PROCESSO DE QUERATINIZAO NO DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA TEGUMENTAR EM MAMFEROS - REVISO#

Ana Paula da Silva

Mestranda do Setor de Anatomia dos Animais Domsticos e Silvestres do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina Veterinria e Zootecnia, Universidade de So Paulo - USP. E-mail: paulasilvabio@gmail.com

Elizangela dos Anjos da Silva

Doutoranda do Setor de Anatomia dos Animais Domsticos e Silvestres do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina Veterinria e Zootecnia, Universidade de So Paulo - USP. E-mail: elizangela@usp.br

RESUMO: O desenvolvimento do sistema tegumentar ocorre diversificadamente entre as classes animais. Este sistema atende s necessidades adaptativas de cada espcie e sua principal funo est correlacionada com a proteo. Nos mamferos, o processo de queratinizao promove a impermeabilidade da pele contribuindo para o controle de substncias e agentes etiolgicos. Associado ao processo de queratinizao, a formao dos anexos tegumentares tambm tem a funo de atuar como um mecanismo de defesa. Esta reviso relata as fases do desenvolvimento embriolgico do sistema tegumentar e sua funo nos mamferos correlacionando-os aos processos de queratinizao. Conclumos que as fases de desenvolvimento das estruturas tegumentares esto relacionadas com a funo de proteo durante todo o perodo gestacional. PALAVRAS-CHAVE: Desenvolvimento; Sistema tegumentar; Queratinizao; Mamferos.

Francisco Javier Hernandez-Blazquez

Docente Titular do Departamento de Cirurgia, Faculdade de Medicina Veterin ria e Zootecnia, Universidade de So Paulo USP. E-mail: fjhblazq@usp.br

KERATINIZATION IN THE DEVELOPMENT OF MAMMAL TEGUMENTAL SYSTEM A REVISION OF THE LITERATURE

ABSTRACT: The tegumental system develops according to different classes of animals and attends each speciess adaptation requirements. In fact, the protection of the animal is its main function. Mammal keratinization process involves the impermeability of the skin and contributes towards the control of compounds and etiological agents. The formation of tegumental annexes, associated to the keratinization process, also acts as a defensive mechanism. Current revision of the literature relates the embryological development phases of the tegumental system and its functions in mammals with keratinization processes. Results show that the development phases of the tegumental structures are related to protection during the pregnancy period. KEY WORDS: Development; Tegumental system; Keratization; Mammals.

Esta reviso faz parte do trabalho de concluso apresentado no Curso de Especializao em Biologia do Desenvolvimento e Clulas-tronco realizado em 2007, no Setor de Anatomia dos Animais Domsticos e Silvestres da Faculdade de Medicina Veterinria e Zootecnia da Universidade de So Paulo USP.

INTRODUO O sistema tegumentar constitudo por pele e anexos, como: plos, glndulas sebceas e sudorferas, glndulas mamrias, unhas, casco, garras, chifres e cornos. Esses componentes so estruturas altamente especializadas ao modo de vida dos diferentes mamferos (JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2004; DYCE; SACK; WENSING, 2005). Funes importantes so atribudas ao sistema tegumentar, como: proteo, determinao da aparncia, atrao sexual, recepo de estmulos sensoriais, informaes imunolgicas, funes metablicas, como produo de vitamina D (colecalciferol), auxlio na homeostasia e na termorregulao (HEATH; YOUNG, 2001). A pele o maior rgo do corpo, representa 16% do peso corporal; composta por duas camadas: a epiderme formada por

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epitlio pavimentoso estratificado queratinizado, e a derme, ou crio, constituda por fibras colgenas, elsticas e reticulares entrelaadas com elementos celulares, fibras musculares lisas e substncia fundamental amorfa (BAL, 1996; ZHANG, 2001). O grau de impermeabilidade da pele maior do que em outras membranas biolgicas. Essa circunstncia determinada pela elaborao do estrato crneo que o processo final da diferenciao epidrmica. Nos mamferos, a passagem de substncias dentro da pele impedida pela barreira produzida pelo estrato crneo que tambm importante contra a desidratao da pele (BAL, 1996; EURELL; FRAPPIER, 2006). O estrato crneo possui clulas anucleadas constitudas por material proteico (queratinas) envolvidas por uma membrana embebida numa matriz lipdica intercelular (ACKERMAN et al., 2005; SOBOTTA, 2003). As queratinas so as protenas mais diferenciadas da classe dos filamentos intermedirios. Os filamentos intermedirios so fibras de protenas flexveis e consistentes encontradas, na grande maioria, no citoplasma das clulas que os contm. As queratinas possuem expresso de grande nmero de isoformas; em humanos, h mais de 20 diferentes tipos distribudos em clulas epiteliais. Baseado na sequncia de seus aminocidos, as queratinas so classificadas em cidas ou bsicas, denominadas tipo I (K9-K20) e II (K1-K8), respectivamente. Esto associadas em uma proporo de 1:1 formando heterodmeros (LODISH et al., 2002). Os tipos diferenciados de queratina geram uma protena mole e outra dura. A queratina mole responsvel pela descamao contnua dos queratincitos. Ela forma um tipo de protena denominada querato-hialina; os filamentos desta protena esto contidos na protena filagrina, cuja funo agregar esses filamentos de queratina em feixes mais grosseiros. A queratina dura faz parte da constituio dos plos, unhas e cornos; os filamentos de queratina esto contidos em tricohialina que so grnulos anlogos aos da querato-hialina da epiderme, entretanto, estes grnulos se dispersam no citoplasma formando uma substncia amorfa. A queratina dura no promove a descamao das clulas queratinizadas, mas essas se acumulam tornando-se comprimidas e duras (CARLSON, 1996; GARTNER; HIATT, 2003). O objetivo deste trabalho descrever, por meio de reviso da literatura, as fases da queratinizao da epiderme e anexos queratinizados da pele dos mamferos, evidenciando a morfologia do sistema tegumentar e as interaes e indues celulares no desenvolvimento embriolgico e a funcionalidade evolutiva em mamferos. Os termos anatmicos utilizados neste artigo referemse a Nomina Anatmica, Histolgica e Embriolgica Veterinria (INTERNATIONAL COMMITTEE ON VETERINARY GROSS ANATOMICAL, 1994). 2 DESENVOLVIMENTO 2.1 MORFOLOGIA E DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA TEGUMENTAR A pele surge da justaposio de dois principais elementos embriolgicos: a ectoderme, oriunda da superfcie da recm-gstrula que dar origem epiderme; e o mesoderma, originado pelo contato com a superfcie interna da epiderme durante a gastrulao, este folheto embrionrio contribui tanto para a formao da derme quanto para o desenvolvimento de estruturas epidrmicas (McGRATH; EADY; POPE, 1992).

A epiderme a camada mais superficial da pele, sua morfologia de um tecido estratificado queratinizado no qual h renovao celular constante, por intermdio dos queratincitos que esto organizados em cinco camadas ou estratos. Da regio mais profunda da epiderme superficial, so denominados os seguintes estratos: estrato basal - apresenta clulas cbicas ou prismticas; estrato espinhoso - as clulas variam gradualmente de polidricas a pavimentosas; estrato granuloso - formado por clulas rombides ou pavimentosas; estrato lcido - possui clulas pavimentosas anucleadas; e o estrato crneo - formado por clulas anucleadas queratinizadas (BANKS, 1992; GARTNER; HIATT, 2003). O estrato basal ou estrato germinativo responsvel pela contnua substituio dos queratincitos, uma parte das clulas deste estrato age como clulas-tronco responsveis pela proliferao celular, outras clulas sem atividade mittica permanecem e do sustentao epiderme. As clulas basais contm citoplasma denso e muitos ribossomos (HEATH; YOUNG, 2001). O estrato espinhoso possui cerca de dez ou mais clulas estratificadas. Estas clulas possuem prolongamentos contidos de fibrilas de citoqueratina (tonofilamentos) que se projetam para fora da clula e, quando observados em microscopia ptica, conferem uma aparncia de espinhos, da a origem do nome do estrato. Os tonofilamentos fazem contato com as clulas vizinhas por meio dos desmossomos e, juntos, proporcionam epiderme estabilidade contra presses mecnicas (JUNQUEIRA, 2005; KIERSZEMBAUM, 2004). Neste estrato, encontrado um nmero maior de tonofilamentos quando comparado ao estrato basal (EURELL; FRAPPIER, 2006). Os queratincitos mais basais do estrato espinhoso tambm so mitoticamente ativos. Juntos, o estrato basal e o espinhoso so frequentemente denominados como camada ou estrato de Malpighi (GARTNER; HIATT, 2003). O estrato granuloso constitudo de trs a cinco camadas de queratincitos achatados. O citoplasma dessas clulas contm grnulos basfilos densos destitudos de membrana, denominados de queratohialina. Esses grnulos contm pr-filagrina, uma protena estrutural precursora da filagrina, possivelmente envolvida no processo de queratinizao e na funo de barreira impermevel da epiderme (EURELL; FRAPPIER, 2006; HEATH; YOUNG, 2001). Grnulos de querato-hialina so os componentes essenciais do estrato granuloso e esto intimamente associados a feixes de filamentos de queratina. Os grnulos de querato-hialina contm aminocidos ricos em enxofre e pequenos corpos lamelados ovais que possuem uma mistura de lipdios, esses corpos lamelados so denominados Corpsculos de Odland ou queratinossomas (CARLSON, 1996; HEATH; YOUNG, 2001). As clulas do estrato granuloso tambm possuem grnulos revestidos por membrana, denominados corpos lamelares. Esses grnulos so constitudos de lipdios (ceramidas, colesterol, gorduras cidas e pequenas somas de ster de colesterol) e enzimas hidrolticas (fosfatases cidas, proteases, lipases e glicosdeos). Essas substncias so liberadas dos corpos lamelares por exocitose no espao extracelular, entre o estrato granuloso e o estrato crneo; dessa forma, cobrindo a membrana celular das clulas crneas, formando lminas lipdicas. Esses grnulos so menores que as mitocndrias e ocorrem prximos ao aparelho de Golgi e retculo endoplasmtico liso. O contedo e mistura dos lipdios pode variar entre as espcies (EURELL; FRAPPIER, 2006; GARTNER; HIATT, 2003). Os corpos lamelares so responsveis pela reteno de gua e nutrio proveniente da derme, provocando a morte celular dos

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queratincitos adjacentes. A transio dos vertebrados aquticos para o ambiente terrestre foi possvel a partir do surgimento do estrato granuloso (ALIBARDI; MADERSON, 2003; EURELL; FRAPPIER, 2006). As clulas do estrato granuloso iniciam sua diferenciao terminal, e esta distino faz com que as clulas fiquem achatadas, com massas densas de cromatina nuclear associado a sinais de dissoluo da membrana nuclear (CARLSON, 1996). O estrato lcido no visvel em todas as regies corporais, observa-se, principalmente, nas reas sem pelos, como a superfcie palmar e plantar. uma camada fina, translcida, ou seja, uma linha homognea que ocorre entre os estratos crneo e granuloso. As clulas deste estrato no possuem ncleo, so compactadas e destitudas de organelas citoplasmticas. Parte da querato-hialina se converte em eleidina, uma protena que permite o deslizamento do estrato crneo sobre o estrato lcido. O aspecto citoplasmtico da membrana plasmtica dessas clulas tem a aparncia espessa, pela deposio de uma protena no-queratinizada, denominada involucrina (EURELL; FRAPPIER, 2006; GARTNER; HIATT, 2003; HEATH; YOUNG, 2001). O estrato crneo possui queratincitos com citoplasma plano repleto de queratina e preenchido por uma matriz eltron-densa, assim como o estrato lcido. As clulas mais internas do estrato crneo (clulas crneas) continuam conectadas por desmossomos, e as clulas mais superficiais (clulas escamosas) perdem os desmossomos e se desprendem da pele (HEATH; YOUNG, 2001). Pela 3 Semana de Idade Gestacional - SIG, em humanos, a epiderme primitiva consiste de uma nica camada de clulas epiteliais achatadas. Durante a 4 SIG, essas clulas apresentam um aspecto cubide e formam o estrato basal ou germinativo (ACKERMAN et al., 2005). Aps a neurulao, a ectoderme prolifera e produz outra camada de um epitlio pavimentoso chamado periderme (LARSEN, 1997). Na 6 SIG, duas camadas de clulas podem ser distinguidas: a periderme, ou tambm denominada camada eptrica, e o estrato basal. Na 11 SIG, a camada basal produz uma nova camada intermediria, a prpria camada basal e a periderme (LARSEN, 1997). A periderme uma estrutura totalmente embrionria; perdida no tero quando ocorre a queratinizao da epiderme definitiva (McGRATH; EADY; POPE, 1992). Na 24 SIG, em humanos, as clulas da periderme so gradualmente descartadas no fluido amnitico, junto com o lanugo (primeiros pelos formados), sebo e outros materiais. Todos esses elementos formam o verniz caseoso (SADLER, 2005; McGRATH; EADY; POPE, 1992). Durante o perodo fetal, o verniz protege a pele em desenvolvimento da exposio constante ao lquido amnitico que contm urina, alm de facilitar no parto pela sua constituio escorregadia (MOORE; PERSAUD, 2004). Em alguns fetos humanos, a periderme persiste at o nascimento, formando uma casca ou casulo cercando o recm-nascido, pode ser removida pelo mdico ou espontaneamente durante as primeiras semanas de vida (SADLER, 2005; LARSEN, 1997). No momento em que as clulas peridrmicas se destacam e caem no fluido amnitico, a epiderme assume a funo de atuar como uma barreira impermevel entre o feto e o meio externo (CARLSON, 1996). Holbrook e Odland (1975) mostraram oito estgios de diferenciao da periderme at a completa queratinizao da epiderme em humanos. Estes estgios foram caracterizados por: microvilos abundantes que, em algumas fases, foram verificados em todas as clulas que apresentavam em sua superfcie estruturas semelhantes a gros cobertos de mucopolissacardeos; projees em

forma de domo foram observadas em nica fileira subjacentes periderme e adjacentes camada intermediria; vesculas, tanto com presena quanto com ausncia de membranas; uma membrana plasmtica diferenciada; e alto contedo de glicognio e aumento do tamanho celular. Estgios mais avanados mostraram as projees em domo formando estratos enfileirados e possuindo densos microvilos e protuberncias de membranas lisas. Segundo Byrne, Hardman e Nield (2003), a formao dos microvilos e das projees em domo esto relacionados com a pr-funo de proteo contra agresses do fluido amnitico, pois estas estruturas desaparecem nos estgios finais do desenvolvimento da periderme. No foi observada a presena de querato-hialina em nenhum momento no desenvolvimento da periderme. A querato-hialina precursora da queratina, isso indica que as clulas peridrmicas realmente so descartadas e no ocorre queratinizao desta estrutura embrionria (EURELL; FRAPPIER, 2006; HOLBROOK; ODLAND, 1975). Grnulos de querato-hialina aparecem em embries humanos na 21 semana na camada intermediria (McGRATH; EADY; POPE, 1992). Esses se desenvolvem quando a camada intermediria aumenta a sua estratificao, formando, inicialmente, o estrato espinhoso, seguido pelo estrato granuloso e, tambm, o estrato crneo (LARSEN, 1997). Alm dos grnulos de querato-hialina, os corpos lamelares so estruturas que surgem primeiramente no estrato espinhoso durante o desenvolvimento deste, porm aumentam em quantidade no estrato granuloso (KIERSZEMBAUM, 2004). Lipdios liberados pelos corpos lamelares do estrato granuloso se unem aos filamentos intermedirios de queratina unidos por ligaes cruzadas com a filagrina; esses lipdios so depositados no interior da membrana plasmtica tanto do estrato lcido quanto do estrato crneo e formam um complexo denominado Complexo do Envoltrio Celular (CEC), tornando a membrana celular impermevel a fluidos (KIERSZEMBAUM, 2004). Este complexo formado por vrias protenas ricas em prolina, tambm pela protena loricrina e por uma ligao cruzada do precursor da protena solvel, a involucrina, seguida da ao de uma especfica transglutaminase epidrmica tambm sintetizada pelo estrato espinhoso (McGRATH; EADY; POPE, 1992). Akiyama e colaboradores (1999) analisaram, por meio do mtodo imuno-histoqumico, o momento e os lugares da expresso das protenas precursoras do CEC, utilizando embries humanos com IGA (Idade Gestacional Aproximada) de 49 a 163 dias. At 65 dias de IGA, poucas clulas expressaram involucrina e no ocorreu a expresso de loricrina. Transglutaminases 1-3 foram visualizadas nos estgios iniciais de gestao, tanto nas clulas da periderme quanto nas clulas basais, porm fracamente marcadas. Entretanto, o incio do CEC foi marcado pela presena das transglutaminases. As protenas expressavam mais quando havia um aumento na espessura da membrana basal das clulas da periderme e tambm no processo de regresso desta estrutura. Outras estruturas no desenvolvimento do sistema tegumentar so importantes, como as junes entre dois tecidos de origem embriolgica diferentes. Um tipo de juno que ocorre entre a epiderme e a derme realizado por intermdio de interdigitaes, isto , as papilas epidrmicas se projetam dentro da derme e as papilas drmicas que invadem a epiderme (EURELL; FRAPPIER, 2006). As primeiras papilas da pele aparecem na superfcie palmar e plantar dos dgitos que se desenvolvem na 11 a 12 SIG, porm,

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no incio, elas esto cobertas por clulas peridrmicas e, no final do quinto ms da gestao, as papilas tornam-se reconhecveis na superfcie dos dgitos (CARLSON, 1996; LARSEN, 1997). Outra estrutura responsvel pela juno dermo-epidrmica a membrana basal; formada por dois componentes: a lmina basal, uma camada de matriz extracelular em contato direto com a clula epitelial; e a lmina reticular que sustenta a lmina basal e contnua com o tecido conjuntivo. Esses componentes so evidenciados no 2 ms de gestao. A membrana basal constituda por macromolculas, como: colgeno tipo IV, laminina, entactina (nidognio) e sulfato de heparina (perlecano), que uma proteoglicana (ACKERMAN et al., 2005; McGRATH; EADY; POPE, 1992). A membrana basal realiza funes importantes, como: manter a epiderme em estado produtivo de diferenciao, estabilizar a arquitetura epitelial celular e facilitar o movimento de nutrientes, oxignio e clulas teis da derme por meio dessa interface para a epiderme (BAL, 1996). A derme deriva-se do mesoderma lateral e dos dermtomos que derivam dos somitos. Sua constituio de tecido conjuntivo, possui vascularizao e subdivide-se em duas camadas: derme papilar e derme reticular. A derme papilar uma camada superficial e delgada constituda por tecido conjuntivo frouxo. A derme reticular uma camada mais profunda e extensa constituda de tecido conjuntivo denso no-modelado (SADLER, 2005; JUNQUEIRA, 2005). Os componentes encontrados na derme consistem de fibras colgenas, fibras reticulares, fibras elsticas, vnulas, arterolas, alas capilares, vasos linfticos e terminaes nervosas sensoriais. Estruturas originadas pela epiderme encontram-se tambm na derme, tais como pelos e glndulas cutneas (SOBOTTA, 2003; HEATH; YOUNG, 2001). O principal componente da derme o colgeno, uma protena fibrosa com funo de resistir s abrases mecnicas e manter a integridade estrutural do tecido. H diferentes organizaes da fibra colgena, e essa protena importante na orientao de tecidos em desenvolvimento (ACKERMAN et al., 2005; LODISH et al., 2002). A derme embrionria , inicialmente, formada por clulas mesenquimais estreladas suspendidas em mucopolissacardeos cidos. Pela 12 SIG em humanos, os fibroblastos comeam a produzir feixes de colgeno. Essas clulas tambm produzem fibras elsticas na 24 SIG. As camadas papilar e reticular da derme comeam a se distinguir pelo 4 ms de vida intrauterina (ACKERMAN et al., 2005). Uma parte das clulas mesenquimais que formam a derme origina-se da regio ventro-lateral do somito, recebendo a denominao de dermtomo. Entretanto, a maior parte da derme formada por clulas mesenquimais que migram de outras reas do mesoderma. Estas clulas mesenquimais originam o conjunto de clulas sanguneas e o tecido conjuntivo, inclusive, fibroblastos e macrfagos da derme e clulas adiposas do tecido subcutneo. H, tambm, um tipo de clula-tronco na derme, chamada de precursoras derivadas da pele (skin-derived precursor SKP). Tais clulas so capazes de converter-se em vrios tipos celulares in vitro (ex. neurnios, clulas musculares ou adipcitos) e podem constituir uma fonte altamente acessvel de clulas-tronco autlogas pluripotentes (McGRATH; EADY; POPE, 1992). Na derme, situam-se os anexos da pele, como os plos e glndulas cutneas (BANKS, 1992). Estas estruturas so originadas pela epiderme por intermdio de brotos epiteliais iniciados no estrato basal, estes brotos invadem a derme durante a embriognese, desenvolvem-se e permanecem na rea drmica (ACKERMAN et al., 2005; GARTNER; HIATT, 2003).

Os plos so estruturas queratinizadas originados pela maturao de clulas matriciais situadas no centro do bulbo de um folculo piloso que corresponde a uma invaginao da epiderme, que produz e envolve o plo (BANKS, 1992; EURELL; FRAPPIER, 2006; JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2004). A primeira cobertura nos mamferos denominada de lanugo. Esta cobertura primitiva perdida no tero durante o perodo gestacional. Em alguns animais, a troca de plo ocorre sazonalmente e, em outros, a troca gradual (BAL, 1996; ROOK; WALTON, 1965). A chamada unidade do plo geralmente formada por um plo de guarda associado ao msculo eretor de plo constitudo por musculatura lisa, glndulas sebceas e uma glndula sudorfera apcrina na derme profunda. Essa unidade do plo formada a partir da 28 semana de IGA (ACKERMAN et al., 2005; HEATH; YOUNG, 2001). Glndulas sebceas possuem vrios alvolos desembocando em um ducto curto. A secreo desta glndula, o sebo, uma mistura complexa de lipdios que contm triglicerdeos, cidos graxos livres, colesterol e seus steres. Essa secreo do tipo holcrina e esvazia-se dentro do folculo piloso. As glndulas sebceas no-associadas aos folculos pilosos tm a secreo descartada na superfcie da pele. Com exceo da regio palmar e plantar em humanos, as glndulas sebceas so encontradas por todo o corpo (JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2004; HEATH; YOUNG, 2001). As glndulas sebceas so formadas a partir do 4 ms do perodo gestacional (ACKERMAN et al., 2005). No fim da vida fetal, as glndulas sebceas esto bem desenvolvidas e geralmente maiores. Depois do nascimento, o tamanho rapidamente reduzido e voltam a se tornar maiores apenas na puberdade (McGRATH; EADY; POPE, 1992). O sebo pode facilitar a manuteno da textura adequada da pele, agir como um agente bactericida e auxiliar na flexibilidade do plo (GARTNER; HIATT, 2003). Glndulas sudorferas se distribuem em vrias partes do corpo, podem ou no estar associadas aos plos. A secreo destas glndulas pode ocorrer nos plos ou, ento, diretamente na superfcie da pele. Pelo modo de secreo, as glndulas sudorferas so divididas em dois tipos: as glndulas mercrinas ou crinas e as glndulas apcrinas (HEATH; YOUNG, 2001). As glndulas mercrinas so glndulas tubulares simples enoveladas, localizadas na parte profunda da derme reticular, apresentam um ducto excretor com clulas epiteliais cubides estratificadas, e unidade secretora com clulas cubides simples ou piramidais, esta unidade constituda por clulas escuras e claras e est cercada por clulas mioepiteliais. As clulas escuras secretam glicoprotenas e as clulas claras liberam a maior parte da gua e dos eletrlitos. O produto de secreo desta glndula, o suor, liberado diretamente na superfcie da pele atravs do poro sudorfero (GARTNER; HIATT, 2003). A funo das glndulas mercrinas o controle da temperatura corporal. As glndulas esto situadas na pele da maior parte do corpo, exceto nas reas com poucos plos ou destitudas dos mesmos. Elas so formadas a partir do 3 ms de gestao e tornam-se ativas logo aps o nascimento (ACKERMAN et al., 2005). As glndulas sudorferas apcrinas so tubulares simples enoveladas, possuem lmen mais largo do que as glndulas mercrinas, o ducto excretor formado por clulas cbicas estratificadas e as clulas secretoras so cbicas simples e, geralmente, esto cercadas por clulas mioepiteliais (SOBOTTA, 2003).

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A secreo das glndulas apcrinas um suor viscoso e inodoro. Entretanto, depois de algum tempo, a secreo adquire odor aps metabolizao das bactrias residentes na pele. Essas glndulas esto localizadas na superfcie corporal dos animais e, nos humanos, so encontradas nas axilas, no monte pubiano e na rea circum-anal. As glndulas apcrinas esto situadas na rea profunda da derme reticular, sua secreo eliminada nos ductos dos folculos pilosos acima da entrada dos ductos das glndulas sebceas (EURELL; FRAPPIER, 2006; SOBOTTA, 2003). As glndulas sudorferas apcrinas originam do epitlio dos folculos pilosos como um broto epitelial que forma uma glndula, estas so formadas a partir do 4 ms do perodo gestacional. A funo dessas glndulas, provavelmente, refere-se atrao sexual. Nas mulheres, o lmen destas glndulas est maior no perodo pr-menstrual e diminui durante a menstruao (GARTNER; HIATT, 2003). H ainda outro tipo modificado de glndula sudorfera altamente especializada: as glndulas mamrias. Tais glndulas caracterizam a classe mamfera e consistem de glndulas tubuloalveolares e ductos intralobulares (BACHA Jr.; BACHA, 2003). Durante a 6 semana do desenvolvimento em humanos, ocorre a formao de brotos mamrios ou pregas mamrias. Estas pregas representam invaginaes compactas da epiderme (cristas mamrias), estendendo-se ao longo do aspecto ventro-lateral do embrio. As pregas so desenvolvidas em ambos os sexos e representam uma generalizada condio do desenvolvimento (MOORE; PERSAUD, 2004; NELSEN, 1953). Cada broto primrio d origem a vrios brotos secundrios, os brotos epiteliais se canalizam e formam os ductos lactferos e seus ramos em torno da 12 semana de gestao. So formados 15 a 25 ductos lactferos em humanos. No final do perodo fetal, a epiderme no local de origem da glndula mamria torna-se deprimida, formando uma fosseta mamria rasa, na qual, inicialmente, os ductos lactferos desembocam. Esta fosseta a precursora do mamilo. Logo aps o nascimento, os mamilos normalmente se elevam acima das fossetas mamrias por causa da proliferao do tecido conjuntivo que circunda a arola, a rea circular de pele em torno dos mamilos (LARSEN, 1997; MOORE; PERSAUD, 2004). Outro derivado epidrmico so as unhas representadas por placas crneas retangulares localizadas no dorso da ponta dos dedos. Comeam a se desenvolver a partir do 3 ms de gestao. A maior parte da unha formada pela placa ungueal, a qual repousa sobre um epitlio pavimentoso estratificado denominado leito ungueal, e uma parte proximal, a raiz da unha, contida dentro de um sulco formado pela prega ungueal da pele. As unhas originamse das clulas da matriz da unha, as quais proliferam e se tornam queratinizadas. A queratinizao das clulas da matriz observada a partir da 16 a 18 SIG (BACHA Jr.; BACHA, 2003; HEATH; YOUNG, 2001; McGRATH; EADY; POPE, 1992). A morfologia das estruturas que constituem o sistema tegumentar importante para a proteo do indivduo. Entretanto, essa proteo se deve aos mecanismos de barreira de impermeabilidade da pele, a qual iniciada pelo desenvolvimento dos corpos lamelares do estrato granuloso, porm a principal constituio dessa barreira ocorre com a formao das estruturas queratinizadas (McGRATH; EADY; POPE, 1992). Hardman e colaboradores (1999) verificaram os estgios iniciais da formao da barreira de impermeabilidade em humanos

promovida pela queratinizao e comparou estes estgios com outros mamferos. A primeira barreira impermevel formada em humanos surge nos folculos pilosos, em ratos, foi observada nas vibrissas, mas no no pelame corporal. Os folculos pilosos em humanos agem como lugares de iniciao da formao da barreira impermeabilizante, porque so estruturas que se desenvolvem relativamente mais cedo, durante a gestao, quando comparado com roedores, coelhos e marsupiais. Estudo in vivo e in vitro dos primeiros estgios da formao da epiderme em embries de ratos mostrou que, no 12 dia de IGA, j possvel visualizar a queratina atravs de imuno-marcao. Durante o desenvolvimento, ocorreram mudanas no padro da protena queratina, constituda por vrias isoformas. Foi observado que clulas do epitlio primitivo anlogas ao estrato basal da epiderme adulta expressavam queratina com o mesmo peso molecular (46-59 kDa). Na camada basal do embrio, foi verificada uma queratina com o peso molecular de 40 kDa que no foi observada no estrato espinhoso em epiderme de adultos, e tambm em embrio, no estgio mais avanado de 29 dias de IGA. A anlise demonstrou a ocorrncia da diferenciao epidrmica no estgio final do desenvolvimento. A epiderme formou o estrato granuloso e o estrato crneo durante o tempo em que a queratina de 40 kDa foi perdida. A presena de queratina de 64 kDa na epiderme embrionria mostrou correlao com a formao do estrato crneo (BANKS-SCHLEGEL, 1982). Clulas basais migram superfcie durante a produo dos cornecitos; nesta fase, queratinas de alto peso molecular so sintetizadas. Queratinas tipo 5 e 14 (50 e 58 kDa, respectivamente) so expressas nas clulas basais; queratinas tipo 1 e 10 (56,6 e 67 kDa, respectivamente) so expressas por queratincitos adjacentes camada basal (ACKERMAN et al., 2005). Byrne, Tainsky e Fuchs (1994) verificaram, por intermdio da hibridizao in situ, a programao da expresso gnica durante o desenvolvimento da epiderme em camundongos e concluram que a expresso de alguns genes, como K5 e K14, esto relacionados com a diferenciao epidrmica, porm no esto correlacionados com a estratificao. Outros componentes importantes na diferenciao epidrmica se referem aos desmossomos, junes GAP e junes estreitas. Estas junes foram apontadas por Rogers (2004) como componentes principais no desenvolvimento do folculo piloso, estas estruturas so importantes durante o processo de queratinizao. Cada desmossomo tem a forma de uma placa arredondada e constitudo pelas membranas de duas clulas vizinhas. Na face citoplasmtica de cada membrana se inserem os filamentos intermedirios de queratina. A composio molecular dos desmossomos complexa, com a presena de diversas protenas, tais como, desmoplaquinas I e II, as caderinas desmossomais e outras. Essas substncias so importantes na manuteno da adeso dos queratincitos durante a diferenciao nos estratos epidrmicos (McGRATH; EADY; POPE, 1992). H muitas interaes entre clulas epiteliais e mesenquimais no desenvolvimento dos anexos da pele. Em muitos casos, clulas epiteliais precisam tornar-se competentes para diferenciar-se mais adiante, enquanto clulas mesenquimais providenciam as informaes para as especficas diferenciaes destes anexos (CHUONG; HOMBERGER, 2003). A derme ativa a iniciao da morfognese dos anexos cutneos, especifica o tamanho e o padro de distribuio, enquanto a epiderme responde de acordo com o seu potencial gentico (OLIVEIRA-MARTINEZ et al., 2004).

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Processo de Queratinizao no Desenvolvimento do Sistema Tegumentar...

Segundo Byrne, Hardman e Nield (2003), os primeiros sinais morfolgicos da formao dos anexos so as agregaes de clulas mesenquimais em localizaes discretas associadas ao alongamento de clulas ectodrmicas dentro de estruturas denominadas de cavilhas. Entretanto, Oliveira-Martinez; Thlu e Dhouailly (2004) relataram que a cavilha epidermal precede a formao de clulas mesenquimais condensadas dentro da derme. A primeira induo dermal inicia na formao da cavilha epidermal, na qual a sua mudana de direo atua na formao do bulbo do plo, permite e dirige a migrao das clulas na derme, conduzindo para a redistribuio dos fibroblastos na formao da derme condensada. Alibardi (2004) observou, por meio da anlise ultraestrutural da formao do plo, que a cavilha formada antes da condensao das clulas mesenquimais na derme. O desenvolvimento da epiderme e seus anexos confiam em molculas sinalizadoras de iniciao como: Sonic Hedgehog (SHH), vrias protenas Wingless (WNT), Bone Morphogenic Proteins (BMPs), e as integrinas (McGRATH; EADY; POPE, 1992). Hedgehog e Wingless constituem uma famlia de molculas sinalizadoras que regulam a padronizao e diferenciao durante a embriognese. A expresso do Wnt e Shh foi inicialmente mostrada no desenvolvimento de Drosophilas. O Wnt importante para a comunicao celular e suas protenas foram relatadas na formao da derme dorsal. Wnt-1 do tubo neural dorsal pode induzir progenitores dermais do dermomitomo. Shh mencionado principalmente no desenvolvimento de folculos pilosos, vibrissas e dentes. Entretanto, tambm foi relatada a ativao de Shh durante o desenvolvimento de glndulas mamrias (ALBERTS et al., 2004; GALLEGO et al., 2002; OLIVERA-MARTINEZ et al., 2004; OSADA; KOBAYASHI, 2000; ROGERS, 2004). BMPs so membros da superfamlia dos fatores- de crescimento e de transformao. Especificamente, os promotores de BMPs sinalizam o desenvolvimento ectodermal, enquanto os promotores do desenvolvimento agem no tubo neural e sistema nervoso central. Foi verificado que, durante a gastrulao de anfbios e aves, as clulas ectodermais escolhem entre os destinos epidermal ou neural. BMP-4 promove a consignao epidermal na regio ventral do embrio, enquanto h antagonistas de BMP-4 na regio dorsal permitindo a neurognese. Essas atividades esto presentes em todas as espcies de vertebrados, desde que BMP-4 iniba a diferenciao neural das clulas-tronco que so pluripotentes (ABERDAM, 2004; McGRATH; EADY; POPE, 1992). As integrinas so molculas envolvidas principalmente nas interaes entre clula e matriz extracelular. Essas molculas formam heterodmeros com subunidades e associadas e codificadas por diferentes genes. Durante a embriognese, a relao matriz extracelular e integrinas crtica na migrao celular para locais precisos na formao do mesoderma (KIERSZEMBAUM, 2004). 3 CONSIDERAES FINAIS A pele e seus anexos um sistema complexo, seus componentes celulares esto interligados durante as fases de desenvolvimento com o objetivo de proteo. O mesnquima junto epiderme responsvel pela formao dos anexos tegumentares. O mesnquima contribui com a agregao e direcionamento de suas clulas para a formao da cavilha epidermal que originar o folculo piloso e tambm as glndulas. Nos mamferos, o processo de queratinizao gradualmente desenvolvido e torna-se completo nos ltimos meses de gestao.

Esta correlao est intimamente associada ao momento em que as clulas peridrmicas so descartadas e as clulas queratinizadas so formadas, elas protegem o feto durante a liberao de urina no fluido amnitico, substncia que seria prejudicial ao feto, e que no se torna penetrvel pela formao da barreira de impermeabilidade promovida por este sistema de revestimento. Entre as espcies, h diferenas na formao da barreira de impermeabilidade. Em humanos, a barreira inicial realizada atravs dos plos, em ratos, ocorre primeiro nas vibrissas. Entretanto, estas barreiras so precedidas pela constituio lipdica dos queratincitos. Os queratincitos do estrato granuloso possuem os corpos lamelares e associados a filamentos proteicos revestem o interior da membrana plasmtica que tornam essas clulas impermeveis aos fluidos. Outra considerao importante a alterao da expresso da queratina durante as fases do desenvolvimento. O peso molecular desta protena menor nas fases iniciais do desenvolvimento e aumentado no final deste processo. A queratinizao durante o desenvolvimento do sistema tegumentar possvel pelas transformaes dos componentes celulares durante a estratificao da pele; diferenciao das clulas epidrmicas mediadas por junes celulares e sinalizadores qumicos; interaes celulares epiteliais e mesodrmicas; e sntese de protenas. REFERNCIAS ABERDAM, D. Derivation of Keratinocyte progenitor cells and skin formation from embryonic stem cells. Int. J. Dev. Biol., v. 48, n. 2-3, p. 203-206, 2004. ACKERMAN, A. B. et al. Histologic diagnosis of inflammatory skin diseases: an algorithmic method basead on pattern analysis. 3. ed. New York: Ardor Scribendi, 2005. AKIYAMA, M. et al. H. Periderm Cells Form Cornified Cell Envelope in Their Regression Process During Human Epidermal Development. The Society for Investigative Dermatology, Inc., v. 112, n. 6, p. 903-909, 1999. ALBERTS, B. et al. Fundamentos da biologia celular: uma introduo biologia molecular da clula. Porto Alegre: Artmed, 2004. ALIBARDI, L. Dermo-Epidermal Interactions in Reptilian Scales: Speculations on the Evolution of Scales, Feathers and Hairs. Journal Of Experimental Zoology (Mol Dev Evol)., v. 302B, n. 4, p. 365383, 2004. ALIBARDI, L.; MADERSON, P. F. A. Distribution of Keratin and Associated Proteins in the Epidermis of Monotreme, Marsupial, and Placental Mammals. Journal of Morphology, v. 258, n. 1, p. 4966, 2003. BACHA Jr., W.; BACHA, L. M. Tegumento. In: BACHA Jr., W.; BACHA, L. M. Atlas colorido de histologia veterinria. 2. ed. So Paulo: Roca, 2003. p. 139-143. BAL, H. S. Pele. In: SWENSON, M. J.; REECE, W. O. Dukes: fisiologia dos animais domsticos. 11. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1996. p. 560-569.

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