DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

Enfermedad sea de Paget

165.442

Susana Holgado Preza, Meritxell Salls Lizarzburub y Alejandro Oliv Marqusa

a b

Seccin de Reumatologa. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona Barcelona. Centro de Atencin Primaria Bages. Althaia. Manresa. Barcelona. Espaa.

La enfermedad sea de Paget u ostetis deformans es una enfermedad benigna y focal del esqueleto, de evolucin lenta, que se localiza en uno o varios huesos y se caracteriza por un aumento de la remodelacin sea en reas especficas del esqueleto. Es el resultado de una resorcin sea excesiva, a la que sigue una formacin desorganizada. Esto da lugar a un patrn histolgico en mosaico de hueso laminar, propio del hueso maduro, y plexiforme, caracterstico del inmaduro, con fibrosis paratrabecular y aumento de la vascularizacin, que va a condicionar un hueso anmalo, de mayor tamao y menor resistencia1. Los estudios epidemiolgicos describen un ligero predominio del sexo masculino, con una distribucin geogrfica variable y una prevalencia que oscila entre el 1,5 y el 4,5% por encima de los 40 aos y que aumenta con la edad2. La etiologa es desconocida, aunque la teora actual postula la accin de un virus lento sobre una persona genticamente predispuesta3. La enfermedad es poliosttica en un 60% de los casos. Los huesos que se afectan de forma habitual son la pelvis, la columna vertebral, el crneo y los huesos largos4,5. La presentacin clnica de la enfermedad es muy variable y depende de la extensin, localizacin y fase evolutiva de las lesiones seas, as como de su relacin con las estructuras adyacentes. La mayora de los pacientes estn asintomticos y el diagnstico suele realizarse tras un estudio radiolgico solicitado por otro motivo o al detectar un aumento srico de la fosfatasa alcalina total. El dolor y las deformidades son las manifestaciones clnicas ms frecuentes; no obstante, se describen complicaciones neurolgicas y cardacas, fracturas, neoplasias seas en el hueso afectado y enfermedades articulares como la artrosis y el depsito de cristales. La degeneracin sarcomatosa es la complicacin ms grave de la enfermedad. Se describe en varones mayores de 50 aos y en las formas poliostticas con una frecuencia inferior al 1%. En la mayora de los casos se trata de osteosarcomas que se localizan, por orden de frecuencia, en la pelvis, el fmur, hmero y crneo. Los sntomas ms frecuentes son el dolor intenso y la presencia de una masa de partes blandas6,7. Diagnstico por la imagen Las tcnicas de imagen que se emplean para el diagnstico de la enfermedad de Paget son la gammagrafa con bisfosfonatos marcados con 99m-tecnecio (Tc) y la radiografa simple. La tomografa computarizada, la resonancia magntica (RM) y la tomografa por emisin de positrones se utilizan para evaluar las complicaciones y la degeneracin sarcomatosa.

Las reas de enfermedad del esqueleto muestran un aumento de la captacin del radiomarcador que se corresponde con la actividad de la remodelacin y la vascularizacin del hueso pagtico8. Las alteraciones de la gammagrafa pueden preceder a las radiolgicas en la fase ltica, pero son menos especficas y no permiten discernir la fase evolutiva. Esto da lugar a que las lesiones puedan detectarse en estadios de inactividad tan slo con una radiografa. A pesar de que en manos expertas la imagen gammagrfica es diagnstica, otros procesos como la osteomielitis crnica, las metstasis y las neoplasias pueden simularla. Mediante esta tcnica se han descrito figuras de la columna vertebral muy indicativas de enfermedad de Paget, como la imagen en corazn cuando predomina la captacin del cuerpo vertebral y la apfisis espinosa, o la imagen en trbol, donde prevalece en pedculos y apfisis espinosa9. Otra utilidad de la tcnica es la cuantificacin de la imagen en el seguimiento y la respuesta al tratamiento10.

Radiografa simple
Las lesiones pagticas evolucionan de forma continua, aunque se describen arbitrariamente 3 fases que se correlacionan con los hallazgos radiolgicos: la fase inicial u osteoltica; la mixta, de equilibrio osteoblstico-osteoclstico, y la fase inactiva o esclerosa. La banda de resorcin de los huesos largos comienza en la regin subcondral de la epfisis en la fase inicial y progresa hacia la difisis como un rea radiolucente que adopta una imagen caracterstica en forma de V o cua; en el crneo la ostelisis adquiere una forma redondeada que se conoce como osteoporosis circunscrita11. En la fase mixta aumenta el grosor de las trabculas y la cortical a expensas de la aposicin endostal y subperistica, que traduce un incremento de la cortical con disminucin de la cavidad medular y trabeculacin densa y desestructurada. Por ltimo, en la fase inactiva tienen lugar la esclerosis y el aumento del volumen del hueso. El resultado final es una trabeculacin grosera, esclerosis, prdida de la diferenciacin crtico-medular y aumento del volumen seo. La enfermedad adquiere unas caractersticas propias dependiendo del hueso afectado. En la pelvis, las lneas ileopectnea e ileoisquitica se describen como prominentes, y la varizacin del cuello del fmur, la disminucin de la resistencia del ctilo (que favorece la protrusin acetabular) y el crecimiento del hueso subcondral de la cabeza del fmur determinan la evolucin hacia la coxopata pagtica. En la columna vertebral la lesin pagtica afectar tanto al cuerpo vertebral como a los elementos posteriores. La vrtebra adopta una imagen en marco como consecuencia de la condensacin sea ms marcada en el contorno y aumentan tanto el dimetro anteroposterior como la distancia interpedicular. El incremento del tamao de los cuerpos vertebrales y el arco neural motiva el estrechamiento del canal espinal y de los agujeros de conjuncin, que produce sndromes radiculares, claudicacin de la marcha e incluso compresin medular. Una complicacin poco frecuente es el bloque vertebral pagtico. Se localiza con frecuencia en la regin dorsal y se ha descrito asociado a la enfermedad
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Gammagrafa sea
La gammagrafa con 99m-Tc aporta el mapa de huesos afectados y es la prueba ms sensible y precoz para el diagnstico.
Correspondencia: Dra. S. Holgado Prez. Seccin de Reumatologa. Hospital Germans Trias i Pujol. Ctra. de Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. Espaa. Correo electrnico: sholgado.germanstrias@gencat.net Recibido el 14-4-2008; aceptado para su publicacin el 29-4-2008.

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Marcadores bioqumicos
Los marcadores bioqumicos de remodelacin sea son tiles en la sospecha diagnstica de enfermedad de Paget y tienen gran sensibilidad para valorar la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Entre los marcadores de formacin sea destacan la fosfatasa alcalina total, la fosfatasa alcalina sea (FAO), la osteocalcina y los propptidos aminoterminal (PINP) y carboxiterminal del procolgeno tipo I, y entre los de resorcin, la hidroxiprolina, la fosfatasa cida resistente al tartrato, la piridinolina, la deoxipiridinolina y los telopptidos aminoterminal y carboxiterminal del colgeno tipo I (NTx y CTx)19. La mayora de estos marcadores estn aumentados en la enfermedad de Paget. En las guas de prctica clnica la fosfatasa alcalina total se considera el marcador estndar para valorar la remodelacin sea de la enfermedad20. No obstante, presenta cierta limitacin cuando se trata de formas poco activas y/o en los pacientes monostticos, en que los valores de fosfatasa alcalina total pueden estar dentro del intervalo de la normalidad. En estos casos se recomienda determinar un marcador ms sensible, como la FAO20. lvarez et al21,22, que han comparado en varios estudios los marcadores clsicos como la fosfatasa alcalina total y la hidroxiprolina con nuevos marcadores de remodelacin sea, concluyen que la FAO y el PINP srico, as como el NTx en orina, son los marcadores ms sensibles para el seguimiento de la actividad de la enfermedad y los que presentan un porcentaje ms alto de reduccin en respuesta al tratamiento con bisfosfonatos22. La FAO y el PINP son, adems, los marcadores con menor variacin intraindividual21. Otro marcador interesante en la enfermedad de Paget es el CTx. Cuando se sintetiza el colgeno tipo I de la matriz sea, lo hace en la forma no isomerizada, la -CTx, y durante la maduracin se convierte de manera espontnea en la forma isomerizada, la -CTx. En los adultos sanos hay un predomino de la forma isomerizada, pero en la enfermedad de Paget prevalece la no isomerizada, que se relaciona con el hueso inmaduro o plexiforme19,23. En el estudio realizado por Alexandersen et al23, el -CTx estaba aumentado en los pacientes tanto con formas poliostticas como monostticas y disminua, como otros marcadores, en respuesta al tratamiento con bisfosfonatos. Estos autores concluan que el -CTx era un buen marcador de actividad y de eficacia teraputica, y sealaban que el ndice / CTx podra ser un ndice de calidad sea en la enfermedad de Paget. Otros marcadores como la osteocalcina, el propptido carboxiterminal del procolgeno tipo I, el telopptido del colgeno tipo I y la fosfatasa cida resistente al tartrato tienen una baja sensibilidad, por lo que su utilidad en la enfermedad de Paget es escasa19. Respecto al seguimiento del tratamiento de estos pacientes, se recomienda analizar la fosfatasa alcalina total cada 3 meses durante los 6 primeros tras el inicio del frmaco y luego cada 6 meses; se considera que un cambio del 25% del valor de fosfatasa alcalina total es significativo tanto en la respuesta al tratamiento como en la recurrencia20. Con la llegada de los nuevos bisfosfonatos intravenosos, la respuesta teraputica es ms prolongada y los intervalos de seguimiento podran ser ms largos24. Al utilizar marcadores ms sensibles, como la FAO, el PINP o el NTx, el diagnstico de las recurrencias se realiza de forma ms precoz24. Tratamientos Los bisfosfonatos son los frmacos de eleccin en el tratamiento de la enfermedad de Paget. Modulan la actividad del osteoclasto, normalizan la remodelacin, enlentecen la pro-

Fig. 1. Bloque vertebral pagtico.

de Forestier-Rots12,13 (fig. 1). En el crneo las alteraciones varan desde la osteoporosis circunscrita a la esclerosis difusa, que adopta un aspecto algodonoso. La afectacin de la base del crneo puede dar lugar a platibasia e hidrocefalia obstructiva, y a la compresin de pares craneales, entre ellos el nervio auditivo, con prdida de audicin en un 1250% de los casos14. Las deformidades afectan de forma caracterstica a los huesos largos y se describen, entre otras, la incurvacin lateral del fmur o la tibia en sable. Cabe destacar que el hueso pagtico transmite mal las cargas y es susceptible a las fracturas, que se observan como lneas radiolucentes de pequeo tamao y bordes esclerosos que se sitan en la convexidad de la incurvacin sea de los huesos largos horizontales al eje mayor del hueso8,10,11. En la degeneracin sarcomatosa, los hallazgos radiolgicos ms caractersticos son la ostelisis, la rotura de la cortical y las fracturas no consolidadas15.

Tomografa computarizada y resonancia magntica

Tanto la tomografa computarizada como la RM ocupan un papel secundario en el diagnstico de la enfermedad de Paget y son de utilidad en la valoracin de las complicaciones o la degeneracin sarcomatosa. En la fase activa los hallazgos en la RM son variables e inespecficos. En la esclerosa las secuencias de imagen de la RM muestran una seal normal de la grasa medular que permitir diferenciar de forma potencial el tejido tumoral o edematoso16.

Tomografa por emisin de positrones

Esta tcnica es til en el diagnstico de las complicaciones neoplsicas. El radiofrmaco se acumula dependiendo de la actividad metablica del tejido. Tan slo cuando la enfermedad de Paget es muy activa se produce una captacin que es muy inferior a la que tiene lugar en los casos de degeneracin sarcomatosa17,18.

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gresin de la enfermedad y, como consecuencia, mejoran el dolor seo y potencialmente reducen el riesgo de complicaciones. Entre las indicaciones del tratamiento avaladas por la evidencia cientfica figuran el dolor seo, las complicaciones neurolgicas (estenosis o compresin medular), la hipercalcemia por inmovilizacin prolongada, la ciruga ortopdica electiva con riesgo de hemorragia y los sntomas causados por la enfermedad activa en localizaciones que favorecen complicaciones futuras, como la base del crneo, las vrtebras, los huesos largos y los adyacentes a grandes articulaciones. Algunos autores apuntan como indicacin relativa la enfermedad activa asintomtica, sin que se disponga de suficiente informacin respecto a si al restablecer la remodelacin se evitan las complicaciones25,26. En la tabla 1 se resume la dosis y la va de administracin de los bisfosfonatos comercializados en Espaa que se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Paget. Para valorar la eficacia del frmaco la mayora de los ensayos clnicos utilizan el trmino remisin en referencia a la normalizacin de los marcadores bioqumicos de formacin y resorcin seas. Dada la baja absorcin de los bisfosfonatos, se aconseja tomarlos en ayunas y, para evitar la hipocalcemia, suplementarlos con calcio y vitamina D. El etidronato fue el primer bifosfonato que se utiliz en el tratamiento de la enfermedad de Paget, aunque en la actualidad est en desuso. La dosis que se recomienda es de 400 mg/da por va oral durante 6 meses. Reduce los valores sricos de fosfatasa alcalina y el dolor seo en aproximadamente un 50% de los casos, de forma ms acusada y prolongada en aqullos de baja actividad27. Al finalizar el tratamiento un porcentaje no despreciable de pacientes presenta reactivaciones. Entre sus efectos secundarios se describen los sntomas gastrointestinales y osteomalacia a dosis superiores a 7,5 mg/kg/da. El tiludronato es un bifosfonato de administracin oral con una potencia antirresortiva entre 3 y 10 veces superior al etidronato. La dosis que se utiliza habitualmente es 400 mg/da durante 3 meses. Los valores de fosfatasa alcalina disminuyen un 50-70% segn los estudios y se normalizan aproximadamente en un 40% de los casos28-30. El dolor seo mejora en un 69%28. Los sntomas gastrointestinales son los efectos adversos que se describen con mayor frecuencia. No interfiere con la mineralizacin sea. El risedronato es un aminobifosfonato con una potencia 1.000-10.000 mayor que el etidronato. La pauta de administracin que se recomienda es de 30 mg/da por va oral durante 2 meses. Su eficacia ha quedado demostrada en varios ensayos clnicos con enfermedad de Paget activa y valores de fosfatasa alcalina superiores a 4-7 veces la normalidad. La fosfatasa alcalina disminua entre un 65 y un 80%, con tasas de remisin de un 54-73%31-34, y el dolor seo mejoraba en un porcentaje elevado de los pacientes31,33,34. Los estudios histomorfomtricos no han mostrado alteraciones de la mineralizacin. Los efectos adversos descritos con mayor frecuencia son gastrointestinales. TABLA 1

El pamidronato es un bifosfonato intravenoso con una elevada potencia antirresortiva. Las pautas de administracin son dos: 30 mg/semana durante 6 semanas, o bien 3 dosis de 60 mg cada 2 semanas a pasar en 2-3 h. La respuesta teraputica vara segn la extensin y actividad de la enfermedad de Paget; no obstante, suele ser ms rpida que con otros bisfosfonatos. Se describe la remisin en el 50% de los casos a los 2 aos, as como mejora del dolor seo en un 70%, dependiendo de las series25,26. Los efectos secundarios ms frecuentes son la clnica seudogripal, fiebre, nuseas, vmitos y diarreas, as como hipocalcemia, entre otros. El zoledronato es un bifosfonato intravenoso de tercera generacin, con una potencia 100 veces superior al pamidronato. La dosis que se ha aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Paget es de 5 mg en una sola infusin a pasar en menos de 1 h. Su eficacia ha quedado demostrada en un estudio comparativo con risedronato, donde un 96% de los pacientes presentaba una disminucin del 75% de la fosfatasa alcalina y en un 88,6% se normaliz35. A los 3 meses de finalizado el tratamiento el 99% mantena la remisin. Las medidas utilizadas para analizar la calidad de vida, incluido el dolor, mejoraron de forma significativa. Los efectos secundarios descritos fueron el sndrome seudogripal, las mialgias, la cefalea, las nuseas y la hipocalcemia. En el tratamiento de la enfermedad de Paget se han empleado otros bisfosfonatos, como el alendronato, aprobado por la Food and Drug Administration, pero no por la Agencia Nacional del Medicamento. La dosis que se recomienda es de 40 mg/da por va oral durante 6 meses. Normaliza la fosfatasa alcalina en un 50% de los casos36. Respecto al ibandronato, en un estudio con 2 mg administrados por va intravenosa se observ una reduccin de la fosfatasa alcalina en un 45% de los pacientes, con una tasa de recidiva elevada a los 12 meses37. En cuanto al olpadronato y neridronato, los estudios son escasos. La fosfatasa alcalina se normaliza en un 87 y un 65% de los casos, respectivamente38. Cuando la respuesta a un bifosfonato que se ha utilizado con anterioridad es inferior a la esperada se habla de resistencia. sta se define por un aumento progresivo de la fosfatasa alcalina srica tras el tratamiento, o bien por la necesidad de dosis ms elevadas del mismo bifosfonato para conseguir la respuesta, o porque se acorta el perodo de remisin tras un nuevo ciclo de bifosfonato. Esta circunstancia se ha descrito sobre todo con el pamidronato y con menor frecuencia con el resto de aminobisfosfonatos. En el caso concreto del pamidronato se estima que podra guardar relacin con la extensin de la enfermedad39.

Otros tratamientos
La calcitonina, la plicamicina y el nitrato de galio se han utilizado en la enfermedad de Paget, pero se han visto desplazados por los nuevos bisfosfonatos. La dosis de calcitonina que se recomienda es de 50-100 U/da por va subcutnea. Se asocia a una disminucin del 50% de los valores de fos-

Bisfosfonatos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Paget

Nombre Potenciaa Dosis (mg) Va de administracin Duracin (meses) Aprobado en Espaa

Etidronato Tiludronato Risedronato Alendronato Pamidronato Zoledronato

a

1 3-10 1.000-3.000 1.000 100 > 10.000

200-400 400 30 40 180-210 5

Oral Oral Oral Oral Intravenosa Intravenosa

6 3 2 6

S S S Nob S S

Respecto a etidronato (potencia = 1); baprobado por la Food and Drug Administration.

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fatasa alcalina y las recurrencias son frecuentes. La plicamicina es un citosttico con efecto antimittico sobre el osteoclasto, pero con elevada toxicidad heptica, renal y medular. El nitrato de galio se utiliza en la hipercalcemia tumoral y acta como un inhibidor de la resorcin sea por un mecanismo poco conocido.

Cundo se debe considerar un nuevo ciclo de tratamiento?

Se ha propuesto realizar de nuevo tratamiento en los casos que presenten persistencia o recidiva de los sntomas, en concreto dolor, siempre que haya evidencia objetiva de que la enfermedad est activa o bien si se produce un incremento superior al 25% del valor de la fosfatasa alcalina total. En los pacientes que al cabo de 6 meses de finalizar el tratamiento no han presentado respuesta se recomienda realizar un nuevo ciclo con el mismo bifosfonato u otro de mayor potencia20.

Perspectivas futuras
La osteoprotegerina es una protena de membrana de la superfamilia del factor de necrosis tumoral que se expresa y secreta por el osteoblasto e inhibe la actividad del osteoclasto. Algunos autores han identificado polimorfismos en el gen que codifica la sntesis de osteoprotegerina (TNFRSF11B) en los pacientes con enfermedad de Paget40. La enfermedad de Paget juvenil es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por una remodelacin sea acelerada como consecuencia de un dficit de osteoprotegerina. En 2 pacientes se observ que tras la administracin de osteoprotegerina recombinante los valores de marcadores de resorcin sea disminuan41. Esto ha abierto una nueva va de investigacin en el tratamiento de la enfermedad de Paget. Conclusin El diagnstico de la enfermedad sea de Paget se asienta en una anamnesis y exploracin fsica dirigidas, a las que se aaden exploraciones complementarias tales como la determinacin de fosfatasa alcalina y pruebas de imagen como la gammagrafa sea y radiografa simple. En la mayora de los pacientes el tratamiento con un bifosfonato de elevada potencia normaliza la remodelacin sea, reduce los sntomas, aminora los efectos en la arquitectura y la vascularizacin y, de forma potencial, las complicaciones.

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