CANCER PULMONAR En el pulmn hay tumores malignos y benignos pero la inmensa mayora son carcinomas broncgenos (90 al 95%)

TUMORES DE PULMON I.- Epiteliales (90 95%) II.- Neuroendocrinos (5%) III.- Mesenquimales (2 5%) - Ca. Broncognico - Tumorlets - Carcinoides Fibroma Fibrosarcoma Leiomioma Leiomiosarcoma Lipoma Hemangioma Hemangiopericitoma Condroma Linfoma Hodgkin y No Hodgkin Granulomatosis Linfomatoide Hamartoma

IV.- Metstasis a pulmn - Por contigidad Carcinomas Esofgicos Linfomas mediastnicos - Diseminacin Hemtica o linftica Testculo Rin Mama CARCINOMA BRONCOGENICO El trmino broncgeno indica que el origen de estos tumores es el epitelio bronquial (y a veces bronquiolar). En pases industrializados es el tumor maligno ms frecuente en varones, produce aproximadamente un 30% de todas las muertes por cncer (en varones) y un 7% de todas las muertes en ambos sexos. La mortalidad por cncer bronquial ha aumentado en las ltimas dcadas En Chile se estima en 18 hombres y 5 mujeres por 100.000 habitantes Es ms frecuente en varones, edad promedio 60 aos La frecuencia ha aumentado especialmente en mujeres y en estrecha relacin con el hbito de fumar (ha superado al cncer de mama)

Etiologa y Patogenia: 1.- Tabaco: Cantidad de consumo / diario Tendencia a inhalar el humo Duracin del hbito de fumar Los estudios epidemiolgicos Humo: El humo del cigarrillo contiene ms de 1.200 substancias txicas como: Agentes Iniciadores (hidrocarburos aromticos policclicos del tipo de Benzopireno) Agentes Promotores (derivados del Fenol) Elementos radioactivas (Polonio 210, Carbono-14, Potasio- 40) Otros contaminantes (Arsnico, Nquel, mohos y aditivos) Atipia e hiperplasia Epitelio bronquial Clulas atpicas: 10% en fumadores 02% fumadores de cigarrillos con filtro 15% de los que mueren por Ca. pulmn En 96% de fumadores < 1% de no fumadores

Existira una relacin entre dao epitelial y el efecto de los irritantes El epitelio bajo y el metaplsico que reemplazan al epitelio respiratorio destruido por los irritantes del humo del cigarrillo son ms sensibles a la accin de los carcingenos
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2.- Riesgos industriales: Radiacin: Toda clase de radiacin puede ser carcingena Hiroshima y Nagasaki Uranio Asbesto: El cncer de pulmn es la neoplasia maligna ms frecuente en personas en contacto con el asbesto. Es carcingeno especialmente cuando se asocia con el tabaco. Asbesto + no fumador = riesgo 5 veces mayor de tener cncer Asbesto + fumador = riesgo 50 a 90 veces mayor que persona normal que no fuma Latencia: 10 - 30 aos 3.- Influencia de la contaminacin atmosfrica: carcingenos tales como benzopireno, benzoperileno, oxido arsenioso, trozos de elementos radioactivos, gases de aceite de petrleo, ozono, polvo de asbesto, trozos de nquel, cromo, compuesto de arsnico, oxido de nitrgeno, formaldehdo, etc. En lugares cerrados como minas, en viviendas con mucho radn en el suelo. Sin embargo estos factores representan una proporcin infinitesimal de causas cuando se comparan con el cigarrillo.

4.- Influencia de las cicatrices: A veces el Ca. de pulmn surge en las proximidad de una cicatriz pulmonar y se denomina Cncer Cicatrizal, histolgicamente estos tumores suelen ser adenocarcinomas. Las cicatrices se deben a: infartos antiguos, cuerpos extraos de metal, heridas e infecciones granulomatosas como TBC 5.- Factores Genticos: Es rara la influencia del factor gentico en la predisposicin a cncer de pulmn

(diagrama de flujo que muestra un esquema simplificado de la carcinogenesis)

Factores ambientales adquiridos: productos qumicos, radiacin, virus

Mutaciones en el genoma de las clulas somticas

Mutaciones heredadas (factores genticos)

Activacin de oncogenes-promotores del crecimiento

Alteracin de los genes que regulan la apoptosis

Inactivacin de genes supresores de cncer

Expresin de productos alterados de los genes y prdida de productos genticos reguladores

Expansin clonal

Mutaciones adicionales (progresin)

Heterogeneidad

Neoplasia maligna
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ALGUNOS ONCOGENOS, SU FORMA DE ACTIVACION, Y TUMORES ASOCIADOS A ELLOS

CLASE Factores de crecimiento Cadena * - PDGF sis Expresin excesiva Astrocitoma Osteosarcoma PROTO-ONCOGEN MECANISMO TUMOR HUMANO ASOCIADO

Factores de crecimiento fibroblstico

hst - 1 hst - 2

Expresin excesiva

Cncer de estmago Cncer de vejiga Cncer de mama Melanoma

Receptores de factores de crecimiento Familia del receptor de EGF erb - B1 erb - B2 erb - B3 fms Expresin excesiva Amplificacin Expresin excesiva Mutacin puntual Carcinoma epidermoide pulmonar Cncer de mama, ovario, pulmn y estmago Cnceres de mama Leucemia

Receptores de CSF-1 Protenas implicadas en la transduccin de seales

Unin de GTP

ras

Mutaciones puntuales

Diversos cnceres humanos, incluyendo cnceres de pulmn, colon, pncreas; muchas Leucemias Leucemia mieloide crnica Leucemia aguda linfoblstica

Tirosina-quinasa no receptora

abl

Translocacin

Protenas reguladoras nucleares Activadores de la transcripcin

myc N-myc

Translocacin Amplificacin

Linfoma de Burkitt Neuroblastoma Carcinoma Clulas Pequeas pulmonar Carcinoma microctico pulmonar

L-myc

Amplificacin

EGF = Factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth factor). *PDGF = Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (platelet derived growth factor).
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Genes recesivos que desaparecen: P 53 Gen del retinoblastoma Gen del brazo corto del cromosoma 3 LESIONES PRECURSORAS Se consideran lesiones precursoras (precancerosas) de la mucosa bronquial: Hiperplasia de clulas basales y de clulas caliciformes Metaplasia epidermoide Displasia Carcinoma In Situ En casos de carcinoma bronquial manifiesto, en las zonas vecinas se encuentran la hiperplasia y la metaplasia casi en el 90% de los casos, displasia en alrededor de 40% y carcinoma In Situ en 20 a 30%. El tiempo de transformacin calculado citolgicamente para la fase displasia moderada carcinoma invasor es de 3,2 aos.

CLASIFICACION HISTOLOGICA DEL CARCINOMA BRONCOGENICO (O.M.S.)

Carcinoma Epidermoide 25 - 40% a) bien diferenciado b) moderadamente diferenciado c) pobremente diferenciado Adenocarcinoma Procedencia 25 - 40% - Bronquial (Acinar, Papilar, Slido) - Bronquioloalveolar

II

III

Ca. de Clulas Pequeas 20 - 25% - En avena (semejante a linfocito) - Clula intermedia (poligonales) - Mixto (combinado con Ca. Epidermoide)

IV Ca. de Clulas Grandes 10 - 15% - Indiferenciado de clula grande - De clulas gigantes - De clulas claras V Ca. Epidermoide combinado con Adenocarcinoma

Morfologa: Masa bronquial central 75%, (Ca Epidermoide Ca de Clulas Pequeas) Masa perifrica 25% (Adenocarcinoma, Ca. Bronquioloalveolar El Ca. pulmonar comienza como zona de atpia citolgica In Situ engrosamiento y elevacin de la mucosa masa fungosa masa intraluminal infiltracin de pared y tejido peribronquial penetra hacia la carina o mediastino invade tejido pulmonar infiltra la pleura o pericardio ganglios traqueales, bronquiales y mediastino diseminacin a distancia por va linftica y hematgena suprarrenales 50%), hgado (30 50%), cerebro (20%) y hueso (20%) CARCINOMA EPIDERMOIDE Ms frecuente en varones, en fumadores. Origen en bronquios Centrales mayores, infiltra localmente y da metstasis tardas, velocidad de crecimiento del tumor primario es mayor que en otros Ca. Histologa: Son carcinomas slidos con diferenciacin cornea (perlas corneas y disqueratosis) o presencia de abundantes puentes intercelulares, o ambas. El Tumor puede ser bien diferenciado, moderadamente diferenciado o mal diferenciado.

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ADENOCARCINOMA Se distinguen 2 formas: 1) Adenocarcinoma usual origen bronquial 2) Ca. Bronquioloalveolar de origen en bronquiolos terminales o las paredes alveolares. 1) Adenocarcinoma usual: Ms frecuente en mujeres Ms frecuente en personas que no fuman Origen bronquial, se localizan ms hacia la periferia Crecimiento ms lento que los Epidermoide Masa de menor tamao

Histologa: Varia de un tumor bien diferenciado con elementos glandulares, lesiones papilares hasta masas slidas. 80% son productores de mucina. Se asocian a veces a zonas de cicatrices de infarto y TBC 2) Ca. Bronquioloalveolar 1 - 9% de todos los Ca. pulmonares Frecuencia igual en ambos sexos Sntomas (tos, hemoptisis, dolor, ocasionalmente cuadro de neumona intersticial difusa.) Diseminacin y metstasis tarda

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Macro: ndulo nico perifrico o ndulos difusos que aveces confluyen y dan aspecto similar a neumona Histo: Carcinoma papilar bien diferenciado con clulas cilndricascuboidales, que tapizan los tabiques alveolares y producen mucina. Origen: mezcla de clulas bronquiolares secretoras mucina, clulas clara, neumocitos tipo II

CARCINOMA DE CLULAS PEQUEAS 99% en fumadores Ms frecuente en varones Localizacin: Central o hiliar de crecimiento rpido, agresivo, (al momento del diagnstico generalmente con metstasis) Incurable quirrgicamente, responde bien a quimioterapia y radiacin Se asocia frecuentemente a produccin hormonal ectpica (ACTH y ADH) Origen: (ME) clula de Kulchitsky (neuroendocrina argentafn y argirfila) - Grnulos neurosecretores - Marcadores neuroendocrinos - Enolasa Neuronal Esp. - Pptido afn parathormona - Productos con actividad hormonal

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Histologa: Clulas uniformemente pequeas (10 15 um), de escaso citoplasma, ncleos pequeos, redondos o fusados, de cromatina fina y en grumos regulares, sin diferenciacin glandular o cornea. Crecen en racimos - Clula en avena (parecida a linfocito) - Clula intermedia (poligonales) - Clula fusiforme - Mixto (asociado a Ca. Epidermoide) Tumores altamente necrotizantes

CARCINOMA DE CLULAS GRANDES Formado por clulas ms poligonales y de mayor tamao (20 um o ms), el doble de Ca de Clulas Pequeas, con ncleos vesiculosos. Son variantes mal diferenciadas de Ca. Epidermoide y Adenocarcinoma Ca. de Clulas Gigantes (muestra mayor nmero de clulas mltinucleadas) Ca. de Clulas Claras (tiene clulas con citoplasma claro) Ca. de Clulas Fusiformes

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Evolucin clnica: El Ca de pulmn es una neoplasia insidiosa y agresiva, que habitualmente se descubre en la sexta dcada y los pacientes llevan varios meses de sntomas. Las principales manifestaciones clnicas son: Tos Perdida de peso Dolor torcico Dsnea Obstruccin bronquial Aumento de la expectoracin Hemoptisis DIAGNOSTICO 1. Manifestaciones clnicas 2. Citologa de esputo 3. Lavado y cepillado bronquial 4. Radiologa 5. Citologa y biopsia

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EFECTOS LOCALES DE LA DISEMINACIN TUMORAL EN EL PULMN MANIFESTACIN CLNICA Neumona / absceso / colapso lobar Neumona lipoidea Derrame pleural Ronquera Disfagia Parlisis diafragmtica Destruccin costal Sndrome de la vena cava superior (VCS) Sndrome de Horner* Pericarditis / taponamiento BASE ANATOMO PATOLGICA Obstruccin tumoral de las vas respiratorias Obstruccin tumoral acumulacin de los lpidos celulares en macrfagos espumosos Propagacin del tumor a la pleura Invasin del nervio larngeo recurrente Invasin del esfago Invasin del nervio frnico Invasin de la pared torcica Compresin de la VCS por el tumor Invasin de los ganglios simpticos Afectacin del pericardio

* Sndrome de Horner = enoftalmos, ptosis palpebral, miosis y anhidrosis unilateral

SNDROME PARANEOPLSICOS: 1) Endocrinopatas S. De Cushing (ACTH) Hiponatremia (ADH) ms frecuente Ca. de clulas pequeas

Hipercalcemia (pptido parathormona) Ca. Epidermoide S. Carcinoide (serotonina) tumor carcinoide Hipocalcemia (calcitonina)

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2) S. Neuromusculares: Miastenia (inmunolgico / txico) Neuropata perifrica 3) Dermatolgicas A. Nigricans (inmunolgico / F. Crec. Epid.) Dermatomiositis (inmunolgico / txico) Ca. Broncognico 4) Oseas y articulares Osteoartropata hipertrfica y acropaquias (desconoc.) Ca. Broncognico 5) Vasculares Trombosis venosa (productos tumorales) Ca. broncognico Tumor de Pancoast: 1) T. Vrtice pulmonar 2) Invasin plexo simptico cervical con dolor trayecto cubital 3) S. Horner (enof + ptosis + miosis + anhidrosis unilateral)

Ca. Broncognico

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DETERMINACIN DE LA EXTENSIN DEL TUMOR

NUEVO SISTEMA INTERNACIONAL PARA LA ESTADIFICACIN DEL CNCER DE PULMN T1 T2 T3 T4 N0 N1 N2 N3 M0 M1 Tumor 3 cm sin afectacin pleural ni del bronquio principal Tumor > 3 cm o que afecta al bronquio principal 2 cm de la carina, a vsceras, a la pleura, o que produce atelectasia lobar Tumor con afectacin de la pared torcica (incluido los tumores de la cisura superior), del diafragma, pleura mediastnica, pericardio, bronquio principal a < 2 cm de la carina, o que produce atelectasia completa de un pulmn Tumor con invasin del mediastino, corazn grandes vasos, trquea, cuerpos vertebrales, o a la carina o con derrame pleural con clulas malignas Sin metstasis demostrables en los ganglios linfticos Afectacin ganglionar ipsolateral hiliar o peribronquial Metstasis en ganglios linfticos ipsolaterales, mediastnicos o subcarinales Metstasis en ganglios linfticos contralaterales, mediastnicos o subcarinales, en el escaleno ipsolateral o contralateral, o ganglios supra claviculares Sin metstasis a distancia conocidas Con metstasis a distancia CLASIFICACIN POR ESTADOS Estado I Estado II Estado IIIa Estado IIIb Estado IV T1 T1-2 T1-3 T3 Cualquier T T4 Cualquier T N0 N1 N2 N0-2 N3 Cualquier N Cualquier N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Modificado con autorizacin de Mountain , C.: Lung cncer staging classification, Clin. Chest Med. 14:43, 1993
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Pronstico: Tumor en estadio I + ciruga (sobrevida a 5 aos) 35% Ca Epidermoide 30% Adenocarcinoma / Ca Clulas Grandes Ca de Clulas Pequeas localizado (etapa I) + radio + quimio 15 25% sobrevida a 5 aos (los que no se tratan sobreviven de 6 17 meses) tumores en estadios avanzados 5% sobrevida a 5 aos (en general para Ca broncognico) Tratamiento Para este efecto se dividen en Ca. de clulas pequeas y de no pequeas. Ca de Clulas Pequeas Quimioterapia

Ca de Clulas No Pequeas - adenocarcinoma Quirrgico (etapa 1, 2 y algunos 3) - Espinocelular - Clulas grandes - (se hace refuerzo con Radioterapia o Quimioterapia) - Los 3 dependen de la clasificacin TNM.

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TUMORES NEUROENDOCRINOS Tumorlets: Tumorcillos benignos, de clulas hiperplsicas pequeas, en zonas de cicatrizacin o inflamacin crnica, que no tienen importancia clnica Carcinoide Bronquial En menores de 40 aos Igual en ambos sexos Diferenciacin neuroendocrinas de las clulas de Kulchitsky de la mucosa bronquial. Grnulos neurosecretores que secretan polipptidos con actividad hormonal (S. Carcinoide) En ocasiones forman parte de NEM Comportamiento benigno la mayora Comportamiento agresivo = recidiva, necrosis, atpia, metstasis (carcinoide atpico) Macro: masas polipoides en luz bronquial, cubierta por mucosa normal (ppal%. en bronquios principales) Histo: Formada por nidos, cordones y masas de clulas separadas por delicado estroma fibroso Clulas parecidas entre s, ncleos redondos, sin mitosis Sobrevida: 50 95% (5 10 aos)

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OTROS TUMORES Hamartoma pulmonar: Tumor benigno. Es un ndulo, de 3 a 4 cm de dimetro Histo: Formado por cartlago maduro, a veces con hendiduras tapizada por epitelio respiratorio con mezclas de tejido fibroso, grasa y vasos sanguneos. Son crecimientos excesivos de tejidos normales maduros MEASTASIS DE PULMON A OTROS ORGANOS Por contigidad (pleura, pericardio y costal) Por va linftica a ganglios mediastnicos Diseminacin extratorcica normalmente por va hemtica a suprarrenales (50%), hgado (30 50%), cerebro (20%), hueso (20%) Adenocarcinoma tiene predileccin por metstasis enceflicas

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