MEDICAMENTS 1994-1995 : 17 innovations tudies dans A.I.M.

Orifice calibr au laser Compartiment suprieur : nifdipine micronise

Hypertension

Compartiment infrieur : agents osmotiques Membrane semi-permable l'eau

1
L'eau traverse la membrane et permet la mise en suspension de la nifdipine

3
L'accroissement de volume du compartiment expansible provoque une augmentation de pression qui pousse la suspension de nifdipine travers l'orifice calibr

La nifdipine en comprim osmotique : efficace 24 heures/24

es inhibiteurs calciques sont aujourdhui considrs comme des antihypertenseurs efficaces et bien tolrs, rappelle le Pr Michel Safar (Paris). Au premier rang dentre eux figure depuis 1978 la nifdipine, premire des dihydropyridines, principal groupe de cette classe. Cependant, en raison de sa demi-vie courte, ce mdicament devait tre administr plusieurs fois par jour pour assurer une diminution stable de la pression artrielle. Cest pourquoi Bayer Pharma a utilis pour ChronAdalate LP 30 mg, destin au traitement de lHTA en monoprise, un nouveau dispositif galnique, le comprim osmotique. q Ce systme confre ChronAdalate LP 30 mg un rapport valle/pic correspondant aux exigences de la FDA (cest--dire suprieur 50 %). Tmoin ltude italienne Nifdipine comprim osmotique coordonne par le Pr Alberto Zanchetti (Milan). Le rap-

2
Simultanment, elle imbibe le compartiment osmotique et provoque son gonflement

4
La libration de nifdipine se poursuit peu peu durant environ 36 heures

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Une fois toute la nifdipine libre, l'enveloppe vide, insoluble, sera limine dans les selles Le devenir du comprim osmotique (ou gastro-intestinal therapeutic system) de ChronAdalate LP 30 mg.

port valle/pic de ChronAdalate LP 30 mg est de 81 %, sans variations tensionnelles notables. De plus, leffet antihypertenseur de ChronAdalate LP 30 mg est maintenu au del des 24 heures, ce qui garantit une couverture satisfaisante mme si une prise est retarde. q Lefficacit de la nifdipine comprim osmotique sur la PA a t dmontre par une srie de travaux cliniques. On note en particulier que ChronAdalate LP 30 mg contrle efficacement le pic tensionnel matinal. Dans le cadre de lessai N-CAP (Nifedipine Circadian Anti-ischaemic Program) portant sur 207 patients hypertendus coronariens, ChronAdalate LP 30 mg rduit de faon significative la frquence de survenue des pisodes dischmie myocardique et attnue de faon marque le pic matinal de survenue de ces pisodes ischmiques. Linnovation reprsente par ChronAdalate LP 30 mg permet ainsi la nifdipine, dont lefficacit est reconnue mais dont la demi-vie est relativement brve, dexercer ses qualits sur les 24 heures en conformit avec les exigences pharmacocintiques les plus rcentes, avec lavantage dune monoprise quotidienne. (AIM 11, p. 14)

Le nicorandil, premier activateur des canaux potassiques

Angor

e nicorandil, commercialis sous le nom dIkorel par le Laboratoire Bellon et dAdancor par le Laboratoire Merck-Clvenot, est le premier reprsentant dune nouvelle classe thrapeutique destine traiter langor : les activateurs des canaux potassiques. Louverture des canaux potassiques permet au potassium de sortir de la cellule et dhyperpolariser la membrane et entrane donc une baisse de la concentration intracellulaire en calcium. De ce fait, les CML se relchent, provoquant une vasodilatation. Les ACP ont un double mode daction : ils entranent la fois un accroissement des apports doxygne au myocarde, par dilatation des artrioles coronaires intramyocardiques, et une rduction des besoins, par vasodilatation des artres priphriques. Cette vasodilatation, en

diminuant la post-charge, soulage le travail du cur. Mais cet effet ACP, le nicorandil ajoute un effet complmentaire de type nitr, li un groupement N02 qui fait l'originalit de cette molcule parmi les ACP. Cet effet se traduit par une dilatation des coronaires picardiques, accroissant les apports doxygne, et une dilatation des veines priphriques (diminution de la prcharge), rduisant les besoins. Cependant, la diffrence de laction des drivs nitrs, cet effet ne se heurte pas un phnomne dchappement et persiste en cas daltration de lendothlium (athrosclrose, angioplastie). Selon le Pr Jean-Marc Lablanche (Lille), Ikorel a une efficacit comparable celle des btabloquants et des inhibiteurs calciques dans le traitement de langor deffort. Le principal effet indsirable est repr-

sent par des cphales, en gnral spontanment rversibles. Lexprience quotidienne des praticiens qui lont expriment, confirme quil sagit dun mdicament particulirement maniable comme traitement de fond de langor stable deffort en premire intention.
(AIM 11, p. 10) Langor rsulte dun dsquilibre entre les apports en O2 au myocarde et les besoins de celui-ci, qui dpendent du travail fournir. Lever les rsistances artrielles priphriques soulage le travail du cur (diminution de la postcharge) et dilater les coronaires augmente les apports en O2. La vasodilatation recherche passe par une diminution de la concentration en calcium des cellules musculaires lisses (CML) des vaisseaux. Les activateurs des canaux potassiques y parviennent en hyperpolarisant la membrane cellulaire ce qui, en particulier, ferme les canaux calciques voltage-dpendants et empche lentre du calcium dans les CML.

A.I.M. 1995 N 21

Post-infarctus

AMM pour le lisinopril, ds les 24 premires heures aprs un infarctus

S
ept vies supplmentaires sauves au bout de seulement six semaines, pour mille patients en infarctus la phase aigu, hmodynamiquement stables, traits selon les normes actuelles C'est ce que paraissent pouvoir raliser les IEC, et pas seulement chez les malades prsentant des signes d'insuffisance cardiaque. Quelques mois aprs la publication dans le Lancet des rsultats de ltude GISSI, une extension dAMM vient dtre accorde au lisinopril (Zestril, Znca Pharma ; Prinivil, Dupont Pharma). Dans GISSI 3, 19 394 patients hmodynamiquement stables et ayant bnfici par ailleurs du traitement standard de linfarctus, ont reu des doses de lisinopril dans les 24 heures suivant un infarctus, sans tenir compte de lexistence ou non dune insuffisance cardiaque. Les rsultats furent trs positifs. Non seulement le lisinopril rduit bien le risque de mortalit, de manire significative, mais il le fait trs prcocment : les courbes de survie se sparent ds le premier jour et une diffrence de 11 % est atteinte la fin de lessai, la sixime semaine. Les mmes rsultats favorables se retrouvent dans les deux sous-populations risque dfinies dans le protocole, les sujets gs (> 70 ans) et les femmes. Enfin, la tolrance a t bonne, puisque 82,4 % des malades ont poursuivi le traitement jusqu'au terme de l'tude. Les rsultats de GISSI 3, cohrents avec ceux dISIS 4, montrent que ladministration prcoce dun IEC lensemble des malades cliniquement stables, la phase aigu de linfarctus, peut tre globalement et rapidement bnfique. (AIM
20, p. 17)

Les trois points cls

Le Pr. Alain Castaigne rsume en trois points lapplication pratique de cette nouvelle indication. q Il est dangereux dadministrer des IEC par voie veineuse et/ou trop fortes doses chez des patients ayant une pression artrielle basse (1). q Il est utile de prescrire des doses faibles dIEC per os tous les patients ayant un infarctus du myocarde, condition que la pression artrielle soit stable et que laccroissement des doses soit trs progressif . q Il est utile de poursuivre les IEC au del de lhospitalisation pour tous les patients qui ont eu des symptmes dinsuffisance ventriculaire gauche pendant la priode hospitalire ou pour ceux qui ont des signes chographiques de dysfonction marque du ventricule gauche.
(1)Compte tenu des rsultats dcevants dune tude ancienne o lIEC tait administr en IV.

Illustration J.-C. Michel

Hypertension

Le losartan, premier antagoniste des rcepteurs de langiotensine II

C
ontrairement aux IEC qui bloquent une tape de la formation de langiotensine II, les antagonistes des rcepteurs de langiotensine interviennent sur les sites terminaux dactions de lhormone, quels que soient son origine, plasmatique ou tissulaire, et son mode de synthse, dpendant ou non de lintervention de lenzyme de conversion. Premier agent de cette nouvelle classe dantihypertenseurs, le losartan a t dvelopp par les laboratoires MSD et est aujourdhui commercialis sous le nom de Cozaar. Bloquant slectivement les rcepteurs AT1 de langiotensine, le losartan agit de faon spcifique et dose-dpendante sur la rponse pressive langiotensine. Cette spcificit lui confre une activit antihypertensive importante sans induire les effets secondaires des autres antihypertenseurs, en particulier des IEC (oedme, toux), effets dus en grande partie laccumulation de bradykinine et de substance P. Leffet antihypertenseur du losartan a t compar ceux obtenus avec un placebo, ou avec dautres principes actifs (IEC, bta-bloquants et inhibiteurs calciques) dans 16 essais internationaux. A raison de 50 100 mg par jour en une seule prise, il sest rvl comparable ceux des produits de rfrence quels que soient lge, le sexe et le degr de svrit de lHTA. Il sest caractris par une apparition progressive, sans hypotension excessive aprs la premire prise et une action persistant pendant au moins 24 heures avec un rapport valle-pic satisfaisant (suprieur 70 %). Cette action prolonge du losartan est lie son mtabolisme : lors du premier passage hpatique, la molcule, non peptidique, est en partie transforme en un mtabolite galement trs actif sur la pression artrielle et dont la dure de vie est beaucoup plus longue que celle de la molcule mre (6 7 heures au lieu de 2 heures). Parce quil ne se lie aucun autre rcepteur autre que lAT1, ni aucune hormone, enzyme ou canal ionique, le losartan possde aussi un bon profil de tolrance. Le pourcentage deffets secondaires, semblable celui du placebo (13,3 %), est nettement infrieur ceux obtenus avec les comparateurs, surtout en ce qui concerne la toux (3,1 % contre 8,8 % sous IEC). Elimin par voie biliaire, le losartan peut tre prescrit chez linsuffisant rnal. Le losartan est indiqu en premire intention dans le traitement de lHTA essentielle quel que soit lge du patient. Il peut galement tre associ un autre antihypertenseur. La frquence minime de la toux permet surtout de le prescrire aux hypertendus toussant sous IEC. Le losartan offre donc une alternative intressante aux thrapeutiques existantes dans le traitement de lHTA puisque le nombre dhypertendus non quilibrs en monothrapie reste lev. Mais, comme toujours larrive dune nouvelle classe thrapeutique, seul le recul permettra de juger de tous les effets du produit, en particulier de ses effets bnfiques sur la morbidit et la mortalit cardiovasculaires et rnales chez lhomme.
(AIM 18, p. 10)

Mcanisme daction du losartan

Systme rnine-angiotensine Systme kallikrine-kinine

Angiotensine I (inactive) Enzyme de conversion

Bradykinine (active)

Angiotensine II (active)

Bradykinine (inactive) Lenzyme de conversion transforme dune part langiotensine I, inactive, en angiotensine II vasoconstrictrice, et dautre part, la bradykinine vasodilatatrice en bradykinine inactive. Le losartan nagit pas sur lenzyme de conversion, mais directement VASODILATATION sur les r cepteurs AT1 de langiotensine I, inhibant son action vasoconstrictrice.

Losartan

AT2

VASOCONSTRICTION

Maladie coronarienne

Le vrapamil dans le post-infarctus

P
our la premire fois, un inhibiteur du calcium a reu une extension dAMM dans le post-infarctus. Le vrapamil (Isoptine 120 mg, Laboratoires Knoll) est maintenant indiqu dans la prvention secondaire de linfarctus du myocarde, en labsence dinsuffisance cardiaque et en cas de contre-indication ou dintolrance un traitement par btabloquant. Cette nouvelle indication dcoule principalement des rsultats de ltude DAVIT II (Danish Verapamil Infarction Trial II). Ce travail danois en double insu contre placebo a port sur 1 775 patients. Les sujets traits ont reu, partir de la deuxime semaine aprs un infarctus et pendant 18 mois, 360 mg/j de vrapamil (3 Isoptine 120). Chez les 1 161 patients nayant pas prsent de dcompensation cardiaque, on a observ sous vrapamil une rduction significative de la mortalit et des rcidives dinfarctus. La prise en charge du post-infarctus progresse continuellement. Aprs les bloquants et les inhibiteurs de lenzyme de conversion, cette grande premire pour un inhibiteur calcique ouvre une nouvelle voie.
20
Placebo, pas de dcompensation cardiaque Placebo, dcompensation cardiaque Vrapamil, pas de dcompensation cardiaque Vrapamil, dcompensation cardiaque

Taux cumul de mortalit (%)

16

12

Taux de mortalit dans le post-infarctus en fonction du traitement et de lexistence ou non dune dcompensation cardiaque chez les patients de ltude DAVIT II. La diffrence entre le traitement classique + placebo et le traitement classique + vrapamil nest pas significative chez les insuffisants cardiaques. Elle est significative (p = 0,02) en faveur du vrapamil en labsence dinsuffisance cardiaque.
(Daprs Am. J. Cardiol. 1990 ; 66 : 779-785)

0 0 180 360

Jours

540

A.I.M. 1995 N 21

Troubles lipidiques

Prvention de linfarctus chez le coronarien hypercholestrolmique : AMM pour la pravastatine

L
a possibilit de rduire la morbimortalit coronarienne en corrigeant dventuelles anomalies lipidiques par des hypolipidmiants a t longuement value dans des tudes de prvention primaire (chez des patients porteurs dune hypercholestrolmie mais nayant aucun trouble cardiovasculaire) et de prvention secondaire (chez des hypercholestrolmiques ayant dj des troubles cardiovasculaires). Elles ont globalement montr que la baisse du cholestrol limite dune part le risque cardiovasculaire et diminue dautre part la progression des lsions, le risque dun vnement coronaire et la mortalit, toutes causes confondues. Ces constatations sont dautant plus nettes que la rduction de la cholestrolmie est plus importante, mais elles sont vrifies mme pour des taux initiaux de cholestrolmie relativement peu levs (entre 2,12 et 3,09 g/l dans ltude 4S). q La pravastatine elle-mme (Elisor, Bristol-Myers Squibb, et Vasten, Spcia) a t value dans cinq tudes contre placebo particulirement marquantes. A la suite de cellesci, elle est devenue le premier hypolipidmiant recevoir lAMM pour la prvention des infarctus chez le coronarien ayant une hypercholestrolmie svre modre. Les tudes PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary arteries), REGRESS (REgression Growth Evaluation Statin Study), PLAC II (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotids) et KAPS (Kuopio Atherosclerosis Prevention Study) ont fait lobjet dune mta-analyse, regroupant ainsi prs de 2 000 patients suivis pendant deux ou trois ans. Celle-ci confirme limportance du bnfice clinique apport : ralentissement de lvolution de lathrosclrose, rduction de 62 % du risque dinfarctus du myocarde mortel et non mortel, diminution de 51 % des dcs dorigine coronaire et rduction de 44 % de la mortalit globale (ce dernier chiffre nest pas significatif, en raison sans doute de la dure La mesure chographique de lpaisseur de la paroi artrielle (Intima + Mdia), non trautrop courte des travaux et des efmatique, fiable et peu coteuse, pourrait dans un proche avenir tre utilise pour une dtection cible des patients haut risque vasculaire (Clich Dr Touboul, Paris). fectifs insuffisants). Le bnfice clinique apparat ds la premire anne de traitement. la pravastatine inhiberait la 9 mois aprs le dbut du traitement), Le bnfice est encore plus net et formation du thrombus plaquetpose la question du mcanisme dacplus prcoce dans ltude PMS-CRP taire, donc celle dune thrombose. tion impliqu dans la prvention des (Pravastatin Multinational Study il se pourrait enfin que lendoaccidents vasculaires aigus par plaque Group for Cardiac Risk Patients), ou thlium cesse de fabriquer du NO (vaathromateuse. Plusieurs hypothses tude 118 . Celle-ci a montr, ds sodilatateur et anti-agrgant puissant) ont t proposes : le sixime mois de traitement par lorsquil est infiltr par les LDL : un lappauvrissement en LDL pravastatine en monothrapie, une traitement hypocholestrolmiant des plaques dathrome, ds les rduction de 92 % des vnements relativement court pourrait suffire premiers mois de traitement, les cardiovasculaires graves. rendre lendothlium une foncrendrait plus dures , plus stables tion normale. (AIM 17, p. 14) en quelque sorte, prvenant leur fisq Lapparition prcoce de leffet suration et les accidents coronariens. bnfique de la pravastatine (6

Nphropathie diabtique : AMM pour le captopril

Diabte

cidment, comme lcrivait peu prs le Pr Opie (voir AIM 14), les inhibiteurs de lenzyme de conversion sont une classe qui bouge ! Le premier dentre eux, le captopril (Lopril, Captolane), dj indiqu dans lHTA, linsuffisance cardiaque et le postinfarctus avec insuffisance ventriculaire gauche, vient de recevoir une extension dAMM ainsi libelle : Nphropathie diabtique macroprotinurique du diabte insulinodpendant. Le traitement au long cours par le captopril ralentit la progression de linsuffisance rnale. Cette extension dAMM tire les conclusions dune tude de Lewis parue lan dernier dans le NEJM, et montrant que le captopril rduit de 50 % le risque combin de mortalit et de morbidit rnales chez les diabtiques insulinodpendants (diminution du nombre de recours la dialyse ou la transplantation). Le captopril est le premier mdicament a avoir dmontr une telle activit, lie non seulement la rduction de la PA, mais aussi un effet nphroprotecteur spcifique indpendant, observ la posologie de 50 100 mg/j. (AIM 16)

Glomrulopathie diabtique
pression artrielle leve Capillaire effrent

IEC

Les dommages causs par la glomrulopathie diabtique sont indirectement rduits par la diminution de la pression capillaire glomrulairesous leffet des IEC. De plus, les IEC semblent avoir un effet protecteur spcifique sur lendothlium vasculaire.

Microalbuminurie

N 21 1995 A.I.M.

Crise migraineuse

Le sumatriptan, de la physiopathologie au traitement

P
lus de 12 % de la population franaise souffre de migraine et 70 % des crises sont juges fortes ou extrmement fortes, saccompagnant de nauses et de vomissements et ayant des rpercussions socio-professionnelles importantes. On comprend ds lors quun traitement efficace soit attendu avec beaucoup dintrt la fois par les patients et par les mdecins. La mise au point du sumatriptan, agoniste des rcepteurs 5-HT1, et notamment des 5-HT1 vasoconstricteurs, est le rsultat de travaux entrepris ds 1972 par des chercheurs des Laboratoires Glaxo, la suite de la dcouverte du rle important jou par la srotonine dans la gense de la crise migraineuse. q Le sumatriptan agit sur la cause directe de la douleur migraineuse : la vasodilatation des vaisseaux mnings. Son action vasoconstrictrice lective et trs rapide sur ces vaisseaux en fait, lheure actuelle, dans sa forme injectable (Imigrane), le traitement le plus efficace des crises migraineuses. Daprs les 27 essais contrls internationaux au cours desquels 4 000 patients ont trait plus de 20 000 crises par sumatriptan souscutan, le soulagement de la douleur est obtenu au bout de deux heures chez 73 90 % des sujets (contre 20 34 % pour le placebo). La rponse vasomotrice apparait ds la 10me minute. Au bout de 30 minutes, prs de 50 % des migraineux sont dj soulags. Lefficacit du sumatriptan a galement t dmontre sur les symptmes dacompagnement de la crise : nauses, vomissements, photophobie, phonophobie.
q Les contre-indications sont prcises : angor deffort ou de repos, antcdent dIM ou dIC, HTA non contrle, traitement anti-dpresseur par un inhibiteur du recaptage de la srotonine ou un IMAO. Lassociation avec lergotamine ou ses drivs est contre-indique au cours dune mme crise. q Lutilisation du sumatriptan est soumise quelques rgles de bon usage :

V Blocage de la libration des neuropeptides

Sumatriptan Blocage des impulsions douloureuses V

Le sumatriptan est rserv au traitement des crises de migraine svres lorsque les autres traitements nauront pas t efficaces au cours des crises prcdentes (Imigrane, non rembours par la Scurit sociale) et au traitement de la crise dalgie vasculaire de la face (Imiject, rembours 65 %). Si la douleur rsiste au sumatriptan, une seconde injection est inutile. Celle-ci nest justifie que si la douleur a dabord cd la premire mais est rapparue Lefficacit du sumatriptan ne doit pas faire oublier les autres traitements usuels qui gardent leur place en fonction de lintensit des crises. Elle ne doit pas faire ngliger non plus les traitements de fond lorsque les crises sont frquentes. (AIM 12, p. 10)

Vasoconstriction Le sumatriptan agit ds linstallation de la douleur. Il exerce une action vasoconstrictrice quasi lective sur les vaisseaux crbraux. De plus, il serait capable dempcher la libration des neuropeptides vaso-actifs par les terminaisons trigminales centrifuges et de bloquer la conduction des impulsions douloureuses par le trijumeau sensitif.

Normalisation

Le modafinil transforme le traitement de la narcolepsie

Neurologie

a narcolepsie, dcrite en 1880 par Glineau, est une des affections du SNC les plus mconnues. En gnral, la maladie nest diagnostique et donc correctement traite quaprs plus de dix ans dvolution. q Elle est caractrise par deux symptomes majeurs constants : La narcolepsie se manifeste par une somnolence diurne culminant en accs de sommeil irrsistibles, qui peuvent durer quelques minutes ou des heures. La cataplexie, totalement distincte des accs de sommeil, consiste en une perte du tonus musculaire associe des manifestations motionnelles comme le rire, la colre, la peur ou la joie. Si la symptomatologie est typique, la clinique suffit pour faire le diagnostic. Les examens complmentaires (enregistrement polygraphique du sommeil et typage HLA) ne sont ncessaires que dans les formes incompltes sans cataplexie. q Longtemps domin par les amphtaminiques, le traitement de la narcolepsie fait appel des molcules veillantes, assurant une lvation prolonge du niveau de vi-

gilance sans avoir les inconvnients des amphtamines. Aujourdhui commercialis par les Laboratoires Lafon, le modafinil (Modiodal) est un activateur des synapses noradrnergiques intgres dans les circuits capables de stimuler la vigilance (voir schma). Sa cible probable est reprsente par les rcepteurs postsynaptiques. Lefficacit du modafinil sur les troubles de la vigilance de la narcolepsie a t dmontre contre placebo par une amlioration significative de ltat dveil, valu soit subjectivement par le mdecin et le patient, soit objectivement par le test de maintien de lveil. Le modafinil, non seulement diminue la somnolence, mais amliore les performances psychomotrices impliquant les capacits dattention. Enfin, lexcellente tolrance du produit et labsence de dpendance dans un traitement au long cours ont t galement confirmes. q Rappelons que la prescription du modafinil est soumise des rgles prcises, car son utilisation doit tre rserve la narcolepsie documente. (AIM 14, p. 12)

Eveil Sommeil paradoxal Sommeil ondes lentes

A partir de la formation rticule (en vert), des projections atteignent la moelle pinire, le tronc crbral, le cervelet et le cortex, qui contrle en retour la formation rticule activatrice (FRA). Les neurones de la FRA sont situs dans le raph (neurones srotoninergiques) et dans le locus coeruleus (neurones noradrnergiques). Ce sont ces derniers qui sont activs par le modafinil.

A.I.M. 1995 N 21

Psychiatrie

Le moclobmide, IMAO slectif : de linhibition la rgulation

F
ruit dune recherche logique mene par les Laboratoires Roche, le moclobmide (Moclamine) est un inhibiteur slectif et rversible de la monoamine oxydase A. Son mode daction original lui permet dexercer une rgulation du mtabolisme de lensemble des catcholamines crbrales impliques dans les dpressions, avec une trs bonne tolrance. q Le moclobmide inhibe de faon slective la MAO A, ce qui autorise la dgradation par la MAO B des monoamines non transmettrices (telle la tyramine). q Cette inhibition est rversible : si la concentration en substrat devient excessive, lenzyme retrouve son activit ; une intoxication est donc pratiquement impossible. Leffet sexerant sur les trois systmes, leur quilibre physiologique est respect. q De plus, la liaison entre linhibiteur et lenzyme nest pas du type tout ou rien , comme le serait une inhibition purement dose-dpendante. Il sagit en fait dune premire : une liaison souple, dpendant de la structure spatiale des deux molcules. Tout se passe comme si la MAO A reconnaissait le moclobmide comme une amine endogne. Linhibition de lenzyme sadapte donc troitement aux variations de la scrtion de catcholamines. Le moclobmide mrite ainsi le titre de rgulateur tri-aminergique.(1) Enfin, daction trs spcifique, le moclobmide ninterfre pas avec la libration ni avec la recapture des amines, et nagit pas (au contraire des tricycliques) sur les autres systmes de rcepteurs crbraux. q Le moclobmide est actif sur tout le spectre des dpressions, endognes ou non, y compris chez les dysthymiques souffrant dune dpression majeure surajoute (double dpression). Leffet sur le ralentissement correspond sans doute laction sur le systme dopaminergique, non influenc par les autres types dantidpresseurs. q La bonne tolrance traduit la spcificit daction : les effets secondaires les plus frquents sont des nauses (observes dans 6 10 % des cas, elles cdent en gnral au bout de quelques jours de traitement), des cphales, un syndrome excitationirritabilit et une insomnie dendormissement. Cette bonne tolrance fait du moclobmide un excellent antidpresseur chez le sujet g, avec une amlioration de llan vital, du comportement moteur et du sommeil.
(AIM 14, p. 16)
(1) Un autre antidpresseur IMAO A slectif, la toloxatone (Humoryl), a t commercialis en France il y a quelques annes. Sa fixation sur la MAO A est rversible, mais diffrente de celle du moclobmide et nentrane pas une adaptation similaire de linhibition enzymatique.

Prcurseurs

Synthse

Sites daction thoriques des antidpresseurs Parmi les nombreuses possibilits thoriques damlioration de la neurotransmission monoaminergique (flches orange), deux seulement ont montr leur efficacit thrapeutique : linhibition du recaptage des amines (7 : tricycliques et inhibiteurs du recaptage de la srotonine) et linhibition du catabolisme de ces amines (8 : IMAO). La multiplicit et la complexit des rcepteurs (4) et des seconds messagers (5) explique quaucun mdicament efficace ces niveaux nait pu tre commercialis. De mme, laugmentation des hydroxylases, enzymes limitantes de la synthse des catcholamines et de la srotonine (2), nest quune perspective.

8 7

Dgradation

Recaptage

Rtrocontrle

Libration

Stimulation

Amplification

Epilepsie : le vigabatrin est disponible en ville

Neurologie

serv jusquici lusage hospitalier, le vigabatrin, anti-pileptique inhibant la GABA transaminase, peut dsormais tre prescrit par tous les praticiens libraux, et cela ds lchec de la monothrapie. En effet, si la monothrapie reste le traitement de lpilepsie en premire intention, force est de reconnatre quen pratique quotidienne, la premire monothrapie choue malheureusement dans 10 40 % des cas. Quel stratgie adopter alors ? Doit-on tenter plusieurs monothrapies successives ou passer rapidement une bithrapie ? Cette question est en fait un peu thorique puisque la substitution dun anti-pileptique par un autre comporte toujours une phase dassociation, le retour la monothrapie ne se faisant que dans un second temps souligne le Dr Pierre Loiseau (Bordeaux). En revanche, se pose le problme du choix du mdicament le plus adapt parmi
N 21 1995 A.I.M.

ceux actuellement disponibles. Ce choix est en gnral guid par la smiologie des crises. Dans le cas des pilepsies partielles mal contrles par la carbamazpine (quil y ait ou non gnralisation secondaire), le Dr Pierre Jallon (Genve) prconise la prescription de valproate de sodium lorsquil sagit dun syndrome focal idiopathique et lassociation de vigabatrin (Sabril) pour les pilepsies symptomatiques et/ou cryptogntiques. En inhibant spcifiquement la GABA transaminase, une enzyme qui dgrade le GABA (neurotransmetteur inhibiteur), le vigabatrin augmente la quantit de GABA disponible, augmentant les potentiels inhibiteurs et favorisant le contrle des crises. Selon les dernires tudes, cette association permet de supprimer les crises dans 18 % des cas chez ladulte et 30 % des cas chez lenfant.

Lorsque les crises sont bien contrles par la bithrapie, une monothrapie par le vigabatrin peut tre tente aprs un laps de temps qui dpendra du dlai qui a spar les deux dernires crises. Le Dr Loiseau propose dattendre dix fois ce dlai.

Mais en tout tat de cause, pour lensemble des neurologues, lassociation du vigabatrin au valproate de sodium ou la carbamazpine constitue la premire tape de la polythrapie.

Sabril en pratique
Le vigabatrin (Sabril) peut tre prescrit dans le traitement anti-convulsivant par tous les praticiens libraux sans condition particulire dans le cadre de ses indications : traitement des pilepsies rebelles, particulirement des pilepsies partielles de ladulte et de lenfant, lexclusion du petit mal, en complment du traitement antrieur. Du fait de lirrversibilit de la liaison vigabatrin-enzyme, qui lui confre une trs longue dure daction, Sabril peut tre prescrit en monoprise quotidienne et ne ncessite pas de surveillance des taux plamatiques. Sabril est bien tolr et na pas deffet dltre sur les fonctions cognitives. Il peut donc tre prescrit tout ge, y compris chez le nourrisson. Il peut tre associ sans problme non seulement aux autres anti-pileptiques, mais aussi aux autres mdicaments (contraceptifs oraux par exemple) car il nest pas li aux protines plasmatiques, nest pas inducteur enzymatique et nest pas mtabolis.

Hormonologie

La somatostatine inhibe lhormone de croissance

Hypothalamus Somatostatine

Le lanrotide, analogue de la somatostatine : 2 I.M par mois au lieu de 3 S.C. par jour
A
prs le Dcapeptyl LP, premier analogue de synthse de la LHRH indiqu dans le cancer de la prostate, la pubert prcoce, lendomtriose et la PMA, Ipsen Biotech met la disposition du corps mdical le lanrotide, Somatuline LP 30 mg, un analogue peptidique de la somatostatine. Le mdicament a obtenu lAMM dans deux indications : lacromgalie qui reste volutive en dpit des traitements antrieurs, et les tumeurs carcinodes digestives. Ayant lui aussi bnfici de la technique de micro-encapsulation, il possde une forme galnique qui garantit une libration prolonge du peptide des taux efficaces et constants et assure au patient une couverture denviron deux semaine aprs une seule injection intramusculaire. q La consquence de cette prouesse technologique ralise par les chercheurs dIpsen Biotech est capitale: elle permet de passer de deux trois injections par jour avec les autres formes disponibles jusqu prsent, deux ou trois injections par mois avec le lanrotide. Le rythme dadministration peut en effet tre port dix jours si les rponses biologique et clinique sont insuffisantes aprs trois mois de traitement. Quoiquil en soit, grce ce nouveau traitement, on devrait assister dans les deux indications cites plus haut, une optimisation de la qualit de vie des patients et une nette amlioration de lobservance du traitement. q La somatostatine est scrte dans divers points de lorganisme et a galement de multiples sites daction. Elle est capable dinhiber non seulement la scrtion dhormone de croissance mais aussi celles dun grand nombre dhormones digestives exocrines ou endocrines. Elle exerce aussi une action inhibitrice sur les facteurs de croissance impliqus dans la prolifration tumorale. q Le lanrotide est un peptide de synthse plus court que la molcule naturelle (8 amino-acides au lieu de 14). Il possde une forte affinit pour les rcepteurs priphriques la somatostatine (hypophysaires et pancratiques) ce qui lui confre une bonne spcificit daction tant sur la scrtion dhormone de croissance que sur celles des autres hormones digestives. q A condition que les modalits pratiques de linjection soient bien respectes, lefficacit et la tolrance du produit sont excellentes. Dans lacromgalie, une tude portant sur 123 patients a montr que le lanrotide permet dobtenir un bon contrle biologique de la scrtion de GH et du taux dIGF1 (Insulin growth factor), reflet de lactivit de la GH, accompagn dune amlioration rapide des symptmes (sueurs, cphales, infiltration des extrmits) En ce qui concerne les tumeurs carcinodes digestives, 86 % des patients inclus dans un essai multicentrique ont rpondu au lanrotide par une baisse tant en nombre quen intensit des flushes et des diarrhes. (AIM 19, p. 10)

Hypophyse

Hormone de croissance (GH)

Rcepteurs des hpatocytes

IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1)

Rcepteurs des cellulescibles (os, muscles, etc.)

Gyncologie

Infertilit fminine : la premire FSH hautement purifie

L
a FSH est une des hormones-cls de la stimulation ovarienne utilises dans les diffrentes techniques de procration mdicalement assite (FIV, GIFT). Grce un procd de purification utilisant des anticorps monoclonaux anti-FSH obtenus par biotechnologie, les laboratoires Serono sont arrivs produire la Metrodine HP, un mdicament dans lequel le rapport principe actif/protines urinaires trangres est totalement invers par rapport celui des produits existants (HMG, FSH classique). Metrodine HP contient en effet 95 98 % de FSH, donc moins de 5 % de protines trangres alors que les autres prparations de gonadotrophines provenant durine de femmes mnopauses (hMG) en contenaient plus de 95 % et peine 5 % dun mlange de FSH et de LH ! q Lautre particularit du produit est justement la quasi suppression de LH (moins de 0,001 %), hormone lutinisante induisant la maturation folliculaire finale puis lovulation et qui par consquent semble avoir des effets dltres sur le taux de grossesse en rduisant notamment les chances de lovocyte dtre fcond, de simplanter ou de survivre.
q Le rsultat de cette purification est une augmentation significative de lactivit spcifique de la FSH qui permet de disposer dune

Autres protines (LH)

FSH

Purification de la FSH par les anticorps monoclonaux 1 Lurine provenant de femmes mnopauses est filtre travers un milieu o sont fixs des anticorps monoclonaux anti-FSH. La FSH est capte par ces anticorps, tandis que les autres protines, et notamment la LH, sont limines. 2 La FSH pure est ensuite rcupre. Un principe simple simple pour une technique plus dlicate, on sen doute, mettre en uvre lchelle industrielle ! La FSH ainsi purifie (Metrodine HP) est indique chez les femmes infertiles du groupe II de la classification de lOMS, cest--dire celles qui souffrent dun dysfonctionnement de laxe hypothalamo-hypophysaire et qui prsentent une spaniomnorrhe ou une amnorrhe.

meilleure reproductibilit dun lot lautre, et daffiner les protocoles de stimulation ovarienne, donc de gagner en efficacit et en prcision. q Lautre avantage de la purification est une moindre antgnicit et un volume dinjection plus faible do une diminution des effets secondaires quelquefois observs : douleur linjection, rougeurs cutanes, oedme q De ce fait, Metrodine HP peut tre administre aussi bien par voie intra-musculaire que par voie souscutane, linjection sous-cutane pouvant tre ralise par la patiente elle-mme. q Lutilisation de FSH dorigine humaine, si purifie soit-elle, posant des problmes dapprovisionnement, les laboratoires Serono ont entrepris la production de celle-ci par gnie gntique. Deux jumeaux, baptiss Karine et Cdric, sont dj ns dans le cadre des essais de phase III de cette FSH de lan 2000 ! (AIM 15, p. 16)

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La premire association calcium-vitamine D

Ostoporose

remire association orale calcium-vitamine D3 aux doses reconnues efficaces, Idos (Laboratoires Innothera) possde deux indications : dune part, la correction des carences vitamino-calciques chez le sujet g, dautre part, lapport vitamino-calcique en association certains traitements de lostoporose. q Le sujet g est particulirement expos lostoporose. Lostoporose du sujet g, dite de type II, est souvent lie une hyperparathyrodie, elle-mme secondaire une carence vitamino-calcique. Dans cette population, les apports calciques sont en effet frquemment infrieurs 600 mg par jour en raison dune baisse des apports alimentaires et/ou des capacits dabsorption intestinale. En ce qui concerne la vitamine D, les chiffres ne sont gure meilleurs. Do lintrt de supplmenter ce groupe dindividus en calcium et vitamine D. q La seconde indication sadresse aux femmes mnopauses souffrant dune ostoporose de type I confirme, et traites par des sels de fluor

et des biphosphonates. Daprs les donnes pidmiologiques, 17 % des femmes atteignant 50 ans en 1995 auront une fracture osseuse avant la fin de leur vie, si elles ne se soumettent pas un traitement prventif (Traitement hormonal substitutif) ou, faute de celui-ci, un traitement curatif ! q Lintrt dune supplmentation vitamino-calcique a t confirm par plusieurs tudes dont celle du Pr Meunier (Lyon). Ce dernier a montr quun traitement quotidien comportant 1,2 g de calcium et 800 UI de vitamine D3 (les deux produits tant absorbs sparment) permettait de rduire de 23 % lincidence des fractures du col fmoral dans une population fminine de plus de 70 ans. q Ce type de traitement posait nanmoins deux problmes : une mauvaise observance et un risque de surdosage en vitamine D. En proposant Idos, un traitement facile prendre (un comprim croquer trs friable), agrable (got citron), et sr, le laboratoire Innothera espre donc amliorer la compliance des sujets gs, dautant que ceux-ci sont sou-

vent traits au long cours et polymdicaments. q Lefficacit thrapeutique de cette nouvelle formule a t objective dans une tude comparative Idos versus les deux principes actifs pris sparment, tude portant sur 91 sujets institutionaliss. Idos a normalis les taux de PTH, reflet de lquilibre phosphocalcique, ainsi que les taux de 25(OH)D, reflet du pool vitaminique. (AIM 19, p. 16)

Dans le tissu osseux, les prcurseurs des ostoclastes, ceux des ostoblastes et les ostoblastes matures contiennent des rcepteurs la vitamine D. Cest par leur intermdiaire que la 1,25(OH)2D induit la diffrenciation des ostoclastes et des ostoblastes. Mais les ostoclastes isols ne rpondent pas la vitamine D : il semble donc que celleci agisse indirectement, en activant les ostoblastes qui, leur tour, stimuleraient les ostoclastes en librant des cytokines.

La vitamine D active la diffrentiation des cellules osseuses et rgule leur mtabolisme. Prcurseur ostoclastique Vitamine D Prcurseur ostoblastique

+
Ostoclaste

+ +
Cytokines Ostoblaste

Diacerhine : freiner larthrose en inhibant lIL 1

Rhumatologie

interleukine 1 (IL 1), est un messager intercellulaire, ou cytokine, implique dans de multiples phnomnes inflammatoires. A ce titre, elle tient une place importante dans le cercle vicieux arthrosique responsable de la destruction du cartilage. De nombreux lments ont permis de mettre en vidence le rle de lIL 1 dans le mcanisme physiopathologique de la maladie arthrosique. A partir de ce moment-l, la recherche dun traitement capable de linterrompre tait logique. Plusieurs molcules ont t testes et les Laboratoires Negma ont slectionn le driv di-actyl de la rhine. q Ds les premires expriences ralises in vitro, la diacerhine (Art 50) sest montre capable dinhiber la production dIL 1 par le cartilage articulaire arthrosique : elle rduit la scrtion de collagnase et stimule la synthse de collagne et de protoglycanes. Par ailleurs, laction de la diacerhine sur lIL 1 ne saccompagne daucune inhibition de la production de Pg E2. Prcision dimportance : on sait que les AINS classiques, qui agissent en inhibant la phospholipase A2, rduisent la production de cette Pg E2, prostaglandine ncessaire la protection de la muqueuse gastrique contre lacidit. Lintrt de la diacerhine a t ensuite confirm par de multiples exprimentations animales. q Chez lhomme, plusieurs tudes ont t mens chez des patients atteints de gonarthrose ou de
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de la DIacerhine dans lArthrose de Hanche) sont coxarthrose. Celles effectues chez des gonarthroattendus dans le courant de 1997. (AIM 15, p. 10) siques dmontrent que la diacerhine est efficace sur la douleur et la gne fonctionnelle de larthrose, et que sa tolrance gastrique est excellente. Une autre tude a rassembl 288 patients atteints de coxarthrose et traits durant 2 mois par diacerhine et placebo, Cellules inflammatoires D-R tnoxicam et placebo, diacerhine et phagocytaires et tnoxicam, ou double placebo. Interleukine 1 Lefficacit de la diacerhine sur la gne fonctionnelle et la douMtalloprotases leur se manifeste plus progressivement que celle du tnoxiAH cam, mais devient quivalente aprs la 6e semaine. La tolrance gastrique de la diacerhine a t CS quivalente celle du placebo. Principal effet secondaire du produit : des selles molles voire une diarrhe, qui survient dans 30 % des cas environ et entrane parfois (9 % des cas) larrt du traitement. q Enfin, une vaste tude mulAu dbut de larthrose, les cellules inflammatoires et phagocytaires (maticentrique a t lance en 1993 crophages, polynuclaires, lymphocytes) et les synoviocytes sont activs. pour valuer en clinique lvenCes cellules produisent de linterleukine 1 (IL 1), qui active les chondrotuelle action chondroprotectrice cytes, et des enzymes destructrices du cartilage (mtalloprotases). Lacide de la diacerhine. Les rsultats hyaluronique (AH) combat lactivation des cellules inflammatoires. de ltude ECHODIAH (EvaluaLa chondrotine sulfate (CS) rduit le catabolisme de la matrice. tion de leffet CHOndroprotecteur La diacerhine (D-R) inhibe lIL 1.

Antibiothrapie

La sparfloxacine est trs efficace, mais doit tre prescrite avec prudence
GJLP/CNRI

veloppe par les laboratoires Specia, la sparfloxacine (Zagam) est la premire aminofluoroquinolone mise la disposition du corps mdical franais. Indique au dpart dans trois pathologies prcises : pneumopathies aigues communautaires, exacerbations de bronchites chronique et sinusites aigus purulentes, ce nouvel antibiotique a t demble encadr par des rgles dutilisation strictes qui devraient permettre de prserver son efficacit et de limiter ses effets secondaires. Un comit scientifique mis en place par les laboratoires Specia est dailleurs destin jouer un rle dinitiation, de surveillance et de conseil autour du produit. q Depuis la commercialisation, plusieurs cas de photosensibilisation voire de phototoxicit (brlures au deuxime degr) ont t rapports et ont donn lieu des modifications de lAMM (voir encadr). Les exacerbations de bronchite chronique ne font plus partie de ses indications.

q Il nen reste pas moins vrai que la sparfloxacine est un antibiotique trs efficace et particulirement bien adapt au traitement dun certain nombre de situations risque. La structure originale de la molcule lui confre une activit qui stend lensemble des bactries responsables des infections respiratoires communautaires : Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae et ce quel que soit le mcanisme daction ou le niveau de rsistance des germes aux antibiotiques habituellement utiliss. q Cette activit est renforce par des concentrations sriques toujours suprieures, 24 heures aprs la prise, aux CMI de la molcule, et par des taux levs de pntration tissulaire. Enfin, la longue vie plasmatique de la sparfloxacine (20 h) autorise une seule prise quotidienne avec une dose de charge de 400 mg le premier jour puis de 200 mg par jour. Cette simplification de la prescription est

La sinusite maxillaire aigu (ici vue au scanner X) est une indication de la sparfloxacine, si elle est due un pneumocoque de sensibilit diminue la pnicilline.

Les nouvelles indications de lAMM

La sparfloxacine (Zagam) ne doit tre utilise que si aucun autre antibiotique nest actif. Son usage est rserv deux indications : les pneumoptathies communautaires radiologiquement documentes et les sinusites aigus bactriologiquement documentes et dues des pneumocoques de sensibilit diminue la pnicilline. Toute exposition au soleil, aux UV et la lumire intense est proscrire sous Zagam. Lassociation avec dautres photosensibilisants (lamiodarone par exemple) est contre-indique.

un facteur important de lamlioration de lobservance du traitement. Celui-ci doit durer dix jours dans les pneumopathies communautaires et cinq jours seulement dans les sinusites aigus.
q En conclusion, la trs grande efficacit de la sparfloxacine, seule fluoroquinolone active sur la pneumocoque de sensibilit diminue la pnicilline, fait dautant plus regretter les effets secondaires mentionns plus haut. (AIM 13, p. 19)

Rhinite allergique

Lazlastine, premier antihistaminique en spray nasal

D
veloppe par les Laboratoires ASTA Medica, lazlastine est un puissant antihistaminique H1, dot dune trs forte affinit pour les rcepteurs lhistamine, le mdiateur cl de lallergie. Sa prsentation en spray nasal (Allergodil) lui permet dagir au site mme de la raction allergique. Lazlastine agit aussi directement sur les mastocytes, cellules qui jouent le rle de starter de la raction allergique, en inhibant la libration des mdiateurs : non seulement lhistamine, mais aussi les drivs de lacide arachidonique (leucotrines, PAF) et les mdiateurs chimiotactiques d'attraction des cellules inflammatoires. q Laction dAllergodil a t tudie par des tests de provocation chez des patients sujets une rhinite allergique saisonnire, mais en priode asymptomatique. De par son administration en spray, le produit sest rvl actif ds la 15e minute sur les symptmes cardinaux de la rhinite allergique : diminution significative des ternuements et de ldme de la muqueuse nasale, minoration du volume des scrtions nasales. Plusieurs tudes ont montr que leffet protecteur dAllergodil est significativement suprieur celui du placebo ds la 30e minute aprs la prise et pendant les 12 heures suivantes. Finalement, Allergodil maintient son efficacit sans chappement thrapeutique long terme : 91,4 % de bons et trs bons rsultats 2 ans. q Allergodil a t compar aux principaux mdicaments utiliss dans la rhinite allergique. Son efficacit est au moins quivalente celle des antihistaminiques administrs par voie orale sur lensemble des symptmes de la rhinite allergique et meilleure sur

% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Amlioration des symptmes p = 0,009 p = 0,009 p = 0,067

Allergodil placebo

Eternuements

Prurit nasal

dme de la muqueuse nasale

Lamlioration des symptmes de la rhinite allergique observe sous Allergodil (cicontre, tude de F. Horak, Drug. Invest., 1994 ; 7 (1) : 34-40) est manifeste ds la 15e minute, grce la forme spray (G. Kunkel et C.R. Baumgarten, J. Pharmacol. U. Ther., 1994 ; 2 : 43-51).

lobstruction nasale. Compar aux diffrents corticodes utiliss par voie nasale, le spray dazlastine sest montr aussi efficace. q La formulation en spray dAllergodil lui confre dautres avantages : moins deffets secondaires systmiques (somnolence) que les antihistaminiques oraux, moins de risque dinteractions mdicamenteuses, peu de ractions indsirables

mineures (irritations locales, 6 %, ou altrations du got, 5,9 %). Surtout, les rhinoscopies et les biopsies de muqueuse nasale nont montr aucun lment vocateur dune intolrance locale au spray dazlastine court, moyen ou long terme, mais au contraire une amlioration des anomalies macroscopiques (hyperplasie, atrophie, ulcration). (AIM
14, p. 19)

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Dautres nouveaux produits (ou formes nouvelles) annoncs par AIM

mais qui nont pas tous (ou pas encore) fait lobjet darticles dtaills

Nouveaux produits

Bigonist La busrline est un agoniste connu de la LHRH. Elle assure, dans les cancers de la prostate, une suppression rapide de la scrtion de testostrone. Elle est prsente pour la premire fois sous la forme dun implant sous-cutan mis la disposition des mdecins franais par les Laboratoires Cassenne, Bigonist. Aprs libration totale du principe actif, la matrice est mtabolise. Il suffit donc de poser ( laide dune seringue) un implant tous les deux mois pour obtenir une suppression de la scrtion de testostrone efficace et bien tolre. Les bnfices en terme de qualit de vie sont importants.
q q Deroxat Larsenal thrapeutique de la dpression sest enrichi dune nouvelle molcule appartenant la classe des inhibiteurs de la recapture de la srotonine, la paroxtine (Deroxat, Laboratoires SmithKline Beecham). Efficace sur les symptmes dpressifs, mme majeurs, Deroxat est dot dactions complmentaires sur les symptmes anxieux souvent associs la dpression, ainsi que sur les troubles du sommeil. Son action spcifique sur les rcepteurs pr-synaptiques lui confre un bon profil de tolrance. Sa demi-vie de 24 heures autorise une posologie simple : un comprim par jour, le matin. Mais celle-ci peut, en fonction de la rponse clinique, tre augmente jusqu 2,5 cp/j (par paliers de 10 mg, le comprim 20 mg tant scable). q Emla 5 % La crme Emla est le premier anesthsique local transcutan. Dveloppe par les Laboratoires Astra, elle est issue de la fusion de deux anesthsiques locaux (lidocane et prilocane). Emla permet de supprimer ou diminuer trs nettement la douleur lie des ponctions ou des gestes de petite chirurgie cutane (biopsies, ablation de verrues, etc.). Applique en couche paisse sous pansement occlusif (indispensable la diffusion des principes actifs), au moins une heure avant lacte mdical, elle entrane une anesthsie de la peau sur 3 4 millimtres. Son application peut tre ralise par le patient lui-mme en ambulatoire, ou par le personnel hospitalier lors de la prmdication.

Fozitec Premier reprsentant dune nouvelle famille dIEC, le fosinopril (Fozitec, Lipha-Sant) se diffrencie des IEC existants par son radical de fixation lenzyme de conversion, le radical phosphonyl. Sa double limination, rnale et hpatique, lui permet dtre prescrit sans adaptation posologique quels que soient lge et la fonction rnale. Fozitec est indiqu dans le traitement de lHTA raison dun comprim par jour. En dbut de traitement, on utilise Fozitec 10 mg. Au bout de 3 4 semaines, on peut passer Fozitec 20 mg en fonction de la rponse tensionnelle. Son utilisation en pratique courante aux Etats-Unis et dans plusieurs pays dEurope a montr sa scurit demploi.
q q Logiflox A ct des traitements prolongs (7 10 jours) ou en dose unique, le mdecin dispose aujourdhui avec la lomfloxacine (Logiflox, Laboratoires Searle) dune troisime possibilit : le traitement de trois jours (un comprim 400 mg par jour). Excrte 70 % dans les urines, la lomfloxacine inhibe 95 % ladhsivit bactrienne la paroi vsicale et son activit persiste durant 48 heures. Ces caractristiques en font la seule fluoroquinolone indique en traitement de trois jours dans les cystites aigus non compliques de la femme. q sclim Pour faciliter lutilisation du traitement hormonal substitutif de la mnopause (THS) tout en amliorant sa tolrance, les Laboratoires Fournier ont cr, grce lexprience technologique dUrgo (socit du groupe), sclim, dispositif transdermique au 17 estradiol. sclim est un dispositif matriciel original. La matrice constitue de polymres non acryliques libre progressivement lestradiol dans la circulation. Son support de mousse assure la fois une diffusion optimale et le confort de lutilisatrice car il est trs doux au toucher, ne provoque pas de prurit et rsiste dans plus de 99 % des cas lpreuve du bain ou de la douche ! Les quantits destradiol dlivres sont proportionnelles aux surfaces proposes, ce qui permet un ajustement prcis du traitement. sclim

25, 50 et 100 de 11, 22 et 44 cm2 dlivrent respectivement 25, 50 et 100 g destradiol par 24 heures durant 3 4 jours. La posologie est de 2 applications par semaine, 3 semaines sur 4 ou en continu. Un progestatif doit y tre associ.
q Orocal D3 Dans le cadre de la supplmentation vitaminocalcique du sujet g recommande par les instances mdicales pour lutter contre lostoporose, les Laboratoires Theramex ont dvelopp Orocal Vitamine D3. Chaque comprim a t conu pour apporter simultanment 500 mg de calcium-lment (sous forme de carbonate) et 400 UI de vitamine D3. La posologie tant de deux comprims par jour, elle correspond aux apports quotidiens recommands. Les comprims ne contiennent ni sucre ni sodium. Destins tre sucs, ils peuvent galement former une suspension buvable. Autant dlments qui devraient concourir amliorer lobservance dun traitement prescrit gnralement des sujets gs, traits au long cours et souvent polymdicaments. q Uniflox La ciprofloxacine (Uniflox, Laboratoires Bayer) est une nouvelle fluoroquinolone indique pour le traitement en prise unique des cystites aigus non compliques et non rcidivantes (moins de 4 pisodes par an) de la femme de moins de 65 ans et pour le traitement de lurtrite gonococique de lhomme. La molcule possde un spectre trs bien adapt la pathologie urinaire : 96,7 % des germes uropathognes couramment impliqus dans les cystites (E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella) y sont sensibles. Son efficacit clinique a t notamment dmontre dans une vaste tude coordonne par le Dr J. Guibert. Son efficacit bactriologique est conforte par le fait quavec un seul comprim dUniflox, les concentrations urinaires restent largement suprieures aux CMI des germes en cause pendant 4 jours. Les produits cits dans cette page peuvent ltre dans des conditions exprimentales ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

Nouvelles formes

q Alfatil LP. Quatorze ans aprs sa mise sur le march du cfaclor (Alfatil), les Laboratoires Lilly enrichissent la gamme de prsentation de cet antibiotique avec deux formes destines ladulte : Alfatil LP 500 mg et Alfatil LP 375 mg. Ces formulations fournissent des taux prolongs de cfaclor, ce qui autorise une posologie deux prises par jour (un comprim matin et soir) au lieu de trois. q Bconase 50 g suspension nasale. La bclomtasone sous forme darosol (Bconase) avait dj dmontr son efficacit dans la rhinite allergique tant sur les ternuements et la rhinorrhe que sur lobstruction. Pour amliorer encore la dispersion du produit dans la cavit nasale, les Laboratoires Glaxo ont mis au point une suspension nasale. Offrant une meilleure efficacit, la forme aqueuse est aussi mieux accepte par les patients. q Havrix 1440. Ce vaccin contre lhpatite A des Laboratoires SmithKline Beecham a la mme composition que le prcdent, mais un dosage plus fort. Son schma dadministration est simplifi : une injection primaire puis un rappel six mois. Le titre lev danticorps obtenu sept mois fait envisager une protection de dix ans au moins. q strodose. Disponible sous forme de tube (strogel) depuis plusieurs annes, le 17 bta-oestradiol est commercialis par les Laboratoires Besins Iscovesco depuis le mois de mai sous forme de flacon-doseur, sous le nom dstrodose. Ses indications sont les mmes : corrections des carences estrogniques et des symptmes de dficits en estrognes notamment lis la mnopause. Deux pressions dstrodose, qui sapplique sur la peau du poignet lpaule, correspondent une mesure de lapplicateur dstrogel et constituent la dose journalire moyenne, prescrite 3 semaines sur 4. Comme

strogel (toujours commercialis), strodose permet dadapter la posologie au profil hormonal de chaque femme. q Provames/Surgestone. Toujours dans le but de faciliter la prescription de lhormonothrapie substitutive, les Laboratoires Cassenne ont mis la disposition du corps mdical une prsentation spcifiquement conue pour le schma squentiel le plus utilis : 25 jours destrognes et 12 jours de progestatif. Provames/Surgestone associe une nouvelle spcialit, Provames 2 mg, 17 btaestradiol per os choisi et dos en fonction des critres defficacit sur les troubles carentiels, Surgestone 0,50 mg, progestatif norprgnane connu pour sa haute affinit pour les rcepteurs la progestrone. Prescrits conjointement, les deux produits sont prsents dans deux blisters qui sembotent, permettant ainsi une prise quotidienne simplifie pour un mois de traitement, sans risque derreurs. q Tralithe LP 400 mg. Grce cette forme libration prolonge de carbonate de lithium mise au point par les Laboratoires Spcia (groupe Rhne-Poulenc Rorer), le taux dobservance de la lithothrapie passe de 80 % avec deux prises par jour 93 % avec la monoprise. De plus, les pics plasmatiques de lithmie, responsables dune grande part des effets secondaires (les tremblements notamment), sont crts. La prescription de Tralithe LP 400 mg en premire intention est prfrable celle de Tralithe 250 mg. Le passage de la forme traditionnelle la forme LP nest pas obligatoire, mais doit tre envisag au moindre problme de tolrance et/ou dobservance. En cas de changement, il faut sassurer que le patient a bien compris que la lithmie matinale souhaitable sous Tralithe LP 400 mg est de 0,8 1,2 mmol/l, alors quelle est de 0,5 0,8 mmol/l sous Tralithe 250 mg.

q Voltarne 75 LP. Certaines formes darthrose, selon la localisation et lvolution, sont parfois plus douloureuses et gnantes la nuit que le jour, et entranent somnolence et manque dnergie pendant la journe. Pour faciliter leur prise en charge, les Laboratoires Ciba Geigy ont commercialis Voltarne 75 LP. Ces comprims de diclofnac libration prolonge permettent de soulager avec une seule prise par jour les patients arthrosiques pour lesquels la posologie de 75 mg sest rvle adapte. q Zinnat 125 granuls pour suspension. Afin doffrir aux praticiens un antibiotique adapt aux exigences du traitement des otites aiges et des angines de lenfant, les Laboratoires Glaxo ont dvelopp une forme pdiatrique de cfuroxime axtil, Zinnat 125, granuls pour suspension buvable. Aprs reconstitution, la suspension peut tre absorbe telle quelle ou mlange aux aliments. Le rythme dadministration est de deux prises quotidiennes de 30 mg/kg/j pour lotite et de 20 mg/kg/j pour langine rcidivante.

Nouvelle indication
q Arcalion Arcalion 200 (sulbutiamine, Therval Mdical) tait jusqualors propos dans le traitement symptomatique des asthnies fonctionnelles. Le mdicament est maintenant indiqu dans le traitement de certains tats dinhibition physique ou psychique avec baisse dactivit et apathie. La monographie prcise quen cas de dpression avre, ce traitement ne dispense pas de lutilisation dun anti-dpresseur spcifique. La sulbutiamine est une molcule originale qui passe la barrire hmato-encphalique et se fixe lectivement au niveau de la formation rticule, centre de lveil, de la vigilance et de la motivation. Cette nouvelle indication dArcalion a t obtenue au terme dessais controls contre placebo ou produits de rfrence, laide de test et dchelles psychomtriques, tmoignant dun effet psychoactif.

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