24/09/2013

Metabolismo de Carbohidratos Va de las Pentosas Fosfato. Regulacin.

BIOQUIMICA
Blgo. Marco Antonio Nez Fonseca
UNMSM Facultad de Medicina 2013 - II
1

Va de las Pentosas Fosfato Productos Principales

Ruta de las Pentosas Fosfato

NADPH (Equivalentes de Reduccin)

Ribosa 5-Fosfato

Biosntesis Reductoras

Nucletidos NAD, NADP CoA cidos Nuclecos

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Va de las Pentosas Fosfato Fases

1. Fase Oxidativa
1 Glucosa 6-P 1 Ribulosa 5-P + 2 NADPH + 1 CO2

2. Fase No oxidativa

1 (Ribosa 5-P) 2(Xilulosa 5-P)

2 (Fructosa 6-P) + 1(Gliceraldehdo 3-P)

Va de las Pentosas Fosfato Fase Oxidativa

Ribulosa-5-P (Ru5P)

O C HC OH

NADPH + H+
P O CH2 O OH OH OH OH
1

NADPH + H+
H2 C OH

P O CH2 O OH OH OH

H 2O
O

HO

C H HC OH HC OH CH2 O P

CO2

H C OH H C OH

Glucosa 6-Fosfato Deshidrogenasa

6-FosfogluconoLactonasa

Fosfogluconato Deshidrogenasa

CH2 O

Glucosa -6-P

6-Fosfoglucono Lactona

6-Fosfogluconato
O C HC OH HC OH HC OH CH2 O P H

Ribulosa-5-Fosfato Isomerasa

Ribosa-5-P (R5P)

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Va de las Pentosas Fosfato Fase No Oxidativa

H2 C OH C O
H2 C OH C O H

H C

HO C

Transcetolasas (TPP)

Transaldolasas
R1
Aldehdo aceptor

Transcetolasas y Transaldolasas transfieren unidades de 2 y 3 C respectivamente. El azcar que cede los C es siempre una cetosa, mientras que el aceptor es siempre una aldosa.

Va de las Pentosas Fosfato Fase No Oxidativa

5C
1 Reaccin

5C 3C

7C
2 Reaccin

6C

4C
3 Reaccin

5C 3C
6

6C

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O C

H HC OH

Ribulosa-5-Fosfato Isomerasa

Fase No Oxidativa 1 Reaccin

H2 C OH C O
Ribulosa-5-Fosfato Epimerasa

HC OH

Ribosa 5P

HC OH CH2 O
CH2 OH C HO CH O

Xilulosa5HO CH P
P

HC OH CH2 O P

Transcetolasa
O C H C OH CH2 O
P

H2 C OH C O

Sedoheptulosa 7-P

H C OH H C OH H C OH CH2 O

H C OH H C OH

Fase Oxidativa
P

CH2 O

Gliceraldehdo 3-P

Ribulosa 5P

Fase No Oxidativa 2 Reaccin

CH2 OH C HO CH O

Gliceraldehdo 3-P
O C H C OH CH2 O P H

Sedoheptulosa 7-P

H C OH H C OH H C OH CH2 O
CH2 OH C HO CH H C OH H C OH CH2 O P O

Transaldolasa
O C HC OH HC OH CH2 O P

Fructosa 6-P

Eritrosa 4P

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Xilulosa 5-P
O C H HC OH HC OH CH2 O P

Fase No Oxidativa 3 Reaccin

H2 C OH C O
Ribulosa-5-Fosfato Epimerasa

Eritrosa 4P

HO CH HC OH CH2 O P

CH2 OH C HO CH O

Transcetolasa
O C H C OH H

H2 C OH C O

H C OH

Fructosa 6-P

Fase Oxidativa
P

H C OH H C OH CH2 O P

CH2 O

H C OH CH2 O

Gliceraldehdo 3-P

Ribulosa 5P

Va de las Pentosas Fosfato Control Metablico

GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA
Presenta dos formas: Dmero (Activa) Monmero (Inactiva)

Es Inhibida por NADPH, ATP, cidos Grasos de Cadena Media y Larga, Esteroides. Tiene un mecanismo de retroalimentacin negativo. Activado por NADP e Insulina.

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Va de las Pentosas Fosfato Hemate

Metahemoglobina Reductasa (FAD, Citocromo b5) Oxihemoglobina Fe2+ O2 Metahemoglobina Fe3+ + O2Ruta de Las pentosas fosfato O2 H2O2 2GSH H2O2 GLUTATION PEROXIDASA GSSG 2H2O + O2 2H2O NADPH + H+ GLUTATION REDUCTASA NADP+ NADP+ Anemia Hemoltica Dficit de G6PDH

NADPH + H+

2H+ + O2SUPEROXIDO DISMUTASA

CATALASA

Metabolismo del Glucgeno Glucognesis Glucogenlisis Regulacin

BIOQUIMICA
Blgo. Marco Antonio Nez Fonseca
UNMSM FACULTAD DE MEDICINA
2013 - II

24/09/2013

Estructura del Glucgeno

Grnulos de Glucgeno

Extremos No reductores

Tipos de Enlaces

a(1 4) a(1 6)

Extremo reductor

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Metabolismo del Glucgeno

Principales formas de Reserva Energtica: Triacilgliceroles: Proporcionan un 90% de esta Reserva Energtica Glucgeno: Abastecimiento inmediato en el organismo de: a. Glucosa: Mantenimiento de la Glicemia. b. Energa: Realizacin de Trabajo.

Metabolismo del Glucgeno

Glucognesis:
Va de Sntesis del Glucgeno Glucogenlisis: Va de Degradacin del Glucgeno Integra una Red Metablica Celular, Glucolisis, Gluconeognesis y Va de las Pentosas Fosfato, a travs de un metabolito comn, la Glucosa-6-Fosfato.

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Metabolismo del Glucgeno

Son vas reguladas concertadamente:

Cuando la Va de Sntesis es muy Activa, la Va de Degradacin es Inactiva.

Cuando la Va de Degradacin es muy Activa la Va de Sntesis es Inactiva.

Tejidos que almacenan Glucgeno

Los tejidos que almacenan la mayor parte de glucgeno son:
- Hgado - Musculo Esqueltico - Intestino (pequea cantidad) El metabolismo en el Hgado y Musculo, muestran diferencias en sus mecanismos de control y su funcin en el organismo.

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Metabolismo del Glucgeno

Glucgeno Heptico
Comida Cena Desayuno

8 am

medioda

4 pm

8 pm

medianoche

4 am

8 am

Glucosa sangunea

Comida

Cena

Desayuno

5 mM

8 am

medioda

4 pm

8 pm

medianoche

4 am

8 am

10

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21

Metabolismo del Glucgeno Glucognesis

1. Isomerizacin de la Glucosa-6-Fosfato a Glucosa-1-Fosfato. 2. Formacin de Uridin difosfatoGlucosa (UDP- Glucosa). 3. Elongacin de las Cadenas de Glucgeno. 4. Ramificacin de la Cadena.

11

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23

Metabolismo del Glucgeno Glucognesis

La glucogenina proporciona un cebador para la sntesis del glucgeno mediante la glucgeno sintasa .
Glucogenina
Tyr-OH 8-UDP-Glucosa 8-UDP TyrGlucogenina cebada Glucgeno Sintasa Enzima ramificante n UDP-Glucosa n UDP

Autoglucosilacin

El Km de la glucgeno sintasa para el glucgeno inversamente proporcional al tamao de los grnulos.

Glucosa(n) a(1-4),a(1-6)

12

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Metabolismo del Glucgeno Glucognesis

Glucgenon
Glucosa

(7) UDP-glucosa

Hexoquinasa
Glucosa-6-P

ATP ADP

Glucgeno sintasa
(7) UDP

Fosfoglucomutasa
Glucosa-1-P

Glucgeno(n+7)

Glucosa-1-fosfato uridiltransferasa
UDP glucosa

UTP PPi

Enzima ramificante

(glucosa)n+ glucosa + 2ATP

(glucosa)n+1+ 2ADP + 2Pi

26

13

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Metabolismo del Glucgeno Glucogenlisis

La Glucosa almacenada en forma de Glucogeno se utiliza cuando los residuos glucosdicos se movilizan desde el polisacrido existente.

En la degradacin del Glucgeno participan esencialmente dos enzimas, la Glucogeno Fosforilasa y la Enzima Desramificante.

Su accin coordinada transforma directamente 90% polisacrido en Glucosa-1-Fosfato y 10% en Glucosa libre.

del

14

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Metabolismo del Glucgeno Glucogenlisis

1. Fosforolisis de los enlaces alfa-1-4 del Glucgeno.

2. Eliminacin de Ramificaciones.
3. Conversin de Glucosa-1-Fosfato en Glucosa-6-Fosfato.

30

15

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Metabolismo del Glucgeno Glucogenlisis

OH O HO HO O HO OH O OH OH

Glucogeno
O HO P O
OH

Extremo no reductor

(Glucosa)n

OH O HO HO OH H
HO HO

O O OH

O P O O

Glucogeno

Glucosa 1-fosfato

(Glucosa)n-1

Metabolismo del Glucgeno Glucogenlisis *

*
Glucgeno Fosforilasa
(6) Pi (6) Glucosa 1-fosfato
Fosfoglucomutasa

(6) Glucosa 6-fosfato

*
(glucosa)n + Pi (glucosa)n-1 + glucosa-1-fosfato
Dextrina lmite

(fosforolisis)

Enzima desramificante
(actividad transferasa)

H2O 1%

glucosa

Enzima desramificante
(actividad a-1,6 glucosidasa)

16

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GLUCOGENOLISIS
(Glucosa)n (Glucosa)n-1
Glucgeno Fosforilasa

Glucosa 1-P
Fosfoglucomutasa

ATP

Glucosa 6-P

Piruvato (Lactato)

Glucosa
Glucemia

GLUCOLISIS

GLUCONEOGNESIS

Metabolismo del Glucgeno Regulacin

Regulacin Hormonal Insulina
+
Glucognesis

Glucogenlisis

Glucagn, Adrenalina

Glucognesis

Glucogenlisis

Hgado: Aumentar la glucemia Msculo: Obtencin de energa

17

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Glucagn
Receptor de Glucagn Receptor b -adrenrgico

Regulacin de la Fosforilasa Modulacin Covalente Adrenalina Xmolculas Glucagn/Adrenalina

Gs
Adenil Ciclasa Receptor de Insulina

ATP

50Xmolculas

cAMP

ATP

+
10Xmolculas

Fosforilasa Quinasa b

(abgd)4 (abgd)4
ADP

Pi

Proten Quinasa A
ADP

Fosforilasa Quinasa a
ATP

Fosfoproten Fosfatasa
H2O

100Xmolculas

Ca2+

Fosforilasa b
(inactiva)

Fosforilasa a
(activa)

-P

1000Xmolculas

Pi

Fosfoproten Fosfatasa

H2O

36

18

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37

38

19

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Regulacin de la Fosforilasa Modulacin Covalente Insulina Insulina

Receptor de Glucagn Receptor b -adrenrgico Adenil Ciclasa

Receptor de Insulina

Fosforilasa Quinasa b

(abgd)4 (abgd)4
ADP

+
Pi

Fosforilasa Quinasa a
ATP

Fosfoproten Fosfatasa
H2O

Ca2+

Fosforilasa b
(inactiva)

Fosforilasa a
(activa)

-P

Pi

Fosfoproten Fosfatasa

H2O

Regulacin de la Fosforilasa Modulacin Alostrica

Hgado
Fosforilasa Quinasa a

ATP

ADP

AMP Fosforilasa b
(activa)

Fosforilasa b
(inactiva) (activa)

Fosforilasa a

-P
Glucosa

(inactiva)

-P

Fosforilasa a

ATP Glucosa-6-fosfato

Pi
Fosfoproten fosfatasa

H2O

Actividad Enzimtica relativa

Fosforilasa Glucgeno sintasa

Msculo
tiempo

Glucosa

20

24/09/2013

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Regulacin de la Glucgeno Sintasa

Glucagn Adrenalina

Glucognesis
Proten Quinasa dependiente de Calmodulina

Ca2+
Proten Quinasa C Glucgeno Sintasa Quinasa-3 Casena Quinasas I y II

Proten Quinasa A

(mltiples sitios de fosforilacin) (varias quinasas diferentes)

Glucgeno
Glucgeno Sintasa a
(activa)

ATP

ADP

Pi
Fosfoproten Fosfatasa

Glucgeno Sintasa b
(inactiva) H2O

-P

UDP-glucosa

Glucosa-6-P
Glucgeno Sintasa b

Insulina

Glucognesis

-P

(activa)

21

24/09/2013

43

Regulacin del Metabolismo del Glucgeno Resumen

+
+ (Glucosa)n Glucognesis Insulina -

Glucgeno Sintasa activa -

Fosforilasa -P activa +

(Glucosa)n+1

Glucagn, Adrenalina + Glucogenlisis

Hgado: Aumentar la glucemia

Msculo: Obtencin de energa

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24/09/2013

Regulacin Hormonal Glucagon/Adrenalina

Glucagn
Receptor de Glucagn

Adrenalina
Receptor b-adrenrgico

Adrenalina
Receptor de Insulina
Receptor b-adrenrgico

Adenil Ciclasa

Adenil Ciclasa

Receptor de Insulina

Gs

Gs
ATP

Gs
ATP

cAMP

cAMP

Glucgeno

Glucgeno

+
Grasa Piruvato Glucosa-1-P

+ ATP +
Glucosa-6-P Piruvato Glucosa-6-P Glucosa-1-P

CO2

Glucosa

CO2

Lactato

Glucosa

HGADO

Glucosa

MSCULO

Regulacin Hormonal Insulina

Insulina
Receptor de Glucagn Receptor b-adrenrgico

Insulina
Receptor de Glucagn Receptor b-adrenrgico

Adenil Ciclasa

Receptor de Insulina

Adenil Ciclasa

Receptor de Insulina

Glucgeno

Glucgeno

+
Grasa Piruvato Glucosa-1-P Glucosa-1-P

Glucosa-6-P

Glucosa-6-P Glucosa GLUT4

+
CO2

Glucoquinasa
Glucosa

HGADO

Glucosa

Glucosa

MSCULO

23

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Metabolismo de Carbohidratos Gluconeognesis Regulacin

BIOQUIMICA
Blgo. Marco Antonio Nez Fonseca
UNMSM Facultad de Medicina 2013 - II

Gluconeognesis Definicin
Definicin:
Ruta metablica en la que se produce la sntesis neta de glucosa a partir de diferentes sustratos:

1.Lactato (Ciclo de Cori) 2.Piruvato 3.Aminocidos (excepto Leu y Lys) 4.Propionato (b -oxidacin AG impares) 5.Glicerol (hidrlisis de TG)

24

24/09/2013

Gluconeognesis Importancia Tejidos

Importancia:
Fundamental para mantener la glucemia (~ 5 mM) en los periodos postabsortivos. La glucosa es el sustrato energtico primordial en el cerebro, hemates, mdula renal, cornea y cristalino.

Tejidos Gluconeognicos:
Hgado y Corteza Renal

Glucolisis
Hexoquinasa

Glucosa ATP ADP Glucosa 6-fosfato Pi H 2O

Gluconeognesis
Glucosa-6-Fosfatasa

Fructosa-6-P
Fosfofructoquinasa I ATP ADP Fructosa 1,6-bisfosfato Pi H 2O Fructosa-1,6-Bisfosfatasa

Gliceraldehdo-3-P 1,3-Bisfosfoglicerato NAD NADH + H+ 3-Fosfoglicerato 2-Fosfoglicerato Piruvato Quinasa Fosfoenolpiruvato GDP, CO2 ADP ATP Lactato Oxalacetato GTP ADP Piruvato ATP, CO2

Dihidroxiacetona-P

Glicerol

Fosfoenolpiruvato Carboxiquinasa Algunos aminocidos Piruvato Carboxilasa Algunos aminocidos

25

24/09/2013

Reacciones Irreversibles Piruvato a Fosfoenolpiruvato

ATP

O
O C C CH3
CO2

O C C CH2 C O

O
H2O

ADP+Pi

GTP

GDP

O C C
CO2

O O P

CH2
Fosfoenolpiruvato

Piruvato Piruvato Carboxilasa

Oxalacetato

PEP Carboxiquinasa

Reacciones Irreversibles Piruvato a Fosfoenolpiruvato

O O C N O NH

O C C O

Enz
NH CH2
4

Piruvato

Carboxibiotinil-enzima
C S

CH3
O O C C C O
NH O

ADP+Pi
NH 2 N N N O N O CH 2 O P O O O P O O O P O O

Piruvato Carboxilasa
O

CH2 O

..
HN

Oxalacetato

OH

O
OH

CH 2 S

ATP

CO2

C NH

OH

(Bicarbonato)

Enz

Biotinil-enzima

26

24/09/2013

Reacciones Irreversibles Fructosa-1,6-Bifosfato a Fructosa-6-Fosfato

1

P O CH2 O HO OH

CH2 O P OH
H2O Pi

P O CH2 O HO OH

CH2 OH OH

Fructosa-1,6-Bisfosfato Fructosa-1,6-Bisfosfatasa

Fructosa-6-P

Aminocidos Glucognicos / Cetognicos

Alanina Cistena Glicina Serina Treonina Triptfano

Glucosa
Piruvato Fosfoenolpiruvato

Leucina Isoleucina Triptfano Acetoacetil-CoA Citrato Isocitrato a-cetoglutarato

Leucina Fenilalanina Lisina Tirosina Triptfano

AcetilCoA
Oxalacetato Malato Fumarato

Asparagina Aspartato

Ciclo de Krebs

Tirosina Fenilalanina Aspartato

Succinato

Succinil-CoA Arginina Glutamato Glutamina Histidina Prolina

Isoleucina Metionina Treonina Valina

Propionato

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Gluconeognesis A partir de Glicerol

ATP

ADP

NAD+

NADH+H+

CH2 OH HC OH CH2 OH
Glicerol
Glicerol Quinasa

CH2 O HC OH CH2 OH

P
Glicerol-3-Fosfato Deshidrogenasa

CH2 O C O CH2 OH

Glicerol-3-Fosfato

Dihidroxiacetona Fosfato

Gluconeognesis A partir de Piruvato Balance Global

6 ATP
Gliceraldehdo 3-P Deshidrogenasa

2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2 H+

Piruvato Carboxilasa (2) PEP Carboxiquinasa (2) Fosfoglicerato Quinasa (2)

DG = - 9 Kcal/mol

28

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Glucolisis y Gluconeognesis Regulacin Coordinada

Fructosa-6-Fosfato
P O CH2 O HO OH
Fructosa-1,6-Bifosfatasa

CH2 OH O P

Fosfofructoquinasa

+ + -

F-2,6-BP AMP Citrato ATP H+

Fructosa-1,6-Bifosfato

GLUCOLISIS
DG=-20 Kcal/mol Fosfoenolpiruvato

GLUCONEOGNESIS
DG = -9 Kcal/mol
Fosfoenolpiruvato Carboxiquinasa

Piruvato Quinasa

+ -

F-1,6-BP ATP Alanina Piruvato

+ -

ADP Oxalacetato

AcetilCoA ADP
Piruvato Carboxilasa

Regulacin del Metabolismo de Carbohidratos.

BIOQUIMICA
Blgo. Marco Antonio Nez Fonseca
UNMSM Facultad de Medicina 2013 - II
58

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REGULACION DE LA GLICEMIA

REGULACION HORMONAL DE GLICEMIA

Glucosa
Energa

ATP

30

24/09/2013

REGULACION HORMONAL DE GLICEMIA

Glicemia 70 110 mg/dL

REGULACION HORMONAL DE GLICEMIA

Homeostasis Insulina Glucagon

31

24/09/2013

REGULACION HORMONAL DE GLICEMIA

Hiperglicemia > 110 mg/dL [Glucosa] Ingesta

Glicemia

70 110 mg/dL

32

24/09/2013

REGULACION HORMONAL DE GLICEMIA

Glicemia 70 - 110 mg/dL

Ayuno [Glucosa] Hipoglicemia < 70 mg/dL

33

24/09/2013

REGULACION HORMONAL DE GLICEMIA

Alimentacin
Hiperglicemia Insulina Glicemia
Efecto Hipoglicemiante

Islotes de Langerhans

Pncreas

34

24/09/2013

REGULACION HORMONAL DE GLICEMIA

35

24/09/2013

36

24/09/2013

REGULACION HORMONAL DE GLICEMIA

37

24/09/2013

Hgado

Tejido Adiposo
Se activa: Eritrocitos Gluclisis Glucognesis Va de las Pentosas Msculo Lipognesis

38

24/09/2013

39

24/09/2013

REGULACION HORMONAL DE GLICEMIA

Ayuno
Hipoglicemia Glucagon Glicemia
Efecto Hiperglicemiante

Islotes de Langerhans

Pncreas

40

24/09/2013

REGULACION HORMONAL DE GLICEMIA

41

24/09/2013

REGULACION HORMONAL DE GLICEMIA

Hgado

Tejido Adiposo

Glucosa Lactato Alanina cidos Grasos Glicerol

Eritrocitos Se activa:

Glucogenolosis Gluconeognesis Liplisis

Msculo

42

24/09/2013

REGULACION HORMONAL DE GLICEMIA

43

24/09/2013

44