Hierro I Oxigeno La Vida Es Pura Bioinorganica PDF

Departamento de Qumica Inorgnica
Hierro y Oxgeno:
La vida es pura Bioinorgnica
Iron and Oxygen are cant live without it/cant live with it elements!
(Elizabeth Theil)
eones (miles de millones de aos)
tierra vida atmsfera O
2
organismos
plucicelulares
4.5 3.5 2.5 0.5
CH
4
, NH
3
,
Fe
2+
, S
=
CH
4
, NH
3
,
Fe
2+
, S
= +O
2
O
2
, N
2
, Fe
3+
, CO
2
depsitos de Fe
2
O
3
0
O
2
cte
21% O
2
in the atmosphere
Fotosensibilizadores (clorofila, porfirinas)
El problema en plantas
El problema en humanos: protoporfiria eritroproytica
Uso teraputico (PDT): O
2
singlete como frmaco!
Tumores hipoxicos resistentes
Limitaciones: penetrabilidad en la piel.
Solucin: Upconvertion Nanoparticles UCNP
-caroteno
Transporte y almacenamiento de O
2
Organismos unicelulares: difusin a travs de la membrana
Hemoglobina/Mioblogina (Fe)
Otras metaloprotenas: Hemeritrina (Fe), Hemocianina (Cu)
N
N N
N
-
OC
CO
2
-
Fe
Protoporfirina IX
Mioglobina
Mb
Hb
Hemoglobina
Mb= globina + propoforfirina IX
Qu fastidio respirar! (6% Fe es Mb).
Velocidad Mb-O
2
= 1/20 O
2
. [Mb]~30[O
2
]; 1Mb:1O
2
Difusin final similar al O
2
libre
globina
Protoporfirina IX
Mr 18KDa
Histidina prxima
H
O
O
Histidina distal
Val
Phe
H
2
N CH C
CH
2
OH
O
NH
2
CH
C
CH
OH
O CH
3
CH
3
H
2
N CH C
CH
2
OH
O
N
NH
His prxima
H
O
O
His distall
Val Phe
Afinidad de CO-heme es 2500
afinidad O
2
-heme
En Mb slo 250
En Mb-CO Fe-C-O no es lineal
-
O(O
2
) >
-
O(CO)
Evitar oxidacin irreversible
a meta-Mb: embudo hidrofbico.
CN
-
: parlisis respiratoria.
O O
O C
H
2
O, OH
-
, CN
-
X
El papel no inocente de la globina
Hemoglobina
Hb 4 x Mb

1

2

2

1
PM=64.5 KDa
Puentes salinos entre
Subunidades
65% Fe es Hb.
1,5% de O
2
en plasma
Hb
1
+
2
+
1
+
2
Efecto cooperativo
Alosterismo: influencia pH, CO
2
, Cl
-
Alosterismo homotrpico (O
2
)
Alosterismo heterotrpico (CO
2
)
pH
pO
2
6
Hb
Mb
Trasvase de O
2
desde Hb a Mb
pO
2
lungs > T-state O
2
affinity
T-state R-state + H
+
CO
2
(msculo) H
2
CO
3
glucosa(msculo) cido lctico
pH
O
2
-Hb O
2
-Mb
Efecto Bohr
Fe(II) HS (grande)
Fe(III) LS (pequeo)
Evolucin natural y artificial
O
2
-Hb(madre) O
2
-Hb(feto)
2,3-BPG estabiliza T state
afinidad Hb(madre)-2,3-BPG>>Hb(feto)-2,3-BPG
LHTL (living high training low)
JJOO de Mxico (1968)
Estimular la produccin de Hb
EPO (dopping y terapia)
EPO pacientes con tratamiento de cis-Pt
Fe !
Tabla peridica de los bioelementos
Transporte de oxgeno
Transporte de electrones
Catlisis redox
Catalisis no redox
Respiracin
Sntesis de ADN
Fijacin de N
2
Regulacin de la expresin gentica
Ferredoxinas
transporte electrnico
Hemo
Hemoglobina y mioglobina
transporte y almacenamiento de O
2
Citocromo P-450
hidroxilacin, epoxidacin
Catalasas
Desproporcionacin de H
2
O
2
Ribonucleotido reductasa
reduccin ribonucleotidos
Metanomonoxigenasa
oxidacin de metano
Hemeritrina
transporte de O
2
Oxigenasa
Procesos de oxidacin
Fe
Fe-S
no-hemo dinuclear
no-hemo mononuclear
Por qu el hierro ?
mayor abundancia relativa en corteza
terrestre y mar
1 bombona O
2
, H
2
, N
2
unos Kgs C y Ca
unos gs S, P, Fe y Mg
pizcas de 20 elementos
[Fe(H
2
O)
6
]
3+
[Fe(H
2
O)
6
]
2+
E= 0.77 V: oxidante importante
O
2
H
2
O E= 1.229 V
[Ar] 3d
6
4s
2
Fe 26
55,847
Hierro
(0,65)
+3
Oh
(0,78)
+2
Oh
-1, 0, +I, +II, +lII, +IV, +V, +VI
Diagrama de Pourbaix
O
2
H
2
O
H
2
H
2
O Fe
2+
(aq)
Fe (s)
Fe
3+
(aq)
Fe(OH)
3
(s)
FeO
4
2-
(aq)
Propiedades redox
Enzimas involucradas en procesos de
transferencia electrnica y reacciones redox
K
ps
[Fe(OH)
3
] =10
-38
M
Fe
II
estabilizado
Fe
III
estabilizado
-0.12V
1.12V
La complejacin de Fe
III
consigue:
1. Solubilizarlo
2. Modificar su potencial redox
3. Modificar su afinidad por un sustrato
duros O>N>Cl>C>S blandos
HaberWeissFenton
Generacin del radical hidroxilo OH
Fe
2+
+O
2
Fe
3+
+ O
2
-
O
2
-
+ 2H
+
H
2
O
2
+ O
2
Fe
2+
+ H
2
O
2
OH

+OH
-
+ Fe
3+
Crucial para la vida evitar OH
!!!
Nunca Fe libre !!
mayor abundancia relativa en corteza
terrestre y mar
cinticamente lbil y termodinmicamente
estable
dos estados de oxidacin accesibles
disponibilidad limitada por su insolubilidad
maquinaria qumica capaz de captar,
transportar y almacenarlo
Cmo Los microorganismos capta el Fe de su forma
mineral?
SIDEROFOROS!
O
O
Fe
N
O
O R'
R
Fe
Siderforo lg -lg[Fe
3+
] E (mV)
Ferrioxamina B 30,5 26,6 -468
Enterobactina 49,0 35,5 -750

Fe
O
O
O
O
O
O
3-
K
f
=10
49
I
II
III
K
f
=10
31
Difusin
pasiva
Canales
especficos
Fe
3+
Siderforo
[Fe(Sideroforo)]
Receptor
especfico
X
Conclusin: Dominio I no es necesario !
Fe
HN O
O
O O O
NH
O
O
O
HN
O
OH
OH
OH
OH
OH
HO
I
II
III
Rh
R
R
HO
HO
O NH
HN
O
HN
O OH
R
R
OH
OH
OH
R
R
II
III
MECAN
Rh
Fe
Rh
Rh
Fe
Rh
O
O
O
O
O
O
N
O
N
O
N
O
II
III
Rh
Rh
O
O
O
O
O
O
3-
III
Rh
[Rh(cat)
3
]
Rh
Fe
Rh
Fe
Conclusin: Dominio II es necesario !
2. [Rh(cat)
3
] no inhibe interaccin enterobactina-membrana
R
R
HO
HO
O NH
HN
O
HN
O OH
R
R
OH
OH
OH
R
R
II
III
Fe Fe
Rh
R
R
HO
HO
O NH
HN
O
HN
O OH
R
R
OH
OH
OH
R
R
II
III
Rh
3. MECAM sin complejar no inhibe. [Rh(R-MECAM)] (R voluminoso) no inhibe
Conclusin: Dominio III con ion metlico es necesario
I
II
III
1. Dominio II y II son necesarios
2. Fe(III) es necesario: Si traes comida entras, si no, NO!
Diseo de nuevos frmacos
nuevas familias
de antibiticos
Arifamycin CGP 4832,
200 veces ms activo
Rifamycin
1El complejo Fe-Sideroforo se
ancla en la proteina FhuA
2La protena TonB interacciona
con FhuA para que esta deje pasar
el complejo Fe-Sideroforo
3La protena FhuD transborda al
Fe-sideroforo, a travs del
periplasma hasta la Permeasa
FhuD
[FeSiderophore]
Membrana externa
Membrana citoplasmtica
Periplasma
Citoplasma
FhuD
TonB
Fe-Desf er r i ox ami ne
FhuA
Permeasa
Por qu mecanismo el hierro es liberado del
complejo formado con el siderforo ?
Dos mecanismos propuestos:
Hidrlisis del ligando biolgico: estereasa.
Reducin Fe(III)Fe(II).
Desferroxiamina E =0.45
EnterobactinaE =0,75 V
Complejo 1:1
Complejo 1:3
E =0,35 V
Estereasa
Complejo 1:3
Impide Reaccin de Fenton
Fe
2+
+H
2
O
2
Fe
3+
+OH
-
+OH
TRANSFERRINA
Apotransferrina
Transferrina
lbulo N
lbulo C
I
II
I
II
Transferrina 80KD
Lactoferrina Serumtransferrina
Sangre 2.5 mg/ml Calostro 7 mg/ml
Leche 1mg/ml
S. Inmunolgico
His-253
Asp-60
Tyr-192
Tyr-92
Clatrina
Espacio
Extracelular
pH 7,4
Membrana
Celular
DMT1
Endosoma
Fe
O
O
O
O
O
O
N NH
O
+H
+
HCO
3
-
+H
2
Apo +Fe
3+
Mecanismo de liberacin de
Fe(III) de la transferrina
Fe
2+
H
+
H
+
Uso pertinente:
sntesis de
hemo- y no-
hemoprotenas
Almacenado
para usos
posteriores
25 mg/dia
evitar efectos dainos:
Formacin de radicales
Desarrollo de microorganismos patgenos
Uso pertinente:
sntesis de hemo- y no-hemoprotenas
Almacenado
para usos posteriores Ferririna
Fe
Impedir el Fe (libre)
La clula regula la absorcin y
almacenamiento de hierro en
funcin de sus necesidades
Niveles de Fe Altos Niveles de Fe bajos
se bloquea la sntesis de ferritina
y se incrementa la de TfR
se incrementa la sntesis de
ferritina y se disminuye la de TfR.
IRP (iron regulatory protein)
TfR m-ARN
IRP
IRP
Ferritina m-ARN
Sntesis de Ferritina
Sntesis de TfR
IRP IRP IRP
IRP IRP
IRP
Apo-IRP holo-IRP
Como la clulas mantiene
los niveles de Fe ?
Niveles de Fe Bajos
IRP
Niveles de Fe Altos
IRP
IRP
active site
Qu requisitos crees que debera tener una molcula para almacenar
Fe en los organismos vivos?
Requisitos del almacn ideal (los de cualquier almacn)
Gr an c apac i dad
Fc i l ac c esi bi l i dad del Fe c uando sea nec esar i o
I nac c esi bi l i dad a mol c ul as or gni c as i napr opi adas
Ferritina
Apoferritina 440KD
24 cadenas peptdicas
H =178 aa, L = 171 aa
Mineral de Fe
III
hidratado
up to 4500 Fe (0.25M)
13% Fe cuerpo humano
Apoferritin Ferritin
+
8nm
12nm
C3
2
3,5
L 12,5
C3
L 6
hidrfobos
hidrfilos
Proceso de biomineralizacin
matriz orgnica
grupos funcionales
Fe
3+
+ H
2
O
pH=7,4
Apoferritina
Ferrihidrita
Epidocrocita/Goethita FeO(OH)
eligiendo sitio
velocidad de formacin
estructura
grado de cristalinidad
Fe
2+
+ apoferritina
= 420 nm
No complejo con bipy
Fe
3+
+ apoferritina
Hidrxido Frrico
Fe
III
10
O
14
(OH)
2
Heavy Chain H
Light Chain L
Oxidacin
Mineralizacin
Se requiere Fe(II) y no Fe(III)
2Fe
2+
+O
2
[Fe
III
-O-O-Fe
III
] [Fe
III
-O-Fe
III
] +H
2
O
2
[Fe
III
-O-Fe
III
]+xH
2
O Fe
2
O
3
(H
2
O)
x
+4H
+
1Fe
2+
entra por los canales C3
Cadenas peptdicas H
2Fe
2+
se oxida en los centros Ferrosidasa
Centro Ferroxidasa
Oxidacin
+
Hidrlisis
Cadenas peptdicas L
Fe
2+
+ O
2
xido Fe
III
(?)
3FeO(OH) migra a los centros de nucleacin
Residuos Glutamato
4Crecimiento del ncleo
5El ncleo acta como catalizador Heterogneo
Plantea posibles mecanismos qumicos de eliminacin de Fe de la
ferritina
Liberacin Fe ferritnico
De qu forma la clula vuelve a
disponer del hierro ferritnico ?
En vivo no se conoce con exactitud !
4 opciones:
pH 3-9 T<85C
9,5 > pH < 3,5
1. Hidrlisis de la protena y liberacin de Fe
Pros y contras.
L L
2. Participacin directa de un agente quelatante
L
L
L
L
L
No!
lento!
slo molculas
pequeas?
N
N
O
N
NH
O
HO
O
N HO
O
O
+H
3
N
OH
L
Fe
N
O
O
N
O
O
N
O
O
Me
Me
Me
R
R
R
Fe
N
O
O
O
O
N
O
O
Me
Me
R
R
Fe
O
O
O
O
N
O
O
Me
R
1:1. Elipsoide, 7
3:1. Disco, 18
1:1. Elipsoide, 10
N
OH
O
Me
R
3-hydroxypyridinone
Hechos experimentales:
Se detecta el complejo 1:1
Se detecta el complejo 3:1
IgG inhibe estas observaciones
Conclusin:
Hydroxypyridinone accede a la cavidad
a travs de los canales hidrofbicos
?!
Robert Hider
0
25
50
75
100
%
i
r
o
n

r
e
m
o
v
e
d

f
r
o
m

f
e
r
r
i
t
i
n

i
n

1
h
pH 7.4
In abscence of urea
In presence of urea
acetohydroxamic benzohydroxamic
100mM 10mM 100mM 10mM
O
NH
OH
O
NH
OH
aceto- y benzohidroxmico
4
7
Conclusin:
Aceto- y benzohidroxmico
acceden al Fe ferritnico
En disolucin se detecta el complejo 3:1
La estructura de la ferritina es flexible (urea)
Inorg. Chem. 2005, 44, 2076
Dalton Trans. 2005, 811
E. Theil
3. Reduccin gradual de Fe(III)Fe(II) y difusin
rd
rd
L
rd
inner
sphere
outer
sphere
e
-
L
in vivo NO SE SABE el reductor !
Dennis Chasteen
Hemosiderina: la gran olvidada?
Forma til o de descomposicin?
No FerritinaHemosiderina
Diferente secuencia de aa
12% de Fe Hs
Iron overload
Fe insoluble
Fe menos accesible
Iron overload
Capa ms delgada,
irregular e incompleta
til: segundo almacn de Fe Formas degradadas de Fe
Ferritina-Neuroqumica
Fenton reaction
Fe
2+
+O
2
Fe
3+
+ O
2
-
O
2
-
+ 2H
+
H
2
O
2
+ O
2
Fe
2+
+ H
2
O
2
OH
+OH
-
+ Fe
3+
OH
OH
NH
2
+ OH
.
OH
OH
NH
2
HO
dopamina 6-hydroxydopamina
OH
OH
NH
2
HO
+
[(6-OHdopamine)
3
Fe
III
]6-OHquinona + Fe
II

Ferritina-Alzheimer
Fe es el in metlico ms abundante
Hasta los 40 aos.
Ferritina composicin: Fh(80) Ht(10) Mg(10)
Fe
Ferritina composicin: Fh(15) Ht(0) Mg(80)
Se observa tendencia en humano adulto (48 aos!)
Aparicin de hemosiderina
Cerebro standard
Cerebro alzheimer
En Alzheimer Fe fases con Fe
II
Facilita salida de Fe
II
y reaccin de Fenton
Desorden en ferritina origen del Alzheimer
Una posible va para diagnosticar la enfermedad
Conclusin
Hierro-Cncer
La ruta del Fe
Frmacos
Anemia
Nivel bajo de hemoglobina en sangre (no glbulos rojos).
Mltiples causas: deficiencia de hierro (anemia ferropnica)
mala alimentacin, mujeres embarazadas, menstruacin.
Cansancio (falta de O
2
en los msculos).
Frmacos: Fumarato ferroso, Gluconato ferroso, Succinato ferroso,
Sulfato ferroso, etc.
Feraheme: la nanoalternativa
EPO (recombinante)
Frmacos
N
OH
O
Me
R
Enfermedades asociadas con una acumulacin
incontrolada de hierro
Hemocromatosis Gentica (Altas acumulaciones de Fe)
Talasemia (Hemosiderosis-Altas acumulaciones en tejidos)
Ataxia de Friedreich( Altas acumulaciones en mitocondrias)
Parkinson (acumulacin de Fe en la mielina)
Alzheimer (Acumulacin de Fe a nivel cerebral)
Desferal: quelatoterapia de Fe
to be continued...
Soluble en H
2
O. SI
Absorcin oral. NO
Tiempo de metabolizacin adecuados. NO
Alta afinidad por Fe(III) (NTIP y TfR). SI y NO
Facilidad para excrecin. SI
$ NO
Requisitos del agente ideal-Desferal
Infusin intravenosa 8h/da (3das/semana), 40mg/Kg.
500 mg/60 $
750 pacientes/mes
Inters de empresas por sustituirlo
Se ha probado clnicamente contra malaria
(http://the-scientist.com/2012/04/13/),
ataxia de Friedreich, Leucemia, SIDA.
Desferal al da de hoy
Los polifenoles (catecoles en especial) tienen una enorme afinidad por
Fe
III
(enterobactina es un claro ejemplo).
Qu relacin puede tener este hecho con los aspectos beneficiosos
de los polifenoles naturales?

Hierro I Oxigeno La Vida Es Pura Bioinorganica PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Hierro I Oxigeno La Vida Es Pura Bioinorganica PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Departamento de Qumica Inorgnica

S-ar putea să vă placă și