Fisiopatologia humana Neoplasia: nota introdutria

Lactus sensu, a neoplasia uma anormalidade de crescimento dos tecidos potencialmente grave, cuja forma mais sria conhecida como cncer; a segunda causa de morte na maior parte dos pases desenvolvidos, com cerca de 30% da populao sofrendo de alguma forma desta doena; Cerca de 25% dos adultos morrem de cncer, o qual mata mais pessoas abaixo dos 15 anos que qualquer outra doena; A elevada incidncia da neoplasia indicada por dados de estudos das autpsias, os quais mostram que as pessoas que no morrem da doena tm grandes possibilidades de morrer com ela; Por estas razes e devido dor e srias complicaes funcionais que acompanham a doena, assim como aos muitos e srios efeitos secundrios associados s terapias usadas, a neoplasia reconhecida como a maior ameaa nossa sade e bem estar.

Fisiopatologia humana Neoplasia: Sinais de alarme

CANCER - SINAIS DE ALARME
(AMERICAN CANCER SOCIETY)

ALTERAES DOS HBITOS INTESTINAIS (OBTIPAO/DIRREIA) OU URINRIOS FERIDAS QUE NO CURAM SANGRAMENTO NO USUAL; EXPECTORAO, FEZES OU URINA COM SANGUE ENDURECIMENTO OU INCHAO LOCALIZADO NA MAMA OU NOUTROS LOCAIS INDIGESTO OU DIFICULDADE EM DEGLUTIR ALTERAES DO TAMANHO, COR, TEXTURA OU FORMA DE VERRUGAS OU OUTROS SINAIS DA PELE TOSSE PERSISTENTE OU ROUQUIDO PERDA DE PESO RPIDA E ACENTUADA SEM EXPLICAO

Fisiopatologia humana Neoplasia: terminologia

Terminologia e nomenclatura dos tumores
Glossrio: Neoplstico = Neoplsico; Neoplasma = Tumor; Oncologia, do grego oncos que significa tumor = Cancerologia = estudo dos tumores; Cancer = Cancro (<> neoplasma maligno); Carcinognese = produo ou induo de tumor. Nomenclatura: Benignos de origem epitelial Epitlios de superfcie papiloma (ex. papilona de cl. escamosas da pele) Epitlios slidos ou de superfcie prefixo adenoma + nome do rgo de origem (ex. adenoma benigno da prstata; adenoma da tiride)

Fisiopatologia humana Neoplasia: terminologia (cont.)

Malignos de origem epitelial (carcinomas) Epitlio glandular adenocarcinoma Outros epitlios prefixo carcinoma + nome da linhagem celular afectada (ex. carcinoma hepato celular; carcinoma da prstata) Tumores de origem mesenquimatosa Benignos tecido de origem + sufixo oma (Fibroma; Osteoma, Condroma, Lipoma, Leiomioma, Rabdomioma) Malignos tecido de origem + sufixo sarcoma (Fibrosarcoma, Osteosarcoma, Condrosarcoma, Liposarcoma, Leiosarcoma, Rabdomiosarcoma) Outros tumores (nomenclatura histognica de acordo com o tecido de origem, desde que no sejam classificveis nas categorias anteriores): Linfomas, Merlanomas malignos, Leucmias, Tumores embrionrios, Teratomas, Tumores Neuro-endcrinos. Tumores designados pelo nome do cientista implicado no seu conhecimento Linfoma de Hodgkin, Sarcoma de Kaposi, Linfoma de Burkitt

Fisiopatologia humana Neoplasia: terminologia (cont.)

Fisiopatologia humana Neoplasia: desordens de crescimento tecidual no neoplsico (adaptao celular)

Tipo de adaptao: depende da natureza da leso e da capacidade da clula se dividir e proliferar

Clulas permanentes (no se dividem e adaptam-se por hipertrofia neurnios, miocrdio, e msculo esqueltico) Clulas lbeis (dividem-se continuamente e adaptamse por hipertrofia e hiperplasia medula ssea, tracto GI e epitlios) Clulas estveis (dividemse quando necessrio e adaptam-se por hipertrofia e hiperplasia hepatocitos, msculo liso e fibroblastos)

Fisiopatologia humana Neoplasia: desordens do crescimento

dos tecidos
Respostas de crescimento adaptativo Hipertrofia trabalho muscular aumentado; Hipotrofia trabalho muscular diminudo; Hiperplasia calos, endomtrio, ndulos linfticos, remoo de um dos rins (hipertrofia + hiperplasia); Hipoplasia desenvolvimento Inadequado estrutura imatura; Aplasia ausncia de desenvolv. do orgo. Metaplasia: Converso reversvel de um tipo de clula noutro; alterao do e. ciliado pseudoestratificado respiratrio por irritao do fumo do cigarro reduo da funo mucoltica e de limpeza. Displasia: Menos reversvel; alterao do tamanho, forma celular (pleomorfismo) e arquitectura do tecido leso pr-cancerosa (bronquite crnica); Neoplasia: alt. irrevers. do padro de crescimento celular com rotura de funo morte.

Fisiopatologia humana Neoplasia: metaplasia e displasia

Fisiopatologia humana Neoplasia: estmulo versus inibio

Fisiopatologia humana Neoplasia: estrutura do tumor

Tecido neoplsico Tumor benigno: clulas de tamanho, forma e arranjo arquitectural normal; Tumor maligno: clulas pleomrficas (vrios tamanhos e formas), em configurao desordenada (exame de Papanicolau); Clulas anaplsicas: reverso da diferenciao com aumento da capacidade reprodutiva e reduo da especializao funcional. Estroma fibroso: tecido conjuntivo que suporta as clulas tumorais tumores densos. Os tumores malignos variam na capacidade de estimular os fibroblastos para produo dos componentes estromais. Estroma vascular Angiognese: Ao crescer o tumor precisa de mais nutrientes, formando-se novos vasos por aco de factores de crescimento endoteliais.

Fisiopatologia humana Neoplasia: angiogenese normal versus neoplsica

Comparao da angiognese na cura da leso e na neoplasia

Fisiopatologia humana Neoplasia: tumor benigno versus maligno

Benigno Crescimento lento e ordenado pouca leso do tecido circundante; Cpsula fibrosa com linha de separao do tecido normal fcil remoo cirrgica; Prognstico favorvel. Maligno Crescimento rpido agressivamente invasivo, com envio de colunas celulares para o interior do tecido normal; Cpsula rara ou incompleta e sem linha de separao definida difcil remoo cirrgica. Metastase: migrao do tumor primrio originando tumores secundrios (diferencia o maligno do benigno) Prognstico desfavorvel

Fisiopatologia humana Neoplasia: caractersticas diferenciais benigno/maligno

Caracterstica Estrutura das clulas Benigno Quase normal Maligno Formas anormais, clulas e ncleos grandes (pleomorfismo) Desordenada, irregular Rpida Tpico Tpicas Rara, quando presente incompleta Tpica Pobre

Estrutura do tecido Taxa de crescimento Crescimento invasivo Metstases Cpsula Anaplasia Prognstico

Ordenada Acima do normal Raramente Nunca Tpica Mnima Bom

Fisiopatologia humana Neoplasia: taxa de crescimento tumoral

Tempo de gerao: perodo entre 2 geraes celulares sucessivas; Tempo de duplicao: perodo de duplicao do nmero de clulas ou do tamanho do tumor; maior que o tempo de gerao e aumentando com a idade do tumor (varia de um ms a um ano); Fraco de crescimento: percentagem de clulas em crescimento no tumor (varia entre 10 e 30%); A neoplasia resulta do desequilbrio entre produo e morte celular Aps cinco divises de uma clula tumoral o nmero de clulas sobreviventes significativamente mais baixo que as 64 teoricamente possveis.

Fisiopatologia humana Neoplasia: invaso tumoral

Atrofia por presso: o tumor ao expandir-se aumenta a presso sobre as clulas adjacentes que se atrofiam e morrem; Motilidade das clulas tumorais; Fraca adeso intercelular; Receptores para MEC e MB que favorecem a degradao enzimtica destas membranas; Quimiotaxia: estimulada por metabolitos das clulas normais, produtos de degradao da MEC e MB e factores de motilidade autcrinos.

Factores que influenciam a capacidade de crescimento invasivo

Fisiopatologia humana Neoplasia: invaso tumoral (cont.)

Metastese: os tumores malignos associam a invaso local com as metasteses para locais secundrios, crescendo de forma invasiva em tecidos afastados. Matasteses por via emblica: Aps penetrao na veia ou vaso linftico destaca-se um mbolo que viaja at um local de fcil sada, invadindo a partir da um local secundrio. Vasos sanguneos Da veia o mbolo passa ao corao e deste ao pulmo que invade por aco de enzimas e de factores de motilidade; O fgado torna-se um local secundrio por invaso pela veia porta a partir do estmago e dos intestinos

Fisiopatologia humana invaso tumoral (cont.)

Os mbolos tumorais transportados pela corrente sangunea alojam-se muitas vezes nos pulmes onde formam tumores secundrios. A excepo envolve embolos com origem no trato GI, os quais tendem a alojar-se no fgado

Fisiopatologia humana Neoplasia: invaso tumoral (cont.)

Fisiopatologia humana Neoplasia: invaso tumoral (cont.)

Requisitos para o sucesso das metastases por mbolos de clulas tumorais

Vasos linfticos Do crescimento do tumor nos ndulos linfticos resultam mbolos que atingem outros ndulos; O crescimento do tumor bloqueia o fluxo linftico no ndulo, libertandose mbolos que viajam por canais secundrios para outros locais; Os mbolos libertados no ndulo viajam a jusante e entram na corrente sangunea. Metasteses por cavidades (exemplos): O adenocarcinoma do pncreas move-se para o extremo inferior da cavidade plvica e desenvolve-se no recto; O neuroblastoma do bulbo raquidiano move-se para o espao subaracnoideu.

Fisiopatologia humana Neoplasia: efeitos dos tumores

Presso local sobre os vasos sanguneos reduz a irrigao; Destruio do parnquima com libertao de enzimas que destroem os tecidos; Ligao de estruturas com restrio dos movimentos (respiratrios ou peristlticos); Obstruo e compresso de passagens importantes (vasos, brnquios, esfago, ureteres, uretra, aqueduto cerebral, ducto biliar, etc.); Associados infeco: Supresso geral do sistema imunitrio e da produo de neutrfilos e mastcitos pela medula ssea; Danos na funo de barreira
Invaso tumoral do corao a partir do pulmo e juno dos dois rgos com restrio de movimento

Crescimento tumoral obstrutivo do fluxo sanguneo, mais acentuado na veia

Fisiopatologia humana Neoplasia: efeitos dos tumores (cont.)

Anemia Dano directo nos vasos com sangramento (ex. carcinomas GI) Baixa de produo de glbulos vermelhos e plaquetas pela medula ssea (supressores tumorais, radioterapia, quimioterapia) e de factores de coagulao pelo fgado; Hemlise autoimune por induo tumoral (leucemia, linfomas). Dor tumoral Invaso de ossos (fracturas) e nervos; Obstruo com distenso de rgos ocos; Invaso da medula espinal com compresso glioma e meningioma. Caquexia: impacto cumulativo dos vrios efeitos do tumor Fraqueza, febre, palidez (infeco e anemia) Perda de peso, anorexia (utilizao de protena muscular como fonte energtica, deficiente absoro, factor necrtico tumoral alfa (-TNF), dor, ansiedade, depresso)

Fisiopatologia humana Neoplasia: efeitos hormonais

T. benignos ou malignos fracamente anaplsicos induzem hipersecreo hormonal Adenoma das clulas beta - induz hiperinsulinismo e hipokaliemia (coma); Adenoma do cortex suprarenal induz hipersecreo de aldoesterona (HT, reteno de Na+e H2O, hipokaliemia). Secreo ectpica Carcinoma do pulmo (produo de insulina, PH, ADH, ACTH); Tumores do rim (PH, ACTH).

Fisiopatologia humana Neoplasia: efeitos locais e sistmicos do crescimento tumoral

Fisiopatologia humana Neoplasia: principais factores de

potencial carcinognico
Qumicos Hidrocarbonetos policclicos (alcatro cigarro- pulmo) Aminas aromticas (indstria corantes e borracha urotlio) Nitrosaminas sistema GI Agentes alquilantes (aco directa sobre o ADN) Virais Epstein-Barr (Lintoma de Burkitt; carcinoma nasofaringeo) Hepatite B (Carcinoma hepato-celular) Papilomavirus(carcinoma cervical; alguns carcinomas da pele) HTLV-l (Lintoma das clulas T) Irradiao ou substncias radioactivas Hormonas Estrogneos, Testosterona Citoquinas Fibras de Amianto (Asbestos) Factores Dietticos: muita gordura e pouca fibra

Fisiopatologia humana Neoplasia: epidemiologia e factores pr-neoplsicos

Epidemiologia da neoplasia: agentes identificados com o desenvolvimento da neoplasia na
espcie humana Carcinoma do pulmo tabagismo; Carcinoma do cervix mltiplos parceiros sexuais; Carcinoma da bexiga indstria da borracha; Carcinoma do fgado micotoxinas (Asperg. flavus); Carcinoma da tiride exposio a radiao ionizante;

Factores ou condies pr-neoplsicas: condies ou doenas no neoplsicas as

quais, no entanto, encerram um risco acrescido de desenvolvimento de neoplasia. Hiperplasia endometrial ou da mama carcinoma do endomtrio ou carcinoma da mama; Gastrite crnica carcinoma do estmago; Colite crnica carcinoma do colon; Cirrose heptica carcinoma hepatocelular; Tiroidite auto-imune linfoma da tiride.

Fisiopatologia humana Neoplasia: imunplogia e teraputica

Imunologia tumoral
Estudos recentes mostraram um aumento pouco significativo de tumores em imunodeficientes (defeito gentico, imunosupresso e SIDA), traduzindo a pouca eficcia antitumoral do s. imunolgico; A resposta imunolgica a antignios tumorais usada para diagnstico de tumores: antignio carcioembrinico (CEA) para tumores dos pulmes, pncres e GI; alfa-fetoproteina (AFP) para hepatomas primrios e antignio prosttico especfico (PSA) para tumores da prstata. A dificuldade em remover ou destruir o tecido neoplsico com preservao das clulas normais reduz o sucesso do tratamento e implica efeitos colaterais desagradveis; Esta teraputica baseia-se na remoo do tecido neoplsico ou na sua destruio com radiaes, agentes qumicos ou imunolgicos (BCG, IL-2) de forma isolada ou combinada.

Teraputica antitumoral

Fisiopatologia humana Neoplasia: radiosensibilidade e quimiosensibilidade

Fisiopatologia humana Neoplasia: estagiamento tumoral classificao pelo sistema TMN

As letras T, N e M referenciam, respectivamente, o Tamanho do tumor, o grau de desenvolvimento dos Ndulos linfticos e o grau de Metastese do tumor; Os subndices numricos 0, 1, 2.3 ..., graduam a intensidade das caractersticas referenciadas pelas letras.
T1N0M0 T2N1M0 T3N2M1

Fisiopatologia humana Neoplasia: graduao tumoral

Caractersticas histolgicas: grau de difererenciao, extenso do pleomorfismo e frequncia das mitoses I - Clulas muito diferenciadas, bem ordenadas e com poucas ou nenhumas mitoses visveis; IV Clulas pouco diferenciadas (anaplsicas), pleomrficas e com muitas mitoses visveis; II e III Malignidade intermdia entre estes dois extremos. Um grau baixo indica um tumor de crescimento lento com baixa tendncia de invaso e metstese e portanto com bom prognstico, o qual menos optimista para os tumores de grau III e IV.

Fisiopatologia humana Neoplasia: oncognese

Iniciao e promoo na Oncognese; E* representa o papel das respostas enzimticas adaptativas na luta contra os efeitos do iniciador.

Por leso cromossomal irreversvel a clula escapa aos controlos de crescimento, desenvolvendo-se tecido neoplsico; A transmisso gentica directa da neoplasia rara (retinoblastoma), mas h factores familiares mal definidos que favorecem a emergncia de alguns tumores (cancer da mama pr-menopusico); O processo oncognico resulta da exposio a um agente iniciador que predispe o ADN para os efeitos do promotor, o qual favorece a formao do tumor; A leso do gene p53 que codifica para a protena reguladora da diviso celular levaria desregulao(?).

Fisiopatologia humana Neoplasia: causas dos tumores

H fortes evidncias de que os tumores so causados por dano gentico:
Os neoplasmas apresentam alteraes caractersticas nos seus genes que no so encontradas nas clulas vizinhas normais e quando estes genes alterados so isolados e introduzidos em clulas normais detectam-se nestas propriedades neoplsicas; Vrios (provavelmente cinco ou mais), genes tem que ser alterados para tornar uma clula normal em neoplsica. As mutaes ocorrem em genes que normalmente regulam a diviso celular e a arquitectura dos tecidos. Por exemplo, um receptor para um sinal de estimulao do crescimento celular pode sofrer uma mutao de que resulte estimulao permanente da diviso celular ou ento uma protena que habitualmente bloqueia a diviso celular pode deixar de o fazer porque o seu gene foi suprimido. As alteraes genticas encontradas em neoplasmas podem ser classificadas como mutaes dominantes ou recessivas, sendo designadas, respectivamente, por oncogenes e genes supressores tumorais. As clulas neoplsicas tm sistemas de reparao ou proteco de danos no ADN, tendo que acumular suficientes mutaes para se tornarem malignas. Alguns indivduos so predispostos ao desenvolvimento do cncer porque herdaram uma mutao gentica num oncogene ou num gene supressor, ou ainda um defeito na reparao do ADN.

Fisiopatologia humana Neoplasia: agentes causais

A incidncia do cncer varia entre as populaes humanas e muita desta variao parece ser ambiental. Os agentes que reconhecidamente causam o cncer incluem mutagnios qumicos, radiao ultravioleta ou radiao ionizante, mas tambm uma grande variedade de agentes qumicos no mutagnicos, certos vrus e outros agentes ou circunstncias que causam aumento da renovao celular, tal como, por exemplo, inflamao crnica. Os agentes carcinognicos so na maior parte dos casos substncias qumicas inertes at serem activadas pelo metabolismo. Tipicamente, so molculas lipoflicas que so metabolizadas nas clulas para se tornarem derivados mais hidrossolveis e quimicamente mais reactivas. Alguns carcinognios apresentam especificidade de tecido ou de espcie, devido principalmente a variaes metablicas. A radiao ionizante origina na clula radicais livres que reagem com o ADN, o qual pode igualmente ser danificado por mutagnios qumicos. Tais danos podem, muitas vezes, mas nem sempre, ser reparados. As circunstncias ou agentes qumicos no mutagnicos que ajudam no desenvolvimento do cncer, sem provocarem directamente mutaes, so designados por promotores (hormonas da plula contraceptiva/cncer da mama, asbestos/cncer da pleura, fumo do cigarro/cncer do pulmo), os quais podem, por exemplo, aumentar a diviso celular ou permitir que as clulas mutantes escapem da influncia restritiva das clulas vizinhas.

Fisiopatologia humana Neoplasia: taxas de sobrevivncia

TUMORES MALIGNOS - TAXAS DE SOBREVIVNCIA AOS 5 ANOS (%) Tipo de tumor Tiride Melanoma Cervix uterina Corpo uterino Mama Laringe Prstata Bexiga Linfoma de Hodkin Colon recto Rim Linfoma no Hodkin Ovrio Mieloma mltiplo Leucemia Estmago Pulmes Esfago Pncreas Raa branca 96 89 72 86 88 66 98 82 85 63 62 56 53 30 47 21 15 15 4 Raa negra 93 66 60 61 73 54 93 65 77 53 60 46 53 33 38 20 12 8 4