Comment fonctionnent

Un inhibiteur de lenzyme de conversion dans lhypertension artrielle : le perindopril (Coversyl)

Lintroduction en thrapeutique, il y a une quinzaine dannes, des inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) a constitu lune des grandes innovations dans le domaine de la pathologie cardiovasculaire. Le rle jou par lenzyme de conversion de langiotensine (ECA), qui intervient dans plusieurs mcanismes de rgulation de lhomostasie circulatoire, explique la fois la puissance de laction des IEC et llargissement constant de leurs indications. Au premier rang de celles-ci, lHTA, objet de cette rubrique.

LECA, au cur des sytmes rnine-angiotensine et kallicrine-kinine

Les systmes rnine-angiotensine (SRA) et kallicrine-kinine interagissent, le premier tant vasoconstricteur et le second, vasodilatateur. Le bradykininogne circulant est transform en bradykinine active par la kallicrine. La bradykinine stimule la production par lendothlium de substances vasodilatatrices, monoxyde dazote (NO/EDRF) et prostacycline. Langiotensinogne circulant est transform par la rnine circulante en angiotensine I, dcapeptide inactif. Lenzyme de conversion, qui existe principalement sous forme circulante (scrte par lendothlium) et sous forme membranaire (cellules endothliales et musculaires lisses vasculaires), agit sur de nombreux substrats et en particulier sur langiotensine I et la bradykinine. LECA transforme langiotensine I inactive en angiotensine II, puissant vasoconstricteur, et dgrade la bradykinine vasodilatatrice en peptides inactifs : ces deux effets sont donc complmentaires dans la rgulation ou les anomalies des rsistances priphriques. Langiotensine II, outre son action vasoconstrictrice directe sur les

CML vasculaires, possde dautres effets prohypertenseurs : q stimulation du systme nerveux sympathique au niveau central et priphrique ; q induction dune hypertrophie et dune prolifration des CML des vaisseaux aboutissant une rigidification

et une perte de compliance du systme artriel. Dautres actions de langiotensine II (sur le systme aldostrone, sur les tissus cardiaque ou rnal) sont impliques et rendent compte dautres indications des inhibiteurs de lenzyme de conversion.

Inhiber lECA pour baisser les rsistances priphriques

Linhibition de lECA diminue les taux dangiotensine II circulante et augmente ceux de bradykinine active. Il existe aujourdhui de nombreux IEC qui diffrent par leur structure molculaire, leur pharmacocintique (dure daction, limination) et leur affinit tissulaire. A cet gard, le profil du perindopril (Coversyl) lui confre des proprits particulirement intressantes dans la prise en charge de la maladie hypertensive.

Le prsent article de cette rubrique a t ralis avec le soutien des Laboratoires Servier

Effets prohypertenseurs de lenzyme de conversion (ECA)

Bradykinine (active)

INHIBITION DES EFFETS DE LA BRADYKININE

Bradykinine (active) Prostacycline
Vasorelaxation

Mode daction antihypertenseur du perindopril (Coversyl)

Coversyl agit par lintermdiaire de son mtabolite actif, le perindoprilate. Celui-ci, en occupant les sites actifs de lenzyme de conversion (ECA), empche la transformation de langiotensine I inactive en angiotensine II active (puissant vasoconstricteur) et la dgradation de la bradykinine vasodilatatrice en peptides inactifs.
Bradykinine active

Rcepteur ECA

Activation de la phospholipase C

NO

Diminution du Ca++ intracellulaire

Dsactivation actine-myosine

Angiotensine I circulante

Lenzyme de conversion de langiotensine (ECA) 1) Inactive la bradykinine vasodilatatrice. 2) Transforme langiotensine I inactive en angiotensine II active.
Peptides inactifs

Peptides inactifs

Activation de la NO-synthase EFFETS DE LA BRADYKININE La bradykinine, lorsquelle nest pas dgrade par lECA, stimule la production par lendothlium de NO (EDRF) et de prostacycline : la baisse de concentration de Ca++ libre dans la CML entrane la suppression de linteraction actine-myosine et la vasorelaxation.

Inhibition des facteurs de croissances Le NO a par ailleurs un effet inhibiteur sur les facteurs de croissance. Linhibition de ces actions de la bradykinine par lenzyme de conversion renforce les effets de langiotensine II.

Angiotensine I inactive

Perindoprilate ECA

Perindoprilate

ECA

Inhibition de la fabrication dangiotensine II Effet antivasoconstricteur

Respect des fonctions de la bradykinine Effet vasodilatateur

Angiotensine II (active)

Normalisation de la pression artrielle

Enzyme de conversion de langiotensine (ECA) LECA existe sous forme circulante, scrte par les cellules endothliales, et sous forme membranaire (cellules endothliales et cellules musculaires lisses, CML). Echangeur Na+/H+
Le tonus vasculaire dpend de la concentration intracellulaire de calcium libre dans les CML. Celle-ci est augmente lorsque langiotensine II se fixe sur son rcepteur et active la phospholipase C, conduisant la formation des seconds messagers : IP3 et DAG. LIP3 entrane la dsquestration du Ca++ intracellulaire et la DAG, louverture dun canal calcique lent. La hausse du Ca++ libre intracellulaire entrane linteraction du couple actine-myosine et la vasoconstriction. Na+

Cellule musculaire lisse

H+

Coversyl permet ainsi linhibition des effets de langiotensine II et le respect des fonctions de la bradykinine. Cette action est prcoce, intense et prolonge. De plus, diffrents travaux mens avec le perindopril montrent une rduction de la prolifration cellulaire avec un effet spcifique sur la trophicit de la paroi vasculaire, indpendant de son action sur les chiffres tensionnels. En particulier, une tude rcente ralise chez lhomme montre, grce des biopsies dartres, que le perindopril normalise en 9 mois le rapport mdia/lumire des artres sous-cutanes rsistives (1).
Rapport media/lumire (%) 10 9,8** 2,6 7,8** 1,9 7,5 5 2,5 0 Hypertendus non traits Hypertendus Normotendus traits par Coversyl 4 mg *p < 0,05 **p < 0,01 7,9 2

PA (mm Hg) 160 140 120 Sans -coups tensionnels

90 70 Sans hypotension nocturne Avant traitement 9 21 Avec Coversyl 4 mg 7 Heures

Cellule endothliale

Stimulation des facteurs de croissance

Enregistrement ambulatoire de la pression artrielle lors dun traitement par le perindopril (2).

DAG

q Une normalisation tensionnelle, qui est observe ds le premier mois de traitement chez les sujets rpondeurs et qui se maintient sans chappement. q Une amlioration de la compliance artrielle. q Une rduction adapte et harmonieuse de lHVG de lhypertendu. Cest la conclusion du Pr Ollivier, qui a pu observer cette rduction par chocardiographie chez 800 hypertendus traits par Coversyl (4).
(1) I. Sihm, M. Mulvany, K. Thygesen, O. Lederdalle. Normalization of media to lumen ratio of human subcutaneous arteries during antihypertensive treatment with perindopril. Eur. Heart J., 1993 ; 14 : A 520. (2) J.P. Santoni, R. Asmar, J.G. Bizot-Espiard, M. Safar. Enregistrement ambulatoire de la pression artrielle lors dun traitement par le perindopril. Arch. Mal. Cur Vaiss., 1989 ; (1) : 51-6. (3) T. Morgan. Clinical efficacy of perindopril in HTA. Clin. Exp. Pharmacol., 1992 ; 19 (S 19) : 61-5. (4) F. Revel, H. Gallois, Y. Le Coz, R. Richard, J.P. Ollivier. Evolution de la masse ventriculaire gauche dans une population de 893 hypertendus. Effet dune intervention thrapeutique par le perindopril. Ann. Cardiol. Angiol., 1994, 43 (10) : 594-599.

Rcepteur AT1
Activation de la phospholipase C

Seconds messagers DAG IP3

Dsquestration du Ca++

Expression du Fibroblast Growth Factor

Normalisation sous perindopril du rapport mdia/lumire des artres sous-cutanes (1).

Ouverture dun canal calcique

Ce mode daction particulirement complet du perindopril permet : q Un contrle tensionnel rapide et durable tout au long du nycthmre. La demi-vie dlimination du perindoprilate est de 25 heures. Lactivit anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures aprs une prise unique et se maintient au moins pendant 24 heures (2), avec un rapport valle/pic de 78 % (3).

Membrane lastique interne

Elvation du Ca++ intracellulaire

Fibroblaste

VASOCONSTRICTION

Activation actine-myosine