ocorrem em pacientes com neutropenia cclica, mas so raras. Outras manifestaes ocasionais incluem: dep resso mental, sinusites, cefalias, artralgias e otite mdia. Esplenomegalia foi achada somente em 4 casos de 30 bem documentados na literatura, estudados tambm por Wright e Dale, em 1981. Como diagnstico diferencial, podemos relatar outras condies caracterizadas pela agranulocitose, que seria abruptamente secundria reaes de drogas que podem ser caracterizadas pela ausncia de neutrfilos na circulao, com pouca ou nenhuma troca com outros elementos sangneos. Agranulocitose causada por derivados de aminopirina, fenotiazidas ou anti-convulsivantes. A neutropenia pode tambm estar associada infeces virais, bacterianas e ricketsias, mas neutropenias severas secundrias essas infeces so, geralmente, distinguidas pela clnica caracterizada por estas infeces. A teraputica inclui o uso ele corticides sistmicos e orais, sendo aprovado para a cura de sintomas peridicos, mas no para anormalidades hematolgicas. E inclui, ainda, vitaminas, andrgenos e seus derivados. Higiene oral e dental para preveno da gengivite e o uso de antibioticoterapia, quando

presentes as leses de pele. Hamond e colaboradores, em 1989, descrevem o tratamento da neutropenia cclica com o fator estimulador de colnias de granulcitos (G - CSF), ou seja, um fator de crescimento hematopoitico, purificado e clonado molecularmente, que promove a proliferao de granulcitos. Este fator, administrado em pacientes com neutropenia cclica, resulta na melhora de contagem de neutrfilos e desaparecimento das leses orais. Outro fator, tambm citado por Fleischman (1993), seria o estimulador de colnia de. macrfagos granulcitos (GMCSF), o qual tambm promove um aumento elos neutrfilos, mas provoca eosinofilia e outras transformaes hematopoiticas nos pacientes portadores de neutropenia cclica. CONCLUSES Podemos concluir, com a realizao deste estudo e por levantamentos bibliogrficos, a importncia do diagnstico diferencial em leses aftosas em associao com neutropenia cclica. Neutropenia cclica resultante de alterao da hematopoiese, com deficincia de fatores estimuladores de colnia de granulcitos; portanto, alterao na produo de neutrfilos. Verifica-se grande incidncia de outras manifestaes, principalmente as leses aftosas, associadas doena. Tratamento inespecfico realizado com teraputica local e especfico com corticoterapia sistmica e ainda o advento da reposio do fator estimulador de granulcitos. Finalizando, a importncia da pesquisa da etiologia da neutropenia cclica. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 1. HAMMOND IV, W. P., PRICE, T. H., SOUZA, L. M.. DALE, D. C. - Treatment of Cyclic Neutropenia with Granulocyte Colony Stimulatin Factor- The New England Journal of Medicine, 320 (20): 13061310, 1989. 2. LANGE, R. D. - Cyclic Hematopoiesis: Human Cyclic Neutropenia. Exp. Hematol., 11 (6): 435-451, 1983. 3. RODENAS, J. M., ORTEGO, N., HERRANZ, M. T., TERCEDOR, J., PINAR, A., QUERO, J. H. - Cyclic Neutropenia: A Cause of Recurrent Aphthous Stomatitis Not to Be Missed., 1992, Dermatolog y, 184: 205-207. 4. ROGER A. - Fleischman. Clinical Use of Hematopoietic Growth Factors. The American Journal of the Medical Sciences, 305 (4): 248-273, 1993. 5. STOREK, J., GLASPY, J. A., GRODY, W. W., SUSI, E., SLATER, E. D. -Adult- Onset Cyclic Neutropenia Responsive to Cyclosporine Therapy in a Patient with Ankylosing Spondylitis. American Journal of Hematology, 43: 139-143, 1993. 6. WRIGHT, D. G., DALE, D. C., FAUCI, A. S., WOLFF, S. M.Human Cyclic Neutropenia: Clinical Review and Long-Term Follow- up of Patients. Medicine, 60: 1-11, 1981. 7. WRIGHT, D. G., MEIEROVICS, A. L, FOXLEY, J. M. -Assessing the Delivery of Neutrophils to Tissues in Neutropenia. Blood, 67 (4), 1023-1030, 1986.

* Professor Adjunto do Departamento de Otorrinolaringologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo. ** Ps-Graduanda do Departamento de Otorrinolaringologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo. Departamento de Otorrinolaringologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo. Endereo dos autores: Departamento de Otorrinolaringologia da Santa Casa de So Paulo - Rua Cesrio Motta Jr., 112- 4 Andar- 01277-900 So Paulo /SP. Trabalho apresentado no 33 Congresso

Brasileiro de Otorrinolaringologia e 4- Congresso Norte / Nordeste de Otorrinolaringologia, no perodo de 2 a 6 de novembro de 1996, no Centro de Convenes de Pernambuco - Recife /PE.