Neurologie

Les anti-pileptiques

Des scalpels chimiques pour tudier lpilepsie

Comme cela sest fait pour dautres affections, la physiopathologie de lpilepsie pourrait bnficier de lamlioration des connaissances sur le mode daction de ses traitements. Les cibles des antipileptiques sont encore mal connues, mais elles sont coup sr multiples, et diffrentes selon le mdicament. Lapparition dun nouvel antipileptique tel que la gabapentine (Neurontin) na donc pas seulement un intrt clinique.

Agoniste mdicamenteux NEURONE GABAERGIQUE DFICIENT = dysfonctionnement du systme inhibiteur auquel il participe

UN TRAITEMENT AUX AGONISTES DU GABA permet 1 doccuper les rcepteurs au GABA postsynaptiques

Rcepteur au GABA post-synaptique

EPILEPSIE PARTIELLE TEMPORALE

rtablissant ainsi linhibition du neuromodulateur

Crise sans traitement Les agonistes du GABA soulagent les crises

PETIT MALABSENCE

EFFETS NEUROPHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES DES AGONISTES GABAERGIQUES

Leffet oppos des agonistes du GABA sur lpilepsie partielle temporale et sur le petit mal-absence rvle que ces deux formes dpilepsie ont des mcanismes diffrents.

et donc linhibition de la transmission nerveuse dpendante de celui-ci

Crise sans traitement Les agonistes du GABA aggravent les crises

Sources
q Symposium international Perspectives nouvelles sur lpilepsie organis Paris par les Laboratoires Parke-Davis, sous la prsidence du Pr E.H. Reynolds (Londres), prsident de la Ligue internationale contre lpilepsie. q Confrence de presse de lancement du projet CAROLE.

ne crise pileptique est provoque par des dcharges hypersynchrones de neurones crbraux organiss en rseaux o rgne normalement un quilibre entre mcanismes excitateurs et inhibiteurs. Mais ce mcanisme commun peut sexprimer trs diffremment selon les neurones concerns. Cest pourquoi les trois grandes formes de crises pileptiques (crises convulsives gnralises, crises gnralises non convulsives de type absence et crises partielles) sont des entits nettement distinctes, qui ne rpondent pas aux mmes mdicaments. Les nouveaux anti-pileptiques, dvelopps sur des bases rationnelles, ont des modes daction (un peu) mieux connus : ils peuvent tre actifs sur lexcitabilit membranaire, sur les systmes neuronaux impliqus dans la dcharge, sur les circuits nerveux de contrle en dehors du foyer pileptogne Ces mo-

lcules peuvent ainsi tre utilises comme des scalpels chimiques pour mieux comprendre la physiopathologie des pilepsies.

Le GABA : des rles opposs selon le type dpilepsie

q Lquipe du Pr Christian Marescaux (Strasbourg) a ainsi tudi les crises gnralises de type absence chez le rat, aprs avoir dcouvert et slectionn une souche de ces animaux crises spontanes. Les absences sont marques sur lEEG par une dcharge de pointes-ondes bilatrales et synchrones. Ces manifestations lectriques relvent dun dysfonctionnement dune boucle nerveuse thalamo-corticale li lactivit rythmique excessive de neurones thalamiques. Les pointes-ondes (et les absences)

sont supprimes par lthosuximide, la trimthadione, le valproate de sodium, la lamotrigine et les benzodiazpines. Lthosuximide et la trimthadione agiraient en bloquant les courants calciques de bas voltage de type T induits au niveau des neurones thalamiques par la transmission GABA-B. Lefficacit de la lamotrigine est mal explique. Les benzodiazpines agissent peut-tre sur la substance noire, qui participe au contrle de diverses pilepsies sans tre elle-mme foyer pileptogne. Au contraire, la phnytone, la carbamazpine et le vigabatrin sont peu ou pas efficaces sur les absences, alors quils sont utiliss avec succs dans les crises partielles (1). Quelle que soit leur activit prcise au niveau des synapses, tous les agonistes du GABA (tel le vigabatrin) aggravent les absences, alors quils sont efficaces dans lpilepsie partielle temporale (2). La non-efficacit de la carbamazpine comme celle

N 23 A.I.M. 1995

A suivre
Gastro-entrologie Thrapie gnique

de la phnytone sont mal expliques. De mme, on ignore pourquoi la gabapentine, nouvelle molcule active sur les crises partielles, ne lest pas sur les absences, alors quil ne sagit pas dun GABAmimtique (voir ci-aprs).

Epilepsie partielle : la gabapentine en monothrapie ?

q Quant aux pilepsies partielles (ou focales), les GABAmimtiques ne suffisent pas toujours les contrler. Lexploration lectrique des pilepsies partielles temporales rebelles montre que ces formes seraient lies la propagation des dcharges travers plusieurs structures nerveuses anatomiquement diffrentes et nayant pas les mmes proprits lectriques (excitabilit gnrale, expression des sous-catgories de rcepteurs au GABA ou des rcepteurs aux acides amins excitateurs). Or, si une telle zone pileptogne multistructurale est en cause, souligne le Pr Patrick Chauvel (Rennes), un m-

en associations : la molcule na pas dinteractions avec les autres antipileptiques (phnytone, carbamazpine, acide valproque, phnobarbital). Aprs la phnytone, commercialis en 1938 et qui reste un traitement de rfrence de lpilepsie gnralise, aprs lthosuximide, mdicament antiabsences majeur apparu en 1960, la gabapentine est le troisime anti-pileptique des laboratoires Parke-Davis. Cet acide amin de structure proche de celle du GABA franchit rapidement la barrire intestinale et la barrire hmatomninge, avant dtre absorb par les cellules crbrales la manire dun nutriment. Mais la molcule nest pas un GABAmimtique, prcise le Dr Mark Pierce (Parke-Davis, Ann Arbor, Etats-Unis). Son mode daction est encore mal connu. Elle nagit pas sur les sites classiques des anti-pileptiques, mais peut-tre sur des rcepteurs spcifiques de lhippocampe et du nocortex. Des essais en cours valuent la possibilit de lutiliser en monothrapie, chez ladulte et chez lenfant. q De tels travaux, encore fragmen-

Le misoprostol, de lestomac au duodnum

epuis novembre 1989, le misoprostol (Cytotec, laboratoires Searle) est le seul anti-ulcreux indiqu dans le traitement prventif des lsions gastriques induites par les AINS chez le patient risque, g notamment. Cette indication est aujourdhui largie au traitement prventif des lsions duodnales induites par les AINS. Cet largissement dAMM succde notamment ltude MUCOSA (F. E. Silverstein et coll., Misoprostol Ulcer Clinical Outcome Safety Assessment, Ann. Intern. Med. 1995, 123, 4 : 241-249). Organise par Searle la demande de la FDA, MUCOSA (multicentrique randomise en double insu contre placebo) a port sur 8 843 patients (ge moyen : 68 ans) souffrant de polyarthrite rhumatode et traits par AINS. 25 patients dans le groupe misoprostol et 42 dans le groupe placebo ont prsent des complications gastro-duodnales graves. Ltude a ainsi fait la preuve que le misoprostol (200 mg x 4 par jour), co-administr aux AINS, rduit de 40 50 % lincidence des complications gastroduodnales graves lies ces mdicaments chez des patients souffrant de PR. 20 % des patients du groupe misoprostol (contre 15 % du groupe placebo) ont arrt le traitement, dans la plupart des cas cause dune diarrhe. Sans reprsenter une parade absolue contre lagressivit gastrique des AINS, le misoprostol offre donc la possibilit de recourir ces mdicaments mme chez des sujets paroi gastroduodnale fragile. s

Une usine franaise de vecteurs de gnes

ransgne vient douvrir Illkirch, prs de Strasbourg, une unit de production de vecteurs de gnes. Dans un premier temps, elle fabriquera les vecteurs de transfert de gnes (cellulaires, viraux ou synthtiques) destins aux essais cliniques, puis, dans un deuxime temps, elle les produira industriellement. Il sagit dune tape dcisive pour le dveloppement de la thrapie gnique, a dclar Alain Mrieux, prsident de la socit, qui na pas cach son intention de mettre sur le march avant la fin du sicle les premiers mdicaments de thrapie gnique. Lobjectif devrait tre atteint, dans la mesure o plusieurs essais cliniques utilisant des vecteurs viraux dvelopps en amont par Transgne sont en cours ou vont dbuter trs prochainement dans les quatre domaines choisis par la socit : la mucoviscidose, les myopathies, le cancer et le sida. Citons pour exemple les deux essais dj raliss : ladministration par arosol dadnovirus-CFTR (gne codant pour la protine dfectueuse CFTR) dans les voies respiratoires de patients atteints de mucoviscidose (centre hospitalier de Lyon-Sud) et ladministration intra-tumorale directe dadnovirus-bta galactosidase (tude de marquage) chez des malades atteints de carcinome bronchique (Institut GustaveRoussy, Paris). A terme, lunit pilote pourra produire plusieurs milliers de doses. Son fonctionnement ne devrait crer aucun problme environnemental, car toutes les mesures ont t prises pour rpondre la fois aux rgles de bonnes pratiques de fabrication de lindustrie pharmaceutique et aux contraintes de confinement lies lutilisation dorganismes gntiquement modifis. Sa ralisation a t rendue possible grce un partenariat actif de Transgne avec les collectivits territoriales de Strasbourg et dAlsace, lAssociation franaise contre les myopathies (AFM) et lAssociation franaise de lutte contre la mucoviscidose (AFLM). Complmentaire des laboratoires de recherche et dveloppement situs Strasbourg, elle concrtise la volont des deux principaux actionnaires de Transgne, BioMrieux Alliance et Pasteur-Mrieux, de sinstaller sur le crneau de la thrapie gnique, essentiellement occup aujourdhui par lindustrie amricaine. s

RSISTANCE AUX ANTI-PILEPTIQUES

CAROLE VALUE LES CRITRES PRONOSTIQUES

a Fondation franaise pour la recherche sur lpilepsie, ne en 1991, a cr en 1994 un rseau de recherche clinique baptis Observatoire de lpilepsie et associant les pileptologues privs et ceux des hpitaux publics. En partenariat avec les laboratoires ParkeDavis, lObservatoire a labor le projet CAROLE (Coordination active du rseau Observatoire longitudinal de lpilepsie). CAROLE vise dterminer le devenir mdical et social moyen terme de sujets ayant prsent une premire crise pileptique ; valuer la filire de soins de cette premire crise et son cot, direct et indirect ; tablir enfin la valeur prdictive des critres pronostiques de pharmacorsistance. 1 200 2 000 patients, adultes et enfants, consultant pour une premire crise de caractre pileptique certain ou probable, seront inclus sur un an (19951996) et suivis durant deux ans. Les pilepsies pharmacorsistantes ont un poids mdical et financier qui justifie de leur porter

une attention particulire. Elles sont dfinies par la persistance de crises pileptiques, frquentes et/ou invalidantes, chez un patient compliant trait depuis au moins deux ans. Ces formes reprsentent 17 20 % des pilepsies, mais leur cot est de lordre de 45 % du cot total de ces affections. Actuellement, quatre lments laissent prsager une pharmacorsistance lors des premires crises : q survenue de crises partielles, surtout avec rupture de contact ; q dficit neurologique ou psychiatrique associ aux crises ; q frquence de crises leve avant traitement ; q histoire familiale dpilepsie. Par la suite, dautres facteurs laissent prsager une rsistance progressive aux anti-pileptiques : q gnralisation des crises partielles ; q survenue rpte dtats de mal ; q apparition sous traitement de nouveaux types de crises ; q dgradation de lEEG.

ORL

Infections respiratoires rcidivantes chez lenfant : Biostim est rentable

es infections rhinopharynges reprsentent le premier motif de consultation en ORL et en mdecine gnrale chez lenfant de 6 mois 7 ans. Les tudes en double insu contre placebo ralises sur lefficacit du RU 41740 (Biostim) dans la prvention de ces infections ont fait lobjet dune mta-analyse. 165 enfants ont t inclus, formant deux groupes homognes et similaires. Les rsultats montent que les enfants ayant reu une cure de 3 mois de Biostim ont eu moins dinfections que les enfants sous placebo : 31,6 % de moins durant les 6 mois dobservation. Cet avantage sobserve aussi bien durant le traitement que pendant les trois mois qui suivent. En fonction de ces rsultats et du cot moyen dune infection respiratoire chez lenfant (358 F pour lassurance maladie, 199 F la charge des mnages, 583 F de cots indirects), le cot du traitement est largement compens par les conomies engendres en vitant des infections. s

dicament troitement cibl sur une de ces proprits risque fort dtre peu efficace. Mais une association de deux produits peut tre trs active, car synergique. On voit ici lintrt de la gabapentine (Neurontin). En pratique, la gabapentine est indique chez des patients souffrant dpilepsie partielle, en association avec les autres antipileptiques lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces. Atout important pour un produit appel tre utilis

taires, sur le mode daction des antipileptiques, clairent dj les rles opposs jous par le GABA dans les absences (pro-pileptique) et dans les crises partielles (anti-pileptique). Ils permettent ainsi denvisager une classification des anti-pileptiques. s Serge Caudron
(1) Voir propos du vigabatrin (Sabril, laboratoires Marion-Merrell-Dow), rcemment commercialis en France, notre article dans AIM n 21. (2) Voir AIM n 22, rubrique Futurs.

Neurologie

Floxyfral 100 scable

a fluvoxamine, antidpresseur srotoninergique, est aujourdhui disponible sous une forme scable, qui remplace lancienne afin dadapter le plus finement possible la posologie (de 50 300 mg/jour) la rponse clinique du patient. La posologie la plus habituelle reste cependant de 100 mg/jour, soit un comprim, en une seule prise. s

A.I.M. 1995 N 23