MEDICAMENTS 1995-1996 : 10 innovations tudies dans A.I.M.

Cardiovasculaire

Lescol : une nouvelle statine contre les dyslipidmies

D
evant une hypercholestrolmie, en cas dchec dun rgime adapt, le recours aux thrapeutiques mdicamenteuses simpose. Trois classes principales dhypolipidmiants sont utilises : les rsines, les fibrates et les statines. Les statines inhibent lHMGCoA rductase, enzyme cl de la synthse hpatique du cholestrol, et augmentent la recaptation hpatique des LDL. Elles sont indiques dans les hypercholestrolmies pures et les hyperlipidmies mixtes. Aprs la pravastatine et la simvastatine, la fluvastatine est le nouvel inhibiteur de lHMG-CoA rductase qui sera prochainement mis la disposition des praticiens en France. La fluvastatine entrane une diminution dose-dpendante du LDL cholestrol. Les tudes cliniques avec 20 mg/jour montrent une rduction moyenne de 20 25 % du LDL cholestrol, et de 25 30 % avec 40 mg/jour, posologie bien adapte aux besoins thrapeutiques chez la plupart des patients. La fluvastatine est directement active : son absence de mtabolisation intermdiaire et son absorption complte et rapide limitent toute variabilit individuelle. Sa faible limination rnale lui permet dtre utilisable chez linsuffisant rnal modr. La fluvastatine est une molcule de synthse issue de la recherche Sandoz. Elle est prsente sous forme de glules (20 mg et 40 mg). La posologie habituelle est dune glule de 40 mg par jour, prendre le soir. Bien adapte au traitement au long cours de par sa bonne tolrance, la fluvastatine lest aussi par son cot, infrieur aux autres statines actuellement disponibles.

CELLULE HEPATIQUE
(sujet trait)

Actyl CoA

STATINE
HMG-CoA rductase

HMG-CoA

Mvalonate

SYNTHESE CAPTATION

MODE DACTION DES STATINES En inhibant la synthse du cholestrol endogne par les hpatocytes, les statines amnent ces cellules multiplier leurs rcepteurs aux LDL afin de capter le cholestrol circulant. Laugmentation de la captation du LDL cholestrol plasmatique par le foie se traduit par une meilleure puration du plasma. La cholestrolmie totale et sa fraction LDL diminuent.

LDL

Multiplication des rcepteurs aux LDL

Indapamide : nouvelle forme et dosage rduit amliorent le rapport efficacit/tolrance

L
indapamide (Fludex) avait dj, la dose de 2,5 mg, la particularit dtre sans influence notable sur les lipides, et ce paramtre ne justifiait donc pas la rduction de la posologie. Cependant, compte tenu de la rapidit dabsorption du produit, les taux plasmatiques obtenus avec ce dosage et permettant de couvrir le nycthmre prsentaient un pic inutile dans les heures suivant la prise. Lobjectif des chercheurs a t dtaler labsorption digestive du principe actif afin de supprimer ce pic, damliorer le ratio dose/efficacit, doptimiser la couverture antihypertensive et de permettre une meilleure tolrance biologique, notamment sur le plan hydro-lectrolytique.
q Le ralentissement de la libration de lindapamide dans le tractus digestif a t obtenu grce une matrice hydrophile : le comprim libre progressivement le principe actif, talant labsorption digestive sur environ 18 heures. q Diffrents dosages ont t tudis et compars aux cours dtudes

multicentriques europennes. Ces travaux ont permis de retenir la forme LP dose 1,5 mg comme quivalente, en termes defficacit antihypertensive, la forme 2,5 mg libration immdiate.
q Des mesures ambulatoires de PA, qui ont concern plus de 200 patients, ont montr que la couverture antihypertensive sous Fludex 1,5 mg est parfaitement harmonieuse tout au long du nycthmre, sans -coups tensionnels, notamment au moment de la remonte tensionnelle du petit matin. Le rapport valle/pic (le premier publi avec un diurtique) atteint 60 % sur la PAD, et 85 % sans soustraction de leffet placebo. q Ltude de la tolrance clinique et biologique a port sur 690 patients, dont 257 recevaient le comprim libration prolonge dos 1,5 mg ; 128 ont t suivis pendant 1 an. Comme on pouvait sy attendre, la rduction du dosage a permis doptimiser la tolrance. Lincidence de lhypokalimie est diminue de moiti.

mmHg 160 150 140 130 120 110 100 PAS avant traitement Fludex 1,5 lib. prol PAS aprs traitement Fludex 1,5 lib. prol

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14

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22 0 Heures

10

Moyenne des PAS enregistres par MAPA avant et aprs 3 mois de traitement avec la forme 1,5 mg comprim libration prolonge : la couverture antihypertensive, sur tout le nycthmre, respecte les rythmes physiologiques.

La valeur moyenne de la cholestrolmie nest pas modifie par le traitement (ce point tait dj connu avec le dosage 2,5 mg). De mme, la valeur moyenne de la glycmie est inchange.

Fludex 1,5 mg, comprim enrob libration prolonge, en accord avec les recommandations dutilisation des diurtiques, prend ainsi place dans le traitement de lhypertension artrielle essentielle.
A.I.M. 1996 N 31

Cardiovasculaire

La flodipine, de lhypertension langor

D
ans la classe des inhibiteurs calciques, Astra a mis au point la flodipine. Cette dihydropyridine (DHP) se singularise par sa grande slectivit artrielle. Son effet inotrope ngatif est ngligeable en clinique. La flodipine a t dveloppe sous une forme libration prolonge, Flodil LP. En effet, sa forme galnique standard de la flodipinedonnait un pic de concentration plasmatique trop lev.
q La premire indication de Flodil LP a t lHTA : linhibition de lentre du calcium dans les cellules musculaires lissses artrielles se traduit, en effet, par leur relaxation, donc par une vasodilatation priphrique qui induit une baisse de la pression artrielle. q Lextension des indications

La vasodilatation priphrique diminue la postcharge, donc les besoins en O2

Effet antihypertenseur

de Flodil LP langor tait logique (voir dessin). Les proprits anti-angoreuses de Flodil LP ont t

vrifies en clinique. Le mdicament sest avr au moins comparable, en efficacit comme en tolrance, aux dihydropyridines de rfrence. La demi-vie dlimination de Flodil LP est de 25 heures, autorisant une utilisation en monoprise quotidienne. Cette limination est essentiellement hpatique, ce qui justifie de rduire la posologie en cas dinsuffisance hpatique (ou chez le sujet g ou insuffisant cardiaque). Mais aucune modification nest ncessaire en cas dinsuffisance rnale. Les interactions mdicamenteuses sont peu nombreuses. Comme les autres DHP, la flodipine est neutre sur le plan mtabolique : elle ne modifie pas le bilan glucido-lipidique. Les effets indsirables de la flodipine sont ceux des DHP : cphales, bouffes de chaleur, dmes Leur

Effet antiangoreux

La vasodilatation coronarienne amliore la perfusion, donc les apports en O2

Le mode daction de la flodipine en fait un anti-angoreux aussi bien quun antihypertenseur (ci-dessus). Mais, grce sa slectivit artrielle, elle na pas deffet sur la contractilit ou la conduction cardiaques.

Dessin Denis Veteau

frquence est dose-dpendante, de mme que celle des arrts de traitement. Il est donc indiqu de commencer tout traitement la posologie de 5 mg/jour (un comprim), dose

pour laquelle on nobserve que 3,8 % de cphales, 1,1 % de bouffes de chaleur et 0,5 % ddmes. On ne passera 10 mg/jour que si leffet obtenu est insuffisant.

Dautres nouveauts thrapeutiques annonces par AIM

mais qui nont pas toutes (ou pas encore) fait lobjet darticles dtaills
Cancrologie
q Navoban La classe des strons, dont larrive a boulevers la chimiothrapie anticancreuse en soulageant les malades victimes de vomissements, senrichit dune nouvelle molcule : le tropistron (Navoban), des Laboratoires Sandoz. Ce produit est trs simple demploi : une seule prise quotidienne suffit, en IV (le jour de la chimiothrapie) ou par voie orale (en relais).

Cardiovasculaire
q Fozitec : extension dAMM Le fosinopril (Fozitec) est le premier dune nouvelle famille dinhibiteurs de lenzyme de conversion qui se diffrencie par un radical phosphonyl au niveau du site de fixation lenzyme de conversion. Sa pharmacocintique lui confre une double limination quilibre, rnale et hpatique : en cas dinsuffisance rnale ou hpatique, la clairance totale de ce mdicament reste constante, sans accumulation dans lorganisme. Cette caractristique fait de Fozitec le seul inhibiteur de lenzyme de conversion pouvant tre prescrit sans adaptation posologique quelle que soit la fonction rnale du patient.

Dj indiqu dans lhypertension artrielle, le fosinopril a vu son AMM tendue linsuffisance cardiaque congestive. Dans cette indication, la dose initiale doit tre faible, en particulier en cas de pression artrielle normale ou basse au dpart, ou en cas dhyponamtrie, iatrogne (diurtique) ou non. Les IEC tels que le fosinopril peuvent tre utiliss en association avec un traitement diurtique, auxquels sajoute, le cas chant, un traitement digitalique. La tolrance leffort des patients est amliore (allongement significatif de la dure de lpreuve deffort), les signes fonctionnels de linsuffisance cardiaque (dyspne, dyspne paroxystique nocturne, oedmes) sont diminus et la frquence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque est significativement rduite. Il est recommand de commencer le traitement par fosinopril par une prise matinale de 5 mg sous surveillance tensionnelle, et de laccrotre progressivement jusqu la dose efficace usuelle (10 20 mg par jour en une prise). La posologie maximale utilise dans les tudes cliniques a t de 40 mg par jour. La dose retenue, par unit de prise, ne devrait pas baisser la pression artrielle systolique en orthostatisme au dessous de 90 mmHg. Une hypotension symptomatique peut apparatre chez les insuffidsants

cardiaques traits par diurtiques. La dose intiale doit tre dans ce cas rduite de moiti. Les dosages de la cratinine et de la kalimie doivent tre faits chaque augmentation de posologie, puis tous les 3 6 mois en fonction du stade de linsuffisance cardiaque, afin de contrler la tolrance au traitement. La double voie dlimination du fosinopril peut ainsi faciliter la prise en charge des insuffisants cardiaques comme celle des hypertendus. Logimax : nouvelle association On connat les avantages thoriques des associations dans le traitement de lHTA : des modes daction complmentaires sur la pression artrielle donnent davantage de chances de contrler cette maladie multifactorielle ; la rduction des doses des deux composants et la compensation par lun des contre-rgulations induites par lautre permettent desprer une meilleure tolrance ; enfin, une association fixe ajoute ces avantages celui de la monothrapie, qui facilite lobservance. La plus rcente association fixe antihypertensive commercialise en France est Logimax (Astra France). Loq

gimax est une association dune dihydropyridine rpute pour sa slectivit artrielle, la flodipine, et dun btabloquant cardioslectif, le mtoprolol. Ce sont les formulations libration prolonge de ces deux agents qui ont t associes dans le nouveau produit. La dualit du mcanisme antihypertenseur du Logimax (baisse des rsistances priphriques et rduction du dbit cardiaque) permet de normaliser davantage dhypertendus que chacun des principes actifs seul. Le taux de rpondeurs passe de 54- 82 % pour les monothrapies 85-98 % pour lassociation. Le taux de normalisation de la PA passe de 39-45 % 71 %. Le profil de tolrance est similaire celui de la flodipine. Le ralentissement de la frquence cardiaque est trs modeste, infrieur celui observ sous mtoprolol. La prescription de Logimax doit tre commence la dose de 5 + 50 mg en monoprise quotidienne, suffisante pour contrler la PA de la majorit des patients. Cette dose peut tre double en cas de ncessit. Rappelons toutefois qu lheure actuelle, les associations fixes sont indiques en deuxime intention, aprs chec dune monothrapie.

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N 31 1996 A.I.M.

MISE EN JEU ET CONTROLE DES FACTEURS DE LA COAGULATION

Active de faon normale

(plaie vasculaire) ou pathologique

Lanti-thrombine III inhibe la fois la prothrombinase et la thrombine, matrisant normalement la coagulation.

Cardiovasculaire

La rviparine, nouvelle hparine de bas poids molculaire

L
hparine non fractionne (HNF), ou hparine standard, est un mdicament naturel, extrait de tissus bovins ou porcins. Cest un glycosaminoglycane constitu de chanes de disaccharides lis, de loin en loin, trois monosaccharides. Le pentasaccharide ainsi constitu se fixe sur lantithrombine III (AT III) et stimule son action de neutralisation de la thrombine (facteur IIa) et du facteur Xa (constituant de la prothrombinase). Les chanes disaccharidiques de lhparine sont trs htrognes : leur poids molculaire varie de 3 000 30 000 daltons (d). Les plus lourdes ont des activits anti-IIa et anti-Xa quivalentes. Mais les plus lgres possdent une activit anti-Xa prdominante. Or, leffet anti-IIa parat responsable de laction anticoagulante de lhparine. En revanche, leffet anti-Xa serait la base de laction antithrombotique.
q On a donc mis au point des h-

Prothrombinase (Xa, etc.)

Hparine standard HBPM

+
Antithrombine III (AT-III)

la prothrombinase (combinaison de facteurs, dont le Xa) active la transformation de prothrombine en thrombine.

+ + =
Hparine standard HBPM

HBPM dans la prvention de la maladie thrombo-embolique veineuse (en particulier en post-opratoire) et la diminution (pas toujours significative) de lincidence des hmorragies par rapport lHNF.
q Mais la diversit des procds de prparation a fait des HBPM des produits assez diffrents les uns des autres. Cest pourquoi les Laboratoires Knoll se sont attachs laborer la rviparine (Clivarine), une HBPM compose essentiellement de chanes lgres dun p.m. proche de 3 300 d. Cest lHBPM la plus lgre et la plus homogne ce jour. Elle est de ce fait dote dune forte activit anti-Xa et dun rapport anti-Xa/anti-IIa gal 3,3, un des plus levs existant (lhparine standard a un rapport anti-Xa/anti-IIa gal 1). Ces caractristiques expliquent lutilisation de la plus faible posologie actuelle dans le risque modr : 1750 UI anti-Xa. q Une trs vaste tude multicentrique internationale, randomise en double insu, a compar lefficacit et la tolrance de la rviparine et de lhparine non fractionne dans la prvention de la maladie thrombo-embolique post-opratoire en chirurgie gnrale (risque modr). La frquence des complications thrombo-emboliques a t quivalente sous rviparine (4,8 % des cas) et sous HNF (4,4 % : diffrence non significative). La fr-

Prothrombine (II)

La thrombine active la transformation du fibrinogne en fibrine, constituant essenThrombine (IIa) tiel du caillot ou du thrombus.

Activations Inhibitions

Fibrinogne

Fibrine

Activation normale Caillot

Activation pathologique Thrombus

parines fractionnes par un procd enzymatique ou chimique. Ces hparines de bas poids molculaire (HBPM) ont une activit anti-IIa trs infrieure celle de lhparine standard (mais jamais nulle) et une activit anti-Xa trs suprieure. De plus, leur limination deux fois plus lente permet de rduire le nombre dinjections une par jour (contre 2 ou 3 pour lHNF). Les essais cliniques randomiss ont dmontr lefficacit des

PRSERVER LE CAILLOT MAIS VITER LE THROMBUS Selon lhypothse actuelle, lhparine non fractionne (standard) stimule laction de lAT-III sur les facteurs IIa et Xa. Ce double effet empcherait non seulement lactivation pathologique de la cascade de la coagulation (effet antithrombotique), mais aussi son activation normale (effet anticoagulant). En revanche, les HBPM nagissent que sur la neutralisation du facteur Xa, ce qui suffirait bloquer lactivation pathologique, thombogne, mais non lactivation normale, coagulante.

quence des accidents hmorragiques, en revanche, a t significativement moindre sous rviparine (94 observations, contre 156 sous HNF). Comparant ces rsultats une mta-analyse dautres HBPM

en chirurgie gnrale, V.V. Kakkar conclut que, du point de vue de la scurit demploi, la rviparine est largement suprieure lHNF et jouit dun avantage notable par rapport aux autre HBPM.

Trinipatch : nouveau produit Trinipatch, nouveau dispositif transdermique la trinitrine, est le dernier-n de la gamme cardiovasculaire de Synthelabo destin au traitement prophylactique de la crise dangor. Comme les autres dispositifs de ce type, il apporte une solution aux problmes poss par les formes orales des drivs nitrs : hydrolyse gastrique, effet de premier passage hpatique Cependant, Trinipatch appartient la famille des timbres de troisime gnration, qui reprsente une nouvelle avance technologique en matire de galnique, aprs les systmes rservoir et ceux matrice multicouches. Trinipatch est dot dune matrice monocouche dans laquelle est uniformment rpartie la trinitrine, et dun promoteur dabsorption (le mono-olate de sorbitan). Ce systme permet une diffusion rapide et rgulire du driv nitr, comme le ferait une perfusion intraveineuse lente. Des taux sanguins efficaces sont ainsi obtenus ds la premire heure ; maintenus en plateau pendant toute la dure de lapplication, ils diminuent rapidement ds le retrait du dispositif. En clinique, il
q

est possible dadapter la couverture antiischmique lhoraire de survenue de langor, et la reprise du traitement aprs une preuve deffort est facilite. Enfin, ladjonction du promoteur dabsorption a permis de rduire la taille du dispositif : 7 cm2 pour la forme dlivrant 5 mg/24h et 14 cm2 pour celle dlivrant 10 mg/24h. Discret (le film support est transparent), facile appliquer, Trinipatch possde une trs bonne tolrance cutane, mme aprs application rpte sur un mme site. 93% des sujets inclus dans les tudes de dermopharmacologie nont prsent que peu ou pas dirritation. Aucun cas de sensibilisation na t observ.

Gastro-entrologie
Cytotec : extension dAMM Aux Etas-Unis (la situation franaise ne doit pas en tre loin), 6 % des sujets de plus de 65 ans prennent des anti-inflammatoires non strodiens (AINS) de faon prolonge. 5 % de ces prescriptions longues entranent des effets secondaires, le plus souvent digestifs : rosions gastriques, ulcrations duodq

nales. Ces effets secondaires peuvent tre asymptomatiques, mais peuvent aussi se rvler par des douleurs, ou par des complications graves (hmorragie, perforation). Aux Etats-Unis, 0,1 0,2 % des polyarthritiques meurent chaque anne la suite de tels accidents ! Il nest pour autant pas question de se passer des AINS, mais de connatre les facteurs de risque daccidents gastroduodnaux et les possibilits de prvention. Les facteurs de risque sont : la prescription simultane de deux AINS, ou dun AINS et daspirine, dun corticode ou dantivitamine K ; une posologie leve ; lexistence dantcdents ulcreux. Lge (plus de 65 ans) est un facteur de gravit. Les ulcrations aux AINS sont diffrentes des ulcres lis Helicobacter pylori. Elles ne justifient pas un traitement antibactrien, mais un traitement gastroprotecteur. Spcifiquement conu dans ce but, le misoprostol (Cytotec) est un analogue de la Pg E1 dont lAMM sest peu peu dveloppe partir de son indication primitive (traitement des ulcres). Les indications de Cytotec comprennent au-

jourdhui le traitement et la prvention des lsions gastriques et duodnales dues aux AINS chez les patients risque. Depuis cette anne, lAMM couvre aussi, spcifiquement, la prvention des complications gastroduodnales graves dues aux AINS, dont le misoprostol rduit lincidence de 40 50 % (tude MUCOSA, Ann. Intern. Med., 1995). Cest le seul produit possder cette indication.
q Duphalac : nouvelle forme Le lactulose, principe actif de Duphalac, est un disaccharide de synthse driv du lactose. Inactif dans le haut tube digestif, ce nest que dans le colon quil est hydrolys et dgrad et exerce ses actions : effet osmotique, diminution du pH intracolique, stimulation de la croissance de Bifidus et Lactobacillus. Il possde deux indications. A forte dose, dans lencphalopathie portosystmique compliquant la cirrhose, le lactulose diminue labsorption des ions ammoniaques par le colon. Mais le lactulose est le plus souvent utilis contre la constipation : les acides gras courte chane (acide lactique) produits par sa dgradation

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A.I.M. 1996 N 31

Lacarbose facilite le contrle glycmique

Diabtologie

e nombreux patients ayant un DNID mais ne se plaignant daucun symptme ne bnficient pas dune prise en charge correcte, ce qui permet la survenue de complications qui pourraient tre prvenues ou significativement retardes. Un DNID est souvent dcouvert au dcours dune manifestation clinique telle quun infarctus du myocarde ou une mort subite.
q Associs la prise en charge de tous les autres facteurs de risque cardiovasculaires, le rgime alimentaire,

lexercice physique et lutilisation judicieuse des antidiabtiques oraux rsumaient depuis trente ans les traitement permettant dquilibrer la glycmie. Cet arsenal thrapeutique est aujourdhui largi grce une nouvelle classe pharmacologique : les inhibiteurs des alpha-glucosidases, dont le premier reprsentant est lacarbose (Glucor), issu de la recherche Bayer. En inhibant laction des alphaglucosidases de lintestin, lacarbose tale labsorption des sucres sur len-

semble du grle, rgularisant leur passage dans le sang. Il en rsulte un crtage des pics de glycmie postprandiale, une diminution de la scrtion dinsuline et, moyen terme, de la glycmie jeun. En raison de son mode daction, lacarbose est dnu de risque dhypoglycmie.
q Les tudes cliniques ont montr lintrt de lacarbose, quel que soit le traitement suivi par ailleurs. En monothrapie, lacarbose amliore significativement lquilibre gly-

cmique et diminue de 1 % le taux dhmoglobine glycosyle (Hb A1c) aux doses recommandes. En association la metformine ou aux sulfamides hypoglycmiants, lacarbose permet une rduction supplmentaire significative (de 0,8 0,9 %) de lHb A1c. Chez les sujets insulinorequrants, lacarbose permet de rduire de plus de 15 % la dose quotidienne dinsuline. Lamlioration des paramtres glycmiques est dose-dpendante, ce qui permet dadapter la posologie chaque type de patient.
q En pratique, la posologie initiale recommande est de 50 mg x 3 par jour (1 comprim au dbut de chaque repas). Aprs 6 8 semaines de traitement, la dose pourra tre augmente 100 mg x 3/j en fonction de leffet observ. q Lacarbose ne ncessite pas les prcautions demploi des biguanides ou des sulfamides hypoglycmiants. Il peut, en outre, leur tre associ sans inconvnient.

Effet de lacarbose sur lHbA1c dans le DNID

Hoffman et all., Diabetes Care, 1994, 17, 516-6

Effet de lacarbose sur la glycmie jeun dans le DNID

(mg/dl) Glycmie jeun 200 180 160 140 (mmol/l) 11 10 9 8 Placebo Acarbose Temps en semaines

(%) 9,0 % HbA1c 8,0 7,0 6,0 J0 Placebo 6 12 Acarbose 18 Temps en 24 semaines Placebo Acarbose

7 120 Screening J0

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18

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amliorent lhydratation des selles par effet osmotique, tandis que la diminution du pH relance la motricit et favorise la croissance des bactries normales de la flore colique. Duphalac existait jusqualors en solution. Il est depuis peu disponible sous forme poudre. De got agrable, Duphalac poudre se dissout facilement. Il est bien adapt aux rgimes hypocaloriques (2 Kcal/sachet) et ne provoque ni interaction mdicamenteuse ni accoutumance. Eupantol, Inipomp : nouveaux produits Un nouvel inhibiteur de la pompe protons (IPP) rejoint larsenal thrapeutique du mdecin dans la matrise de lulcre duodnal ou gastrique volutif et de lsophagite par reflux. Le pantoprazole est une molcule originale de Byk Gulden, codveloppe en France par Byk (Eupantol) et Synthlabo (Inipomp). Comme lomprazole ou le lansoprazole, le pantoprazole, une fois activ en milieu acide, se fixe sur lATPase H+/K+ par une liaison covalente qui la bloque. Le pantoprazole a la particularit de se fixer exclusivement sur les deux cystines de cette pompe, actuellement considres comme spcifiques de leffet inhibiteur. Lefficacit antiscrtoire du pantoprazole a t confirme par des tudes cliniques incluant plus de 2 000 patients. Par rapport lomprazole, les taux de cicatrisation dans lulcre gastrique volutif sont suprieurs 4 semaines avec le pantoprazole et sont comparables 8 semaines. Dans lsophagite par RGO (stade II ou III), les rsultats sont comparables 4 et 8 semaines.
q

Le pantoprazole na pas encore lindication radication dHelicobacter pylori , les demandes dAMM sont en cours. Enfin, le pantoprazole nest pas mtabolis par les cytochromes P450 hpatiques. Ceux-ci sont susceptibles dtre inactivs ou activs par les mdicaments quils mtabolisent, ce qui peut dclencher des interactions mdicamenteuses. Le pantoprazole, lui, ne prsente ce jour aucune interaction mdicamenteuse connue.
q Forlax : nouveau produit Le macrogol 4000 (le chiffre indique son poids molculaire) est un long polymre sur lequel les molcules deau se fixent par des liaisons hydrognes. Cest le principe actif de Forlax, nouveau mdicament contre la constipation des Laboratoires Beaufour. Le mode daction du macrogol est physique : il augmente la pression osmotique locale et fixe leau en quantit. Comme son poids molculaire lev empche son absorption, il retient leau dans le clon et hydrate les selles. Laugmentation de volume et le ramollissement du bol fcal favorisent sa progression et lexonration. 10 20 g de Forlax par jour (soit 1 2 sachets) permettent une hydratation normale des selles en respectant la physiologie colique. Le produit agit dans les 24 48 heures suivant ladministration et son efficacit se maintient sans augmentation de la posologie. La tolrance de Forlax est trs bonne, notamment chez le sujet g (pas de ballonnement, pas de modification de labsorption intestinale, pas danomalie muqueuse). Forlax est prsent en sachets de poudre aromatise diluer dans de leau.

Greffes
Noral : nouvelle galnique La ciclosporine a t essaye pour la premire fois chez lhomme en 1978. Sa commercialisation a eu lieu en France en 1984 (Sandimmun, Laboratoires Sandoz). Depuis, cet immunosuppresseur a transform le pronostic des greffes dorganes. Malheureusement, il persiste un certain nombre de rejets, aigus ou chroniques. Cest pourquoi Sandoz a mis au point une nouvelle formulation de ciclosporine, baptise Noral. Il sagit dune micromulsion hydrosoluble, facilement absorbe par lintestin, alors que les gouttelettes huileuses de ciclosporine orale standard ne peuvent tre absorbes que si la fonction biliaire est normale : chez les transplants hpatiques et chez les mucoviscidosiques, Noral pourrait viter le recours ladministration IV de ciclosporine. De plus, les variations dabsorption de la ciclosporine sont considrablement rduites par rapport la forme orale standard, ce qui vite les priodes de sous-immunosuppression (qui favorisent le rejet chronique) et de sur-immunosuppression (qui favorisent les infections). Ladaptation posologique est facilite et la biodisponibilit du produit est accrue. Selon D. Niese (congrs 1995 de la Socit Europenne de Transplantation, Vienne), la proportion de rejets aigus 3 mois aprs une greffe rnale tombe de 60 % sous ciclosporine standard 44 % sous Noral. De tels rsultats suggrent que les amliorations pharmacologiques apportes par Noral peuvent se traduire par une amlioration de lefficacit clinique. Ce mdicament est
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dj indiqu dans la prvention et le traitement du rejet de greffe et de la maladie du greffon contre lhte, ainsi que dans le traitement des syndromes nphrotiques corticorsistants.
q Prograf : nouveau produit Un autre immunosuppresseur est rcemment arriv en France : le tacrolimus (Prograf), dcouvert par les Laboratoires Fujisawa, est indiqu en France dans le traitement du rejet rebelle corticorsistant aprs transplantation dorgane. Dj connu dans le monde entier sous son matricule FK 506 , ce mdicament est issu de la fermentation dun micro-organisme, Streptomyces tsukubaensis. Il ne sagit pas dune imitation de la ciclosporine, ce que dmontrent une liaison protique diffrente et labsence de certains effets secondaires spcifiques (hirsutisme, gyncomastie). Le tacrolimus inhibe spcifiquement la production de cytokines par les lymphocytes T auxiliaires. Son efficacit a t largement dmontre aussi bien dans les rejets aigus que dans le contrle des rejets chroniques dbutants. Sa tolrance est apparue meilleure que celle du traitement classique (ciclosporine standard, azathioprine, corticodes).

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Ces innovations thrapeutiques, Noral et Prograf, ne sont pas vues par les spcialistes de la transplantation comme des produits concurrents, mais comme des additions bienvenues leur panoplie. Dautres produits anti-rejet sont dailleurs actuellement en prparation. Un problme cependant : ni Noral ni Prograf, malgr leurs qualits, ne rsoudront le problme du manque de dons dorganes

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N 31 1996 A.I.M.

Transmission monoaminergique (srotonine, noradrnaline)

Propofan : barrages associs contre la douleur

Douleur

a recherche est sur la piste de nouveaux antalgiques, mais la complexit des systmes neuronaux impliqus dans la transmission du message nociceptif diminue souvent lefficacit dun principe actif isol. Cest pourquoi les pharmacologues sorientent vers des associations multicibles comme Propofan, dont la formule vient dtre modifie. Associant dextropropoxyphne (27 mg), paractamol (400 mg) et cafine (30 mg), le nouveau Propofan ne comprend donc plus daspirine, mais davantage de paractamol. La synergie daction entre ces composants en fait un traitement adapt de la douleur aigu et de la douleur chronique (en particulier dans sa dimension cognitive et dans les processus dauto-entretien). q Le dextropropoxyphne (DXP) est un opiac effet central driv de la mthadone. La molcule agit sur les rcepteurs membranaires aux opiacs au niveau de la moelle et du tronc crbral, en inhibant la libration de substance P. Cet effet sexerce en fait ds la priphrie. Le DXP bloquerait aussi la transmission mdullaire par les r-

cepteurs NMDA. Lefficacit antalgique du DXP a t dmontre contre placebo dans plusieurs tudes contrles. Morphinomimtique, la molcule a aussi un effet euphorisant. q Le paractamol agit la fois au niveau priphrique, en diminuant la synthse des prostaglandines (comme laspirine), mais aussi au niveau central, en stimulant des systmes srotoninergiques inhibiteurs de la nociception. De plus, dans le tronc crbral, le thalamus et lhypothalamus, les prostaglandines semblent capables de bloquer laction des opiacs endognes. q Les effets de la cafine sont encore controverss, mais son association au DXP et au paractamol a montr son intrt dans les cphales non migraineuses. Au niveau priphrique, la cafine semble bloquer la libration dadnosine, un des mdiateurs chimiques responsables de la libration dhistamine. Elle aurait un rle analogue au niveau supraspinal, par interaction avec des systmes noradrnergiques. Et son action psycho-stimulante bien tablie peut permettre, avec celle du DXP, dviter la prescription dantidpresseurs chez le douloureux chronique.

Neurone ascendant (transmission de la douleur)

Neurone descendant (contrle de la douleur)

Fibre nerveuse sensitive

Inflammation Fibre nerveuse motrice

Contractures musculaires

Douleur : trois niveaux dintgration, trois niveaux de contrle q Au niveau crbral, les aspects sensori-discriminatifs et affecto-motionnels constituent le vcu de la douleur, qui saccompagne par ailleurs dun retentissement neurovgtatif variable. Il semble que le paractamol puisse agir sur la transmission monoaminergique, cible des antidpresseurs. q Au niveau mdullaire, la constitution dun arc rflexe entretenant la douleur est normalement contrle par les endorphines. Les opiacs peuvent soutenir ou remplacer laction de celles-ci. q Au niveau priphrique, les mdiateurs de linflammation (prostaglandines) peuvent tre contrls par le paractamol, laspirine, les anti-inflammatoires. Les opiacs seraient actifs sur les acides amins excitateurs des terminaisons sensitives.

Emla, premier anesthsique local transcutan

C
ertains actes mdicaux ou chirurgicaux superficiels, quils soient diagnostiques ou thrapeutiques, peuvent tre agressifs et douloureux faute danesthsie locale. Mais les anesthsiques injectables ne sont pas toujours la rponse adapte.
q Passer de la forme injectable

tectic Mixture of Local Ansthetics). Cette forme galnique originale a lavantage dassurer un relargage constant et une diffusion rapide des anesthsiques locaux par rapport une formulation classique.
q Un gramme de crme contient 25 mg de lidocane et 25 mg de prilocane. Aprs application dune couche paisse de crme (1 2 g pour 10 cm2) sous pansement adhsif (pour maintenir lhydratation), les anesthsiques saccumulent dans la couche corne puis, de ce rservoir, diffusent dans les couches plus profondes. La profondeur de lanesthsie est de 3 4 mm aprs une heure dapplication et peut atteindre 5 mm au bout de deux heures. Compte tenu de ce dlai de mise en place de lanesthsie, la crme Emla doit tre administre en prmdication, dans le cadre de soins ou dactes mdicaux programms. Une contrainte qui la rend inadapte aux soins en urgence. Mais en dehors de ce cadre, plus de 200 essais cliniques raliss dans le monde tmoignent de lefficacit et de la scurit demploi du produit. q Les indications de la crme Emla sont multiples.

la forme crme na pas t facile. Il fallait runir dans un mme produit deux conditions ncessaires mais contradictoires : un milieu hyperhydrat destin rendre la peau trs permable ; des anesthsiques basiques non ioniss, aptes pntrer et diffuser travers les tissus (notamment travers les fibres nerveuses), mais malheureusement trs peu hydrosolubles.
q Les chercheurs dAstra ont mis

Dans le domaine de la douleur en gnral, cette crme permet de raliser sans apprhension un grand nombre dactes mdicaux agressifs : pose de cathters, ponctions En dermatologie, elle facilite tous les gestes superficiels. En pdiatrie, ce type danesthsie a cr une vritable rvolution dans les soins en les rendant moins douloureux, voire indolores. Ces actes sont dsormais accueillis sans peur par les enfants. En oncologie, o des actes thrapeutiques pnibles sont souvent pratiqus de faon rptitive, la crme Emla a transform la vie de nombreux malades.

MILIEU EXTRACELLULAIRE Anesthsique liposoluble non ionis

Na+

Membrane du neurone

Canal sodique ouvert = propagation de linflux nerveux = douleur

2 Canal sodique ferm = propagation interrompue = pas ou peu de douleur

+ MILIEU INTRACELLULAIRE

Anesthsique ionis

au point un mlange eutectique de lidocane et de prilocane. Associs en proportion quimolaire, les cristaux de lidocane et de prilocane fusionnent une temprature diffrente de la temprature de fusion de chacun des composs : cest leutexie. Les deux anesthsiques fusionnent 18C et se liqufient. Les gouttelettes dhuile obtenues peuvent alors tre utilises en phase aqueuse. Lmulsion terminale est la crme Emla (Eu-

LORSQUUN ANESTHSIQUE LOCAL ARRIVE SUR UNE TERMINAISON NERVEUSE Comme pour toute cellule, la membrane dun neurone est polarise au repos, avec une concentration de sodium plus leve hors de la cellule quen intracellulaire. La pntration dions sodium par des canaux ouverts sous leffet dun stimulus (leffraction elle-mme, les substances algognes libres) provoque une dpolarisation qui se traduit par la propagation de linflux nerveux. Lanesthsique local franchit la membrane lipido-protidique de la cellule nerveuse sous forme non ionise, liposoluble. Il est alors ionis et dissoci, et sa fraction cationique se fixe sur un site rcepteur proche de lorifice du canal sodique quelle bloque, empchant ainsi lentre du sodium. La propagation de linflux est interrompue. Les anesthsiques locaux ont donc un effet stabilisant de membrane. Selon leur nature et le nerf sur lequel ils agissent, leffet peut se traduire par un blocage de la sensibilit, des fonctions sympathiques ou de la motricit (une action sympatholytique peut tre utile pour traiter la douleur de certaines pathologies : douleurs vasculaires, algodystrophies).

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Maladies infectieuses

Dirithromycine : une pntration tissulaire multiplie

LES DEUX FACETTES DE LACTION DES POLYNUCLAIRES NEUTROPHILES
Antibiotique
2 Signaux

Polynuclaire Mylopose
3 Diapdse 1 Foyer infectieux
Bactries

crophages et les polynuclaires, qui transportent lantibiotique au site de linfection. Cette distribution cible favorise lobtention de taux levs dans les tissus infects et facilite laction de lantibiotique sur les germes intracellulaires, qui trouvent prcisment refuge dans ces cellules.
q Les qualits pharmacocintiques de la dirithromycine se traduisent dans son efficacit clinique, en ORL comme en pneumologie, quel que soit le germe en cause. En pratique, la dirithromycine est indique dans les suppurations bronchiques aigus, les surinfections de bronchite chronique, les pneumopathies aigus communautaires et (en alternative la pnicilline) dans les angines et pharyngites aigus. Sa posologie est toujours dune prise unique quotidienne de 2 comprims (soit 500 mg). Cette prise est possible tout moment de la journe. La dure du traitement est de 7 10 jours dans les suppurations bronchiques et les angines, de 10 14 jours en gnral dans les pneumonies. Enfin, ne formant pas de complexe avec le cytochrome P450 hpatique, la dirithromycine dclenche peu dinteractions mdicamenteuses, la diffrence des anciens macrolides. Il ny a pas dinteractions avec la thophylline, la terfnadine et les estroprogestatifs. Seule demeure contre-indique (comme pour tous les macrolides) lassociation aux vasoconstricteurs drivs de lergot de seigle. Lassociation la bromocriptine est dconseille.

4 Chimioattraction

Recrutement

Antibiotique transport par le polynuclaire

5 Reconnaissance

des bactries

Radicaux libres

O2
O2.

Enzymes

RISQUE DE LSIONS TISSULAIRES Un excs de signaux (cytokines, LPS) peut activer prmaturment les polynuclaires, qui dclenchent un nouveau recrutement, tandis que la libration des oxydants et des enzymes endommage les tissus environnants.

DESTRUCTION BACTRIENNE La prsence dun foyer infectieux stimule la diapdse des polynuclaires neutrophiles, qui se dirigent vers le site infect sous leffet dun gradient de chimioattractants. Lexplosion oxydative et la dgranulation librent dans le phagosome-lysosome des molcules bactricides naturelles et, ventuellement, les antibiotiques intragranulaires. Dgranulation
7 et explosion

6 Phagocytose

oxydative Radicaux libres Enzymes

O2.

O2

e principal macrolide de rfrence est depuis 1952 lrythromycine. Dans la mme famille des macrolides 14 chanons, Lilly a lanc en France la dirithromycine (Dynabac).

q Ce nouvel antibiotique profite dune solide exprience, mais aussi de proprits pharmacocintiques originales. Une trs longue demi-vie dlimination : 44 heures en moyenne. Lantibiotique peut ainsi tre administr en une seule prise par

jour. Labsorption nest pas modifie par la prsence daliments. Lllimination de la dirithromycine tant surtout fcale, sans mtabolisation hpatique, une insuffisance rnale ou hpatique modre nest pas gnante. Une trs forte affinit pour le milieu intracellulaire. Les taux sriques sont donc trs faibles et les taux tissulaires levs. Le mdicament se concentre notamment dans la muqueuse naso-sinusienne, les amygdales, la muqueuse bronchique, le parenchyme pulmonaire et le li-

Antibiotique

quide alvolaire. Trois cinq jours aprs la fin du traitement, alors que les taux sriques sont tombs zro, les concentrations tissulaires de dirithromycine sont encore bactricides pour les germes responsables dinfections respiratoires. Cette affinit pour le milieu intracellulaire sexprime aussi dans les cellules phagiques : la dirithromycine se concentre dans les ma-

Gyncologie
q Gonal F : nouveau produit La Commission europenne a rcemment approuv lhomologation de Gonal-F, premire hormone folliculostimulante obtenue par gnie gntique. Ce mdicament produit par le groupe suisse Ares-Serono est aussi le premier tre homologu par la nouvelle procdure europenne centralise. Gonal-F est indiqu dans le traitement de linfertilit, en particulier pour stimuler le dveloppement des follicules ovariens chez les femmes se prparant une fcondation in vitro . Cest lune des molcules les plus complexes jamais obtenues par gnie gntique. La technologie de lADN recombinant permet la production de gonadotrophines identiques aux hormones naturelles, qui remplaceront peu peu les extraits durine humaine. On supprime ainsi les problmes lis la disponibilit de cette

matire premire et aux impurets quelle contient. Menorest : nouveau produit La France compte 12 % seulement de femmes bnficiant dun traitement hormonal substitutif de la mnopause (THS). Et lobservance du traitement est trs mauvaise : la majorit des femmes arrte le THS au bout de trois ans parce que les symptmes de la priode critique ont disparu, ou par crainte des effets secondaires. Pour assurer lacceptation du THS, donc lobservance long terme indispensable la prvention de lostoporose et des maladies cardiovasculaires, le mdecin doit couter, expliquer, rassurer. Lindustrie pharmaceutique, a multipli les systmes dadministration et les dosages hormonaux, pour permettre dadapter le traitement aux besoins spcifiques de chaque femme mnopause. Avec trois dosages (37,5, 50 et 75 mg), Menorest, dispositif transdermique
q

transparent mis la disposition du corps mdical par les laboratoires Specia, permet daffiner encore la prescription (les dosages 25, 50 et 100 mg existaient dj dans dautres spcialits). Menorest a fait la preuve de son efficacit sur les diffrents symptmes de la mnopause, tant vasomoteurs que neuropsychiques ou urognitaux.
q Varnoline continu : nouvelle prsentation Il existe depuis peu en France une pilule contraceptive estroprogestative utilisable en continu, tout en assurant 7 jours darrt du traitement hormonal : cest Varnoline continu (Laboratoires Organon). Aprs les 21 comprims normaux figurent sur la plaquette 7 comprims inactifs (amidon et colorant), clairement identifis (il est donc difficile de parler de comprims de placebo). La femme passe directement du dernier comprim inactif dune plaquette au premier comprim actif de la suivante.

La prsentation de Varnoline continu a elle aussi t conue pour faciliter lobservance. Chaque plaquette est insre dans un pilulier calendaire, qui permet la femme de compter les jours et de vrifier si elle a bien pris sa pilule de la veille. Enfin, lintrieur du couvercle porte un mode demploi simplifi.

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Maladies infectieuses
q Cymvan : nouvelle forme Le traitement du sida passe, non seulement par la lutte contre le VIH, mais aussi par le traitement des surinfections telles que la rtinite cytomgalovirus, avec son risque de ccit. Le ganciclovir (Cymvan) est efficace dans cette indication, mais il ne pouvait jusqualors tre administr quen perfusion. Cest pourquoi Produits Roche vient de commercialiser en France Cymvan 250 mg glules, qui devrait apporter aux malades une amlioration notable de leur confort de vie

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Ophtalmologie

Le dorzolamide, premier inhibiteur de lanhydrase carbonique en collyre

D
ans le traitement mdical du glaucome chronique angle ouvert (GCAO), les bta-bloquants en collyre taient jusqu prsent les seuls mdicaments efficaces sans effets secondaires lourds. Larrive du dorzolamide (Trusopt) reprsente donc un vrai progrs, permettant denvisager une bithrapie bien tolre ou une monothrapie alternative, en particulier lorsquil existe des contre-indications, mme relatives, aux collyres bta-bloquants. Les inhibiteurs de lanhydrase carbonique, en particulier lactazolamide, ont t utiliss ds les annes 50 pour diminuer la scrtion dhumeur aqueuse. Mais les effets econdaires du produit, utilis par voie orale, sont gnants. Il a t difficile de mettre au point une molcule offrant un bon compromis entre lipoet hydrosolubilit, de faon assurer une bonne biodisponibilit oculaire. Cest chose faite avec le dorzolamide. Son efficacit chez lanimal est comparable celle du timolol, chef de file des collyres bta-bloquants, et linstillation monoculaire de dorzolamide nentrane ni baisse de pression sur lil contro-latral, ni passage plasmatique dcelable, ni effet secondaire extra-oculaire. Chez lhomme, la suspension 2 % reprsente la concentration optimale. La rduction pressionnelle obtenue est de 13 22 % en instillation bi-quotidienne et de 18 22 % avec trois instillations par jour.
Schma anatomique de la rgion iridocornenne, montrant les procs ciliaires, le trabculum et le canal de Schlemm.

Circulation de lhumeur aqueuse Corne

Canal de Schlemm Iris

Procs ciliaires

Cristallin

Le dorzolamide a galement montr son efficacit dans le cadre dune bithrapie en association avec le timolol, en cas dinsuffisance de ce dernier pour normaliser la tension oculaire. Lefficacit de cette bithrapie sest avre comparable celle de lassociation de rfrence timololpilocarpine. Les concentrations plasmatiques du produit ont t trop infimes pour tre dtectes, et linhibition de lanhydrase carbonique systmique a t trop faible pour avoir des consquences cliniques. Les effets secondaires les plus frquents taient des picotements et brlures modrs, nayant pas conduit larrt du traitement, ainsi que la perception transitoire dun got amer dans la bouche pour 25 % des patients. Les indications actuellement reconnues du dorzolamide sont le glaucome chronique angle ouvert, lhypertonie oculaire et le syndrome exfoliatif, forme clinique particulire de glaucome chronique.

HB-Vax DNA : nouveau produit Pour favoriser la campagne de vaccination contre lhpatite B dans le cadre de la nouvelle stratgie vaccinale mene en France depuis un an, Pasteur Mrieux-MSD met la disposition du corps mdical HB-Vax DNA, nouveau vaccin contre lhpatite B. Disponible sous deux dosages diffrents, un dosage adulte (HB-Vax DNA 5) et un dosage pdiatrique (HB-Vax DNA 10), il pourra tre administr tous les patients immunocomptents. Le Genhevac B, autre vaccin recombinant de Pasteur, possde deux sortes dantignes. Il reste le meilleur choix pour les patients risques particuliers (professions exposes, immunit altre par lge, le tabac).
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Ophtalmologie
Timoptol LP, Timpilo : nouveaux produits Deux collyres antiglaucomateux originaux ont t cette anne commercialiss par les laboratoires MSD-Chibret.
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Timoptol LP (timolol) est le premier collyre btabloquant utilisable en une seule instillation par jour. Timoptol LP existe en deux concentrations : 0,25 et 0,50 %. Timpilo est une association de ce mme btabloquant et de pilocarpine,qui ont un efet hypotonisant synergique. Timpilo (une instillation matin et soir) permet de renforcer le traitement lorsque le btabloquant seul ne suffit pas, sans avoir les inconvnients de lutilisation de deux flacons diffrents, des rythmes diffrents. Le produit existe sous deux dosages : Timpilo 2 et 4.

Orelox : modification dAMM Le cefpodoxime proxtil (Orelox, Diamant) vient de bnficier dune modification dAMM fixant dsormais 5 jours (2 cp/jour) la dure du traitement des angines rcidivantes (au moins 3 pisodes par an) et des amygdalites chroniques de ladulte. Ce traitement de 5 jours apporte une rduction du nombre de rechutes dans les 6 mois, tout en amliorant lobservance du traitement.
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Phlbologie
Comfeel Plus : nouveau produit Le difficile traitement des escarres et des ulcres variqueux bnficie, depuis lapparition du Comfeel il y a quelques annes, de lapport des pansements hydrocollodes, qui garantissent la plaie les meilleures conditions de cicatrisation et permettent des soins espacs, simplifis et indolores. Mais ces pansements restaient peu utiliss en ville pour des questions de remboursement. Le Comfeel Plus reprsente un double progrs. Sur le plan thrapeutique, il se compose dune nouvelle carboxymthylcellulose (CMC) structure rticule, cinq fois plus absorbante que lancienne. Cette CMC est recouverte dun nouveau film de polyurthane hydrosenq

Neurologie
Cervoxan : nouveau dosage Les glules de Cervoxan (Lab. SmithKline Beecham) doses 20 mg de vinburnine sont remplace par celles de Cervoxan 60 mg, dont la posologie (une glule par jour) favorise lobservance. Les indications demeurent les troubles de lattention et de la mmoire, les sensations dtourdissement, la baisse dorigine vasculaire de lacuit visuelle ou du champ visuel.
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sible qui permet une vaporation des exsudats proportionnelle au degr dhygromtrie de la plaie. Dautre part, sur le plan conomique, Comfeel Plus est rembours 65 % par la Scurit sociale, et ce remboursement est complt par les mutuelles. q Daflon : tude originale Pour la premire fois, un veinotrope a dmontr son activit sur la cicatrisation des ulcres de jambe dorigine veineuse (en complment du traitement conventionnel) dans une tude contrle en double insu contre placebo. Cette tude, effectue en milieu hospitalier (dix tablissements), a tudi laction de Daflon 500 mg (flavonodes exprims en diosmine et en hespridine) dans la cicatrisation de lulcre veineux. 105 patients des deux sexes, gs de 18 85 ans, porteurs dun ulcre veineux mais ayant une circulation artrielle satisfaisante, ont t rpartis en deux groupes : lun a reu 2 comprims de Daflon 500 mg par jour pendant 2 mois, lautre un placebo. Tous taient sous contention et recevaient des soins locaux standardiss. Cet effectif avait t stratifi en fonction du diamtre initial de lulcre (infrieur ou gal 10 cm, 91 patients ; ou suprieur 10 cm, 14 patients). 99 patients ont termin lessai. A J 56, dans le sous-groupe des ulcres de diamtre infrieur ou gal 10 cm, le taux de cicatrisations compltes tait trs suprieur chez les patients sous Daflon 500 mg : 32 %, contre 13 % sous placebo. La cicatrisation tait aussi plus rapide chez les patients traits, la. dure dhospitalisation moyenne tombant de 14,5 jours 7,5 jours. Dans le petit groupe des patients ayant un ulcre de diamtre suprieur 10 cm, aucune cicatrisation na t observe.

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Pneumologie
q Bclojet : nouveau produit La corticothrapie inhale est devenue un lment cl du traitement de lasthme. Mais lutilisation des arosolsdoseurs classiques se heurte divers problmes (coordination main-poumons, dpt de principe actif sur les parois deloropharynx). Pour y pallier, lintrt des chambres dinhalation classiques est dmontr, mais il sagit dobjets encombrants, dutilisation souvent malcommode. Cest pourquoi le groupe Chiesi a labor le Jet, minichambre dinhalation intgrant un arosol-doseur. La pulvrisation dans le Jet cre un flux tourbillonnant qui impacte les grosses particules sur les parois de lappareil et maintient les petites en suspension, favorisant leur pntration jusquaux bronchioles. Lassociation du Jet et dun arosol-doseur de bclomtasone, corticode inhal de rfrence, est maintenant commercialise sous le nom de Bclojet 250. Grce sa minichambre dinhalation, Bclojet 250 peut favoriser lobservance, donc lefficacit, de la corticothrapie inhale. q Lomusol : nouveau dosage Premire des cromones, le cromoglycate de sodium existe sous diverses formes galniques. Lomusol est la prsentation destine au traitment des rhinites allergiques. La forme dose 2 % vient dtre remplace par une nouvelle forme, dose 4 %, pour simplifier le schma posologique. Laugmentation de la concentration locale du principe actif semble prolonger la dure daction, permettant de rduire la frquence des administrations. 2 prises par jour suffisent (4 en priode de crise).

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Pneumologie

Le formotrol facilite le traitement de fond de lasthme

L
es -2 mimtiques inhals sont trs utiliss dans le traitement de la crise dasthme. Ils peuvent tre prescrits en traitement de fond, en association la corticothrapie inhale, pour contrler la maladie. Toutefois, les -2 inhals classiques ont une dure daction relativement courte (4 6 heures en moyenne), ce qui ncessite des prises rptes. Ces produits daction brve sont donc peu appropris la prvention des accs nocturnes. Do lintrt de lutilisation dun -2 agoniste inhal de longue dure daction, permettant de couvrir tout le nycthmre. q Le formotrol (Foradil, Laboratoires Ciba-Geigy), nouvel agoniste des rcepteurs bta-2 adrnergiques, rpond ce besoin. Ce nest pas un traitement de la crise. En raison de son puissant effet slectif sur le rcepteur -2 du muscle lisse bronchique, de sa longue dure daction (12 heures) et de sa rapidit daction (la bronchodilatation est obtenue en 1 3 minutes), le formotrol devrait occuper une place intressante dans le traitement de fond de lasthme modr svre, en association avec un traitement anti-inflammatoire. Foradil est prsent en glules de poudre micronise inhaler (une glule de 12 g = une dose, la posologie usuelle tant de deux doses par jour). Le systme dinhalation, dclench par linspiration, ne ncessite pas de coordination main-poumon, ce qui facilite lobservance. q Lefficacit du formotrol (12 g de Foradil poudre matin et soir) a t value dans 25 essais cliniques sur prs de 1 500 patients. Le formotrol a entran une diminution de la symptomatologie, en particulier de lasthme nocturne, et de la consommation de -2 mimtiques de courte dure daction. Il a obtenu une amlioration durable de la fonction respiratoire, juge sur le VEMS (volume expiratoire maximum/seconde) et le DEP (dbit expiratoire de pointe) matinal. Cette efficacit sest maintenue long terme (plus de douze mois) sans apparition de phnomne daccoutumance. Les effets secondaires (tremblements, vertiges, cphales) ont t du mme type et de mme frquence que ceux des bta-agonistes daction brve, sans tachyphylaxie. q Un essai portant sur 16 patients souffrant dasthme deffort a compar les effets de linhalation, dix heures avant leffort, dune glule de Foradil 12 g dune part, dun placebo ou dun 2 mimtique de courte dure daction dautre part. Aucun patient trait par le formotrol na prsent de bronchoconstriction induite par lexercice. Un essai chez lenfant a montr une protection contre lasthme deffort persistant douze heures aprs linhalation de 12 g de formotrol. La dure de cette protection est particulirement intressante chez lenfant, car elle permet dinhaler le produit au domicile, avant de partir pour lcole, et de maintenir cette protection jusquau soir.

Ds la troisime minute, le formotrol agit par son ple hydrophile.

Phase aqueuse Ple hydrophile Ple lipophile Formotrol

Rcepteur bta-adrnergique

Signal

Cellule

Pendant les douze heures suivantes, le formotrol mis en rserve dans la membrane grce son ple lipophile est progressivement libr.

Rcepteur bta-adrnergique

Signal

q Tilade : extension dAMM Anti-inflammatoire non corticode inhal de la classe des cromones, le ndocromil sodique (Tilade) est indiqu dans le traitement de fond de lasthme lger modr. Le ndocromil bloque la dgranulation des cellules inflammatoires (mastocytes, osinophiles). Cette dgranulation est lie une entre de calcium intracellulaire, qui nest possible que grce louverture pralable dun canal chlore. Le ndocromil bloque prcisment cette entre de chlore. Lexcellent rapport efficacit/tolrance du ndocromil a conduit les consensus internationaux prconiser son utilisation chez lenfant en premire intention (avant de passer, si besoin, aux corticodes inhals). Ces recommandations viennent dtre officialises en France par une extension dindication : le ndocromil peut maintenant tre prescrit chez lenfant ds lge de 2 ans. Le traitement par ndocromil doit tre prescrit de faon rgulire, par cures prolonges, non par cures brves pisodiques, et encore moins la demande ! Larrt du traitement ne senvisage que de faon progressive, quand ltat clinique est satisfaisant depuis plusieurs mois et sous surveillance attentive. q Zaditen : nouvelle forme Les laboratoires Sandoz proposent une nouvelle forme de ktotifne. Zaditen LP 2 mg est indiqu chez lenfant de plus de 6 ans et chez ladulte la posologie de 1 cp par jour. La solution buvable,

dose 1 mg/5 ml (2 prises/jour), reste destine aux enfants de 6 mois 6 ans. Zaditen LP 2 mg peut favoriser lobservance du traitement de fond de lasthme.

Rhumatologie
q Cacit D3 : nouveau produit Pour faciliter la prvention des fractures ostoporotiques, plusieurs mdicaments associant vitamine D3 et sel de calcium ont rcemment t mis sur le march franais. Mais leur absorption digestive nest pas forcment identique. Labsorption du carbonate de calcium est diminue chez les patients dont la scrtion acide gastrique est amoindrie. Or, les gastrites atrophiques (dues lalcool, au tabac ou H. pylori) sont trs frquentes chez les sujets gs. Et dans tous les cas, la scrtion acide diminue avec lge : elle est 60 ans le tiers de ce quelle tait 20 ! Le carbonate de calcium doit donc de prfrence tre absorb lors des repas, ce qui peut avoir des inconvnients (chlation). En revanche, labsorption du citrate de calcium (Cacit vitamine D3) est indpendante de lacidit gastrique. Son utilisation parat donc prfrable chez les patients risque da- ou dhypochlorhydrie.

Flector Tissugel : nouveau produit Le Laboratoire Genevrier ar eu lOscar de linnovation galnique pour Flector Tissugel, nouveau systme transq

dermique libration continue qui permet la diffusion lente dun AINS tout au long des 24 heures. Ce dispositif original est constitu dun support en fibres de polyester non tisses, permable lair, sur lequel est est fix un gel bio-adhsif dont la phase aqueuse est une solution de diclofnac polamine. Ce nouveau sel de diclofnac, soluble dans leau comme dans des substrats lipidiques, peut bien pntrer dans les couches cutanes avant de diffuser dans le liquide synovial. Flector Tissugel permet une absorption rapide de lAINS, puis assure des concentrations tissulaires stables pendant la dure de lapplication. Ces concentrations tissulaires sont 30 40 fois plus leves que les concentrations plasmatiques (toujours infrieures 40 ng/ml chez lhomme). Elles assurent une activit locale anti-inflammatoire et antalgique intra- et pri-articulaire constante et prolonge. La cintique de diffusion confre chaque dispositif 12 24 heures defficacit, se traduisant par une rduction de la douleur et un gain fonctionnel. Les effets secondaires (allergies cutanes) sont rares, et il ny a pas deffet secondaire systmique. Flector Tissugel est indiqu comme traitement local des tendinites et des pousses inflammatoires de gonarthrose. Sa tolrance et sa rapidit daction sont des atouts importants, en particulier chez les patients pour qui les AINS sont contre-indiqus par voie gnrale.

q Skelid : nouveau produit Dans la maladie de Paget, les agents anti-ostoclastiques disponibles permettent de traiter non seulement les patients symptomatiques (douleurs), mais encore les formes asymptomatiques, si elles sont actives (cest-dire avec des anomalies biologiques importantes) ou si elles touchent des localisations risque (os porteurs, rachis, zones pri-articulaires, crne). Les principaux agents anti-ostoclastiques notre disposition sont les biphosphonates. Deux sont indiqus dans le traitement de la maladie de Paget : ltidronate et le tiludronate. Le tiludronate (Skelid, de SanofiWinthrop) est un nouveau biphosphonate. Il est bien tolr et les doses thrapeutiques sont loignes des doses ayant une toxicit osseuse potentielle. La proportion de patients rsistants est beaucoup plus faible sous tiludronate que sous tidronate. Lefficacit du tiludronate est maintenue trois mois aprs larrt du traitement, ce qui sexplique par la persistance de la molcule dans los. A dose comparable (400 mg/j), le tiludronate administr pendant 3 mois est plus efficace que ltidronate administr pendant 6 mois. En pratique, le traitement par tiludronate est un traitement au long cours, par cures de 3 mois rpter chaque fois que les phosphatases alcalines remontent de 25 % au dessus de la normale (une cure tous les dix-huit mois en moyenne).

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