Insuffisance cardiaque

La comprhension du rle des facteurs neuro-hormonaux transforme le traitement

Au moins 600 000 insuffisants cardiaques en France, et une mortalit dpassant 50 % 5 ans. Mais depuis quelques annes, larrive de nouveaux traitements tels que les IEC donne des raisons desprer. De plus, selon une nouvelle conception physiopathologique, des mdicaments aujourdhui contreindiqus, comme les btabloquants ou certains inhibiteurs calciques, pourraient bien amliorer le pronostic. Les rsultats de ltude PRAISE avec lamlodipine vont dans ce sens.

usquau dbut des annes 80, le traitement mdicamenteux de linsuffisance cardiaque chronique (ICC) se rsumait en un seul mot (et deux classes mdicamenteuses) : digitalodiurtiques. Le seul objectif envisageable tait alors de soulager le patient. Mais depuis moins de dix ans, il est devenu possible de prolonger lesprance de vie, en prvenant les accidents aigus et en amliorant ltat fonctionnel du malade, en attendant de corriger la dgradation de la fonction ventriculaire. A lorigine de cette rvolution : les rsultats obtenus dabord avec les nitrs, et surtout avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine (IEC). Mais ces rsultats positifs sest ajout une vritable refonte de notre conception des mcanismes physiopathologiques de linsuffisance cardiaque.

q LICC est essentiellement due, dans nos pays, la maladie coronarienne

Des processus adaptatifs mais dltres

et/ou lhypertension artrielle. Dans tous les cas, linsuffisance survient aprs une longue phase dhypertrophie cardiaque dite compense, au cours de laquelle le myocarde a tent de sadapter aux nouvelles conditions hmodynamiques cres par laltration de sa force de contraction ou par laugmentation des rsistances priphriques. Les processus adaptatifs mettent en jeu une modification de lexpression du gnome : le phnotype de la myosine se modifie, les isoformes rapides alpha tant

remplaces par les isoformes lentes bta pour dvelopper une contraction plus lente mais dintensit normale, tandis que les units contractiles se multiplient et que la circulation ionique est ramnage, ralentissant notamment la transition calcium, cest dire la sortie du calcium de la cellule et son recaptage par le rticulum. A la longue cependant, comme le souligne le Pr Bernard Swynghedauw (Paris), les phnomnes adaptatifs dclenchent des effets dltres. Le ralentissement de la vitesse de contraction entrane une diminution du dbit cardiaque, leffort puis au repos. Du coup se dclenchent des mcanismes compensateurs neurohormonaux destins prserver la perfusion des organes priphriques : lactivit du systme sympathique adrnergique et du systme rnineangiotensine-aldostrone sont augmentes. Malheureusement, cette mise en jeu provoque une augmentation des rsistances priphriques et une rtention hydrosode. Les hormones libres (et en particulier laldostrone), la cicatrisation des tissus ischmis dans la maladie coronarienne, et la snescence ellemme concourent linstallation dune fibrose ventriculaire, qui joue un rle dterminant dans laltration de la fonction du ventricule (remplissage diastolique ou contraction systolique), comme dans les troubles du rythme et la mort subite. Le ralentissement de la transition calcium (que traduit lallongement de lespace QT) est potentiellement

arythmogne (les troubles du rythme reprsentent prs de 40 % de la mortalit dans lICC). Et plus la dfaillance cardiaque saggrave, plus les phnomnes adaptatifs deviennent dltres. q Cette description de la physiopathologie de lICC montre le dfaut de lancienne conception, purement h-

COMMENT LES CATCHOLAMINES AGGRAVENT LICC

Les facteurs neuro-hormonaux, marqueurs pronostiques

modynamique, qui gouvernait jusqu ces dernires annes la recherche thrapeutique. En effet, on comprend aujourdhui quil est inutile et mme nuisible de chercher renforcer la contractilit ou rduire les rsistances priphriques si, ce faisant, on stimule encore lactivit neurohormonale. Linfluence nfaste de la stimulation des facteurs neuro-hormonaux (noradrnaline, facteur atrial natriurtique, endothlines vasoconstrictrices) est bien tablie dans la littrature, et confirme par les effets bnfiques des mdicaments action anti-hormonale tels que les IEC, affirme le Pr Michel Komajda (Paris). Les travaux de ce spcialiste (et dautres chercheurs) ont dmontr que les concentrations sanguines de ces facteurs taient dexcellents marqueurs de svrit de lICC, bien corrls avec les quatre classes NYHA* de gravit de la maladie. Aprs infarctus du myocarde, ces concentrations auraient mme une va-

es effets nfastes des catcholamines sur le cur dfaillant sont bien connus : augmentation de la consommation en oxygne du myocarde (tachycardie et vasoconstriction) ; rtention hydrosode (stimulation de la scrtion de rnine, augmentation de la rabsorption tubulaire) ; perturbation du remplissage du ventricule gauche ; diminution de la perfusion myocardique ; effet arythmogne (potentialis par lhypokalimie et lhypomagnsmie) ; effet toxique direct par libration de radicaux libres. De plus, excessivement stimuls, les rcepteurs adrnergiques du myocarde subissent une down regulation et perdent leur sensibilit, ce qui supprime laspect positif de laction des catcholamines sur le cur.

leur pronostique suprieure celle de la fraction djection ventriculaire. q Une rvaluation de lensemble de la thrapeutique mdicamenteuse de lICC est donc en cours. Certaines classes se voient contestes, dautres sont aujourdhui por-

Rvaluer larsenal thrapeutique

teuses despoir. Le Pr Simon Weber (Paris) en a fait une revue critique. Les inhibiteurs de lenzyme de conversion sont devenus le socle du traitement de lICC ! Vasodilatateurs et freinateurs du systme rnine-

angiotensine, ils sont systmatiques, sauf contre-indication formelle, affirme le Pr Weber. Le traitement doit commencer par de faibles posologies, qui seront augmentes jusqu la branche haute de la fourchette, si la tolrance le permet. Ce point est capital, car lchec provient souvent dune posologie trop faible. On pourrait envisager qu posologie plus faible, les IEC soient indiqus chez les sujets porteurs dune dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique. Par ailleurs, les antagonistes de langiotensine ne semblent pas actuellement partager avec les IEC leur action sur lICC. Les diurtiques sont peu prs

LES TENTATIVES DADAPTATION DU SYSTEME CARDIO VASCULAIRE METTENT EN JEU DES FACTEURS NEURO-HORMONAUX NOCIFS

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Pr Vacheron Pr Guize

La diminution des performances cardiaques et la baisse du dbit qui sensuit

entrane la mise en jeu de mcanismes compensateurs

pour aboutir une vasoconstriction priphrique et une hypervolmie destine maintenir la perfusion de lorganisme.

Il sensuit une augmentation de la pr et de la post-charge qui accrot le travail cardiaque et la dysfonction ventriculaire.

I.C. : CAUSES VARIES

prcharge (insuffisance mitrale) postcharge (HTA) Altrations myocardiques (insuffisance coronarienne)

Postcharge
Dbit cardiaque Stimulation du systme rnineangiotensinealdostrone Libration de rnine Aldostrone Elvation des pressions et des volumes ventriculaires Perturbation de la relaxation et de la contractilit Pression basse Rabsorption de Na Hypertrophie compensatrice
HYPERVOLMIE

Dbit cardiaque Stimulation du systme sympathique Angiotensine II

Noradrnaline
TACHYCARDIE

Prcharge
Perfusion tissulaire

Perfusion tissulaire Pr Weber Pr Packer

Rcepteurs AT2 VASOCONSTRICTION Fraction djection

Fraction djection Elvation des pressions et des volumes ventriculaires Pr Komajda Pr Swynghedauw Perturbation de la relaxation et de la contractilit

Sources
Symposium Insuffisance cardiaque : traitements davenir organis Paris, par les laboratoires Pfizer sous la prsidence des Prs Andr Vacheron et Louis Guize (Paris).

Hypertrophie compensatrice

A.I.M. 1995 N 23

N 23 1995 A.I.M.

AMLODIPINE ET TUDE PRAISE

PREMIERS RSULTATS POSITIFS DUN INHIBITEUR CALCIQUE DANS LINSUFFISANCE CARDIAQUE

Aprs une tude prliminaire chez des insuffisants carssayer une nouvelle dihydropyridine dans lICC pouvait diaques modrs, ltude PRAISE (Prospective Randomized paratre inconsidr aprs les tudes ayant constat que AmlodIpine Survival Evaluation) a t organise chez 1 153 la nifdipine et la nicardipine, utilises pour leur effet vasosujets souffrant dICC svre (classe III ou IV) malgr un dilatateur, provoquaient une dtrioration clinique. traitement par IEC, digitaliques et diurtiques. Tous ont Cependant, explique le Pr Milton Packer (New York), reu 5 ou 10 mg/j damlodipine ou un placebo. Dans chaque lensemble des travaux sur le traitement de lICC a pergroupe, ltude avait ds sa conception t stratifie en un mis de montrer que leffet des mdicaments essays sous-groupe de coronariens (732 en tout) et un sous-groupe ne dpend pas directement de leur classe, mais de de non-coronariens (en tout, 421 patients atteints de carleur action sur les facteurs neuro-hormonaux et nodiomyopathie dilate). tamment sur les catcholamines et sur le systme rnineAu terme de ltude (aprs 33 mois de traitement), angiotensine. Le point commun entre les produits nocifs les rsultats globaux, jugs en termes de morbi-mortaest lactivation de ces facteurs neuro-hormonaux. Il ntait lit, ont dabord permis de conclure la scurit demdonc pas absurde dessayer lamlodipine (Amlor), vaploi de lamlodipine chez les insuffisants carsodilatateur ne stimulant pas lactivit neurodiaques, mme graves (placebo 42 % contre 38,9 % sous hormonale. amlodipine : NS). On sait que leffet de lamlodipine est progressif (donc Mais des rsultats encore plus intressants ont t fourquil ne dclenche pas de tachycardie rflexe) et que la monis par la stratification en fonction de ltiologie. Si lamlolcule possde une forte slectivit artrielle (donc pas defdipine et le placebo sont quivalents chez les coronariens, fet inotrope ngatif aux doses utilises). La molcule pourlamlodipine entrane une forte rduction de la mortarait mme (peut-tre par une action au niveau de lit chez les non-coronariens : 21,5 % contre 34,9 %, lexpression gntique) entraner une diminution de lactisoit une rduction de 45 % (p = 0,001). vit neuro-hormonale. De plus, lamlodipine pourrait exerCe rsultat corrobore en fait ltude CIBIS (sur le bicer des effets anti-oxydants protgeant les cellules myosoprolol), les car- diques. t r a v a u x Toutes ces sur lamiodarone actions, qui nont Mortalit toute cause dans les groupes ICC ischmique ( gauche) et certains traplus rien voir et ICC non ischmique ( droite) : lamlodipine rduit de 35 % la temprature vaux sur les diavec le blocage dans le 2 e groupe, mais est sans effet dans le 1er gitaliques, qui calcique, ne sont montraient dj pas forcment une meilleure partages par les 40,3 % 40,1 % activit des proautres produits 34,9 % duits essays dits inhibiteurs sur les ICC calciques, ni dtiologie non mme par les ischmique. autres DHP. Ce 21,5 % Pour mieux qui montre une connatre lactifois de plus que vit de lamlodinos classificapine dans cette tions actuelles pathologie, lturisquent fort de PRAISE II est dtre rependj organise. ser. Placebo Amlodipine Placebo Amlodipine

puisquils diminuent lentre du calcium ncessaire la contraction des fibres myocardiques, peuvent tre en thorie inotropes ngatifs et sont actuellement contre-indiqus. Mais on sait quils comprennent plusieurs sous-classes. Diltiazem et vrapamil, ayant un net effet inotrope ngatif direct, sont carter demble. Les plus anciennes des dihydropyridines aggravent les symptmes et dtriorent la tolrance leffort en administration rpte, malgr leur effet vasodilatateur. Mais des dihydropyridines plus rcentes, telles que lamlodipine , possdent un effet vasodilatateur quivalent sans pour autant stimuler lactivation neuro-hormonale. Elles seraient donc intressantes dans lICC.

PRAISE : 45 % de rduction de la mortalit des IC non coronariens sous amlodipine

Ltude PRAISE (voir encadr cicontre) a affirm la scurit demploi de lamlodipine dans lICC et montr sa supriorit sur le placebo en cas dICC non ischmique, avec 45 % de rduction de la mortalit. Sans que lon puisse aujourdhui retenir une nouvelle indication de lamlodipine pour le traitement de linsuffisance cardiaque, conclut le Pr Guize, il apparat cependant que cet antagoniste calcique, contrairement dautres, peut tre utilis sans crainte dans linsuffisance cardiaque traite par ailleurs par IEC, diurtiques et digitaliques (puisque tel tait le cas dans ltude PRAISE), avec en outre la probabilit dun gain, pour les patients dont linsuffisance cardiaque nest pas ischmique. q A la lumire de ces nouveaux concepts et de llargissement de la panoplie thrapeutique disponible, le praticien est conduit une rvaluation de son attitude vis--vis de linsuffisance cardiaque. Ne faudrait-il pas dpister (grce, notamment, lchocardiographie) et, ds lors, prendre en charge les sujets sans troubles fonctionnels, mais porteurs dune insuffisance ventriculaire gauche ? A cette question pose par le Pr Simon Weber, il est encore difficile de rpondre affirmativement, mais peut-tre plus pour longtemps. s Dr Frank Stora
* NYHA : New York Heart Association, socit lorigine de la classification internationale des ICC selon leur gravit.

toujours associs aux IEC. Au contraire de ces derniers, une faible posologie suffit pour obtenir leffet recherch sur la rtention hydrosode. Il faut mettre part la spironolactone, intressante pour son effet anti-aldostrone, mais manier avec prudence du fait de son action hyperkalimiante. Les digitaliques ont vu leur ancienne suprmatie vivement conteste. Leur faible action inotrope passe aujourdhui au second plan. Ils resensibiliseraient le barorflexe sinocarotidien dsensibilis par lexcs de stimulation noradrnergique, et diminueraient lactivit rnine plasmatique et le taux sanguin de noradrnaline. Ltude DIG, comparant grande chelle digitalique et placebo, devrait dans quelques mois rpondre de faon fiable aux interrogations des prescripteurs. Les inotropes positifs non digita-

liques essays ont en revanche donn des rsultats trs dcevants, que lon explique par la stimulation des facteurs neuro-hormonaux. Les drivs nitrs sont une bonne alternative aux IEC en cas de contreindication, ou peuvent y tre associs en cas defficacit insuffisante. Ils amliorent cependant davantage ltat fonctionnel que la survie. Les vasodilatateurs tels que lhydralazine et la prazosine ont galement lAMM dans linsuffisance cardiaque, en association aux IEC. Mais lhydralazine a un effet tachycardisant qui pourrait faire reconsidrer son emploi. En revanche, la prazosine, tant alphabloquante, a lavantage de rduire la surstimulation adrnergique. Les anti-arythmiques de classe I ont des effets trs dltres et sont carter, mme en prsence de troubles du rythme.

Lamiodarone, en revanche, si ses effets bnfiques ne sont pas pour linstant confirms, na pas deffet nocif.

Btabloquants, amlodipine des rsultats encourageants

Les btabloquants, utiliss petites doses, sont encore contests (et contre-indiqus selon leur AMM). Mais ltude CIBIS a du moins montr leur scurit demploi. Directement actifs sur la surstimulation adrnergique, ils seraient particulirement indiqus en cas de trouble du rythme, en cas dICC non ischmique, et en association avec les IEC, qui produiraient une up regulation des rcepteurs bta. Les antagonistes calciques enfin,

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

A.I.M. 1995 N 23