FIZIOLOGIA TROMBOCITELOR

Trombocitele : = cele mai mici elemente figurate ale sngelui

= fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite cu origine n mduva osoas
hematogen.
- au capacitatea de a adera la pereii vaselor sanguine lezate i de a forma agregate
celulare => rol n hemostaz.
TROMBOCITOPOIEZA = 4-5 zile
Etape :
CSP
Celula stem mieloid
CFU-Meg (uniti formatoare de col. megacariocitare)
Megacarioblastul
Megacariocitul bazofil (promegacariocitul)
Megacariocitul granular
Megacariocitul trombocitogen
prin fragmentare
Trombocitele adulte.
_ Un megacariocit trombocitogen elibereaz ntre 2000-7000 de trombocite.
TROMBOCITOPOIEZA (Reglarea trombocitopoiezei)
- este dependent de masa i numrul de trombocite circulante.
- Scderea numrului de trombocite circulante
reglare rapid - mobilizarea depozitului splenic de trombocite (= 1/3 din nr. total
trombocite circulante)
reglare ntrziat - cu durata de 3-5 zile;
= stimularea formrii de trombocite sub actiunea unor factori stimulatori ai
trombocitopoiezei
1. Trombopoietina (Tpo)
- este produs n principal de ficat
- n circulaie se fixeaz pe receptorii specifici de la nivelul trombocitelor circulante, dup
care este rapid inactivat.
- + nr. trombocite circulante => |Tpo libera => activarea trombopoiezei.
- | nr. trombocite circulante => fixarea excesiv a Tpo efectelor Tpo asupra
trombocitopoiezei.
- Rol: orienteaz celulele stem spre linia megacariocitar.
2. Citokine
Citokine cu efect de stimulare a trombocitopoiezei:
- IL-3, GM-CSF - efect de stimulare asupra cel. progenitoare;
- IL 3, IL-6, IL-7 i IL-11- poteneaz efectul Tpo de orientare a celulelor stem spre linia
megacariocitar.
Citokine cu efect de inhibare a trombocitopoiezei:
- factorul de cretere i transformare (TGF)
- factorul de necroz tumoral (TNF)
- interferon (IFN)
- Nr. trombocite circulante = 150.000-400.000/mm
3

- Durata de via = 8-10 zile
- La subiectul normal:
2/3 n circulaia general
1/3 n splin = rezervor de trombocite
La nivelul splinei:
- trombocitele cu volum i funcii trombocitare +, sunt degradate de ctre macrofagele
splenice
- fiziologic, sunt distruse doar trombocitele mbtrnite
- patologic: n caz de splenomegalie: intensificarea distruciei plachetare splenice =>
splenectomia = manevr terapeutic
STRUCTURA MORFOFUNCIONAL
Trombocitele = fragmente citoplasmatice anucleate
C = 2 - 5 mm,
grosimea = 0.5 - 1 mm,
volumul mediu = 5.8 mm
3
.

La MO
- zon central granulomerul (cromomerul), cu granulaii azurofile
- zon periferic - hialomerul, clar, aparent omogen.
- La ME - 3 zone
- 1. Zona periferic este alctuit din:
- glicocalix = GP cu rol de receptori (pentru ADP, trombin, serotonin, adrenalin, PG,
factori plasmatici ai coagulrii)
- atmosfera periplachetar - deasupra glicocalixului
- = factori plasmatici ai coagulrii adsorbii pe suprafaa membranei plachetare
- membrana celular
- Zona submembranoas
- sistemul de membrane
- sistemul de membrane
- - Sistemul canalicular deschis = invaginaii tubulare ale membranei care se rspndesc n
citoplasm; permite schimburile dintre celul i mediu
- - Sistemul tubular dens - este asociat sist. canalicular deschis; are rol de reticol
endoplasmatic (stocare calciu intracelular)
-





2. Zona citoplasmatic = zona contractil
- conine proteine cu rol n
meninerea formei de disc a trombocitelor neactivate
modificarea formei trombocitelor activate (disc form sferic cu prelungiri), n secreia
plachetar i retracia cheagului (actina, miozina, trombostenina)
3. Zona organitelor = zona cu funcia predominant secretorie
Sistemul granulaiilor plachetare - cuprinde:
Granulele dense = rol de stocare a factorilor agregani trombocitari (Ca2+, ADP, ATP,
serotonin, catecolamine)
Granule alfa - conin:
- proteine adezive (fibrinogen, f. von Willebrand);
- factori procoagulani (factori I, V i XI, PAF)
Granule cu glicogen
Lizozomi - conin enzime (hidrolaze acide, elastin, colagenaz) eliberate n caz de stimulare
intens.
Alte organite - peroxizomi, mitocondrii, ribozomi
FUNCIILE TROMBOCITULUI
1. Rol n hemostaza primar - oprirea iniial a sngerrii i formarea dopului hemostatic
plachetar. aderare, agregare i metamorfoz vscoas
2. Rol n hemostaza secundar (coagulare) - activitatea procoagulant: prin:
a) adsorbia la nivelul atmosferei periplachetare a factorilor plasmatici activai implicai
n mecanismul intrinsec al coagulrii (XII, XI, X, VIII, V) rol de protecie (mpiedic
inactivarea lor de ctre proteazele plasmatice)
b) eliberarea factorilor trombocitari coninui n compartimentul granular n cadrul
procesului de secreie plachetar.
c) Prin factorii trombocitari,trombocitele intervin n :
- susinerea mecanismul intrinsec al coagulrii (ex.fosfolipide, fibrinogen
trombocitar)
- retracia cheagului (trombostenina)
- repararea leziunii vasculare (ex. Factori de cretere PDGF)

3. Rol n reglarea fibrinolize
- pe suprafaa lor are loc interaciunea dintre plasminogen i activatorii acestuia
- n cursul secreiei plachetare se elibereaz PAI-1
4. Rol n meninerea integritii peretelui vascular:
Trombocitul aprovizioneaz endoteliul cu:
metabolii ai acidului arahidonic
factori de cretere (ex. PDGF) care cresc viabilitatea celulelor endoteliale.



MODIFICRILE PATOLOGICE
ALE TROMBOCITELOR
1. MODIFICRI CANTITATIVE
Trombocitopenii- sub 100.000/mm
3
.
=> tendin crescut de sngerri spontane, mai ales hemoragii cutanate (peteii,
echimoze) i mucoase (epistaxis, gingivoragii)
hipoplazie/aplazie medular: Rx, medicamente, toxice
deficit de trombopoietin
distrucie accelerat
Splenomegalie
Trombocitoze - peste 400.000/mm
3

=> risc crescut de fenomene trombotice
- fiziologic: n efortul fizic,
- patologic: dup intervenii chirurgicale majore, n procese inflamatorii i neoplazice, n
splenectomie
2. MODIFICRI CALITATIVE (TROMBOPATIILE)
pot fi
ereditare sau
ctigate (boli mieloproliferative cronice, renale, hepatice, dup administrarea unor
medicamente - aspirin, antiinflamatoare, antibiotice).
Ex.
defecte de activare
defecte de aderare - boala von Willebrand
defecte de agregare - trombastenia Glanzmann
defecte de secreie - a corpusculilor deni sau a granulailor .





FIZIOLOGIA
(ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT)
= procesul de meninere a fluiditii sngelui
- 2 procese antagonice
__ Hemostaza = procesul care asigur oprirea hemoragiilor ca urmare a distruciei/injuriei
peretelui capilar prin formarea unei reele de fibrin.
Hemostaza primara (timp vasculo-plachetar)
Hemostaza secundar (coagularea)
__ Fibrinoliza = procesul de degradare enzimatic a retelei de fibrin
Hemostaza fiziologic
- 2 caracteristici: este efectiv numai in vivo
oprete numai hemoragiile vaselor mici.
- 2 timpi







HEMOSTAZA PRIMAR
(TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)
= succesiune de reacii care induc oprirea provizorie a sngerrii, permind realizarea condiiilor
necesare formrii cheagului definitiv.
I. TIMPUL VASCULAR
II. TIMPUL PLACHETAR


I. Hemostaza primar
sau
timpul vasculo-plachetar

1.Timp vascular = vasoconstricie reflex
2.Timp plachetar = formarea trombusului /
dopului alb plachetar temporar
II.Hemostaza secundar
sau
coagularea

1. Generarea complexului protrombinazic
2. Sinteza trombinei
3. Formarea i stabilizarea fibrinei
4. Sinereza i retracia cheagului

cheag rou definitiv



I. TIMPUL VASCULAR
- determinat de leziunea peretelui capilar.
Normal: perete vascular integru
Patologic: leziunea peretelui vascular
Vasoconstricie localizat la nivel arteriole
sfinctere precapilare
Consecine:
1. reducerea debitului sanguin la nivelul leziunii cu diminuarea consecutiv a pierderilor
sanguine
2. favorizarea aderrii trombocitelor la nivelul structurilor subendoteliale expuse n urma
denudrii
3. permite acumularea precursorilor de coagulare activai la locul de formare a agregatului
trombocitar => favorizarea hemostazei secundare.

Vasoconstricia poate asigur hemostaza n vasele mici
Mecanisme
mecanism miogen: leziunea determin direct contracia fibrelor musculare interesate
mecanism reflex cu participarea fibrelor SNVS
reflex de axon care apare la aplicarea unui stimul nociv pe tegumente.
mecanism umoral cu participarea
- amine vasoactive (serotonina din plachete i catecolaminele din atmosfera
periplachetar)
- derivai ai acidului arahidonic (TxA
2
sintetizat de trombocite)
mecanism cu participarea unor factori vasoactivi derivai din endoteliu eliberai n urma
leziunii CE; ex. endotelina
II. TIMPUL PLACHETAR
Normal: trombocitele nu ader la endoteliul intact deoarece: - CE formeaz o suprafa
neudabil;
- trombocitele nu sunt activate.
Intervenia trombocitelor presupune:
1. distrugerea CE expunerea structurilor subendoteliale (fibre colagen, elastin)
2. activarea trombocitelor = modificri funcionale, biochimice i structurale "inductori":
-slabi: ADP, adrenalina, noradrenalina, serotonina
-puternici: trombina, tripsina
-foarte puternici: colagen, virusuri, complexe Ag-Ac.
II. TIMPUL PLACHETAR - etape
1. Aderarea plachetelor
= fixarea trombocitelor la structuri subendoteliale
strat monocelular.
Mecanism:
- fenomen electrostatic: plachetele ncrcate O sunt atrase de sarcinile ale moleculelor de
colagen;
- fenomen chimico-enzimatic: prin GP de pe membrana trombocitar care se leag de factorul
von Willebrand fixat pe endoteliu.
Consecine:
mrirea volumului plachetar (swelling )
modificri conformaionale: pierderea formei de disc + pseudopode
modificri enzimatice => formare de PG i TxA2, care excit aparatul contractil al plachetei
=>
REACTIA ELIBERARE I = expulzarea coninutului corpilor deni: ADP, Ca
2+
, serotonin, PG,
TxA2
2. Agregarea trombocitelor
= fenomenul de asociere intertrombocitar sub aciunea unor factori proagregani expulzai
(ADP, PG, Tx)
Mecanism
- activarea trombocitelor expunerea GP care funcioneaz ca receptori pentru proteine
adezive (ex. fibrinogen, factor von Willebrand) agregarea plachetelor activate.
- de plachetele aderate initial se fixeaz noi straturi de plachete agregat trombocitar
- Iniial: agregare reversibil (: inductori moderai)
- Ulterior:agregare ireversibil (: inductori puternici)
Celulele lezate elibereaz tromboplastin

coagulare prin mecanism
extrinsic

mici cantiti de trombin

permeabilitatea membranei trombocitare

ptrunderea Ca2+ plasmatic + activarea ATP-azei trombocitare

REACTIA DE ELIBERARE II
= expulzarea coninutului granulelor, lizozomilor
eliberarea trombosteninei.

Metamorfoza vascoasa




3. Metamorfoza vscoas
= fenomen de transformare trombocitar, cu distrugerea ireversibil a membranelor celulare
(produs de enzimele lizozomale) i eliberarea tuturor constituenilor trombocitari

mas de plachete fuzionate cu aspect relativ omogen = trombus (dop)alb trombocitar temporar

Un numr mic de trombocite agregate rmn nedistruse i vor interveni n retracia cheagului
II. HEMOSTAZA SECUNDAR (COAGULAREA)
- realizeaz hemostaza permanent
= modificare a strii fizice a sngelui care trece din stare lichid n stare de gel
- implic o succesiune de reacii enzimatice n cascad, cu participarea factorilor plasmatici ai
coagulrii sngelui.
n procesul coagulrii sunt implicai factori cu origine :
plasmatic (factorii plasmatici ai coagulrii)
tisular (tromboplastina tisular)
plachetar (factorii plachetari)
FACTORII PLASMATICI AI COAGULRII











NUMR DENUMIRE
I Fibrinogen
II Protrombin
III Tromboplastin tisular
IV Ca
2+
V Proaccelerin
VI anulat
VII Proconvertin
VIII Factor antihemofilic A
IX Factor antihemofilic B
X Factor Stuart-Prower
XI Factor antihemofilic C
XII Factor Hageman
XII Factor stabilizator al fibrinei
FACTORII PLASMATICI AI COAGULARII (- GRUPE):
Factori ai fazei de contact (XI, XII)
= factori activai prin contactul cu structurile subendoteliale
expuse n urma leziunii peretelui
Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII)
= factorii activai de mici cantiti de trombin.
!!Aciunea prelungit a trombinei inactivarea lor
Factori dependeni de vitamina K (II, VII, IX, X)
= factori sintetizai la nivel hepatic n prezena vit. K.
Caracteristica principal: pot lega Ca
2+
, capacitate dat de prezena acidului -carboxi-
glutamic.
n lipsa vitaminei K (malabsorbie intestinal, tratament cu antivitamine K) sunt sintetizai
n form inactiv
( resturile de acid glutamic necarboxilate n poziia ).
Factorul III = tromboplastina tisular
Factorul IV = Ca2+
______Calea intrinseca (cateva minute)
Declansata de contactul plasmei cu supafee neregulate, ncrcate negativ (colagen)
Factorul XIIa poate activa factorul XI
Factorul XIa activeaya factorul IX
Factorul IXa (enzima), in prezenta factorului VIIIa (cofactor enzimatic)(de catre trombina),
determina activarea factorului X factor Xa.
( a = activ )
______Cale extrinseca (cateva secunde)
Necesita prezenta unei proteine non-enzimatice = factorul tisular (FT, factorul III).
FT celule endoteliale, esut cerebral, celule musculare netede, plaman
In prezenta FT, factorul VII se activeaza VIIa
Factorul VII + FT + Ca2+ activarea factorului X

(Trombino-formarea +
Fibrino-formarea)

Calea comuna
Trombino-formarea
Factorul Xa participa la formarea unui complex = protrombinaza = factor Xa,
factor Va (activat de catre trombina),
PL plachetare
Ca
2+

Protrombinaza induce proteoliza factorului II (protrombina) trombina.
Trombina (factorul IIa) = enzima care determina transformarea fibrinogenului (factorul I) in
fibrina

Fibrino-formarea
Sub actiunea trombinei, din fibrinogen sunt eliberate 2 peptide = fibrinopeptide A si B.
Monomerii ramasi polimerizeaza.

Cheag de fibrina instabila (solubila)
XIIIa XIII
Cheag de fibrina stabila (insolubila) = CHEAG ROSU =
retea de fibrina in ochiurile careia exista elem. figurate
Sinereza i retracia cheagului
Sinereza = proces spontan de concentrare, prin care lichidul de imbibiie este expulzat din
ochiurile reelei de fibrin
+ volumului cheagului cu 15-20%.
cheag lax (n ochiurile retelei exist ser i elemente figurate).

Mecanism
creterea densitii filamentelor de fibrin (nu prin scurtarea lor).
Retracia cheagului = procesul de scurtare a lungimii filamentelor de fibrin sub aciunea
trombosteninei din trombocite.
Mecanism
- prin contracia trombosteninei coninute de trombocitele intacte localizate n ochiurile
retelei reducerea lungimii filamentelor de fibrin fixate de acestea cu expulzarea
componentelor sanguine
din interiorul cheagului.
- = proces cu consum de ATP (din citoplasma plachetelor) - exist energie doar pentru o
singur retracie, final i ireversibil.

cheag de fibrin ferm, definitiv.
Hemostaza secundar (Coagularea)
Intrinsec Extrinsec
Comun
CALEA INTRINSEC






















+





CALEA EXTRINSEC















































CONTROLUL COAGULARII
1. Declansarea unor mecanisme care limiteaza reactia de transformare a protrombinei in
trombina:
activarea limitata si localizata a factorilor XII si VII care initiaza coagularea pe cale
intrinseca si respectiv extrinseca;
activarea limitata a factorilor V si VIII (excesul de trombina duce la degradarea acestora);
fluxul sanguin intervine prin antrenarea si dilutia factorilor activati la locul leziunii;
sistemul de clearance hepatic care limiteaza coagularea prin indepartarea precursorilor
activat
2. Interventia unor inhibitori fiziologici ai coagularii
FACTORI FACTORII COAGULRII INHIBAI
Antitrombinele Trombina
Cofactorul II al heparinei Trombina
Proteina C Va, VIIIa
Proteina S Va, VIIIa (indirect prin amplificarea aciunii proteinei C)
C
1
-inhibitorul XIa, XIIa
o
2
-antiplasmina Trombina, XIa
Trombomodulina Trombina (direct),
Va, VIIIa (indirect, prin activarea proteinei C)
FIZIOLOGIA FIBRINOLIZEI
FIBRINOLIZA
= procesul de proteoliz dirijat a cheagului de fibrin
Sistemul fibrinolitic - componente:
plasminogenul - precursorul inactiv, existent n plasm
plasmina - enzim proteolitic a reelei de fibrin;
se formeaz n urma modificrilor structurale ale moleculei
de plasminogen
activatorii fiziologici ai plasminogenului
iniiaz transformarea plasminogenului n plasmin
inhibitorii naturali ai fibrinolizei
moduleaz funcia sistemului fibrinolitic: substane exogene i endogene












Sistemul fibrinolitic - componente
1. Plasminogenul
= globulin sintetizat de ficat i prezent n plasm
- are afinitate | pentru reeaua de fibrin
2. Plasmina
= protein bicatenar cu lanuri peptidice inegale legate prin puni disulfidice.
= endopeptidaz cu rol n degradarea fibrinei i a unor factori procoagulani (V, VIII).
Rol: limiteaz extinderea trombusului de fibrin i previne coagularea intravascular.
3. Activatorii plasminogenului:
Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA)
= GP prezent n ficat, uter, prostat, tiroid, SR, plmn, +
la nivelul peretelui vascular (endoteliu).
- activeaz plasminogenul legat
Activatorii plasmatici ai plasminogenului
= factorul XIa i de kalicrein.

Urokinaza (descoperit iniial n urin) (u-PA)
- exist n celulele endoteliale, macrofage, epit. ci urinare, muc. gastric, celule tumorale.
= serinproteaz care activeaz plasminogenul circulant
Streptokinaza stimuleaz capacitatea fibrinolitic a plasmei; determin desfacerea
legturii peptidice, inducnd formarea plasminei.
4. Inhibitorii naturali ai fibrinolizei:
Inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI):
- PAI-1 (din endoteliu, hepatocit, fibroblaste); inhiba t-PA
- PAI-2 (de tip placentar); inhiba u-PA
- PAI-3 i poteneaz activitatea n prezena heparinei.
o2-antiplasmina
= glicoprotein - rol major
- roluri: - efect inhibitor asupra plasminei
- rol n adsorbia plasminogenului pe reeaua de fibrin
a2-macroglobulina, sintetizat n ficat, acioneaz lent,
dup intervenia a2-antiplasminei
ETAPELE FIBRINOLIZEI
1. Activarea plasminogenului
Mecanism:
t-PA (eliberat din endoteliul vascular) se fixeaz pe cheagul de fibrin prin intermediul
situsurilor de legare pentru lizin.
n paralel are loc fixarea plasminogenului pe suprafaa reelei de fibrin, chiar n timpul
formrii acesteia.
pe suprafaa reelei de fibrin att activatorul ct i plasminogenul sufer modificri care
faciliteaz interaciunea lor i formarea plasminei active care rmne fixat pe cheag
exercitndu-i astfel efectul local.




2. Degradarea fibrinei
- are loc progresiv :
I. ndeprtarea peptidelor mici de la captul carboxi-terminal a lanurilor a => fragmente
mari coagulabile, sub influena trombinei.
II. ndeprtarea altor fragmente peptidice din lanurile b => fragmentul X, coagulabil.
III. din fragmentul X fragmentele Y i D.
IV. din fragmentul Y fragment D i un fragment E.
Plasmina
FIBRINA lant a Fragmente mari coagulabile
lant b Fragment X Fragment Y Fragmente D + E
Fragment D
3. Inactivarea plasminei
- Pe msura degradrii fibrinei, plasmina se desprinde de pe fragmentele proteice i este inactivat
de:
- o2-antiplasmina - inactivare rapida
- o2-macroglobulina - inactivare lent, dupa interventia antiplasminei













VARIATII FIZIOLOGICE
- La nivelul microcirculaiei: fibrinoliz | pentru meninerea permanent n stare liber a cilor
patului vascular.
- n timpul efortului fizic: fibrinoliz |
- La nou-nscut, n sarcin i n menopauz: fibrinoliz +
Fibrinoliza exagerat => tulburri hemoragice diseminate
severe
PERTURBRI ALE SISTEMULUI FIBRINOLITIC
Fibrinoliza exagerat => hemoragii
- n insuficien hepatic,
- postoperator,
- n accidente transfuzionale
Coagularea intravascular diseminat (CID)
Cauza: alterri endoteliu + staz capilar + factori trombogeni.
- Etapa I: agregate trombotice mici, diseminate, datorit activrii difuze a trombinei.
- Etapa II: consumul anormal de factori procoagulani stare de hipocoagulabilitate + fibrinoliz
Medicatie
ANTIAGREGANTE PLACHETARE
Aspirina
Mod de actiune: inhiba COX productie + TxA2 agregarii plachetare nu se
formeaza trobusul alb plachetar
Dipiridamol
Mod de actiune: inhibarea fosfodiesterazei |AMPc fosfolipazei C plachetare
inhibarea formarii trombusului alb plachetar
Clopidogrel
Mod de actiune: reducerea agregarii plachetare prin modificari ale membranei celulare
(+nr. GP) via ADP
Indicatii: prevenirea trombozei
ANTICOAGULANTE - Heparina
Mod de actiune
Modifica conformatia antitrombinei amplificarea actiunii antitrombinei
Inactiveaza alte enzime cu rol in procesul de coagulare:
trombina (factorul II)
factorul Xa
Neutralizeaza IXa, XIa si XIIa (actiune mai redusa).
ANTICOAGULANTE Antivitamine K
Mod de actiune:
Inhiba ciclul de regenerare al vitaminei K sintezei factorilor dependenti de vitamina
KII, VII, IX, X
Exemple:
Acnocoumarol= Sintrom
Fluindione = Previscan
Warfarine = Coumadine
Indicatii:
prevenirea hemoragiilor
prevenirea si tratamentul trombozelor
FIBRINOLITICE
Streptokinaza, Urokinaza
= induc dizolvarea trombusului dupa constituirea lui
Indicatii: tratamentul emboliilor si trombozelor
ANTIFIBRINOLITICE
Acidul aminocaproic
= actioneaza asupra activatorilor plasminogenului previne formarea plasminei
Aprotinin (Trasylol)
- Inhiba plasmina reducerea fibrinolizei
Indicatii: fibrinoliza exagerata