INTERPSIQUIS.

2001; (2) Psiconeuroinmunologa: sinopsis de su historia, evidencia y consecuencias (Psychoneuroimmunology: synopsis of its history, classes of evidence and their implications) George F. Solomon. Profesor Emeritus, Depto. de Psiquiatria y Ciencias Conductuales, Universidad de California, Los Angeles, Estados Unidos. (Traduccin del Dr. Mario E. Martnez) Los Drs. George F. Solomon y Mario E. Martnez le agradecen a Claudia Simonetti su competente colaboracin en la traduccin de este trabajo al espaol. PALABRAS CLAVE: Psiconeuroinmunologia, Comunicacin Mente-Cuerpo, Historia de la Psiconeuroinmunologia , Psiconeuroinmunoendocrinologia, Inmunologia Conductual. (KEYWORDS: Psychoneuroimmunology, Mind-Body Communication, History of Psychoneuroimmunology, Psychoneuroimmunoendocrinology, Behavioral Immunology.) VERSIN WEB: http://www.psiquiatria.com/articulos/psiq_general_y_otras_areas/psicosomatica/2713/ [24/02/2001]

Resumen La psiconeuroinmunologia representa la ciencia transdisciplinaria que investiga las interacciones entre el cerebro (mente/conducta) y el sistema inmune y sus consecuencias clnicas. Aunque comnmente conocida por el nombre de psiconeuroinmunologia (PNI) que le dio el psiclogo Robert Ader, tambin es conocida con nombres tan ponderosos como neuroinmunomodulacion, neuroinmunoendocrinologia e inmunologia conductual. Este tratado presenta una breve historia que refleja la evolucin de cmo la filosofa y la ciencia han intentado conceptuar las entidades de mente y cuerpo y como los avances empricos que se han logrado comienzan a darle luz a lo que se ha intuido sobre su comunicacin. Al final de la dcada de los aos 1950 y el principio del 1960, Rasmusen y sus colegas demostraron en ratas de laboratorio una conexin entre aprendizaje aversivo y susceptibilidad a infecciones del virus herpes simplex. Tambin en los aos sesenta investigaciones independientes de Solomon y de Vessey ofrecieron la primera evidencia de la correlacin entre aumentos prolongados de stress (reduccin de espacio territorial) y reduccin de la reactividad de anticuerpos inmune en ratones de laboratorio. Gradualmente en los ltimos 30 aos se ha acumulado en animales y humanos evidencia naturalista, experimental, bsica y clnica, in vitro e in vivo, y medica y psiquitrica para sostener que el sistema nervioso y varios procesos inmunolgicos mantienen una comunicacin bi-direccional. La psiconeuroinmunologia nos facilita conceptuar nuevos modelos de la salud permitindonos ver la capacidad que tiene el organismo para regular y coordinar su propia conducta y fisiologa en sus reacciones a los retos de la vida. La PNI ha comenzado a disolver el dualismo de mente-cuerpo, cuerpo-ambiente, e individuo- poblacin. Al llegar a la conclusin de que los estados del cuerpo medico existen en correlacin intima con el significado que el ser humano le da sus experiencias fsicas, el filosofo David Levin y este autor (44) han expresado sus deseos que los pacientes que sufren
1

puedan conceptuar sus enfermedades y caminos hacia la salud de nuevas maneras. Abstract The transdisciplinary science of psychoneuroimmunology investigates the interactions between the brain (mind/behavior) and the immune system with their consequent clinical implications. Although commonly known as psychoneuroimmunology (PNI), a name coined by psychologist Robert Ader, it is also known with such ponderous names as neuroimmunomodulation, neuroimmunoendocrinology and behavioral immunology. This paper presents a brief history of the field and the evolution of how science has empirically and philosophically conceptualized the entities of mind and body and how the advances in research are beginning to bring light to what has intuitively been suspected about their communication. At the end of the 1950's and beginning of the 1960's, Rasmusen and his colleagues showed a connection between aversive learning and increased susceptibility to the herpes simplex virus in rats. Also around that time, independent investigations by Solomon and by Vessey offered the first evidence that correlated increased prolonged stress (crowding effect) with reduced reactivity of immune system antibodies in laboratory mice. Gradually, in the last 30 years animal and human evidence has accumulated in natural and experimental, basic and clinical, in vitro and in vivo, and medical and psychiatric settings to assert that the immune system and several of its immunological processes maintain a bi-directional communication. Psychoneuroimmunology provides new conceptual models of health that allows us to see the capacity the organism has to regulate and coordinate its own behavior and physiology in its reactions to the vicissitudes of life. Psychoneuroimmunology is dissolving the dualisms of mind-body, body environment and individual-populations. In realizing that the states of the medical body are correlated with the individual's bodily experienced meanings, philosopher David Levin and this author expressed hope that the patients will experience their bodies and themselves in new ways (44). The field of PNI should not only help understand the pathophysiology of disease in a more systems theory-oriented way but also to value the doctor-patient relationship and the patient's own role in recovery from disease and maintenance of health.

Definicin La psiconeuroinmunologa representa la ciencia transdisciplinaria que investiga las interacciones entre el cerebro (mente/conducta) y el sistema inmune y sus consecuencias clnicas (1). Aunque comnmente conocida por el nombre de psiconeuroinmunologa "PNI", el Psiclogo Robert Ader invent el trmino a fines de la dcada del 70, tambin es conocida con los trminos de neuroinmunomodulacin y menos conocida como neuroinmunoendocrinologa o, inmunologa conductual. Sus aspectos clnicos desde el entendimiento de los mecanismos biolgicos subordinados por la influencia de factores psicosociales sobre el comienzo y curso de las resistencias inmunolgicas y para el entendimiento de la inmunologa generadas en sntomas psiquitricos. Esto es bsicamente los aspectos cientficos que involucra el entendimiento del complejo y la interaccin de la neuroendocrinologa y la inmunologa generadora de redes en el mantenimiento de la salud y combatiendo enfermedades. La Psiconeuroinmunologa debe proveer bsicamente el conocimiento de la dinmica biolgica de la medicina humana y alternativa o tcnicas mdicas complementarias y ofrece desarrollar nuevos modelos no lineales de salud y enfermedad. Por su singularidad, la psiconeuroinmunologa, es un puente para las disciplinas tradicionales de psiquiatra, psicologa, neurologa, endocrinologa, inmunologa, neurociencias, medicina interna, incluyendo tambin la ciruga (cicatrizacin de heridas). La colaboracin interdisciplinaria es generalmente esencial e intrnseca para su investigacin. El campo crece rpidamente, como evidencia de esto en 1981 eran 14 Captulos de la Primera Edicin del principal Libro,
Definicin 2

pas a 46 captulos en 1991 con la segunda edicin (2) y a los 80 captulos en 1999 con tres volmenes en la tercera Edicin.

Historia La sabidura antigua y premoderna reflejaron el conocimiento de cuerpo-mente como una interaccin bidireccional. Aristteles dijo, "Psique (alma) y cuerpo reaccionan complementariamente una con otro, en mi entender. Un cambio en el estado de la psique produce un cambio en la estructura del cuerpo, y a la inversa, un cambio en la estructura del cuerpo produce un cambio en la estructura de la psique". El Sr. Francis Bacon sugiri algo similar, "Nos preguntamos cmo el humor puede afectar el cuerpo y alterar el trabajo de la mente, o igualmente, como las pasiones o temores de la mente pueden alterar el trabajo de nuestro cuerpo". Los mdicos sabios han conocido el rol de las emociones en el comienzo y en el curso de las resistencias inmunolgicas y entre las enfermedades. El Sr. William Osler segn expres, que es importante conocer, lo que est pasando por la cabeza del hombre como en su pecho para pronosticar el resultado de una tuberculosis pulmonar. El clebre fisilogo britnico George Day manifest "el problema de adaptacin es creciente" en los 18 a 24 meses anteriores a la enfermedad y dijo: "Estos factores psicolgicos pueden hacer influencia en el curso de la tuberculosis, una vez que est establecida, puede ser minimizada por alguien quien tuvo la oportunidad de escuchar al paciente en el progreso en un razonable perodo"(3). En el curso de los aos desde 1940 algunas observaciones "psicosomticas" fueron hechas con respecto a factores emocionales en el inicio y curso de las enfermedades autoinmunes, principalmente la artritis reumatoide, incluyendo el lupus eritematoso sistmico (SLE), el mal de Grave tipo tiroiditis, y otras (4). Quizs la observacin ms intrigante de este perodo, se encontr en que los parientes fsicamente saludables de pacientes con artritis reumatoide tenan en su serologa las caractersticas del anticuerpo de esa enfermedad, el factor reumatoide (Anti-inmunoglobulina G) pero con superior adaptacin psicolgica que los que les faltaban el factor, sugiriendo que el bienestar psicolgico podra tener una influencia proteccionista ante una vulnerabilidad gentica (5). Contrariamente, una enfermedad auto-inmune, el Lupus eritematoso sistmico (SLE) puede producir sntomas psiquitricos, as como un rasgo clnico inicial (6). La literatura relativamente voluminosa, de calidad muy variada, sobre los factores psicolgicos que predisponen al cncer y factores psicolgicos que pronostican el resultado son difciles de interpretar psiconeuroinmunolgicamente; solamente algunos canceres (como el melanoma maligno, el linfoma no Hodgkin, y algunos cnceres de mama) claramente son inmunolgicamente resistidos; aunque hay casos de resistencia inmunolgica en la diseminacin metastsica (la va natural de muerte celular por citotoxicidad) es impresionante (7-8).

La Fundacin Cientfica de Psiconeuroinmunologa es el resultado de una recopilacin de trabajos histricos, unos pocos sern citados (9). A fines de 1950 y principios de 1960, experimentos con animales implicaron que el estrs podra afectar ambas inmunidades, la humoral y la celular. Rasmussen, Marsh y Brill encontraron que ratones expuestos a estrs fueron ms susceptibles en contraer
Historia 3

infeccin por el virus del Herpes Simple. Wistar y Haldemann encontraron que la misma tensin prolong la retencin de autoinjertos. La primera evidencia experimental directa de los efectos de tensin o estrs en la inmunidad era que a una reduccin de anticuerpo responde un antgeno como resultado de la tensin en roedores por Vessey y por Solomon (1960). Aproximadamente por el mismo tiempo, Solomon, Levine, y Kraft demostraron esa experiencia en los primeros aos de vida (capacidad infantil) podra afectar la respuesta del anticuerpo en la vida adulta. El rea ms extensa de anormalidades inmunolgicas que ocurren junto con las enfermedades mentales empez con el trabajo de Solomon y Fessel sobre los niveles anormales de inmunoglobulinas y los anticuerpos reaccin-cerebro en algunos pacientes con esquizofrenia. La investigacin reciente ms definitiva en psiconeuroinmunologa, (en gran parte) pasada por alto en el occidente, fue la de Korneva y Khai que trabajan en Leningrand. En 1963, ellos informaron esas lesiones electrolticas destructivas en el hipotlamo dorsal de conejos, que llevaba a la supresin del desarrollo de la fijacin del complemento anticuerpos y la retencin prolongada de antgenos en la sangre. As, ellos haban demostrado que el cerebro estaba envuelto en inmunoregulacin, un tema que se especulaba en el trabajo por Solomon y Moos en 1964, "Emociones,Inmunidad, y Enfermedades" (3), a veces llamado el iniciador en los comienzos de esta interdisciplina. Se publicaron varios trabajos en los aos 1960 y 1970 por el inmunlogo Yugoslavo B.D. Jankovic. Por ejemplo, l sealo las similitudes del antgeno entre el cerebro y las protenas inmunolgicas.

El trabajo ms crtico para establecer la credibilidad e importancia de la comunicacin cerebro-inmunidad, sin embargo, fue el de Robert Ader y Nicholas Cohen en 1975 sobre el sabor aversivo que condicion la inmunosupresin. Si un estmulo condicionado (la sacarina) poda producir la inmunosupresin de un estmulo no condicionado (la droga ciclofosfamida) cyclophosphamide, entonces cerebro y aprendizaje deban relacionar las respuestas inmunolgicas. Como consecuencia, Ader y Cohen descubrieron pertinentemente ambos detalles clnicamente y con respecto a la naturaleza de la respuesta del placebo, la habilidad de utilizar este tipo de condiciones para prolongar la vida de ratones con una enfermedad autoinmune, el lupus, por el tratamiento con sacarina principalmente (10). Notablemente, esto fue despus de una aceptacin general del fenmeno de las condiciones de inmunidad (que demostr poder conseguir regulaciones ascendentes y descentes) fue esto realizado en 1926 el fenmeno se haba demostrado y considerando la inflamacin peritoneal por Metal'nikov y Chorine en un trabajo realizado en el Instituto Pasteur, una ciencia verdaderamente antes de su tiempo. El eslabn crtico entre el sistema inmunolgico y el cerebro en el eje neuroendocrino-inmune se demostr convincentemente por Besedov y Sorkin a fines de 1970. Ellos mostraron que la activacin inmune (estimulacin antgena) desencadena el eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal en un rol de inmunologa. El prximo hito sera el hallazgo entonces polmico por Edwin Blalock, de que hay clulas inmunolgicamente competentes, (los linfocitos) que pueden sintetizar las hormonas (ACTH) y neuropptidos
Historia 4

(la b-endorfinas), se pensaba anteriormente que esto era slo producido por clulas neuroendcrinas (11).

Clases de evidencias del Sistema Inmune del Sistema Nervioso Central (SNC) Hay una variedad de categora de evidencias - experimental y naturalista, bsica y clnica, animal y humana, in vitro y en vivo, mdica y psiquitrica - para la comunicacin bidireccional entre el sistema nervioso central y varios componentes del Sistema Inmunolgico. Teleolgicamente , tiene sentido que estos dos sistemas deben unirse. Ambos relacionan al organismo al mundo externo y evalan sus componentes como indemne o peligroso, las dos defensas sirven de defensa y adaptacin, ambas poseen memoria y aprenden por la experiencia, ambas contribuyen a la homeostasis, los errores en la defensa pueden producir enfermedad, Ej. auto-inmunidad o alergias por un lado y fobias o pnico por el otro. Blalock se ha referido al sistema inmunolgico como un " sexto sentido", remitiendo informacin sobre el ambiente al cerebro acerca de los aspectos celulares y ambientales accesibles por los cinco sentidos (11). Las clases de evidencia para la interaccin del SNC, algunos de los cuales se ha mencionado incluyen: evidencia (lesin) directa de la regin de control del cerebro de inmunidad y de inervacin de rganos inmunes, psicolgica (rasgo y estado) los factores en el inicio y curso de resistencias inmunolgicas infecciosas y neoplsicas y entre alergias y enfermedades autoinmunes, las influencias de las hormonas de estrs en la inmunidad, los efectos de los neurotransmisores y neuropptidos en la inmunidad, los efectos experimentados del estrs en la inmunidad en los animales, los efectos de estrs y ejercicios en la vida naturalista y experimental en la inmunidad en los humanos y las modificaciones conductuales de efectos de estrs en la inmunidad en los animales y humanos, los efectos de drogas psicoactivas en la inmunidad, la correlacin de diferencias psicolgicas individuales con la inmunidad en los animales y el hombre, la ocurrencia de anormalidades inmunolgicas junto con las enfermedades mentales (la depresin y esquizofrenia), la influencia de productos del sistema inmunolgico del SNC , incluyendo las conductas inmunolgicamente inducidas y la alteracin por la intervencin psicolgica y el ejercicio de la inmunidad y el curso de las enfermedades relacionadas inmunolgicamente . Con respecto a la evidencia directa de la modulacin neural de inmunidad (12), el primer trabajo sobre el hipotlamo fue mencionado. Las neuronas del hipotlamo disparan espacialmente y de manera secuencial despus de la administracin del antgeno, y el eje HPA se activa por el antgeno y por citokinas pro-inflamatorias en un estado semejante al stress. Los rganos inmunes, incluso el timo, el bazo, la mdula del hueso, reciben la inervacin simptica con sinapsis de las uniones entre las terminales nerviosas y los inmunocitos.

La inmunidad se regula cerebrocortical y lateralmente de forma especfica en la corteza cerebral izquierda con la influencia de la maduracin y funcin de clulas T. Los factores emocionales en el inicio y curso de la enfermedades autoinmunes incluyen las demandas de rasgo/adaptacin, estado que predisponen factores como tensin e inseguridad, timidez, dificultad para expresar sentimientos, personalidades tipo "mrtir" y masoquistas, y sensibilidad para enojarse de otros. Los factores del estado psicolgico incluyen prdidas/duelos y depresin y factores circunstanciales como la prdida de modos previamente exitosos de adaptacin (13). La negatividad afectiva, el fracaso, inhabilidad, la
Clases de evidencias del Sistema Inmune del Sistema Nervioso Central (SNC) 5

incapacidad y la pobre respuesta al tratamiento mdico, particularmente la artritis reumatoide. Con respecto a las alergias, se han estudiado, el estrs, la ansiedad y la depresin retrasaban las clulas T y de inmediato las clulas B, hipersensibilidades, dermatitis y asma (14,15 y 16). Hay bibliografa algo polmica que sugiere que la hipnosis puede alterar de inmediato y puede retrasar la hipersensibilidad (17). La psiconeuroinmunologa de cncer es un rea de creciente estudio (18). La antigenicidad de neoplasmas varan y, as, la habilidad del sistema inmunolgico de resistirse a los cnceres especficos. Las inmunoterapias estn ganando atencin, particularmente para el tratamiento de melanomas, linfomas y cncer de mamas. Se conocen las "toxinas de Cooley" que tenan poca eficacia antes del advenimiento de la quimioterapia son ahora conocidas como poderosos estimulantes inmunes. La clula NK "Natural Killer", diferente a la B, y al linfocitoT, tiene actividad citotxica que no es especfica y no tiene histocompatibilidad, y adems no tiene un lugar restringido (HLA). Muchos estudios experimentales y clnicos en el humano y en animales has mostrado que este tipo celular puede ser sensible de influencia en nmero y actividad por factores estresores y psicosociales. La clula NK puede jugar un rol en la vigilancia contra las clulas neoplsicas recientemente surgidas, pero es claramente conocido que puede tener un importante rol en la prevencin de metstasis en la extensin del cncer. El estrs aumenta la extensin de metstasis en carcinoma mamario en ratas por va de la supresin de la citotoxicidad de las clulas NK (18).

La Psicooncologa, es un tema que ser tratado en un apartado en este trabajo que se preocupa por la calidad as como la duracin de vida de los pacientes con cncer. La psiconeuroinmunologa sugiere que estos dos se unen. A la fecha, solo un estudio de intervencin psicoteraputica incluy la inmunologa como variables en los resultados clnicos, de Fawsy y colegas (19). Cuando compar los controles, los pacientes con melanoma maligno bajo la estructura de un grupo psiquitrico durante seis meses mostraron menos dolor y mayor estimulacin de clulas NK. Los pacientes intervenidos mostraron menos recurrencia y una supervivencia o sobrevida mayor a seis aos. La psiconeuroinmunologa, el estrs y la infeccin, son temas viejos de observacin y de trabajos experimentales, es ahora el enfoque de investigacin rigurosa (20). Hay una gran variedad de virus intranasales que desarrollaron evidencia de anticuerpo e infeccin como una forma de dosis-respuesta a los aumentos en el grado de tensin psicolgica recibida (21). Hay mucha confirmacin en trabajos iniciales sobre los efectos de estrs en las infecciones viral, y bacterial (incluso micobacterial) en experimentos con animales. Las hormonas responden al estrs, incluyendo pero no limitado a la adrenalina, a corticoesteroides y a catecolaminas, tienen una mirada de efectos de varios aspectos de la respuesta inmune en ambos sentidos de regulacin (22). A menudo las hormonas afectan la inmunidad es una "U invertida" de forma supresiva en valores anormales altos o bajos. El eje HPA, como fue mencionado, se activa inmunolgicamente as como por eventos psicolgicos, es
Clases de evidencias del Sistema Inmune del Sistema Nervioso Central (SNC) 6

inmuno-regulador , y suelta ambos factores, corticotrofina (CRF) y la hormona adrenocorticotrofa (ACTH) tiene efectos directos en la inmunidad adems de aquellas vas de induccin de descarga de cortisol. La hormona de crecimiento aumenta las funciones de las clulas T y NK en animales viejos. La prolactina se opone a la supresin inmune por induccin de glucocorticoides. Las hormonas gonadales afectan la inmunidad. La actividad de la clula NK es ms alta en la fase luteal del ciclo menstrual (dato que debe tenerse en cuenta en la programacin de cirugas de cncer en mujeres pre-menopasicas). La inmunidad celular est deprimida durante el embarazo. Las hormonas tiroideas puedes estimular la actividad de NK, pueden afectar el desarrollo celular T, y pueden modular los efectos de las citoquinas en las clulas inmunes (23). Los neuropptidos , que responden sensiblemente al estrs (24), tienen mltiples efectos inmunolgicos (25), e incluso se les ha llamado "conductores de la orquesta inmunolgica". Las beta-endorfinas son un estimulante de la actividad de clulas NK. La sustancia P, co-versin con la norepinefrina en las terminaciones nerviosas simpticas puede ser particularmente importante en la inmunidad local (y sobre las influencias psicolgicas). Pptidos vasoactivos intestinales (PVI) modulan la produccin de inmunoglobulinas. Los neurotransmisores simpticos (tambin una hormona) la norepinefrina moviliza las clulas NK en la circulacin y probablemente es responsable de su aumento durante una situacin de estrs. Las catecolaminas cerebrales y las endolaminas (por ejemplo serotonina) se liberan por la activacin inmune y las citoquinas en procesos inflamatorios como la interleukina-1 (IL-1), que, a su vez, probablemente es un neuroinmunomodulador de influencia (23).

El estrs experimental y la inmunidad en animales ya mencionados, fueron los primeros estudios, es ahora el tema de investigacin en una muy extensa bibliografa (27). Tipo, duracin, intensidad, tiempo cronometrado (respecto de la administracin del antgeno) y los controles son todos temas relevantes del impacto inmunolgico. En los primates, el apoyo social es un modificador de efectos de estrs (28). La respuesta ante el agente agresor, puede ser una postura de derrota, puede ser crtica al resultado inmunolgico. El estrs agudo en experimentos en humanos (semejante a las reacciones de lucha) como la aritmtica mental, generalmente los resultados incrementan en una primera lnea de defensa, como el nmero de clulas NK y su actividad, y tales efectos tienen correlacin psicofisiolgica (29). El estrs en la vida humana y naturalmente en casos exhaustivos de evaluacin y cuidados crnicos, como en el caso de pacientes con la enfermedad de Alzheimer, adversamente afecta una serie de medidas inmunolgicas (30). Estas incluyen: la funcin de clulas T, la actividad de clulas NK, la respuesta del anticuerpo a la inmunizacin, la funcin de los macrfagos, la activacin de virus latentes como el herpes simples (controlado por inmunidad celular no humoral). Estos efectos mostrados estn incrementndose en las implicaciones de salud. El apoyo social puede mejorar los efectos del estrs. Los desastres naturales pueden haber prolongado los efectos de la inmunidad (31). El ejercicio puede afectar la inmunidad positivamente o negativamente (32). El ejercicio aerbico intenso aumenta temporalmente la cantidad de clulas NK y su actividad. Concluido el entrenamiento sin adecuados perodos de descanso y recuperacin puede disminuir las funciones de clulas NK y T y aumentar la incidencia de enfermedades infecciosas.
Clases de evidencias del Sistema Inmune del Sistema Nervioso Central (SNC) 7

Varios estudios han demostrado una asociacin entre la inactividad fsica y el riesgo de cncer de colon, experimentos en animales con tumores tienden a demostrar que hacer ejercicio reduce la carga del tumor. Incluso el ejercicio moderado en personas mayores muy frgiles pueden reducir las funciones de ambas clulas NK y T, contrariamente a los efectos de ejercicios moderando la resistencia en forma creciente a enfermedades infecciosas.

El ejercicio y la alimentacin controlada aumenta la esperanza de vida demostrado en estudios con ratas. La combinacin de ejercicio y la restriccin de comidas severa encontrada en pacientes con anorexia lleva (como en los animales experimentales) a la inmunosupresin. Las drogas de abuso, particularmente el alcohol, tiene efectos adversos en varios aspectos de inmunidad y susceptibilidad a las enfermedades infecciosas (33 y 34). La exposicin fetal al alcohol puede afectar permanentemente las respuestas endcrinas e inmunes. El alcohol inhibe la produccin de las citoquinas, reduce la actividad de la clula NK y supresin de clulas de inmunidad tipo B y T. Los alcohlicos son propensos a contraer infecciones. Aunque los seronegativos VIH, adictos a la herona generalmente demuestran reduccin de las funciones inmunes, personas tratadas con metadona en un estado de tolerancia firme tienen inmunidad normal. La marihuana suprime la produccin de interfern alfa y beta y la actividad citoltica de los macrfagos. Otras drogas psicoactivas tienen a menudo efectos inmunes. Las Benzodiazepinas CRF se oponen a la supresin de la induccin de clulas NK, como as tambin su actividad y pueden, as, modificar los efectos del estrs en la inmunidad (35). Diferencias individuales en el comportamiento, estilos de afrontamiento, rasgos psicolgicos pueden acompaar las diferentes caractersticas inmunolgicas. En ratones hembras con comportamiento de lucha espontneo mostraron resistencia inmunolgica mayor a la induccin de virus tumorales (36). Un estilo de explicacin pesimista correlacion con bajas medidas/recuento de clulas mediadoras de inmunidad (37). El tema de anormalidades inmunolgicas que ocurren junto con las enfermedades mentales necesita ser dividido entre aquellas asociadas con la depresin (desrdenes afectivos) y con la esquizofrenia, un rea mas embrollada para investigar. Dado que el sistema nervioso central y el sistema inmunolgico tiene ntimas uniones, como est elucidndose en la vida ms totalmente la psiconeuroinmunologa, parecera seguir las perturbaciones en un sistema y se reflejara en el otro. Algunos de stos pueden tener implicaciones para la salud fsica, implicando en conjunto la salud mental y la salud fsica. Sin embargo, la contribucin de procesos inmunolgicos de enfermedades de etiologa mental es muy problemtica, diferente al de algunos desrdenes neurolgicos, particularmente la esclerosis mltiple, una enfermedad autoinmune. Se han documentado bien, decrementos importantes en las funciones inmunolgicas en la depresin, particularmente en desorden depresivo clinico (38). En casos de estados depresivos mayores, las funciones de la clulas T declinan de una forma edad-dependiente. As, personas jvenes (20 a 30 aos de edad) con un puntaje elevado significativamente en pruebas psicolgicas de depresin no tuvieron dficit en el funcionamiento de clulas T. Considerando que sera probable que una persona mayor con el mismo puntaje de depresin sufra
Clases de evidencias del Sistema Inmune del Sistema Nervioso Central (SNC) 8

clnicamente un declive significante. La intensidad y duracin de los sntomas depresivos son relevantes. En contraste, la depresin-asociada a la disminucin en la citotoxicidad de clulas NK es edad-dependiente. La activacin de virus latentes ocurren en la depresin. Es notable que la depresin no slo es asociada con la inmunosupresin pero con seales de activacin inmune (como la clula linfocito, los marcadores de activacin de superficie celulares como HLA-DR). La depresin incluso ha sido llamada "enfermedad inflamatoria". Tratamientos efectivos de depresin son acompaados gradualmente a las funciones normales de inmunidad.

Drogas antidepresivas tricclicas son un poco inmunosupresores in vitro mientras que el litio puede tener algunas propiedades de inmunoestimulacin. Est ms all del alcance de esta seccin ordenar todas las anormalidades inmunolgicas que se han encontrado en pacientes con esquizofrenia, las demandas particularmente antiguas de que la esquizofrenia podra ser una enfermedad autoinmunolgica (39). Han existido varias opiniones, principalmente basadas en evidencias epidemiolgicas, sobre que la esquizofrenia es viral o post-viral en su etiologa (40). Una variedad de niveles de anormalidades de las clases diferentes de inmunoglobulinas en suero y en lquido cefalorraqudeo se ha informado incoherentemente en relacin con la esquizofrenia. Aparece que en los controles normales a familiares de pacientes, hay una incidencia ms alta de anticuerpos, incluso del factor reumatoide (anti-IgG) y factor antinuclear, en la esquizofrenia. Mucho ms polmico ha sido el concepto de esquizofrenia como un concepto de auto-inmunidad basada en numerosos y considerables informes de anticuerpos anti-cerebrales (normalmente heterologados) de la serologa de pacientes con esquizofrenia; estos estudios fueron iniciados por Fessel y particularmente promocionados por Heath, cuya demanda de replicar sntomas de esquizofrenia por la administracin de inyecciones de inmunoglobulinas de pacientes en los monos y humanos, nunca fue reproducido. Una teora autoinmune de esquizofrenia atrajo inters a causa de evidencias en otras enfermedades autoinmunes que tienen predisposicin gentica y psicolgica como factores estimulantes. Los trabajos ms reciente ha hecho pensar en inmunopatologa de receptores de neurotransmisores, ambos serotonrgicos y dopaminrgicos. (Anticuerpos pueden actuar como bloqueantes o estimulantes de receptores de neurotransmisores, como en los casos de miastenia grave y la enfermedad de Grave respectivamente. Se ha postulado que un anticuerpo podra actuar como un agonista de la dopamina en la esquizofrenia). Las anormalidades en la produccin de citoquinas, particularmente se han encontrado en las de IL-2. Una temprana observacin de Hirata-Hibi de anormalidades morfolgicas en linfocitos de muchos pacientes con esquizofrenia (particularmente aquellos con sntomas "negativos") y algunos de los miembros de su familia ha sido sostenida en la repeticin de estudios. La clula probablemente es una clula T activada. Muchos, variados y generalmente incoherentes resultados, posiblemente reflexivos de subtipos de esquizofrenia, son difciles de interpretar. La hiptesis de perturbacin neurofisiolgica - inmunolgica unidas parece ser mas conservador.

El sistema inmunolgico afecta el cerebro y la conducta, sobre todo la va de los efectos inmunes de las citoquinas en el sistema nervioso central (SNC) (41). Aunque las citoquinas son molculas relativamente grandes particularmente la irterleukina- 1, pueden cruzar la barrera hematoenceflica va transporte - activo.
Clases de evidencias del Sistema Inmune del Sistema Nervioso Central (SNC) 9

La IL-1 tambin es producida en el cerebro, no slo por la microgla que son los macrfagos SNC-residentes sino tambin por los astrositos. La IL-1 perifrico puede afectar al cerebro, incluyendo la produccin de citoquinas, va el estimulo de fibras aferentes del nervio vago. Hay receptores de citoquinas en el cerebro, incluyendo para IL-1, IL-8 e interfern, ambos en las clulas gliales y neuronas. Las citoquinas juegan un papel en el desarrollo y regeneracin de los oligodendrocitos en la produccin de mielina. Los citoquinas del cerebro juegan un rol efector en los mecanismos inmunes, regulado por el cerebro, e incluso un papel en la infeccin e inflamacin del cerebro. Las citoquinas son pertinentes a la programacin de esclerosis, gliomas y demencias asociadas al HIV, lesiones en el cerebro, y probablemente en la enfermedad de Alzheimer. La citoquina pro-inflamatoria, particularmente IL-1, y el factor de necrosis tumoral (FNT) es responsable de inducir fiebre, sueo, anorexia y fatiga en la enfermedad. El comportamiento de la enfermedad es adaptable. Los microbios crecen menos a altas temperaturas en el cuerpo, relacionndose tambin a la inmunoestimulacin. La produccin de IL-1 es facilitada en reposo. Bajo contenido de glucosa (mata de hambre) a las bacterias. No "escuchar el cuerpo" e ignorar los mensajes sensorios que son los que inmunolgicamente indujeron y no modificaron el comportamiento apropiadamente para la enfermedad, pueden afectar adversamente el curso de la enfermedad. Hay alguna evidencia que el sndrome de fatiga crnica (SFC), que puede ocurrir mientras se est cursando una infeccin viral, agotamiento fsico, o tensin psicolgica y que puede acompaarse por depresin, se relaciona con la sealizacin impropia de la citoquina como si hubiera infeccin, y elevado el nivel de IL-1 segn se ha informado (42). A diferencia de la depresin que es normalmente asociada con elevados niveles de cortisol, el sndrome de fatiga crnica es asociado con niveles bajos de cortisol. La evidencia de inmunosupresin y activacin ocurre en SFC y en depresin. La IL-1 puede producir defectos cognoscitivos y dolor en animales. Los defectos cognoscitivos, mialgias y dolores de cabeza son a menudo sntomas prominentes del sndrome de fatiga crnica (SFC).

El uso teraputico de citoquinas, particularmente interfern, puede producir sntomas psiquitricos, psicopatas y estados de nimo afectivos o ansiosos. Los eslabones entre el cerebro y la conducta y entre la psiquiatra y la medicina se ilustra bien por la investigacin sustancial en la influencia de factores psicosociales en el curso de HIV y SIDA, sndrome de inmunodeficiencia adquirida (43). El sostener el estado de nimo depresivo, las esperanzas negativas, sobre todo se complica cuando hay desamparo, es asociado al declive ms rpido de CD4 + clulas T helper y un aumento en otros marcadores de progresin (como la activacin del marcador b-2 microglobulina), como la falta abierta de reconocimiento de orientacin sexual. El hacer frente pasivamente es inversamente relacionado a CD4 en el conteo celular. Los sobrevivientes con SIDA clnicamente detectados y aquellos que permanecen a-sintomticos por perodos prolongados de tiempo, en el anlisis de CD4 aparecen con bajos valores de CD4 muestran que tienen ms capacidad para hacer frente a la enfermedad, encontrar nuevos significados como resultado de la enfermedad, relativamente no se apenan y son emocionalmente expresivos y asertivos. Como se ha dicho, la demencia asociada al HIV que es reversible en las fases tempranas y parece estar relacionada estrechamente con la accin de las citoquinas en procesos inflamatorios, particularmente TNF, en
Clases de evidencias del Sistema Inmune del Sistema Nervioso Central (SNC) 10

las neuronas. Los sntomas psiquitricos, adems de los defectos cognoscitivos, probablemente tambin la induccin de citoquina, ocurra junto con la infeccin de HIV (principalmente de microglia) del cerebro incluso la apata, el alejamiento, psicosis y el comportamiento regresivo.

Hacia los Nuevos Modelos de Salud y Enfermedad Puede verse a la salud como la capacidad del organismo de regular su propio comportamiento y fisiologa y coordinar los modelos de respuesta a los desafos ante los cambios. Los dos sistemas estn mediados por el ambiente, el sistema nervioso central y sistemas inmunolgico comunicados entre si y, como se ha expresado puede pensarse como en un solo sistema integrado para la adaptacin y defensa. Psiconeuroinmunolgicamente se estn disolviendo dualismos de mente-cuerpo, cuerpo-ambiente e individuo-poblacin. Comprendiendo que se ponen en correlacin el estado del cuerpo con los significantes experimentados corporales en el individuo, el filsofo David Levin y este autor coinciden en que los pacientes experimentan en su cuerpo nuevas formas de expresin (44). El conocimiento somtico es semejante a la visin psicolgica, y cada uno tiene un rol en el mantenimiento de la salud fsica y mental. Los pacientes pueden comprender que el cuerpo que l o ella presentan para el tratamiento, es un cuerpo mental/somtico, de experiencia significativa, y es influenciado por su propia sensibilidad. La psiconeuroinmunologa (PNI) no slo debe ayudar a entender la patofisiologa y la psicofisiologa de la enfermedad en ms de un sistema de orientacin terica, sino que debe valorar tambin la relacin mdico paciente y el propio rol del paciente en la superacin de la enfermedad y mantenimiento de la salud. As, la psiconeuroinmunologa mantiene una base cientfica para la prctica de la medicina humanstica.

Referencias 1. Solomon, G.F. Immune & Nervous System Interactions. Malibu: Fund for Psychoneuroimmunolgy, 1998. 2. Ader, R.A., Felten, D.L., and Cohen, N. eds. Psychoneuroimmunology. 2nd ed. San Diego: Academic Press, 1991. 3. Day, G. (1951) The psychosomatic approach to pulmonary tuberculosis. Lancet. May 12, 1025-1028. 4. Solomon, G.F. and Moos, R.H. (1964) Emotions, immunity, and disease: a speculative theoretical integration. Archives of General Psychiatry 11:657-674. 5. Solomon, G.F and Moos, R.H. (1965) The relationship of personality to the presence of rheumatoid factor in asymptomatic relatives of patients with rheumatoid arthritis. Psychosomatic Medicine 27; 350-360. 6. Fessel, W.J. and Solomon, G.F. (1960) Psychosis and systemic lupus erythematosus: a review of the literature and case reports. California Medicine 92; 266-270. 7. Fox, B.H and Newberry, B.H., ed. Impact of Psychoendocrine System in Cancer and Immunity. Lewiston, C.J. Hogrefe, 1984. 8. Cooper, C.L. and Watson, M. Cancer and Stress. Psychological, Biological, and Coping Studies. Chichester: John Wiley and Sons, 1991.
Hacia los Nuevos Modelos de Salud y Enfermedad 11

9. Locke, S., Ader, R., Besedovsky, H., Hall, N., Solomon, G., and Strom, T. Foundations of Psychoneuroimmunology. New York: Aldine, 1985. 10. Ader, R. and Cohen, N. (1982) Behaviorally conditioned immunosuppression and murine systemic lupus erythematosus. Psychosomatic Medicine 44, 127. 11. Blalock, J.D. (1984) The immune system as a sensory organ. Journal of Immunology 132, 1070-1077. 12. Guillemin, R., Cohn, M., and Melnechuk, T. ed. Neural Modulation of Immunity. New York: Raven Press, 1985. 13. Solomon, G.F. (1981). Emotional and personality factors in the onset and course of autoimmune disease, particularly rheumatoid arthritis. In Psychoneuroimmunology (1st edn.) (ed. R.A. Ader, D.L. Felten, and N. Cohen), pp. 159-182. Academic Press, San Diego. 14. Paciante, C.M., Carpihiello, B., Rudas, N., Pilodu, G, and Del Giacco, G.S. (1997). Anxious symptoms influence delayed-type hypersensitivity skin test in subjects devoid of any psychiatric morbidity. International Journal of Neuroscience 79, 275-283. 15. Gil, K.G., Keefe, F.J., Sampson, H.A., McCaskill, C.C., Rodin, J., and Crisson, J.E. (1987). The relation of stress and family environment to atopic dermatitis symptoms in children. Journal of Psychosomatic Research 31, 673-684. 16. Djuric, V.J., Overstreeet, D.H., Bienenstock, J. And Perdue, M.H. (1995) Immediate hypersensitivity in the Flinders rat: evidence for a possible link between susceptibility to allergies and depression. Brain, Behavior, and Immunity 9, 196-206. 17. Zochariae, R., Bjerring, P. And Arendt-Nielsen, L. (1989). Modulation of Type I immediate and Type IV delayed immunoreactivity using direct suggestion and guided imagery during hypsnosis. Allergy 44, 537-542. 18. Lewis, C.E., O'Sullivan, C. and Barraclough, J., ed. The Psychoneuroimmunology of Cancer. Oxford: Oxford University Press, 1994. 18. Ben-Eliyahu, S., Yirmiya, R., Liebeskind, J.D., Taylor, A.N. and Gale, R.P. (1991). Stress increases metastatic spread of mammary tumor in rats: evidence for medication by the immune system. Brain, Behavior, and Immunity 5, 193-205. 1991. 19. Fawzy, F.I. et al. (1993) Malignant melanoma. Effects of an early structured psychiatric intervention, coping, and affective state on recurrence and survival 6 years later. Archives of General Psychiatry 50, 681-689. 20. Friedman, H., Kein, T.W., and Friedman, A.L., ed. Psychoneuroimmunology, Stress and Infection. Boca Raton: CRC Press, 1996. 21. Cohen, S., Tyrell, D.A.J., and Smith, A.P. (1991). Psychological stress and susceptibility to the common cold. New England Journal of Medicine 325, 606-612. 22. Buckingham, J.C., Gillies, G.E., and Cowell, A.M., ed. Stress, Stress Hormones and the Immune System. Chichester: John Wiley & Sons, 1997. 23. Marsh, J.A. and Kendall, M.D. ed. The Physiology of Immunity. Boca Raton: CRC Press, 1996.

24. Tach, Y., Morley, J.E., and Brown, M.R., ed. Neuropeptides and Stress. New York: Springer-Verlag, 1989. 25. O'Dorisio, M.S. and Panerai, A., ed. Neuropeptides and Immunopeptides: Messengers in a Neuroimmune Axis. New York: Annals of the New York Academy of Sciences, Volume 594, 1989. 26. Morley, J.E., Kay, N.E. and Solomon, G.F. (1987) Neuropeptides: conductors of the immune orchestra. Life Sciences 41, 526-544. 27. Koolhas, J.M. and Bohus, B. Animal models of stress and immunity. In Stress, the Immune System and Psychiatry (ed. B.E. Leonard and K. Miller) pp.69-83. Chichester: John Wiley & Sons, 1995. 28. Coe, C.L., Rosenberg, L.T., Fischer, M., and Levine, S. (1987). Psychological factors capable of preventing the inhibition of the antibody response in separated infant monkeys. Child Development 58, 1420-1428. 29. Naliboff, B.D., et al. (1991) Psychological, psychophysiological, and immunological changes in young
Referencias 12

and old subjects during brief laboratory stress. Psychosomatic Medicine 53, 121-132. 30. Glaser, R. and Kiecolt-Glaser, J., ed. Handbook of Human Stress and Immunity. San Diego: Academic Press, 1994. 31. Solomon, G.F., Segerstrom, S.G., Grohr, P., Kemeny, M., and Fahey, J. (1997). Shaking up immunity: psychological and immunologic changes following a natural disaster. Psychosomatic Medicine 59, 114-127.

32. Hoffman-Goetz, L., ed. Exercise and Immune Function Boca Raton: CRC Press, 1996. 33. Watson, R.R., ed. Alcohol, Drugs of Abuse, and Immune Function. Boca Raton: CRC Press, 1995. 34. Friedman, H., Klein, T.W., and Specter, S., ed. Drugs of Abuse, Immunity, and Infections. Boca Raton: CRC Press, 1996. 35. Irwin, M., Hauger, R., and Braitton, K. (1993). Benzodiazepines antagonize central corticotropin releasing hormone-induced suppression of natural killer cell activity. Brain Research 631, 114-118. 36. Amkraut, A. and Solomon, G.F. (1972). Stress and murine sarcoma virus (Maloney)-induced tumors. Cancer Research 32, 1428-1433. 37. Kamen-Siegel, L., Rodin, J., Seligman, M.E., and Dwyer, J. (1991). Explanatory style and cell-mediated immunity in elderly men and women. Health Psychology 90, 229-235. 38. Miller, A.H. ed. Depressive Disorders and Immunity., Washington: American Psychiatric Press, 1989. 39. Henneberg, A.E., Kaschka, W.P., ed. Immunological Alterations in Psychiatric Diseases. Basel: Karger, 1995. 40. Kurstak, E., Lipowski, A.J., and Morozov, P.V., ed. Viruses, Immunity, and Mental Disorders. New York: Plenum, 1987. 41. Ransohoff, R.M. and Beneviste, E.N., ed. Cytokines and the CNS. Boca Raton: CRC Press, 1996. 42. Goodnick, P.J. and Klimas, N.G., ed. Chronic Fatigue and Related Immune Deficiency Syndromes. Washington, D.C.: American Psychiatric Press, 1993. 43. Nott, K. and Vedhara K., ed. Psychosocial and Biomedical Interactions in HIV Infections. Chur (Switzerland): Harwood Academic Publishers, in press (1999). 44. Levin, D..M. and Solomon, G.F. (1990). The discursive formation of the body in the history of medicine. Journal of Medicine and Philosophy 15, 515-537.

Copyright 1997-2010 Intersalud.

Referencias

13