MANUAL DE BOAS PRTICAS CLNICAS

VERSO HARMONIZADA TRIPARTITE (USA, EUROPA E JAPO) ELABORADA PELA CONFERNCIA INTERNACIONAL DE HARMONIZAO (ICH) ICH Tpico E 6 Manual de Boas Prticas Clnicas

PARA ESTUDOS INICIADOS A PARTIR DE JANEIRO / 1997

MANUAL DE BOAS PRTICAS CLNICAS (GCP) Manual Tripartite Harmonizado ICH (Conferncia Internacional de Harmonizao)

NDICE
INTRODUO
1. GLOSSRIO 2. OS PRINCPIOS DE GCP DO ICH 3. CONSELHO DE REVISO INSTITUCIONAL / COMIT INDEPENDENTE DE TICA (IRB/IEC) 3.1 Responsabilidades 3.2 Composio, Funes e Operaes 3.3 Procedimentos 3.4 3.4 Registros 4. INVESTIGADOR 4.1. Qualificaes e Acordos Referentes ao Investigador 4.2 Recursos Adequados 4.3 Cuidado Mdico dos Pacientes do Estudo 4.4 Comunicao com o IRB/IEC 4.5 Aderncia ao protocolo 4.6 Produto(s) sob Investigao 4.7 Procedimentos de Randomizao e de Quebra do Carter Cego 4.8 Consentimento Informado dos Pacientes do Estudo 4.9 Registros e Relatrios 4.10 Relatrios de Evoluo 4.11 Relatrio de Segurana 4.12 Trmino Prematuro ou Suspenso de um Estudo 4.13 Relatrio Final do Investigador 5. PATROCINADOR 5.1 Garantia de Qualidade e Controle de Qualidade 5.2 Organizao Contratada de Pesquisa (CRO) 5.3 Consultoria Mdica Especializada 5.4 Desenho do Estudo 5.5 Gerenciamento do Estudo, Manuseio de Dados e Arquivamento de registros 5.6 Seleo do Investigador 5.7 Alocao de Obrigaes e Funes 5.8 Compensao aos Pacientes e Investigadores 5.9 Financiamento 5.10 Notificao / Submisso s Autoridades Regulatrias 5.11 Confirmao de Reviso pelo IRB/IEC 5.12 lnformaes sobre Produto(s) sob Investigao 5.13 Fabricao, Embalagem, Rotulagem e Codificao de Produto(s) em Investigao 5.14 Suprimento e Manuseio de Produto(s) sob Investigao 5.15 Acesso aos Registros 5.16 lnformaes de Segurana 5.17 Relato de Reaes Adversas Droga 5.18 Monitoria

5.19 Auditoria 5.20 No Aderncia 5.21 Trmino Prematuro ou Suspenso de um Estudo 5.22 Relatrios do Estudo / Ensaio Clnico 5.23 Estudos Multicntricos 6. PROTOCOLO DE ESTUDO CLNICO E EMENDAS AO PROTOCOLO 6.1 lnformaes Gerais 6.2 lnformaes bsicas 6.3 Objetivos e Finalidade do Estudo 6.4 Desenho do Estudo 6.5 Seleo e Retirada de Pacientes 6.6 Tratamento dos Pacientes 6.7 Avaliao da Eficcia 6.8 Avaliao da Segurana 6.9 Estatstica 6.10 Acesso Direto aos Dados / Documentos de Origem 6.11 Controle de Qualidade e Garantia de Qualidade 6.12 tica 6.13 Manuseio de Dados e Manuteno de Registros 6.14 Financiamento e Seguro 6.15 Poltica de Publicao 6.16 Suplementos 7. BROCHURA DO INVESTIGADOR 7.1 Introduo 7.2 Consideraes Gerais 7.3 Contedo da Brochura do Investigador 7.4 Anexo 1 7.5 Anexo 2 8. DOCUMENTOS ESSENCIAIS PARA A CONDUO DE UM ESTUDO CLNICO 8.1. Introduo. 8.2 Antes do incio da fase clnica do estudo 8.3 Conduo Durante a Conduo Clnica do Estudo 8.4 Aps Concluso ou Trmino do Estudo

Introduo
As Boas Prticas Clnicas so um padro de qualidade cientfica e tica internacional para o desenho, conduo, registro e relato de estudos que envolvam a participao de seres humanos. A aderncia a este padro assegura a garantia pblica de que os direitos, a segurana e o bem-estar dos pacientes participantes destes estudos esto protegidos, consistentes com os princpios que tm sua origem na Declarao de Helsinki, bem como a credibilidade dos dados do estudo clnico. O objetivo deste Manual fornecer um padro unificado para a Unio Europia, Japo e E.U.A., para facilitar a aceitao mtua de dados clnicos pelas autoridades regulatrias nestas jurisdies. O Manual foi desenvolvido considerando as Boas Prticas Clnicas atual da Unio Europia, Japo e E.U.A., bem como da Austrlia, Canad, Pases Nrdicos e a Organizao Mundial da Sade (WHO). Este Manual deve ser seguido sempre que sejam gerados dados de estudos clnicos que se pretende devam ser submetidos s autoridades regulatrias. Os princpios estabelecidos neste Manual podem tambm ser aplicadas a outras investigaes clnicas que possam ter impacto sobre a segurana e o bem-estar de seres humanos.

1. GLOSSRIO
1.1 Reao Adversa a Droga (ADR)
Durante a investigao clnica pr-aprovao de um novo produto medicinal ou uma nova indicao do mesmo, particularmente se a(s) dose(s) teraputica(s) no estiver(em) estabelecida(s): todas as respostas nocivas ou no intencionais ao produto medicinal, relacionadas a qualquer dose, devem ser consideradas como reaes adversas droga. A frase "respostas ao produto medicinal" significa que uma relao causal entre este produto e um evento adverso , pelo menos, uma possibilidade razovel, isto , a relao no pode ser excluda. Em relao a produtos medicinais comercializados: uma resposta nociva e no intencional a uma droga e que ocorre quando utilizada em doses normalmente indicadas para a profilaxia, diagnstico ou terapia de doenas ou modificao de funo fisiolgica (Vide Manual ICH para o Gerenciamento de Dados de Segurana Clnica: Definies e Padres para Relatrios Expedidos).

1.2 Evento Adverso (AE)

Qualquer ocorrncia mdica inconveniente, sofrida por um paciente ou indivduo em investigao clnica com produto farmacutico e que no apresenta, necessariamente, uma relao causal com este tratamento. Um evento adverso (AE) pode ento ser qualquer sinal desfavorvel e no intencional (incluindo um achado anormal de laboratrio), sintoma ou doena temporariamente associada ao uso de um produto medicinal (em investigao), seja ele relacionado ou no a este produto (Vide Manual ICH para o Gerenciamento de Dados de Segurana Clnica: Definies e Padres para Relatrios Expedidos).

1.3 Emenda (ao protocolo)

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Vide emendas (correes) do protocolo.

1.4 Exigncia(s) regulatria(s) aplicvel(is)

Qualquer legislao(es) e regulamento(s) referindo-se conduo de estudos clnicos com produtos sob investigao.

1.5 Aprovaes (em relao ao Conselho de Reviso Institucional)

A deciso afirmativa do IRB que o estudo clnico foi revisto e pode ser conduzido em uma instituio, conforme as restries estabelecidas pelo IRB, pela Instituio, a Boa Prtica Clnica e pelas exigncias regulatrias aplicveis.

1.6 Auditoria
Exame sistemtico e independente das atividades e documentos relacionados ao estudo para determinar se as atividades relacionadas ao estudo avaliado foram bem conduzidas e que os dados tenham sido registrados, analisados e relatados com total preciso de acordo com o protocolo, os procedimentos operacionais padronizados do patrocinador (SOPs), a Boa Prtica Clnica (GCP) e exigncias regulatrias aplicveis.

1.7 Certificado de Auditoria

Uma declarao de confirmao, pelo auditor, de que uma auditoria foi realizada.

1.8 Relatrio de Auditoria

Avaliao escrita, pelo auditor do patrocinador, relatando os resultados da auditoria.

1.9 Trilha de Auditoria

Documentao que permite a reconstruo do curso dos eventos.

1.10 Mascaramento / Implementao de Carter Cego

Procedimento no qual uma ou mais partes do estudo no informada quanto s designaes para tratamento. O carter cego simples normalmente refere-se ao fato de cada paciente no ser informado quanto ao tratamento a ele designado. O carter duplo cego normalmente refere-se ao desconhecimento quanto designao do tratamento pelo paciente, investigador(es), monitor(es) e, em alguns casos, o(s) analista(s) dos dados.

1.11 Formulrio de Caso Clnico (CRF)

Documento impresso, ptico ou eletrnico destinado a registrar toda informao requerida em protocolo, a ser relatada ao patrocinador sobre cada paciente envolvido no estudo.

1.12 Estudo / Ensaio Clnico

Qualquer investigao em seres humanos, objetivando descobrir ou verificar os efeitos farmacodinmicos, farmacolgicos, clnicos e/ou outros efeitos de produto(s) investigado(s), e/ou identificar reaes adversas ao(s) produto(s) em investigao, e/ou estudar a absoro, distribuio, metabolismo e excreo do(s) produto(s) em investigao, com o objetivo de averiguar sua segurana e/ou eficcia. Os termos ensaio clnico e estudo clnico so sinnimos.

1.13 Relatrio de Estudo / Ensaio Clnico

Descrio escrita do ensaio/estudo de qualquer agente teraputico, profiltico ou diagnstico conduzido em seres humanos, incluindo de forma integrada a descrio clnica e estatstica, apresentaes e anlises em um nico relatrio (Vide o Guia ICH para Estrutura e Contedo dos Relatrios de Estudo Clnico).

1.14 Produto de Comparao

Produto sob investigao ou comercializado (i.e., controle ativo) ou placebo utilizado como referncia em estudos clnicos.

1.15 Aderncia (em relao a estudos)

Aderncia a todas as exigncias referentes ao estudo, Boa Prtica Clnica (GCP) e s normas regulatrias aplicveis.

1.16 Confidencialidade
Preveno contra a divulgao a indivduos no autorizados sobre informaes de propriedade do patrocinador ou da identidade de um paciente.

1.17 Contrato
Acordo escrito, datado e assinado entre duas ou mais partes envolvidas, que estabelece quaisquer acordos sobre delegao e distribuio de tarefas e obrigaes e, se for o caso, sobre assuntos financeiros. O protocolo pode ser utilizado como base de um contrato.

1.18 Comit de Coordenao

Um comit que o patrocinador pode organizar para coordenar a conduo de um estudo multicntrico.

1.19 Investigador Coordenador

Um investigador responsvel pela coordenao dos investigadores de diferentes centros participantes em um estudo multicntrico.

1.20 Organizao Contratada de Pesquisa (CRO)

Pessoa ou organizao (comercial, acadmica ou outras) contratada pelo patrocinador para executar um ou mais dos deveres e das funes do patrocinador relacionadas ao estudo.

1.21 Acesso Direto

Permisso para examinar, analisar, verificar e reproduzir quaisquer registros e relatrios importantes para a avaliao de um estudo clnico. Qualquer parte (ex. autoridades regulatrias nacionais ou estrangeiras, monitores e auditores do patrocinador) com acesso direto deve tomar todas as precaues razoveis, dentro das restries das exigncias regulatrias aplicveis, para manter a confidencialidade da identidade dos pacientes e das informaes de propriedade do patrocinador.

1.22 Documentao
Todos os registros, sob qualquer forma (incluindo, mas no limitado a, dados escritos, eletrnicos, magnticos, registros ticos, ultra-sonografias, raios-x e 6

eletrocardiogramas), que descrevam ou registrem os mtodos, condues e/ou resultados de um estudo, os fatores que o afetam e as aes tomadas.

1.23 Documentos Essenciais

Documentos que, individual ou coletivamente, permitem a avaliao da conduo de um estudo e da qualidade dos dados produzidos (Vide 8. Documentos Essenciais para a Conduo de um Estudo Clnico).

1.24 Boa Prtica Clnica

Um padro para o desenho, conduo, desempenho, monitorizao, auditoria, registro, anlise e relatrio de estudos clnicos, que assegura a credibilidade e a preciso dos dados e dos resultados relatados, bem como a proteo dos direitos, integridade e confidencialidade dos pacientes participantes dos estudos.

1.25 Comit Independente para Monitorizao de Dados (IDMC) (Conselho de Monitorizao de Dados e Segurana, Comit de Monitorizao, Comit de Monitorizao de Dados)
Um Comit independente para monitorizao de dados, que pode ser estabelecido pelo patrocinador para avaliar periodicamente o progresso de um estudo clnico, os dados de segurana e os limites crticos de eficcia, podendo tambm recomendar a continuidade, a modificao ou a interrupo de um estudo.

1.26 Testemunha Imparcial

Uma pessoa, independente do estudo, que no possa ser indevidamente influenciada por pessoas envolvidas no estudo, que atenda ao processo de consentimento informado caso o paciente ou seu representante legal aceito no saibam ler, sendo ento responsvel pela leitura do formulrio de consentimento informado e qualquer outra informao fornecida ao paciente.

1.27 Comit de tica Independente (IEC)

Organizao independente (Conselho ou Comit de Reviso, institucional, regional, nacional ou internacional), constitudo por profissionais mdicos / cientficos e membros no mdicos / no cientficos responsveis por assegurar a proteo dos direitos, segurana e bem-estar dos pacientes envolvidos em um estudo, bem como pela garantia da segurana pblica desta proteo, atravs, dentre outras atividades, da reviso, aprovao / fornecimento de opinio favorvel sobre o protocolo do estudo, adequao dos investigadores, recursos, mtodos e material a ser utilizado na obteno da documentao de consentimento informado dos pacientes do estudo. A situao legal, composio, funo, operaes e exigncias regulatrias pertinentes ao Comit de tica Independente pode diferir em pases diferentes, devendo no entanto permitir a participao do Comit de tica Independente no sentido de atuar em conformidade com as normas de GCP, como descritas neste Manual.

1.28 Consentimento Informado

Processo pelo qual um paciente confirma voluntariamente sua disposio em participar de um estudo cientfico, aps ter sido informado sobre todos os aspectos relevantes sua deciso de participao. O consentimento informado

documentado atravs de um formulrio de consentimento informado a ser preenchido, assinado e datado.

1.29 Inspeo
Reviso oficial conduzida por autoridade(s) regulatria(s) abrangendo documentos, instalaes, registros e quaisquer outros recursos julgados relevantes pela(s) autoridade(s) para a prtica de estudos clnicos, que podem estar no centro do estudo, nas instalaes do patrocinador e/ou em organizaes de pesquisas contratadas (CROs) ou quaisquer outros estabelecimentos julgados apropriados pela(s) autoridade(s) regulatria(s).

1.30 Instituio (Mdica)

Qualquer entidade, agncia ou instalao mdica ou odontolgica privada ou pblica onde os estudos clnicos so conduzidos.

1.31 Conselho de Reviso Institucional (IRB)

Organizao independente constituda de membros mdicos, cientficos e no cientficos, responsveis por garantir a proteo dos direitos, segurana e bem-estar dos pacientes envolvidos em um estudo, atravs, entre outros meios, de reviso, aprovao e contnua reviso do protocolo do estudo e de suas emendas e dos mtodos e materiais a serem utilizados na obteno e documentao do consentimento informado dos pacientes do estudo.

1.32 Relatrio Interino de Estudo / Ensaio Clnico

Relatrio dos resultados parciais e de sua avaliao, baseada na anlise realizada durante o curso do estudo.

1.33 Produto sob investigao

Apresentao farmacutica de um ingrediente ativo ou placebo, o qual est sendo testado ou utilizado como referncia em um estudo clnico, incluindo um produto comercializado, quando utilizado ou apresentado (formulado ou embalado) de forma distinta daquela j aprovada, ou quando utilizado em uma nova indicao no aprovada ou, ainda, quando utilizado para obter maiores informaes sobre uma indicao j aprovada.

1.34 Investigador
Pessoa responsvel pela conduo do estudo clnico em uma instituio/centro de estudo. Se o estudo for conduzido por um grupo de pessoas em um centro de estudo, o investigador ser o coordenador responsvel pelo grupo e poder ser denominado como investigador principal. (Vide tambm Sub-investigador).

1.35 Investigador / Instituio

Expresso significando "o investigador e/ou a instituio, onde solicitados pelas exigncias regulatrias aplicveis".

1.36 Brochura do Investigador

Compilao de dados clnicos e no clnicos sobre o(s) produto(s) sob investigao que sejam relevantes ao estudo do(s) produto(s) sob investigao, em seres humanos (Vide 7. Brochura do Investigador).

1.37 Representante Legalmente Aceitvel

Indivduo, organizao jurdica ou outro corpo autorizado pela legislao aplicvel, responsvel pelo consentimento, em nome do paciente, para viabilizar sua participao no estudo clnico.

1.38 Monitorizao
Ato de supervisionar o progresso de um estudo clnico, garantindo que este seja conduzido, registrado e relatado de acordo com o protocolo, com os procedimentos operacionais padronizados (SOPs), com as normas de Boa Prtica Clnica (GCP) e outras exigncias regulatrias aplicveis.

1.39 Relatrio de Monitorizao

Relatrio escrito elaborado pelo monitor para o patrocinador, aps cada visita ao centro de estudo e/ou outros contatos relacionados ao estudo, de acordo com as SOPs do patrocinador.

1.40 Estudo Multicntrico

Estudo clnico conduzido seguindo um nico protocolo, porm em vrios locais e, consequentemente, executado por mais de um investigador.

1.41 Estudo no clnico

Estudos biomdicos no realizados em seres humanos.

1.42 Opinio (em relao ao Comit de tica Independente)

O julgamento e/ou sugestes emanadas de Comit de tica Independente (IEC).

1.43 Registro Mdico Original

(Vide documento - fonte).

1.44 Protocolo
Documento que descreve os objetivos, desenho, metodologia, consideraes estatsticas e organizao de um estudo. O protocolo geralmente fornece os antecedentes e o racional para o estudo, embora estes itens possam ser abordados em outros documentos referendados no mesmo. Em toda a extenso do Manual de GCP do ICH, o termo protocolo se refere simultaneamente ao protocolo e s emendas (correes) ao protocolo.

1.45 Emendas ao Protocolo

Uma descrio escrita de uma ou mais alteraes no protocolo ou um esclarecimento formal referente ao protocolo.

1.46 Garantia de Qualidade (QA)

Todas as aes sistemticas e planejadas que so estabelecidas para assegurar que um estudo seja executado e que os dados por ele gerados sejam documentados (registrados) e relatados de conformidade com as normas de Boa Prtica Clnica (GCP) e as exigncias regulatrias aplicveis.

1.47 Controle de Qualidade (QC)

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Tcnicas e atividades operacionais adotadas dentro do sistema de garantia de qualidade, utilizadas para assegurar que todos os parmetros de qualidade relacionados ao estudo tenham sido observados.

1.48 Randomizao
O processo de designar tratamentos especficos aos pacientes envolvidos no estudo ou aos grupos de controle, utilizando-se elementos aleatrios para determinar estas designaes, visando reduzir a probabilidade de interferncias estatsticas.

1.49 Autoridades Regulatrias

Organizaes dotadas de poderes de regulamentao. No Manual de GCP do ICH a expresso "Autoridades Regulatrias" inclui as autoridades que fazem a reviso de dados clnicos submetidos, bem como autoridades que conduzem inspees (Vide 1.29). Estas entidades so eventualmente chamadas de "Autoridades Competentes".

1.50 Evento Adverso Grave (SAE) ou Reao Adversa Grave a um Medicamento (ADR Grave)
Qualquer ocorrncia mdica indesejvel que, em qualquer dose administrada: Resulte em bito; Represente risco de vida; Requeira hospitalizao do paciente, ou prolongamento de uma hospitalizao pr-existente; Resulte em incapacitao / incapacidade significativa ou persistente; Promova malformao / anomalia congnita. (Vide o Manual do ICH sobre Gerenciamento de Dados de Segurana Clnica: Definies e Padres para os Relatrios Emitidos).

1.51 Dados de Origem

Toda a informao contida em registros originais e em cpias autenticadas de registros originais dos achados clnicos, observaes, ou outras atividades ocorridas durante um estudo clnico que sejam necessrias para a reconstruo e a avaliao do estudo. Os dados de origem esto contidos nos documentos-fontes (registros originais ou suas cpias autenticadas).

1.52 Documento - Fonte

Documentos, dados e registros originais (isto , registros hospitalares, tabelas clnicas e administrativas, registros de laboratrio, memorandos, fichas de evoluo diria de pacientes ou listas de avaliao, registros de prescrio farmacutica, dados registrados por instrumentos automatizados, cpias ou transcries validadas aps a verificao de sua autenticidade e preciso, microfichas, negativos fotogrficos, microfilmes ou registros magnticos, raios-X, arquivos de pacientes e registros arquivados nas farmcias, nos laboratrios e nos departamentos mdicos/tcnicos envolvidos no estudo clnico).

1.53 Patrocinador
Um indivduo, empresa, instituio ou organizao responsvel pela implementao, gerenciamento e/ou financiamento de um estudo clnico.

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1.54 Investigador Principal

Um profissional que inicia e conduz, isoladamente ou em grupo, um estudo clnico no qual, mediante sua direo imediata, o produto sob investigao administrado, fornecido ou utilizado pelo paciente. O termo se aplica somente a um profissional (no incluindo, portanto, uma corporao ou uma agncia). As obrigaes do investigador principal incluem tanto aquelas do patrocinador, como aquelas do investigador.

1.55 Procedimentos Operacionais Padronizados (SOPs)

Instrues detalhadas, por escrito, para a obteno de uniformidade de desempenho relativo a uma funo especfica.

1.56 Sub-Investigador
Qualquer membro individual do grupo envolvido no estudo clnico, o qual designado e supervisionado pelo investigador principal no centro de estudo para conduzir procedimentos essenciais e/ou tomar decises importantes relacionadas ao estudo (inclui associados, residentes, bolsistas de pesquisa). Vide tambm Investigador.

1.57 Paciente / Paciente do Estudo

Um paciente que participa em um estudo clnico, quer como recipiente de um produto sob investigao quer como controle.

1.58 Cdigo de Identificao do Paciente

Um cdigo identificador exclusivo, designado pelo investigador para cada paciente do estudo, para proteger sua identidade e ser utilizado como um substituto para o nome do paciente em situaes onde o investigador relatar eventos adversos e/ou outros dados relacionados ao estudo.

1.59 Centro de Estudo

O local onde as atividades relacionadas ao estudo so conduzidas.

1.60 Reao Adversa Inesperada Droga

Uma reao adversa de natureza ou gravidade no consistente com a informao aplicvel ao produto em questo (ex.: Brochura do Investigador para produtos sob investigao no aprovados ou bula/resumo das caractersticas do produto para produtos aprovados) (Vide o Manual do ICH para o Gerenciamento de Dados de Segurana Clnica: Definies e Padres para os Relatrios Emitidos).

1.61 Pacientes Vulnerveis

Pacientes cuja disposio de voluntariedade pode ser indevidamente influenciada por expectativas, justificadas ou no, de benefcios associados sua participao, ou por temor de reaes crticas de alguma cpula hierrquica, no caso de sua recusa de participao. Pode-se citar como exemplos os membros de um grupo com estrutura hierrquica, tais como estudantes de medicina, farmcia, odontologia ou enfermagem, empregados subordinados hospitais e laboratrios, empregados da indstria farmacutica, membros das foras armadas e detentos. Outros pacientes vulnerveis so os pacientes com doenas incurveis, pessoas em casas de repouso, desempregados, mendigos, pacientes em situaes de emergncia, grupos

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de minorias tnicas, desabrigados, nmades, refugiados, menores e todos aqueles incapazes de fornecerem conscientemente seu consentimento de participao.

1.62 Bem- estar (dos pacientes do estudo)

A integridade fsica e mental de pacientes participantes em estudos clnicos.

2. OS PRINCPIOS DE GCP DO ICH

2.1 Estudos clnicos devem ser conduzidos de acordo com os princpios ticos originados na "Declarao de Helsinki" e devem ser consistentes com as normas de GCP e com as exigncias regulatrias aplicveis. 2.2 Antes do incio do estudo, os riscos e as inconvenincias previsveis devem ser pesados em relao ao benefcio esperado para o paciente em investigao e para a sociedade. Um estudo somente deve ser iniciado e continuado se os benefcios esperados justificarem os riscos envolvidos. 2.3 Os direitos, a segurana e o bem-estar dos pacientes em investigao so consideraes da maior importncia e devem prevalecer sobre os interesses da cincia e da sociedade. 2.4 Deve haver informao clnica e no clnica adequada e disponvel sobre um produto sob investigao para suportar o estudo clnico proposto. 2.5 Estudos clnicos devem ter bases cientficas slidas e devem ser descritos em protocolos claros e detalhados. 2.6 Estudos devem ser conduzidos de acordo com um protocolo aprovado / julgado favorvel pelo Conselho de Reviso Institucional (IRB) / Comit Independente de tica (IEC). 2.7 Os cuidados mdicos dispensados e as decises mdicas tomadas no interesse dos pacientes em investigao devem sempre estar sob a responsabilidade de mdicos qualificados ou de odontologistas qualificados, quando apropriado. 2.8 Os profissionais envolvidos na realizao dos estudos devem ser academicamente qualificados, treinados e experientes para executarem suas tarefas. 2.9 Um consentimento informado por escrito, concedido livremente, deve ser obtido de cada paciente antes de sua participao no estudo clnico. 2.10 Toda a informao sobre o estudo clnico deve ser registrada, manuseada e arquivada de modo a permitir relatos, interpretaes e verificaes precisas. 2.11 A confidencialidade dos registros que possam identificar pacientes deve ser protegida, respeitando a privacidade e as regras de confidencialidade, de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis. 12

2.12 Produtos sob investigao devem ser produzidos, manuseados e armazenados de acordo com as normas de Boa Prtica de Fabricao (GMP). Eles devem ser utilizados de acordo com o protocolo aprovado. 2.13 Devem ser implementados sistemas com procedimentos adequados que assegurem a qualidade de todos os aspectos envolvidos no estudo.

3. CONSELHO DE REVISO INSTITUCIONAL / COMIT INDEPENDENTE DE TICA (IRB/IEC)

3.1 Responsabilidades
3.1.1 Um IRB/IEC deve assegurar os direitos, a segurana e o bem-estar de todos os pacientes em investigao. Uma ateno especial deve ser dada aos estudos que envolvam pacientes vulnerveis. 3.1.2 O IRB/IEC deve obter os seguintes documentos: O protocolo de estudo / emendas, o formulrio escrito de consentimento informado e as atualizaes do formulrio de consentimento informado que o investigador prope para utilizao no estudo, os procedimentos para o recrutamento de pacientes, a Brochura do Investigador (IB), as informaes de segurana disponveis, as informaes sobre pagamentos e compensaes disponveis aos pacientes, o curriculum vitae atualizado do investigador e/ou outras documentaes fornecendo evidncias de suas qualificaes ou ainda qualquer outro documento que possa ser necessrio para o cumprimento das responsabilidades do IRB/IEC. O IRB/IEC deve revisar os estudos clnicos propostos com razovel antecedncia e documentar seu parecer por escrito, identificando claramente o estudo, os documentos revistos e as datas previstas, com relao aos seguintes procedimentos: aprovao/parecer favorvel; modificaes necessrias antes da aprovao/parecer favorvel; reprovao/parecer desfavorvel e trmino/suspenso de qualquer aprovao/parecer favorvel anterior. 3.1.3 O IRB/IEC deve considerar as qualificaes do investigador para o estudo proposto, documentadas em curriculum vitae e/ou qualquer outro documento relevante solicitado pelo IRB/IEC. 3.1.4 O IRB/IEC deve conduzir a reviso contnua de cada estudo em andamento, em intervalos proporcionais ao grau de risco envolvido para o paciente em investigao, mas sempre pelo menos uma vez ao ano. 3.1.5 O IRB/IEC pode solicitar que mais informaes do que as previstas no pargrafo 4.8.10. sejam fornecidas aos pacientes em investigao quando, no parecer do IRB/IEC, informaes adicionais aumentariam significativamente a proteo dos direitos, segurana e/ou bem-estar destes pacientes.

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3.1.6 Quando estudos no teraputicos so conduzidos com o consentimento do representante legal do paciente (Vide 4.8.12, 4.8.14), dever ser estabelecido pelo IRB/IEC que o protocolo proposto e/ou outros documentos tratem adequadamente os assuntos ticos relevantes e satisfaam as exigncias regulatrias aplicveis a este tipo de estudo. 3.1.7 Onde o protocolo indicar que o consentimento prvio do paciente ou de seu representante legal no for possvel (Vide 4.8.15), o IRB/IEC dever determinar que o protocolo proposto e/ou outros documentos tratem adequadamente dos assuntos ticos relevantes e satisfaa as exigncias regulatrias que se apliquem a este tipo de estudo (ex.: em situaes de emergncia). 3.1.8 O IRB/IEC dever rever tanto a quantia quanto o mtodo de pagamento realizado a pacientes, a fim de certificar-se da inexistncia de coero ou de influncias imprprias sobre estes pacientes. Pagamentos a pacientes no estudo devem ser pr- fixados, no devendo ser integralmente dependentes do fato do paciente participar at a concluso do estudo. 3.1.9 O IRB/IEC dever certificar-se que a informao referente a pagamentos feitos para pacientes, incluindo os mtodos, as quantias e a agenda de pagamento, seja estabelecida no formulrio escrito de consentimento informado e em qualquer outra informao por escrito a ser oferecida aos pacientes. O mtodo de pr-fixao de pagamentos deve tambm ser especificado.

3.2. Composio, Funes e Operaes.

3.2.1 O IRB/IEC deve consistir de um nmero razovel de membros, que coletivamente sejam qualificados e experientes para revisar e avaliar os aspectos mdicos, cientficos e ticos do estudo proposto. recomendado que o IRB/IEC inclua: a) Um mnimo de 5 membros. b) Pelo menos um membro cuja rea de interesse seja de carter nocientfico. c) Pelo menos um membro que seja independente da instituio ou do centro de estudo. Apenas os membros do IRB/IEC que sejam independentes do investigador e do patrocinador do estudo devero votar / fornecer parecer sobre assuntos ligados ao estudo. Deve-se manter disponvel uma lista dos membros do IRB/IEC, com suas respectivas qualificaes. 3.2.2 O IRB/IEC deve realizar suas funes de acordo com procedimentos operacionais escritos, mantendo registros escritos de suas atividades e minutas de suas reunies, obedecendo as normas do GCP e as exigncias regulatrias relevantes. 3.2.3 Membros do IRB/IEC devem tomar decises em reunies marcadas com antecedncia, com a presena de um quorum mnimo, conforme estipulado nos procedimentos operacionais escritos.

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3.2.4 Somente membros participantes do comit de reviso e discusso do IRB/IEC devero votar / emitir parecer sobre o estudo e/ou sugerir alteraes. 3.2.5 O investigador poder fornecer informaes sobre qualquer aspecto do estudo, mas no dever participar em deliberaes do IRB/IEC ou votar / emitir parecer em tais eventos. 3.2.6 Membros do IRB/IEC podero convidar especialistas externos em reas especficas para fornecerem assistncia qualificada.

3.3 Procedimentos.
O IRB/IEC deve estabelecer, documentar por escrito e seguir seus procedimentos, que devero incluir: 3.3.1 Determinar sua composio (nomes e qualificaes dos membros) e a autoridade sob a qual esta dever ser estabelecida. 3.3.2 Marcar reunies, notificar os membros e conduzi-las. 3.3.3 Conduzir revises iniciais e contnuas dos estudos. 3.3.4 Determinar a freqncia de revises contnuas, de forma apropriada. 3.3.5 Fornecer, de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis, revises promulgadas e aprovaes / pareceres favorveis a pequenas alteraes em estudos em andamento, as quais tenham sido previamente aprovadas / julgadas favorveis pelo IRB/IEC. 3.3.6 Especificar que nenhum paciente deve ser admitido ao estudo antes da divulgao da aprovao/parecer favorvel sobre o mesmo ter sido emitida pelo IRB/IEC. 3.3.7 Especificar que nenhuma alterao ou desvio de protocolo poder ser implementada sem a prvia aprovao / parecer por escrito do IRB/IEC, exceto quando for necessrio eliminar riscos imediatos para pacientes do estudo, ou quando estas alteraes se referirem apenas a aspectos logsticos e administrativos do estudo (ex.: mudana de monitor, nmero de telefone, etc...) (Vide 4.5.2). 3.3.8 Especificar que o investigador dever relatar prontamente ao IRB/IEC: a) Desvios ou alteraes do protocolo para a eliminao imediata de riscos aos pacientes no estudo (3.3.7, 4.5.2, 4.5.4). b) Alteraes que impliquem no aumento de risco ao paciente e/ou que afetem significativamente a conduo do estudo (Vide 4.10.2 ). c) Todas as reaes adversas s drogas (ADRs) que sejam consideradas graves e/ou inesperadas.

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d) Novas informaes que possam afetar a segurana dos pacientes ou a conduo do estudo. 3.3.9 Garantir a rpida notificao por escrito do IRB/IEC ao investigador / instituio, no que se refere a: a) Decises/Pareceres relacionados ao estudo. b) As razes de suas decises/pareceres. c) Procedimentos para recursos sobre decises/pareceres emitidos.

3.4 Registros
O IRB/IEC deve reter todos os registros relevantes (ex.: procedimentos por escrito, lista de membros, lista de afiliaes de membros, documentos submetidos, minutas de reunies e correspondncia) por um perodo mnimo de trs anos aps a concluso do estudo, e torn-los disponveis quando solicitado por autoridades regulatrias. Investigadores, patrocinadores ou autoridades regulatrias podero solicitar ao IRB/IEC listas de seus procedimentos por escrito e de seu corpo de membros.

4. INVESTIGADOR
4.1 Qualificaes e Acordos Referentes ao Investigador
4.1.1 O investigador deve ser qualificado academicamente, treinado e experiente para assumir responsabilidade sobre a conduo adequada do estudo, deve ter todas a qualificaes especificadas pelas exigncias regulatrias aplicveis e fornecer evidncias de tais qualificaes atravs de curriculum vitae atualizado e/ou outra documentao apropriada solicitada pelo patrocinador, pelo IRB/IEC e/ou pelas autoridades regulatrias. 4.1.2 O investigador deve estar amplamente familiarizado com o uso apropriado do produto sob investigao, conforme descrito no protocolo, na Brochura do Investigador em vigncia, na bula do produto e em outras fontes de informao fornecidas pelo patrocinador. 4.1.3 O investigador deve ter conhecimento e obedecer s normas de GCP e s exigncias regulatrias relevantes. 4.1.4 O investigador / instituio dever permitir a monitorizao e a auditoria do estudo pelo patrocinador e inspees das autoridades regulatrias competentes. 4.1.5 O investigador deve manter uma lista de pessoas devidamente qualificadas, s quais ele tenha delegado tarefas significativas relacionadas ao estudo.

4.2. Recursos Adequados

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4.2.1 O investigador deve ter a capacidade de demonstrar (baseado em dados retrospectivos) sua capacidade de recrutar o nmero necessrio de pacientes para os estudos, dentro do perodo acordado. 4.2.2 O investigador deve ter tempo disponvel suficiente para conduzir e concluir o estudo dentro do prazo acordado. 4.2.3 O investigador deve ter a disponibilidade de um nmero adequado de funcionrios qualificados e instalaes adequadas para a durao prevista do estudo, de modo a permitir que este seja conduzido apropriadamente e com segurana. 4.2.4 O investigador deve certificar-se de que todas as pessoas envolvidas no estudo sejam adequadamente informadas sobre o protocolo, o produto sob investigao e as funes e obrigaes de cada um, relativas ao estudo.

4.3 Cuidado Mdico dos Pacientes do Estudo

4.3.1 Um mdico investigador ou sub-investigador qualificado (ou odontologista, se apropriado) deve ser responsvel por todas as decises mdicas (ou odontolgicas) relacionadas ao estudo. 4.3.2 Durante e aps a participao de pacientes no estudo, o investigador / instituio deve garantir que todos os cuidados mdicos necessrios para quaisquer eventos adversos sejam proporcionados, inclusive para o achado de valores laboratoriais anormais clinicamente significativos relacionados ao estudo. O paciente no estudo deve tambm ser informado sobre a necessidade de cuidados mdicos para o tratamento de doenas intercorrentes, diagnosticadas pelo investigador. 4.3.3 Recomenda-se que o mdico particular do paciente (se houver) seja informado sobre sua participao no estudo, desde que o paciente consinta que tal informao seja fornecida. 4.3.4 Embora o paciente no seja obrigado a explicar as razes de uma possvel interrupo prematura de sua participao no estudo, o investigador, contudo, deve tentar apurar as causas desta desistncia, sempre respeitando os direitos do paciente.

4.4 Comunicao com o IRB/IEC

4.4.1 Antes do incio do estudo o investigador deve obter aprovao/parecer favorvel por escrito e datado do IRB/IEC para o protocolo do estudo, formulrio de consentimento informado por escrito, atualizaes do formulrio de consentimento, procedimentos para o recrutamento de pacientes (ex.: anncios publicados) e todas as outras informaes a serem fornecidas ao paciente no estudo. 4.4.2 Deve-se anexar, junto ao pedido de aprovao do estudo para o IRB/IEC, uma cpia atualizada da Brochura do Investigador. Caso esta seja 17

atualizada durante o decorrer do estudo, deve-se enviar uma nova cpia contendo tais atualizaes para o IRB/IEC. 4.4.3 Durante o andamento do estudo, o investigador deve fornecer ao IRB/IEC todos os documentos sujeitos a reviso.

4.5. Aderncia ao protocolo

4.5.1 O investigador / instituio deve conduzir o estudo obedecendo ao protocolo acordado com o patrocinador, aprovado/julgado favorvel pelo IRB/IEC e, quando necessrio, acordado com as autoridades regulatrias. O investigador / instituio e o patrocinador devem assinar o protocolo, ou um contrato alternativo, para confirmar o acordo. 4.5.2 O investigador no deve introduzir alteraes, nem desviar-se do protocolo, sem o acordo prvio com o patrocinador e aprovao / parecer favorvel do IRB/IEC, exceto quando necessrio para eliminar riscos imediatos ao paciente no estudo, ou quando as alteraes envolverem apenas aspectos logsticos ou administrativos do estudo (ex.: mudana de monitor, mudana de telefone). 4.5.3 O investigador, ou profissional por ele designado, deve documentar / explicar quaisquer alteraes ocorridas em relao ao protocolo previamente aprovado. 4.5.4 O investigador pode, quando necessrio, implementar um desvio ou alterao do protocolo visando eliminar um risco imediato ao paciente no estudo, sem a aprovao/parecer favorvel prvio do IRB/IEC. Deve-se, no entanto, assim que possvel, submeter para aprovao / parecer favorvel este desvio ou esta alterao implementada, a justificativa de tal deciso e, quando apropriado, a proposta de correo do protocolo s seguintes autoridades: a) O IRB/IEC, para a reviso e a emisso de aprovao / parecer favorvel, b) O patrocinador, para a reformulao do acordo e, se necessrio, c) As autoridades regulatrias.

4.6 Produto(s) sob Investigao

4.6.1 A responsabilidade pela contabilizao do(s) produto(s) utilizado(s) no centro de estudo pertinente ao investigador / instituio. 4.6.2 Quando permitido / necessrio, o investigador / instituio pode designar um farmacutico ou outro profissional apropriado para desempenhar algumas / todas as obrigaes referentes contabilizao do(s) produto(s) utilizados no centro de estudo, sob a superviso do investigador / instituio. 4.6.3 O farmacutico ou outro profissional designado pelo investigador / instituio, deve manter os registros de recebimento dos produtos no centro do estudo, bem como o inventrio de todos os produtos sob investigao, o 18

uso do produto por cada paciente no estudo e o retorno do produto ao patrocinador ou para outra destinao especificada para produtos no utilizados. Estes registros devem conter datas, quantidades, nmero de srie, lote, data de validade (caso apropriado) e o cdigo exclusivo designado para cada produto e pacientes no estudo. Os investigadores devem manter registros que documentem adequadamente que os pacientes receberam as doses especificadas pelo protocolo e que estas se referem aos mesmos produtos sob investigao que foram recebidos do patrocinador. 4.6.4 O produto sob investigao deve ser armazenado conforme especificado pelo patrocinador (Vide 5.13.2 e 5.14.3) e de acordo com as exigncias regulatrias relevantes. 4.6.5 O investigador deve certificar-se que o produto sob investigao seja utilizado sempre em conformidade com o protocolo aprovado. 4.6.6 O investigador, ou profissional designado pelo investigador / instituio, deve explicar o uso correto do(s) produto(s) em investigao para cada paciente do estudo e checar periodicamente, em intervalos apropriados ao estudo em questo, se cada paciente est seguindo as instrues corretamente.

4.7 Procedimentos de Randomizao e de Quebra do Carter Cego

O investigador deve seguir os procedimentos de randomizao do estudo, se aplicvel, e deve certificar-se de que o cdigo seja quebrado somente de acordo com o protocolo. Se o estudo "cego", o investigador deve documentar e justificar prontamente ao patrocinador qualquer ocorrncia de quebra prematura do carter cego (ex.: quebra acidental, quebra devido a eventos adversos graves) do(s) produto(o) em investigao.

4.8 Consentimento Informado dos Pacientes do Estudo.

4.8.1 Na obteno e documentao do consentimento informado, o investigador deve obedecer s exigncias regulatrias relevantes, aderindo sempre s normas de GCP e aos princpios ticos originados na Declarao de Helsinki. Antes do incio do estudo, o investigador deve receber a aprovao / parecer favorvel por escrito do IRB/IEC para o formulrio de consentimento informado e para todas as outras informaes por escrito a serem fornecidas aos pacientes do estudo. 4.8.2 O formulrio de consentimento informado e qualquer outra informao escrita a ser fornecida aos pacientes deve ser revisado sempre que novas informaes importantes estiverem disponveis, as quais possam ser relevantes deciso de consentimento dos pacientes no estudo. Todos os formulrios revisados de consentimento informado e outras informaes por escrito devem ser submetidos para aprovao / parecer favorvel junto ao IRB/IEC, antes de sua aplicao. O paciente no estudo, ou seu representante legal, deve ser informado com antecedncia sobre novas informaes disponveis que possam ser relevantes sua deciso de continuar

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participando do estudo. A comunicao desta informao deve ser documentada. 4.8.3 Nem o investigador nem a equipe envolvida no estudo deve coagir ou influenciar de modo imprprio um paciente no sentido de participar ou manter a continuidade de sua participao no estudo. 4.8.4 Informaes verbais ou por escrito referentes ao estudo, incluindo o formulrio de consentimento informado, no devem conter nenhuma indicao que possa causar, ao paciente no estudo ou ao seu representante legal, a abdicao ou impresso de abdicao de seu direitos legais ou que isente ou cause a impresso de iseno por parte do investigador / instituio, do patrocinador ou de seus agentes, no tocante s suas responsabilidades em casos de negligncia. 4.8.5 O investigador ou um profissional por ele designado deve informar de forma completa ao paciente ou, caso este seja incapacitado de fornecer seu consentimento informado, pessoa legalmente aceita como seu representante, sobre todos os aspectos pertinentes ao estudo, incluindo a informao escrita emitida da aprovao / opinio favorvel pelo IRB/IEC. 4.8.6 A linguagem utilizada em informaes verbais ou impressas sobre o estudo, incluindo o formulrio de consentimento informado, deve ser to leiga e to prtica quanto possvel, sendo compreensvel para o paciente no estudo e para seu representante legal e, quando apropriado, para uma testemunha imparcial. 4.8.7 Antes da obteno de consentimento informado o investigador, ou um profissional por ele designado, deve fornecer ao paciente no estudo, ou ao seu representante legal, tempo e oportunidade suficientes para solicitar informaes sobre detalhes do estudo e para decidir quanto sua participao no mesmo. Todas as perguntas sobre o estudo devem ser respondidas at que o paciente do estudo, ou seu representante legal, considere-se satisfeito. 4.8.8 Antes de sua participao no estudo, o paciente, ou seu representante legal, deve assinar e datar pessoalmente o formulrio de consentimento informado, o qual deve tambm ser assinado pelo profissional que conduziu a argumentao sobre o consentimento informado. 4.8.9 Caso o paciente no estudo ou seu representante legal no sejam capazes de ler, uma testemunha imparcial deve estar presente durante toda a discusso do consentimento informado. Aps a leitura e a explicao do formulrio de consentimento informado ou qualquer outro documento escrito ao paciente e/ou ao seu representante legal, e aps a obteno do consentimento verbal do paciente ou de seu representante legal quanto participao no estudo e, se possvel, assinatura com colocao de data, a testemunha deve assinar e datar pessoalmente o formulrio. Atravs de sua assinatura, a testemunha estar atestando que o formulrio de consentimento informado e qualquer outra informao escrita apresentada durante a

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discusso foi exposto ao paciente e/ou ao seu representante legal com preciso e aparentemente compreendido pelo paciente ou seu representante legal, e que o consentimento informado foi concedido voluntariamente pelo paciente ou pelo seu representante legal. 4.8.10 A apresentao do consentimento informado e o formulrio escrito de consentimento informado, bem como qualquer outra informao escrita fornecida aos pacientes no estudo, devem conter explicaes sobre os seguintes itens: a) Que o presente estudo envolver uma pesquisa. b) A finalidade do estudo. c) O(s) tratamento(s) do estudo e a probabilidade de designao aleatria (randmica) para cada tratamento . d) Os procedimentos a serem seguidos no estudo, incluindo todos os procedimentos invasivos. e) As responsabilidades do paciente no estudo. f) Os aspectos experimentais do estudo. g) Os riscos ou inconvenincias razoavelmente previsveis para o paciente e, quando aplicvel, para o embrio, feto ou lactente. h) Os benefcios razoavelmente esperados. Quando no existe nenhuma inteno pretendida de benefcio clnico ao paciente, este dever ser informado do fato. i) O(s) procedimento(s) ou tratamentos alternativos que podem estar disponveis ao paciente, com seus benefcios e riscos potencialmente importantes. j) A compensao e/ou os tratamentos disponveis ao paciente, na ocorrncia de leses / danos relacionadas ao estudo. k) O pagamento antecipado pr-fixado ao paciente, caso existente, pela sua participao no estudo. l) Despesas previstas, caso existam, para o paciente pela sua participao no estudo. m) Que a participao do paciente no estudo voluntria, e que ele poder recusar-se a participar ou retirar-se do estudo a qualquer momento, sem ocorrncia de multas ou perda de benefcios aos quais ele tenha direito. n) Que o(s) monitor(es), o(s) auditor(es), o IRB/IEC e as autoridades regultorias tero acesso direto aos registros mdicos originais para a verificao dos procedimentos do estudo clnico e/ou dados, sem violar a confidencialidade do paciente, como permitem as leis e regulamentos aplicveis e que, ao assinar o formulrio de consentimento informado, o paciente ou seu representante legal estar autorizando este acesso. o) Que os registros que identifiquem o paciente sero confidenciais como permitem as leis e regulamentos aplicveis, e que os mesmos no sero de acesso pblico. Caso os resultados sejam publicados, a identidade do paciente continuar sendo confidencial. p) Que o paciente ou seu representante legal ser informado com antecedncia, caso surjam novas informaes que possam ser relevantes determinao do paciente em continuar sua participao no estudo.

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q) Pessoas a serem contatadas para a obteno de maiores informaes sobre o estudo e os direitos do paciente participante no estudo, bem como contatos a serem feitos na eventualidade de leses/danos relacionados ao estudo r) As circunstncias e/ou as razes previsveis pelas quais a participao do paciente no estudo possa ser encerrada. s) Durao esperada da participao do paciente no estudo t) O nmero aproximado de pacientes envolvidos no estudo. 4.8.11 Antes de sua participao no estudo o paciente ou seu representante legal deve receber uma cpia do formulrio de consentimento informado preenchida, assinada e datada, bem como qualquer outra informao escrita fornecida ao paciente durante sua participao no estudo. O paciente ou seu representante legal deve receber uma cpia assinada e datada das revises do formulrio de consentimento informado e de qualquer correo das informaes escritas fornecidas aos pacientes. 4.8.12 No caso do estudo (teraputico ou no teraputico) envolver pacientes que s possam ser includos no estudo atravs do consentimento de representantes legais (ex.: menores, pacientes com demncia grave) o paciente deve ser informado sobre o estudo dentro do alcance de seu possvel entendimento e, se capacitado, deve pessoalmente assinar e datar o consentimento informado. 4.8.13 Exceto como descrito no item 4.8.14., estudos no teraputicos (ex.: estudos que no impliquem em benefcios clnicos diretos ao paciente) devem ser conduzidos em pacientes que forneam pessoalmente seu consentimento, assinando e datando o formulrio de consentimento informado preenchido. 4.8.14 Estudos no teraputicos podem ser conduzidos em pacientes com o consentimento de seus representantes legais, desde que as seguintes condies sejam satisfeitas: a) Os objetivos do estudo no podem ser cumpridos utilizando pacientes capazes de fornecer consentimento pessoalmente. b) Os riscos previsveis ao pacientes so baixos. c) O impacto negativo no bem-estar do paciente minimo e baixo. d) O estudo no proibido por lei. e) A aprovao / opinio favorvel do IRB/IEC seja expressamente solicitada para a incluso de tais pacientes e que a aprovao / opinio favorvel, por escrito, cubra este aspecto. Tais estudos, exceto em casos justificveis, devem ser conduzidos em pacientes portadores de doenas ou condies para as quais o produto sob investigao seja dirigido. Nestes casos o paciente deve ser intensamente monitorizado e deve ser retirado do estudo caso ele se apresente alterado de forma imprpria. 4.8.15 Em situaes de emergncia, quando o consentimento prvio do paciente no for possvel, deve ser solicitado o consentimento de seu representante legal. Caso este no esteja disponvel, a incluso do paciente no estudo deve seguir instrues descritas no protocolo e/ou em outros

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documentos que tenham sido aprovados / julgados favorveis pelo IRB/IEC, a fim de proteger os direitos, segurana e bem-estar do paciente e garantir obedincia s exigncias regulatrias relevantes. O paciente ou seu representante legal deve ser informado sobre o estudo assim que possvel e, nesta ocasio, o consentimento deve ser solicitado para a sua permanncia no estudo, bem como outras solicitaes para consentimento aplicveis (Vide 4.8.10).

4.9 Registros e Relatrios

4.9.1 O investigador deve certificar-se da preciso , totalidade, legibilidade e atualizao de dados relatados ao patrocinador nas CRFs e em todos os outros relatrios necessrios. 4.9.2 Dados relatados na CRF, derivados de documentos de origem, devem ser coerentes com estes documentos de origem ou, na ocorrncia de divergncias, estas devem ser justificadas. 4.9.3 Alteraes e correes das CRFs devem ser datadas, rubricadas e justificadas (se apropriado) e no devem mascarar os registros originais (ex.: uma trilha de auditoria deve ser mantida); isto se aplica tanto a alteraes ou correes escritas quanto eletrnicas (Vide 5.18.4. (n)). Os patrocinadores devem fornecer orientao aos investigadores e/ou representantes designados na elaborao de tais correes. Os patrocinadores devem ter procedimentos impressos para garantir que alteraes ou correes nas CRFs, feitas pelos representantes designados dos patrocinadores, sejam documentos necessrios e validados pelo investigador. O investigador deve manter registros destas alteraes e correes. 4.9.4 O investigador / instituio deve conservar os documentos do estudo conforme especificado no "Documentos Essenciais para a Conduo de Estudo Clnico" (Vide 8.), de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis. O investigador/instituio deve prevenir-se contra a destruio acidental ou prematura destes documentos. 4.9.5 Documentos essenciais devem ser retidos at pelo menos 2 anos aps a ltima obteno do registro de comercializao em uma regio do ICH e at que no haja nenhuma solicitao de registro de comercializao licenciada ou pendente em uma regio do ICH, ou ainda at 2 anos aps o trmino formal do desenvolvimento clnico de um produto sob investigao. Estes documentos devem, no entanto, ser retidos por um perodo mais longo, caso solicitado pelas exigncias regulatrias ou por contrato com o patrocinador. responsabilidade do patrocinador informar ao investigador/instituio quando estes documentos no mais necessitem ser retidos (Vide 5.5.12.) 4.9.6 Os aspectos financeiros do estudo devem ser documentados com um acordo entre o patrocinador e o investigador .

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4.9.7 Caso solicitado pelo monitor, auditor, IRB/IEC, ou autoridade regulatria, o investigador/instituio deve tornar disponvel para acesso direto todos os registros relacionados ao estudo.

4.10 Relatrios de Evoluo

4.10.1 O investigador deve submeter resumos escritos do andamento do estudo, anualmente, ao IRB/IEC, ou mais freqentemente, se solicitado pelo IRB/IEC. 4.10.2 O investigador deve fornecer prontamente relatrios escritos ao patrocinador, ao IRB/IEC (Vide 3.3.8.) e, quando aplicvel, instituio, no caso de alteraes que afetem significativamente a conduo do estudo e/ou aumentem o grau de risco aos pacientes no estudo.

4.11 Relatrio de Segurana

4.11.1 Todos os eventos adversos graves (SAEs) devem ser imediatamente comunicados ao patrocinador, exceto aqueles especificamente identificados no protocolo ou em outro documento (ex.: Brochura do Investigador) como no sendo passveis de comunicao imediata. As comunicaes imediatas devem ser seguidas de relatrios detalhados por escrito. O relatrio imediato e o relatrio de acompanhamento devem identificar os pacientes atravs do cdigo numrico exclusivo que lhes foi conferido ao incio do estudo, e no pelos seus prprios nomes, nmeros pessoais de identificao e/ou endereos. O investigador deve tambm obedecer s exigncias regulatrias aplicveis relacionadas aos relatos de reaes adversas inesperadas graves droga sob investigao, junto s autoridades regulatrias e IRB/IEC. 4.11.2 Eventos adversos e/ou anormalidades laboratoriais identificadas no protocolo como crticas s avaliaes de segurana devem ser relatadas ao patrocinador de acordo com as exigncias de comunicao destes eventos e dentro do perodo especificado no protocolo pelo patrocinador. 4.11.3 Para o relatrio de bito, o investigador deve fornecer quaisquer informaes adicionais que sejam solicitadas pelo patrocinador e pelo IRB/IEC (ex.: relatrio da autpsia e ltimos relatrios mdicos emitidos).

4.12 Trmino Prematuro ou Suspenso de um Estudo

Se o estudo terminado prematuramente ou suspenso por alguma razo, o investigador / instituio deve informar prontamente aos pacientes no estudo, deve garantir a terapia apropriada e o acompanhamento aos pacientes e, quando solicitado pelas exigncias regulatrias aplicveis, deve informar s autoridades regulatrias. E, em acrscimo: 4.12.1 Caso o investigador interrompa ou suspenda um estudo, sem acordo prvio com o patrocinador, o investigador deve informar instituio quando aplicvel e deve prontamente informar ao patrocinador e ao IRB/IEC, fornecendo uma justificativa detalhada por escrito desta interrupo ou suspenso. 24

4.12.2 Se o patrocinador interrompe ou suspende um estudo (Vide 5.21.), o investigador deve prontamente informar instituio quando aplicvel e o investigador / instituio deve prontamente informar ao IRB/IEC e fornecer justificativa detalhada por escrito da interrupo ou suspenso. 4.12.3 Caso o IRB/IEC interrompa ou suspenda sua aprovao / parecer favorvel a um estudo (Vide 3.1.2. e 3.3.9.), o investigador deve informar instituio quando aplicvel e o investigador/instituio deve notificar prontamente ao patrocinador, fornecendo uma justificativa detalhada por escrito da interrupo ou suspenso.

4.13 Relatrio Final do Investigador

Na concluso do estudo o investigador, quando apropriado, deve informar a instituio; o investigador / instituio deve fornecer ao IRB/IEC um resumo dos resultados do estudo e deve fornecer s autoridades regulatrias quaisquer relatrios que sejam solicitados.

5. PATROCINADOR
5.1 Garantia de Qualidade e Controle de Qualidade
5.1.1 O patrocinador responsvel pela implementao e manuteno da garantia de qualidade e dos sistemas de controle de qualidade atravs dos SOPs escritos, a fim de certificar-se que os estudos sejam conduzidos e os dados sejam gerados, documentados (registrados) e relatados obedecendo ao protocolo, ao GCP e s exigncias regulatrias aplicveis. 5.1.2 O patrocinador responsvel pelo estabelecimento do acordo com todas as partes envolvidas, a fim de garantir acesso direto a todos os centros relacionados ao estudo, documentos/dados de origem e relatrios para os propsitos de monitorizao e auditoria pelo patrocinador e inspeo pelas autoridades regulatrias nacionais e internacionais. 5.1.3 O controle de qualidade deve ser aplicado a cada estgio da manipulao de dados, visando garantir que todos os dados sejam confiveis e que tenham sido processados corretamente. 5.1.4 Acordos feitos pelo patrocinador com o investigador/instituio e quaisquer partes envolvidas com o estudo clnico devem ser impressos, como parte do protocolo ou como um contrato em separado.

5.2 Organizao Contratada de Pesquisa (CRO)

5.2.1 O patrocinador pode transferir algumas ou todas as suas obrigaes e funes relacionadas ao estudo para uma CRO; entretanto, a responsabilidade final pela qualidade e integridade dos dados do estudo

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sempre residir com o patrocinador. A CRO deve implementar a garantia e o controle de qualidade. 5.2.2 Quaisquer obrigaes e funes relacionadas ao estudo que tenham sido transferidas e assumidas por uma CRO devem ser especificadas por escrito. 5.2.3 Quaisquer obrigaes e funes relacionadas ao estudo e no especificamente transferidas e assumidas por uma CRO so de responsabilidade do patrocinador. 5.2.4 Todas as referncias feitas ao patrocinador neste manual se aplicam tambm CRO, considerando que esta assumiu as obrigaes e funes do patrocinador relacionadas ao estudo.

5.3 Consultoria Mdica Especializada

O patrocinador deve designar um grupo mdico devidamente qualificado, o qual dever estar prontamente disponvel para assessorar as questes ou problemas mdicos relacionados ao estudo. Se necessrio, consultores externos podem ser designados para este propsito.

5.4 Desenho do Estudo

5.4.1 O patrocinador deve utilizar profissionais qualificados (ex.: bioestaticistas, farmacologistas clnicos e mdicos), conforme apropriado, durante todos os estgios do processo do estudo, desde a elaborao do protocolo e das CRFs e planejamento dos instrumentos de anlise, at a anlise final e preparao de relatrios intermedirios e finais do estudo clnico. 5.4.2 Para maiores informaes: Protocolo de estudo clnico e alteraes ao protocolo (Vide 6), o Manual do ICH para a Estrutura e o Contedo de Relatrios de Estudos Clnicos e outras normas do ICH sobre o desenho, o protocolo e a conduo do ensaio.

5.5 Gerenciamento do Estudo, Manuseio de Dados e Arquivamento de Registros

5.5.1 O patrocinador deve utilizar-se de profissionais devidamente qualificados para supervisionar a conduo geral do estudo, para manusear e verificar os dados, para conduzir anlises estatsticas e preparar os relatrios do estudo. 5.5.2 O patrocinador pode considerar a possibilidade de estabelecer um Comit Independente de Monitorizao de Dados (IDMC) para assessorar o progresso de um estudo clnico, incluindo os dados de segurana, a avaliao dos desfechos crticos de eficcia em intervalos peridicos e a recomendao ao patrocinador sobre a possibilidade de continuao, modificao ou interrupo do estudo. O IDMC deve ter procedimentos operacionais por escrito e manter registros escritos de todas as suas reunies.

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5.5.3 No manuseio de dados eletrnicos de estudos e/ou de sistemas eletrnicos de dados de estudos distncia, o patrocinador deve : a) Certificar-se e documentar que o sistema de processamento de dados eletrnicos obedea aos requisitos de integridade, preciso, confiabilidade e desempenho consistente com aquele inicialmente pretendido (isto , validao). b) Manter SOPs para a utilizao de tais sistemas. c) Certificar-se que os sistemas sejam elaborados para permitir a alterao de dados, de tal modo que as alteraes de dados sejam documentadas sem a anulao de dados anteriormente registrados (ex.: manter os registros anteriores de auditoria, de dados e de edio). d) Manter um sistema de segurana que previna contra o acesso no autorizado aos dados. e) Manter uma lista dos profissionais que esto autorizados a alterar dados (Vide 4.1.5, e 4.9.3.) f) Manter back-up adequado dos dados. g) Segurana de manuteno de um carter cego, se existente ( ex.: manter o carter cego durante a entrada e o processamento de dados). 5.5.4 No caso de transformao de dados durante o processamento, deve sempre ser possvel a comparao dos dados e observaes originais com os dados processados. 5.5.5 O patrocinador deve usar cdigos de identificao no sujeitos a ambigidade (Vide 1.58), permitindo a identificao de todos os dados relatados para cada paciente do estudo. 5.5.6 O patrocinador ou quaisquer outros detentores dos dados devem reter todos os documentos essenciais especficos do patrocinador referentes ao estudo (Vide 8. Documentos Essenciais para a Conduo de Estudos Clnicos). 5.5.7 O patrocinador deve reter todos os documentos essenciais, especificamente de sua propriedade, de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis do(s) pas(es) onde o produto foi aprovado, e/ou onde o patrocinador pretende submet-lo para aprovao. 5.5.8 Caso o patrocinador decida interromper o desenvolvimento clnico de um produto sob investigao (ex.: para alguma ou para todas as indicaes, vias de administrao, formulaes de dosagem), o patrocinador deve manter todos os documentos essenciais especficos do patrocinador por um perodo mnimo de 2 anos aps a interrupo formal, ou de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis. 5.5.9 Caso o patrocinador decida interromper o desenvolvimento clnico de um produto sob investigao, ele deve notificar todos os investigadores / instituies envolvidos no estudo e todas as autoridades regulatrias.

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5.5.10 Qualquer transferncia de propriedade dos dados deve ser relatada s autoridades apropriadas, como solicitado pelas exigncias regulatrias aplicveis. 5.5.11 Os documentos essenciais especficos do patrocinador devem ser retidos por um perodo mnimo de 2 anos aps a ltima aprovao de uma aplicao comercial numa regio do ICH e at que no existam aplicaes planejadas ou pendentes numa regio do ICH, ou por perodo mnimo de 2 anos aps a descontinuao formal do desenvolvimento clnico de um produto sob investigao. Estes documentos podem contudo ser retidos por mais tempo, caso solicitado pelas exigncias regulatrias aplicveis, ou se requisitado pelo patrocinador. 5.5.12 O patrocinador deve informar ao(s) investigador(es) / instituio(es), por escrito, caso a reteno de registros seja necessria e notificar ao(s) investigador(es) / instituio(es), por escrito, quando a manuteno dos registros relacionados ao estudo tornou-se desnecessria.

5.6 Seleo do Investigador

5.6.1 O patrocinador responsvel pela seleo do investigador(es) / instituio(es). Cada investigador deve ser qualificado por treinamento e experincia, devendo possuir recursos adequados (Vide 4.1.,4.2.) para conduzir corretamente o estudo para o qual foi selecionado. Se a organizao de um comit de coordenao e/ou a seleo de investigadores coordenadores for ser utilizada em estudos multicntricos, a organizao e/ou seleo destes recursos ser de responsabilidade do patrocinador. 5.6.2 Antes de entrar em acordo com um investigador / instituio para conduzir um estudo, o patrocinador deve fornecer o protocolo ao investigador / instituio , bem como a Brochura do Investigador atualizada, permitindo tempo hbil para que o investigador / instituio possa revisar o protocolo e a informao fornecida. 5.6.3 O patrocinador deve entrar em acordo com o investigador/instituio com respeito aos seguintes itens: a) Conduzir o estudo obedecendo as normas do GCP, as exigncias regulatrias aplicveis (Vide 4.1.3.), segundo o protocolo combinado com o patrocinador e com a aprovao/parecer favorvel do IRB/IEC (Vide 4.5.1.); b) Seguir os procedimentos de registro/relato de dados; c) Permitir a monitorizao, auditoria e inspeo (Vide 4.1.4.) e d) Reter os documentos de origem relacionados ao estudo at que o patrocinador informe que estes documentos no so mais necessrios. (Vide 4.9.4. e 5.5.12); O patrocinador e o investigador/instituio devem assinar o protocolo, ou um documento alternativo, para confirmar este acordo.

5.7 Alocao de Obrigaes e Funes

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Antes do incio de um estudo, o patrocinador deve definir, estabelecer e designar todas as obrigaes e funes relacionadas ao estudo.

5.8 Compensao aos Pacientes e Investigadores

5.8.1 Caso solicitado pelas exigncias regulatrias aplicveis, o patrocinador deve proporcionar um seguro ou indenizao (cobertura legal e financeira) ao investigador / instituio contra queixas provenientes do estudo, exceto no caso de queixas geradas por prtica profissional inadequada e/ou negligncia. 5.8.2 As polticas e procedimentos do patrocinador devem considerar os custos de tratamentos dos pacientes no estudo, na eventualidade de leses / danos relacionadas ao mesmo, de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis. 5.8.3 Quando pacientes do estudo receberem compensao, o mtodo e a maneira com que esta realizada devem obedecer s exigncias regulatrias aplicveis.

5.9 Financiamento
Os aspectos financeiros do estudo devem ser documentados em um acordo entre o patrocinador e o investigador / instituio.

5.10 Notificao / Submisso s Autoridades Regulatrias

Antes do incio de um estudo clnico, o patrocinador (ou o patrocinador e o investigador, se solicitado pelas exigncias regulatrias aplicveis), devem submeter qualquer requerimento s autoridades apropriadas para a reviso, a aceitao e/ou a permisso (conforme solicitado pelas exigncias regulatrias aplicveis) para iniciar o estudo. Qualquer submisso/notificao deve ser datada e conter informao suficiente para identificar o protocolo.

5.11 Confirmao de Reviso pelo IRB/IEC

5.11.1 O patrocinador deve obter junto ao investigador / instituio: a) Nome e endereo do IRB/IEC do investigador / instituio. b) Confirmao do IRB/IEC quanto a sua organizao e operacionalizao, segundo as normas do GCP, legislao e regulamentos aplicveis. c) Aprovao / parecer favorvel do IRB/IEC documentada e, caso solicitado pelo patrocinador, uma cpia atualizada do protocolo, do formulrio escrito de consentimento informado e qualquer outra informao por escrito fornecida aos pacientes no estudo, procedimentos no recrutamento de pacientes e documentos relacionados aos pagamentos e indenizaes disponveis aos pacientes, e qualquer outro documento que venha a ser solicitado pelo IRB/IEC. 5.11.2 Se o IRB/IEC condicionar sua aprovao / parecer favorvel mediante alguma(s) alterao(es) em qualquer aspecto do estudo, tais como 29

modificaes no protocolo, no formulrio de consentimento informado ou em qualquer outra informao escrita a ser fornecida aos pacientes e/ou outros procedimentos, o patrocinador deve obter do investigador / instituio uma cpia da alterao(es) efetuada(s) e a data da emisso da aprovao / parecer favorvel pelo IRB/IEC. 5.11.3 O patrocinador deve obter do investigador / instituio a documentao e as datas de qualquer aprovao / reavaliao com parecer favorvel pelo IRB/IEC, bem como de qualquer cancelamento ou suspenso de aprovao / parecer favorvel anteriormente emitido.

5.12 lnformaes sobre Produto(s) sob Investigao

5.12.1 No planejamento do estudo, o patrocinador deve certificar-se de que existam dados disponveis suficientes de eficcia e de segurana, provenientes de estudos no-clnicos e/ou clnicos, para sustentar a exposio humana droga no que se refere s vias de administrao, s dosagens e durao prevista, e na populao de pacientes a ser avaliada no estudo. 5.12.2 O patrocinador deve atualizar a Brochura do Investigador sempre que novas informaes se tornem disponveis. (Vide 7. Brochura do Investigador).

5.13 Fabricao, Embalagem, Rotulagem e Codificao de Produto(s) em Investigao

5.13.1 O patrocinador deve certificar-se de que o(s) produto(s) sob investigao (incluindo as drogas comparativas e o placebo, se aplicvel) seja(m) caracterizado(s) como apropriado(s) para o estgio de desenvolvimento do produto, fabricado de acordo com as normas de GMP aplicveis e codificado e rotulado de maneira a proteger o carter cego do estudo, quando aplicvel. Alm disso, a rotulagem deve obedecer s exigncias regulatrias aplicveis. 5.13.2 O patrocinador deve especificar as temperaturas e as condies de armazenamento aceitveis (ex.: proteo contra a luz), o tempo de armazenamento, os lquidos e os procedimentos de reconstituio para o(s) produto(s) sob investigao, bem como os equipamentos para a infuso do produto, quando existirem. O patrocinador deve informar todas as partes envolvidas (ex.: monitores, investigadores, farmacuticos e gerentes de armazenamento) sobre tais especificaes. 5.13.3 O produto sob investigao deve ser embalado de forma a evitar contaminao e deteriorao durante o transporte e o armazenamento. 5.13.4 Em estudos de carter cego, o sistema de codificao para o(s) produto(s) sob investigao deve incluir um mecanismo que permita a rpida identificao do(s) produto(s) em caso de uma emergncia mdica, no permitindo, no entanto, quebras imprevisveis do carter cego do estudo.

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5.13.5 No caso de mudanas significativas de formulao feitas em produtos sob investigao ou em drogas comparativas durante o decorrer de desenvolvimento clnico, os resultados de quaisquer estudos adicionais do produto formulado (ex.: estabilidade, grau de dissoluo e biodisponibilidade), realizados para avaliar se tais mudanas podem alterar de forma significativa o perfil farmacocintico do produto, devem estar disponveis antes do uso desta nova formulao em estudos clnicos.

5.14 Suprimento e Manuseio de Produto(s) sob Investigao

5.14.1 O patrocinador responsvel pelo fornecimento do(s) produto(s) sob investigao ao investigador / instituio. 5.14.2 O patrocinador deve fornecer o(s) produto(s) sob investigao ao investigador/instituio somente aps ter obtido toda a documentao necessria (ex.: aprovao/parecer favorvel do IRB/IEC e autoridades regulatrias). 5.14.3 O patrocinador deve certificar-se de que os procedimentos por escrito incluam instrues a serem seguidas pelo investigador / instituio quanto ao manuseio e armazenamento do(s) produto(s) sob investigao utilizados em estudos e sua documentao. Os procedimentos devem instruir quanto ao recebimento seguro e adequado de produtos sob investigao, seu manuseio, armazenamento, prescrio, coleta do produto no utilizado pelo paciente, e devoluo do(s) produto(s) em investigao no utilizado(s) ao patrocinador (ou outra disposio alternativa, caso autorizada pelo patrocinador e obedecendo s exigncias regulatrias aplicveis). 5.14.4 O patrocinador deve: a) Garantir a entrega com antecedncia do(s) produto(s) sob investigao ao(s) investigador(es). b) Manter registros que documentem o embarque, recebimento, destinao, retorno e destruio de produto(s) em investigao (Vide 8. Documentos Essenciais para a Conduo de Estudos Clnicos). c) Manter um sistema para a coleta de produtos sob investigao e documentar esta coleta (ex.: devoluo de produtos deficientes, coleta de produtos aps a concluso do estudo ou recuperao de produtos vencidos). d) Manter um sistema de destinao de produtos sob investigao no utilizados, bem como a documentao deste procedimento. 5.14.5 O patrocinador deve: a) Tomar providncias para garantir que o produto sob investigao permanea estvel durante o perodo de utilizao. b) Manter quantidades suficientes do(s) produto(s) sob investigao utilizados no estudo para confirmar suas especificaes, caso necessrio, e manter registros das anlises e caractersticas de amostras de lotes. Dependendo do perodo de estabilidade do(s) produto(s) em investigao, as amostras devem ser retidas at a concluso da anlise dos dados do estudo, ou conforme solicitado

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pelas exigncias regulatrias aplicveis. Aplica-se neste caso a varivel que estipular o perodo mais longo.

5.15 Acesso aos Registros

5.15.1 O patrocinador deve certificar-se de que esteja especificado no protocolo ou em qualquer outro acordo escrito que o investigador(es) / instituio deve permitir acesso direto aos dados/documentos originais para fins de monitorizao, auditoria, reviso pelo IRB/IEC e inspeo regulatria relativas ao estudo. 5.15.2 O patrocinador deve certificar-se de que cada paciente tenha permitido o aceso a seus registros mdicos originais para fins de monitorizao, auditoria, reviso pelo IRB/IEC e inspeo regulatria relativas ao estudo.

5.16 lnformaes de Segurana

5.16.1 O patrocinador responsvel pela avaliao constante de segurana referente a produtos sob investigao. 5.16.2 O patrocinador deve notificar prontamente ao(s) investigador(es) / instituio e autoridades regulatrias competentes sobre descobertas que possam afetar adversamente a segurana de pacientes, comprometer a conduo do estudo, ou alterar a aprovao / parecer favorvel por parte do IRB/IEC no sentido de continuar com o estudo.

5.17 Relato de Reaes Adversas Droga

5.17.1 O patrocinador deve expedir um relatrio sobre todas as reaes adversas droga (ADRs) consideradas graves e inesperadas, a todos os investigadores / instituies em questo, aos lRBs/lECs, quando requerido, e s autoridades regulatrias,. 5.17.2 Estes relatrios expedidos devem obedecer s exigncias regulatrias aplicveis, bem como ao "Manual ICH para a Segurana Clnica de Gerenciamento de Dados: Definies e Padres para Relatrios Expedidos". 5.17.3 O patrocinador deve submeter todas as atualizaes de segurana e relatrios peridicos s autoridades regulatrias, conforme solicitado pelas exigncias regulatrias aplicveis.

5.18 Monitoria
5.18.1 Finalidade: Os objetivos da monitoria do estudo incluem a certificao de que: a) Os direitos e bem estar de pacientes estejam protegidos; b) O dados relatados sobre o estudo sejam precisos, completos e passveis de verificao junto a documentos de fonte. c) A conduo do estudo obedea ao protocolo / alteraes atualizadas e aprovadas, ao GCP, e s exigncias regulatrias aplicveis. 32

5.18.2 Seleo e qualificaes dos monitores. a) Os monitores devem ser designados pelo patrocinador. b) Os monitores devem ser propriamente treinados, possuir conhecimento clnico e/ou cientfico necessrio para a monitoria adequada de estudos. As qualificaes do monitor devem ser documentadas. c) Os monitores devem estar familiarizados com os produtos sob investigao, o protocolo, o formulrio de consentimento informado e quaisquer outras informaes escritas fornecidas aos pacientes, os SOPS do patrocinador e com as exigncias regulatrias aplicveis. 5.18.3 Extenso e natureza da monitoria O patrocinador deve garantir a monitoria adequada dos estudos e determinar a extenso e natureza apropriadas da monitoria. A determinao da extenso e da natureza de monitoria deve ser baseada em consideraes como objetivos, finalidades, desenho, complexidade, tamanho e desfechos do estudo. Geralmente, a monitoria "in loco" necessria antes, durante e aps o estudo; no entanto, em circunstncias excepcionais, o patrocinador deve determinar que a monitoria central, juntamente com procedimentos como o treinamento de investigadores, reunies, e orientao escrita extensiva, possa assegurar a conduo apropriada do estudo de acordo com o GCP. Estatisticamente o controle por amostras pode ser um mtodo aceitvel para a seleo de dados a serem verificados. 5.18.4 Responsabilidades do Monitor. O monitor, de acordo com as exigncias do patrocinador, deve certificar-se que o estudo seja conduzido e documentado corretamente atravs da realizao das seguintes atividades, sempre que forem relevantes ao estudo e instalaes onde eles so conduzidos: a) Atuar como o meio principal de comunicao entre o patrocinador e o investigador. b) Verificar se o investigador possui qualificaes e recursos adequados (Vide 4.1, 4.2, 5.6.) durante todo o decorrer do perodo do estudo, se as instalaes incluindo laboratrios, equipamentos e empregados so adequados para a conduo segura e apropriada durante toda a durao do estudo . c) Verificar, quanto ao produto sob investigao: i) Se o tempo de armazenamento e suas condies so aceitveis, e se o fornecimento de produtos suficiente durante o decorrer do estudo. ii) Se os produtos sob investigao so fornecidos somente aos devidos pacientes e em doses conforme especificadas pelo protocolo. iii) Se todas as informaes necessrias e instrues de uso, manuseio, armazenamento e retorno de produtos sob investigao so fornecidas aos pacientes. iv) Se o recebimento, uso e retorno de produtos sob investigao no local do estudo so controlados e documentados adequadamente.

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v) Se a remoo de produtos sob investigao no utilizados no local do estudo obedece s exigncias regulatrias aplicveis, e se esto de acordo com o patrocinador. d) Verificar se o investigador segue o protocolo aprovado e todas as alteraes aprovadas, se houver. e) Verificar se o consentimento informado, por escrito, foi obtido antes da participao de cada paciente no estudo. f) Certificar-se que o investigador receba a Brochura do Investigador atualizada, todos os documentos e materiais necessrios para a conduo apropriada do estudo e obedincia s exigncias regulatrias aplicveis. g) Certificar-se que o investigador e sua equipe estejam adequadamente informados sobre o estudo. h) Verificar se o investigador e sua equipe desempenham suas funes especificadas de acordo com o protocolo e quaisquer outros acordos por escrito entre o patrocinador e o investigador / instituio e certificar-se que tais funes no so delegadas a pessoas no autorizadas. i) Verificar se o investigador admite somente candidatos qualificados. j) Relatar o nmero de pacientes recrutados no decorrer do estudo. k) Verificar se documentos de fonte e outros registros pertinentes ao estudo so precisos, completos, atualizados e arquivados. l) Verificar se o investigador fornece todos os relatrios solicitados, notificaes, formulrios e requerimentos, e se estes documentos so precisos, completos, legveis, datados, identificam o estudo e so entregues com antecedncia. m) Checar a preciso e preenchimento das entradas de dados nos CRFs, nos documentos de origem e de outros registros relacionados ao estudo, entre si. Especificamente, o monitor deve verificar se: i) Os dados requeridos pelo protocolo so relatados com preciso nos CRFs e coerentes com os documentos de fonte. ii) Quaisquer modificaes nas doses ou terapias so bem documentadas para cada paciente. iii) Eventos adversos, medicaes concomitantes e doenas intercorrentes so relatadas de acordo com o protocolo nos CRFs. iv) Falta de pacientes a visitas, estudos no conduzidos e exames no realizados so devidamente declarados nos CRFs. v) Todas as retiradas e desistncias de pacientes inscritos no estudo esto relatadas e justificadas nos CRFs. n) Informar ao investigador sobre a ocorrncia de erros, omisses, ou ilegibilidade. O monitor deve certificar-se que as correes apropriadas, adies ou anulaes sejam efetuadas, datadas, justificadas (se necessrio) e assinadas pelo investigador ou por um membro do corpo de profissionais envolvidos no estudo, autorizado a assinar pelas alteraes em nome do investigador. Esta autorizao deve ser documentada. o) Determinar se todos os eventos adversos (AEs) so relatados dentro do prazo estipulado pelo GCP, o protocolo, o IRB/IEC, o patrocinador, e as exigncias regulatrias aplicveis.

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p) Determinar se o investigador mantm os documentos essenciais (Vide 8. Documentos Essenciais para a Conduo de Estudos Clnicos). q) Comunicar desvios do protocolo, SOPS, GCP, e das exigncias regulatrias ao investigador e tomar as devidas providncias, elaboradas para prevenir a recorrncia de desvios detectados. 5.18.5 Procedimentos de monitoria. O monitor deve seguir os SOPs estabelecidos por escrito, bem como os procedimentos que so especificados pelo patrocinador para a monitoria de estudos especficos. 5.18.6 Relatrio de monitoria. a) O monitor deve submeter um relatrio por escrito ao patrocinador, aps cada visita ao local do estudo ou contato relacionado ao estudo. b) Os relatrios devem incluir a data, local, nome do monitor e do investigador ou de outras pessoas contatadas. c) Relatrios devem incluir um resumo do que o monitor observou e declarao do monitor referente aos fatos significantes observados, desvios e deficincias, concluses, providncias tomadas ou a serem tomadas ou recomendadas para garantir a aderncia. d) A reviso e o acompanhamento do relatrio de monitoria com o patrocinador devem ser documentados pelo representante designado pelo patrocinador.

5.19 Auditoria
Em casos de auditorias, os seguintes itens devem ser considerados, como parte integrante da garantia de qualidade: 5.19.1 Finalidade: Os objetivos da auditoria do patrocinador, que independente e separada das funes de monitoria de rotina ou controle de qualidade, deve ser a avaliao da conduo do estudo e aquiescncia ao protocolo, SOPS, GCP, e s exigncias regulatrias aplicveis. 5.19.2 Seleo e Qualificao de Auditores. a) O patrocinador deve designar pessoas independentes dos sistemas clnicos e de estudos, para conduzir auditorias. b) O patrocinador deve certificar-se que os auditores sejam qualificados academicamente e possuam experincia para conduzir auditorias apropriadamente. As qualificaes dos auditores devem ser documentadas. 5.19.3 Procedimento de Auditoria. a) O auditor deve certificar-se que a auditoria de estudos e sistemas clnicos seja conduzida de acordo com os procedimentos escritos do patrocinador sobre o foco da auditoria, como faz-la e a freqncia na qual ela dever ser realizada, bem como a forma e o contedo dos relatrios de auditoria.

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b) O plano de auditoria do patrocinador e seu procedimento para a auditoria de um estudo deve ser estabelecido pela importncia do estudo para as submisses junto s exigncias regulatrias, o nmero de pacientes em estudos, o tipo e complexidade do estudo, o nvel de risco aos pacientes e quaisquer problemas identificados. c) As observaes e descobertas do auditor devem ser documentadas. d) Preservar a independncia e valor da funo de auditoria. As autoridades regulatrias no devem solicitar rotineiramente o relatrio de auditorias. As autoridades regulatrias podem solicitar acesso ao relatrio de auditorias de casos especficos quando existir evidncia de no aderncia ao GCP, ou no decorrer de procedimentos legais. e) O patrocinador deve fornecer um certificado de auditoria, quando solicitado por leis ou regulamentos relevantes.

5.20 No Aderncia
5.20.1 A no aderncia ao protocolo, aos SOPs, GCP e/ou s exigncias regulatrias por um investigador / instituio ou por membro do corpo de assistentes do patrocinador, deve levar a uma ao imediata do patrocinador para assegurar obedincia a estas exigncias. 5.20.2 Se a auditoria e/ou monitoria identifica desobedincia sria e/ou persistente por parte do investigador / instituio, o patrocinador deve interromper a participao do investigador / instituio no estudo. Quando a participao de um investigador / instituio for interrompida devido a no aderncia, o patrocinador deve notificar imediatamente s autoridades regulatrias.

5.21 Trmino Prematuro ou Suspenso de um Estudo

No caso da suspenso ou trmino prematuro de um estudo, o patrocinador deve informar prontamente aos investigadores / instituio e fornecer as razes da suspenso/trmino prematuro. O IRB/IEC deve tambm ser informado prontamente e explicar as razes para o trmino ou suspenso pelo patrocinador ou investigador / instituio, como especificado pelas exigncias regulatrias aplicveis.

5.22 Relatrios do Estudo / Ensaio Clnico

Independentemente da concluso ou trmino prematuro do estudo, o patrocinador deve certificar-se que os relatrios de estudos clnicos sejam preparados e fornecidos s agncias regulatrias, como solicitado pelas exigncias regulatrias aplicveis. O patrocinador deve tambm garantir que relatrios de estudos clnicos para solicitao de comercializao satisfaam os padres do Manual ICH para a Estrutura e Contedo de Relatrios de Estudos Clnicos. (NOTA: O Manual ICH para Estruturas e Contedos de Relatrios de Estudos Clnicos especifica que relatrios de estudos resumidos podem ser aceitos em certos casos).

5.23 Estudos Multicntricos

Na realizao de estudos multicntricos, o patrocinador deve assegurar que:

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5.23.1 Todos os investigadores conduzam o estudo obedecendo rigidamente ao protocolo aceito pelo patrocinador e, caso necessrio, pelas autoridades regulatrias e aprovados / julgados favorveis pelo IRB / IEC. 5.23.2 Os CRFs sejam desenhados para coletar os dados necessrios em todos os locais do estudo multicntrico. Para aqueles investigadores que estejam coletando dados adicionais, CRFs suplementares devem tambm ser proporcionados e que sejam desenhados para coletar esses dados adicionais. 5.23.3 As responsabilidades do investigador coordenador e de outros investigadores participantes sejam documentadas antes do incio do estudo. 5.23.4 Todos os investigadores recebam instrues sobre o seguimento do protocolo, a obedincia a um grupo de padres uniformes na avaliao de descobertas de laboratrio e no preenchimento das CRFS. 5.23.5 A comunicao entre investigadores deve ser incentivada e facilitada.

6. PROTOCOLO DE ESTUDO CLNICO E EMENDAS AO PROTOCOLO

O contedo de um protocolo de estudo deve, no geral, incluir os tpicos a seguir. No entanto, informaes especficas podem ser fornecidas em protocolo separado, ou tratadas em contrato separado. Algumas das informaes abaixo podem estar includas em outros documentos referidos no protocolo, tais como a Brochura do Investigador.

6.1 lnformaes Gerais

6.1.1 Ttulo do protocolo, nmero de identificao e data. As alteraes tambm devem ser numeradas e datadas. 6.1.2 Nome e endereo do patrocinador e monitor (caso no seja o prprio patrocinador). 6.1.3 Nome e ttulo da(s) pessoa(s) autorizada(s) a assinar o protocolo e suas alteraes, em nome do patrocinador. 6.1.4 Nome, ttulo e nmero de telefone do especialista mdico do patrocinador (ou odontologista, se apropriado) para o estudo. 6.1.5 Nome e ttulo do(s) investigador(es) responsvel(eis) pela conduo do estudo, seu(s) endereo(s) e nmero(s) de telefone no(s) local(is) do estudo. 6.1.6 Nome, ttulo, endereo e nmero de telefone do mdico qualificado (ou odontologistas, se aplicvel), responsvel por todas as decises mdicas (odontolgicas) relacionadas ao estudo (caso no seja o investigador).

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6.1.7 Nome(s) e endereo(s) do(s) laboratrio(s) clnico(s), alm de outro(s) departamento(s) tcnico(s) / mdico(s) e/ou instituio(es) envolvida(s) no estudo.

6.2 lnformaes Bsicas

6.2.1 Nome e descrio do produto sob investigao. 6.2.2 Resumo de achados de estudos no clnicos que podem ser clinicamente significantes e de estudos clnicos relevantes ao estudo em questo. 6.2.3 Resumo dos riscos potenciais conhecidos e dos benefcios, caso haja, aos pacientes. 6.2.4 Descrio e justificativa do curso de administrao , dosagem, regime de dosagem e perodo de tratamento. 6.2.5 Uma declarao que o estudo ser conduzido obedecendo ao protocolo, ao GCP e s exigncias regulatrias aplicveis. 6.2.6 Descrio da populao a ser estudada. 6.2.7 Referncia literatura e a dados relevantes que forneam embasamento para o estudo.

6.3 Objetivos e Finalidade do Estudo

Uma descrio detalhada dos objetivos e da finalidade do estudo.

6.4 Desenho do Estudo

A integridade cientfica do estudo e a credibilidade dos dados do estudo dependem substancialmente de seu desenho. A descrio do desenho do estudo deve incluir: 6.4.1 Uma declarao especfica dos objetivos primrios e secundrios, se houver, a serem atingidos durante o estudo. 6.4.2 Uma descrio do tipo / desenho do estudo a ser conduzido (ex.: mascaramento duplo, controlado por placebo, elaborao paralela) e um diagrama esquemtico do desenho do estudo, procedimentos e estgios. 6.4.3 Uma descrio das medidas a serem tomadas para minimizar / evitar interferncias, incluindo: a) Randomizao. b) Codificao (cego ou no-cego). 6.4.4 Uma descrio do(s) tratamento(s) do estudo e a dosagem e regime de dosagem do produto sob investigao. Tambm inclui a descrio da forma de dosagem, empacotamento e rotulagem do produto sob investigao.

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6.4.5 A durao esperada de participao do paciente no estudo e a descrio da seqncia e durao de todos os perodos do estudo, incluindo o acompanhamento, se existente. 6.4.6 Uma descrio das "regras para interrupo" ou "critrios de descontinuao" para pacientes, partes do estudo e do estudo como um todo. 6.4.7 Procedimentos de contabilidade do(s) produto(s) sob investigao, incluindo placebo(s) e comparador(es), se existente(s). 6.4.8 Manuteno dos cdigos de randomizao do tratamento do estudo e procedimentos para a quebra dos cdigos. 6.4.9 A identificao de quaisquer dados a serem registrados diretamente nos CRFs (ex.: inexistncia de dados registrados por escrito ou eletronicamente) e a serem considerados como fonte de dados.

6.5 Seleo e Retirada de Pacientes

6.5.1 Critrios de incluso de pacientes. 6.5.2 Critrios de excluso de pacientes. 6.5.3 Critrios e procedimentos para retirada de pacientes (ex.: interrupo do tratamento com produto sob investigao / tratamento do estudo), especificando: a) Quando e como retirar pacientes do estudo/tratamento com produto sob investigao. b) O tipo e tempo dos dados a serem coletados de pacientes retirados do estudos. c) Se os pacientes sero substitudos e como isto ser efetuado. d) O acompanhamento de pacientes retirados do tratamento do estudo / produto sob investigao.

6.6 Tratamento dos Pacientes

6.6.1 O tratamento a ser administrado, incluindo os nomes de todos os produtos, a dosagem, a tabela de dosagem, o modo de administrao e o perodo do tratamento, incluindo o perodo de acompanhamento de pacientes para o tratamento em cada produto sob investigao / grupo de tratamento de estudos / brao do estudo. 6.6.2 Medicaes / tratamentos permitidos (incluindo medicao de resgate) e no permitidos antes e/ou durante o estudo. 6.6.3 Procedimentos para a monitoria da aderncia dos pacientes.

6.7 Avaliao da Eficcia

6.7.1 Especificao dos parmetros de eficcia. 39

6.7.2 Mtodos e escolha do momento para avaliar, registrar e analisar os parmetros de eficcia.

6.8 Avaliao da Segurana

6.8.1 Especificao dos parmetros de segurana. 6.8.2 Os mtodos e os tempos para avaliar, registrar e analisar os parmetros de segurana. 6.8.3 Procedimento para a elaborao de relatrios de e para registro e informe sobre a ocorrncia de eventos adversos e de doenas intercorrentes. 6.8.4 O tipo e durao do acompanhamento de pacientes aps a ocorrncia de eventos adversos.

6.9 Estatstica
6.9.1 Uma descrio dos mtodos estatsticos a serem empregados, incluindo a escolha do tempo para anlise(s) intermediria(s) planejadas. 6.9.2 O nmero planejado de pacientes a serem includos. Em estudos multicntricos, o nmero planejado de pacientes a serem includos em cada centro deve ser especificado. A razo para a escolha do tamanho da amostra, incluindo as reflexes sobre (ou clculo do) poder do estudo e sua justificativa clnica . 6.9.3 O nvel de significncia a ser utilizado. 6.9.4 Critrios para o encerramento de um estudo. 6.9.5 Procedimento para controle de dados faltantes, no utilizados e ilegtimos. 6.9.6 Procedimentos para o relato de desvio(s) do(s) plano(s) estatstico(s) original(is); todo e qualquer desvio do plano estatstico original deve ser descrito e justificado no protocolo e/ou relatrio final, se apropriado. 6.9.7 A seleo de pacientes a serem includos nas anlises (ex.: todos os pacientes randomizados, todos os pacientes tratados, todos os pacientes ilegveis, todos os pacientes avaliveis).

6.10 Acesso Direto aos Dados / Documentos de Origem

O patrocinador deve certificar-se da especificao em protocolo ou outro acordo por escrito, que o investigador/instituio permitir a monitoria relacionada ao estudo, auditorias, reviso pelo IRB/IEC, inspees regulatrias, fornecendo a estes o acesso direto fonte dos dados / documentos.

6.11 Controle de Qualidade e Garantia de Qualidade

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6.12 tica
Descrio de consideraes ticas relacionadas ao estudo.

6.13 Manuseio de Dados e Manuteno de Registros 6.14 Financiamento e Seguro

Especificaes relativas ao financiamento e seguro do estudo, caso no tenham sido referidas em contrato separado.

6.15 Poltica de Publicao

Especificaes sobre a poltica de publicao, caso no tenha sido referida em contrato separado.

6.16 Suplementos
(NOTA: Devido ao estreito relacionamento entre o protocolo e o relatrio do estudo clnico, informaes adicionais relevantes podem ser encontradas no Guia do ICH para a Estrutura e Contedo dos Relatrios de Estudos Clnicos).

7. BROCHURA DO INVESTIGADOR
7.1 Introduo
A Brochura do Investigador (IB) uma compilao de dados clnicos e no clnicos sobre o(s) produto(s) sob investigao que so considerados relevantes para o estudo da utilizao do(s) produto(s) em pacientes. Sua finalidade fornecer informaes aos investigadores e outros profissionais envolvidos no estudo, facilitando seu entendimento sobre o racional e a necessidade de aderir s vrias caractersticas fundamentais do protocolo, tais como a dosagem, a freqncia de doses/intervalo, os mtodos de administrao e os procedimentos de monitorizao de segurana. O IB tambm proporciona a compreenso para sustentar o gerenciamento clnico dos pacientes do estudo, no decorrer do ensaio clnico. Estas informaes devem ser apresentadas de forma concisa, simples, objetiva, balanceada e no promocional, possibilitando o entendimento pelos profissionais envolvidos, como clnicos e investigadores, sobre a anlise no-tendenciosa da relao risco-benefcio apropriada para o estudo proposto. Por esta razo, a elaborao da Brochura do Investigador dever geralmente contar com a participao de um mdico qualificado, embora o contedo de um IB deva ainda ser aprovado pelas disciplinas que geraram os dados descritos. Este manual descreve o contedo de informao mnimo a ser includo na Brochura do Investigador e fornece sugestes para o seu desenho. Considera-se que o tipo e quantidade de informao disponvel poder variar de acordo com o estgio de desenvolvimento do produto sob investigao. Caso o produto j esteja comercializado e sua farmacologia j seja bem compreendida pelas autoridades mdicas, elimina-se a necessidade de um IB extenso. Quando permitido pelas autoridades regulatrias, podero ser suficientes uma brochura de informao bsica do produto, a bula e a rotulagem, desde que incluam informaes atualizadas, amplas e detalhadas sobre todos os aspectos do produto que podero ser importantes para o investigador. Caso um produto j comercializado esteja

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sendo estudado para uma nova utilizao clnica (isto , uma nova indicao), dever ser preparado um IB especfico para a nova utilizao. A Brochura do Investigador deve ser revista pelo menos anualmente e revisada quando necessrio, conforme as especificaes de procedimentos, por escrito, do patrocinador. Dependendo do estgio de desenvolvimento e da gerao de novas informaes relevantes, poder ser apropriada a prtica de revises mais freqentes. No entanto, de acordo com a Boa Prtica Clnica (GCP), as novas informaes relevantes podem ser to importantes que devam ser comunicadas aos investigadores e possivelmente aos Conselhos de Reviso Institucional (IRBs) / Comits de tica Independente (IECs) e/ou autoridades regulatrias, antes que sejam includos na reviso da Brochura do Investigador. Geralmente, o patrocinador responsvel por garantir que o investigador receba a IB atualizada, enquanto que os investigadores so responsveis pelo fornecimento de informaes atualizadas ao IRB/IEC responsvel. No caso de um estudo patrocinado pelo investigador, o investigador-patrocinador dever investigar se a Brochura poder ser obtida com o fabricante comercial. Se o produto sob investigao for fornecido pelo investigador-patrocinador, ento ele dever fornecer a informao necessria equipe envolvida no estudo. Nos casos onde a preparao de um IB formal for impraticvel, o investigador-patrocinador dever fornecer, como alternativa, uma seo detalhada do histrico do produto no protocolo, o qual dever conter as mnimas informaes atualizadas necessrias, como descritas neste manual.

7.2 Consideraes Gerais

A IB deve incluir: 7.2.1 Pgina de Ttulo Esta dever fornecer o nome do patrocinador, a identificao de cada produto sob investigao (ex.: nmero de pesquisa, nome qumico ou genrico aprovado e nome comercial, quando permitido legalmente e desejado pelo patrocinador), e a data de lanamento. Sugere-se tambm que seja fornecido um nmero de edio, uma referncia ao nmero e data de edio que ele substitui. Vide exemplo no Anexo 1. 7.2.2 Declarao de Confidencialidade O patrocinador poder desejar incluir uma declarao instruindo o investigador a tratar o IB como um documento confidencial para o uso restrito da equipe do investigador e do IRB/IEC.

7.3 Contedo da Brochura do Investigador

A Brochura do Investigador deve conter as seguintes sees, incluindo referncias de literatura sempre que apropriado: 7.3.1 ndice. Vide exemplo do ndice no Anexo 2. 7.3.2 Resumo Um breve resumo (no excedendo duas pginas, preferivelmente) deve ser fornecido, enfatizando as informaes fsicas, farmacuticas, toxicolgicas,

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farmacocinticas, metablicas e clnicas disponveis que sejam relevantes ao estgio de desenvolvimento do produto sob investigao. 7.3.3 Introduo Deve ser fornecida uma breve declarao introdutria contendo o nome qumico (e nomes genricos e comerciais, quando aprovados) dos produtos sob investigao, todos os seus ingredientes ativos, classificao farmacolgica e sua posio dentro desta classificao (ex.: vantagens), os fundamentos pelos quais a pesquisa do produto sob investigao est sendo desenvolvida e suas indicaes profilticas e teraputicas previstas. Finalmente, a declarao introdutria deve fornecer a abordagem geral a ser seguida na avaliao do produto sob investigao. 7.3.4 Propriedades fsicas, qumicas e farmacuticas e formulao. Deve-se fornecer uma descrio das substncias do produto sob investigao (incluindo as frmulas qumicas e/ou estruturais) e um breve sumrio das propriedades fsicas, qumicas e farmacuticas relevantes. A fim de permitir medidas de segurana apropriadas durante o decorrer do estudo, a descrio de cada formulao a ser utilizada dever ser fornecida, incluindo os excipientes, devendo tambm ser justificada, se clinicamente relevante. Deve-se tambm instruir quanto ao armazenamento e manuseio da formulao de dosagem. Quaisquer similaridades estruturais com outros compostos conhecidos devero ser informadas. 7.3.5 Estudos no-clnicos. Introduo: Os resultados de todos os estudos no clnicos relevantes de farmacologia, toxicologia, farmacocintica e metabolismo do produto sob investigao devem ser fornecidos de forma resumida. Este resumo deve se referir metodologia utilizada, aos resultados e uma discusso da relevncia dos achados para a utilizao teraputica e os possveis efeitos desfavorveis e no-pretendidos em seres humanos. As informaes fornecidas podem incluir os seguintes itens, quando apropriado, se conhecidos / disponveis: Espcies testadas. Nmero e sexo dos animais em cada grupo. Unidades de dosagem (ex.: miligramas/quilo (mg/kg)). Intervalo entre as doses. Via de administrao. Durao da dosagem. Informao sobre a distribuio sistmica. Durao do acompanhamento aps a exposio. Resultados, incluindo os seguintes aspectos: - Natureza e freqncia dos efeitos farmacolgicos ou txicos. - Gravidade ou intensidade dos efeitos farmacolgicos ou txicos. - Tempo para o incio dos efeitos. - Reversibilidade dos efeitos. - Durao dos efeitos. 43

- Resposta dose. Listagens / tabelas devem ser utilizadas sempre que possvel para enfatizar a clareza da apresentao. As sees a seguir devem discutir as descobertas mais importantes do estudo, incluindo a resposta dose de efeitos observados, a relevncia para seres humanos e quaisquer outros aspectos a serem estudados em seres humanos. Caso aplicvel, os achados de dosagens eficazes e no txicas devem ser comparados nas mesmas espcies animais (Ex.: o ndice teraputico deve ser discutido). Deve-se referir relevncia desta informao em relao s dosagens propostas em seres humanos. Sempre que possvel, as comparaes devem ser feitas em termos de concentraes sricas / teciduais, em vez de utilizarem uma base em mg/kg. a) Farmacologia No Clnica. Deve-se incluir um resumo dos aspectos farmacolgicos do produto sob investigao e, quando aplicvel, seus metablitos significativos estudados em animais. Este resumo deve incorporar estudos que avaliem a atividade teraputica potencial (ex.: modelos de eficcia, ligao a receptores e especificidade) bem como aqueles estudos que avaliem a segurana (ex.: estudos especiais que analisem outras aes farmacolgicas alm dos efeitos teraputicos pretendidos). b) A Farmacocintica e o Metabolismo do Produto em Animais. Deve-se fornecer um resumo das propriedades farmacocinticas e da transformao biolgica e eliminao do produto sob investigao em todas as espcies estudadas. A discusso das descobertas deve fazer referncia absoro e biodisponibilidade sistmica e local dos produtos sob investigao e de seus metablitos, e sua correlao com as descobertas farmacolgicas e toxicolgicas em espcies animais. c) Toxicologia. Deve-se descrever o resumo dos efeitos toxicolgicos encontrados em estudos relevantes conduzidos em espcies animais diferentes, utilizando os seguintes ttulos, quando apropriado: - Dosagem nica, - Doses repetidas. - Carcinogenicidade. - Estudos especiais (ex.: irritao e sensibilizao) - Toxicidade reprodutiva. - Genotoxicidade (mutagenicidade). 7.3.6 Efeitos em seres humanos. Introduo: Dever proporcionar uma discusso abrangente sobre os efeitos conhecidos do(s) produto(s) em investigao em seres humanos (incluindo seus metablitos, quando apropriado) com respeito farmacocintica, metabolismo, farmacodinmica, resposta dose, segurana, eficcia e outras atividades farmacolgicas. Quando possvel, um resumo de cada estudo clnico completado deve ser includo. Tambm devem ser fornecidas informaes com respeito aos resultados de qualquer utilizao do(s) produto(s) em investigao fora do contexto dos estudos clnicos, tais como as informaes derivadas da experincia obtida durante a comercializao do(s) produto(s). a) Farmacocintica e Metabolismo do(s) Produto(s) em Seres Humanos:

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 Deve-se apresentar um resumo de informaes sobre a farmacocintica do(s) produto(s) em investigao, incluindo os seguintes itens, se disponveis: Farmacocintica (incluindo o metabolismo, se apropriado, e a absoro, a ligao s protenas plasmticas, a distribuio e a eliminao). Biodisponibilidade do produto sob investigao (absoluta, e quando possvel, e/ou relativa), utilizando-se uma formulao de dosagem de referncia. Sub-grupos de populao (ex.: sexo, idade e funes orgnicas comprometidas). Interaes (ex.: interaes produto-produto e efeitos da alimentao). Outros dados farmacocinticos (ex.: resultados de estudos populacionais conduzidos dentro dos estudos clnicos). b) Segurana e Eficcia. -Deve-se fornecer um resumo de informaes sobre o(s) produto(s) em investigao (incluindo seus metablitos, quando apropriado), especificando a segurana, farmacodinmica, eficcia e resposta dosagem obtidas em estudos anteriores em seres humanos (voluntrios saudveis e/ou pacientes). -Deve-se discutir as implicaes dessas informaes. Em casos onde um nmero expressivo de estudos j foi concludo, o uso de resumos de segurana e eficcia obtidos ao longo de diversos estudos por indicao em subgrupos especficos poder fornecer uma apresentao clara dos dados. Resumos em tabelas sobre a reaes adversas em todos os estudos clnicos (incluindo aqueles para todas as indicaes estudadas) pode ser til. -Devem ser discutidas todas as diferenas importantes nas incidncias / padres das reaes adversas s drogas entre as diferentes indicaes ou subgrupos. A Brochura do Investigador deve fornecer uma descrio dos possveis riscos e das reaes adversas previstas s drogas, baseadas em experincias anteriores com o produto sob investigao e com produtos correlatos. Deve-se tambm descrever as precaues ou monitorizaes especiais a serem realizadas como parte do uso em investigao do produto. c) Experincias com a Comercializao. A Brochura do Investigador identifica os pases onde o produto j foi aprovado ou comercializado. Quaisquer informaes provenientes do uso comercial devem ser resumidas (ex.: formulaes, dosagens, vias de administrao e reaes adversas s drogas). A IB deve tambm identificar todos os pases onde o produto no recebeu aprovao/registro para comercializao, ou foi retirado do mercado / perdeu seu registro. 7.3.7 Resumo de Dados e Orientao para o Investigador. Esta seo deve fornecer uma discusso geral de dados clnicos e no clnicos, e deve resumir a informao provinda de vrias origens sobre os diferentes aspectos

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do produto sob investigao, sempre que possvel. Desta maneira, o investigador pode receber interpretaes informativas de dados disponveis com a anlise das implicaes destas informaes para estudos clnicos futuros. Quando apropriado, os relatrios publicados sobre produtos correlatos devem ser discutidos. Isto pode ajudar o investigador a prever reaes adversas s drogas ou outros problemas em estudos clnicos. O objetivo geral desta seo fornecer ao investigador um entendimento claro dos possveis riscos e reaes adversas e dos testes especficos, observaes e precaues que possam ser necessrias para um estudo clnico. Este entendimento deve ser baseado nas informaes fsicas, farmacuticas, farmacolgicas, toxicolgicas e clnicas disponveis sobre o(s) produto(s) em investigao. Deve-se tambm oferecer orientao ao investigador clnico sobre o reconhecimento e tratamento de possveis superdosagens e reaes adversas s drogas, baseados em experincias anteriores em seres humanos e na farmacologia do(s) produto(s) em investigao.

7.4 Anexo 1:
PGINA TTULO (exemplo) NOME DO PATROCINADOR Produto: Nmero da pesquisa: Nome(s) : Qumico, Genrico (caso aprovado) Marca Comercial (caso permitido legalmente e desejado pelo patrocinador). BROCHURA DO INVESTIGADOR Nmero de Edio: Data de Lanamento: Substitui o Nmero de Edio Anterior: Data:

7.5 ANEXO 2:
NDICE DA BROCHURA DO INVESTIGADOR. (Exemplo) . Declarao de confidencialidade (opcional) Pgina de Assinaturas (opcional) 1. ndice 2. Resumo 3. Introduo 4. Propriedades Farmacuticas, Fsicas, Qumicas e Formulaes 5. Estudos No Clnicos 5.1 Farmacologia No Clnica 5.2 Farmacocintica e Metabolismo do Produto em Animais 5.3 Toxicologia 6. Efeitos em Seres Humanos 6.1 Farmacocintica e Metabolismo do Produto em Seres Humanos 6.2 Segurana e Eficcia 6.3 Experincia de Comercializao 7. Resumo de Dados e Guia para o Investigador NB: Referncias sobre 7.1 Publicaes. 7.2 Relatrios. 46

Estas referncias podem ser encontradas no fim de cada captulo. Anexos (se houver).

8. DOCUMENTOS ESSENCIAIS PARA A CONDUO DE UM ESTUDO CLNICO

8.1 Introduo
Documentos Essenciais so aqueles que, individual e coletivamente, permitem a avaliao da conduo de um estudo e a garantia da qualidade dos dados produzidos. Estes documentos servem para demonstrar a aderncia do investigador, do patrocinador e do monitor aos padres da Boa Prtica Clinica e a todas as exigncias regulatrias aplicveis. Os Documentos Essenciais tambm so utilizados para atender outras finalidades importantes. O preenchimento apropriado dos Documentos Essenciais no centro de estudo do investigador / instituio e nas instalaes do patrocinador pode auxiliar no sucesso do gerenciamento do estudo por parte do investigador, do patrocinador e do monitor. Estes documentos so geralmente auditados por um auditor independente contratado pelo patrocinador e inspecionados pelas autoridades regulatrias, como parte do processo para a confirmao da validade da conduo do estudo e da integridade dos dados coletados. A lista mnima de documentos essenciais ser detalhada a seguir. Os vrios documentos foram agrupados em trs sees, de acordo com o estgio do estudo durante os quais tais documentos so normalmente gerados: 1) Antes do incio da fase clnica do estudo 2) Durante a conduo clnica do estudo 3) Aps a concluso ou trmino do estudo. A finalidade de cada documento fornecida atravs de uma descrio, a qual informa tambm sobre quais documentos devem ser preenchidos pelo investigador / instituio, pelo patrocinador ou por ambos. Alguns documentos podem ser combinados, desde que os elementos individuais possam ser prontamente identificados. necessrio estabelecer arquivos mestres no incio do estudo, tanto no centro de estudo do investigador / instituio quanto nas instalaes do patrocinador. A concluso final do estudo s pode ser estabelecida aps o monitor ter realizado a reviso dos arquivos do patrocinador e do investigador / instituio, confirmando que todos os documentos necessrios esto nos arquivos apropriados.

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8.2 Antes do incio da fase clnica do estudo

Durante esta fase, os seguintes documentos devem ser gerados, devendo ser arquivados antes do incio formal do estudo.
Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.2.1. BROCHURA DO INVESTIGADOR Finalidade Documentar o fornecimento de informaes cientficas atualizadas e relevantes ao investigador, sobre o produto investigado. Documentar o acordo entre o investigador e patrocinador sobre o protocolo /alteraes e CRF Investigador / Instituio X Patrocinador X

8.2.2.

PROTOCOLO E SUAS CORREES (EMENDAS) ASSINADAS, SE HOUVEREM, E AMOSTRA DO FORMULRIO DE AVALIAO DO PACIENTE (CRF)

8.2.3.

INFORMAES DADAS AO PACIENTE DO Documentar a informao de ESTUDO - FORMULRIO DE consentimento CONSENTIMENTO INFORMADO (incluindo

todas as tradues aplicveis)

-QUAISQUER OUTRAS INFORMAES POR Documentar que os pacientes ESCRITO recebero toda a informao apropriada por escrito (contedo e redao) para confirmar sua capacidade de fornecer informao de consentimento. -PUBLICIDADE PARA O RECRUTAMENTO DE PACIENTE (se utilizada) Documentar que os procedimentos ao recrutamento de pacientes so apropriados e no coercivos. Documentar o contrato financeiro do estudo entre o investigador/ instituio e o patrocinador X X

8.2.4.

ASPECTOS FINANCEIROS DO ESTUDO

8.2.5.

DECLARAO DE SEGURO

(onde

necessrio)

Documentar que as indenizaes aos pacientes, por danos relacionados ao estudo, estaro disponveis.

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Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.2.6. ACORDO ASSINADO ENTRE AS PARTES ENVOLVIDAS, p.ex: Finalidade Para documentar acordos Investigador / Instituio X Patrocinador

- Investigador/ Instituio e Patrocinador

X X

X X X (quando necessrio)

- Investigador/ Instituio e CRO

- Patrocinador e CRO - Investigador / Instituio e autoridades (quando necessrio)

8.2.7. APROVAAO / PARECER FAVORVEL DATADO, DOCUMENTADO, DO CONSELHO DE REVISO INSTITUCIONAL (IRB) / COMIT INDEPENDENTE DE TICA (IEC) SOBRE O SEGUINTE: Documentar que o estudo foi revisto e aprovado julgado favorvel pelo IBR/IEC. Identificar o numero da verso e data dos documentos X

- Protocolo e alteraes - CRF (se aplicvel) - Formulrio de Consentimento Informado - Formulrio de informaes por escrito fornecidas aos pacientes - Publicidade para o recrutamento de pacientes - Compensao a pacientes - Outros documentos aprovados / julgados favorveis.
8.2.8. COMPOSIO DO CONSELHO DE REVISO Documentar que o IRB/ IEC INSTITUCIONAL/ COMIT DE TICA est constitudo de acordo com INDEPENDENTE. as normas de GCP. AUTORIDADES REGULADORAS: AUTORIZAO / APROVAO / NOTIFICAO DO PROTOCOLO (se Documentar a autorizao / aprovao / notificao apropriada emitida pela autoridade reguladora, antes do incio do estudo aderindo s exigncias reguladoras aplicveis. X X (quando necessrio) X (quando necessrio) X (quando necessrio)

8.2.9.

necessrio)

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Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.2.10. CURRICULUM VITAE E/ OU OUTROS DOCUMENTOS RELEVANTES QUE EVIDENCIAM AS QUALIFICAES DOS INVESTIGADORES E SUBINVESTIGADORES VALORES NORMAIS / VARIAES PARA PROCEDIMENTOS E/OU ESTUDOS MDICOS / LABORATORIAIS / TCNICOS INCLUIDOS NO PROTOCOLO PROCEDIMENTOS TCNICOS / TESTES MDICOS E LABORATORIAIS. Investigador / Instituio Documentar as qualificaes e X legitimidade de investigadores e sub-investigadores para a conduo de estudos e/ ou para fornecer superviso mdica a pacientes. Documentar valores normais e/ ou variaes dos estudos. X Finalidade Patrocinador X

8.2.11.

8.2.12.

Documentar a competncia na habilidade de conduzir os testes necessrios, e confirmar a Confiabilidade dos resultados.

X (quando necessrio)

- Certificado ou - Credenciamento ou - Controle de qualidade estabelecido e/ou avaliao externa de qualidade. - ou outras validaes (se necessrio)
8.2.13. AMOSTRA(S) DO(S) RTULO(S) ANEXADA(S) AO(S) RECIPIENTE(S) DO PRODUTO(S) EM INVESTIGAO Documentar a aderncia aos regulamentos para a rotulagem e fornecimento de instrues apropriadas aos pacientes. X X

8.2.14.

INSTRUES PARA O MANUSEIO DOS Documentar as instrues PRODUTO(S) EM INVESTIGAO E necessrias para garantira MATERIAL RELACIONADO AO ESTUDO (se armazenagem, no includo no protocolo ou catalogo do empacotamento, administrao e disposio apropriadas de investigador) produtos sob investigao e materiais relacionados ao estudo. REGISTRO DE REMESSAS PARA PRODUTOS SOB INVESTIGAO E MATERIAIS RELACIONADOS AO ESTUDO. Documentar datas de remessas, nmero dos lotes e mtodo de envio de produtos sob investigao, permitindo a identificao do lote de produtos, reviso das condies de transporte e prestao de Contas. Documentar a identidade, pureza e potencialidade dos produtos sob investigao a serem usados no estudo.

8.2.15.

8.2.16.

CERTIFICADO DE ANLISE DO(S) PRODUTO(S) SOB INVESTIGAO REMETIDO(S)

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Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.2.17. PROCEDIMENTOS PARA A DECODIFICAO DE ESTUDOS CEGOS. Finalidade Documentar a maneira pela qual, em casos de emergncia, poder se revelar a identidade de produtos sob investigaes "cegos, sem quebrar o carter cego dos demais pacientes do estudo. Documentar o mtodo de randomizao da populao do estudo. Documentar que as instalaes so apropriadas para a conduo do estudo (possivelmente em Conjuno com 8.2.19) Investigador / Instituio X Patrocinador X (terceiros se, aplicvel)

8.2.18.

LISTA MESTRE DE RANDOMIZAO

X (terceiros, se aplicvel) X

8.2.19.

RELATRIO DE MONITORIZAO PRESTUDO.

8.2.20.

RELATRIO DE MONITORIZAO NO INCIO DO ESTUDO

Documentar que os procedimentos do estudo foram revistos juntamente com o investigador e sua equipe (possivelmente em conjuno com 8.2.19.)

8.3 Conduo Durante a Evoluo Clnica do Estudo

Alm do arquivo dos documentos acima, os itens seguintes devem ser includos nos arquivos, durante o estudo, a fim de fornecer evidncias da documentao de novas informaes relevantes, assim que se tornem disponveis.
8.3.1. ATUALIZAO DA BROCHURA DO INVESTIGADOR Documentar que o investigador recebeu antecipadamente informaes relevantes assim que estas se tornaram disponveis. Documentar as revises deste documentos que so efetuadas durante o estudo. X X

8.3.2.

QUALQUER REVISO DE:

- protocolo/ alteraes e CRF - formulrio de consentimento informado - outras informaes por escrito fornecidas ao paciente - publicidade para o recrutamento de pacientes (se utilizada)

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Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.3.3. APROVAO/ PARECER FAVORVEL DATADO E DOCUMENTADO EMITIDO PELO CONSELHO DE REVISO INSTITUCIONAL (IRB) / COMIT DE TICA INDEPENDENTE (IEC) DOS SEGUINTES: Finalidade Documentar que as alteraes e/ ou revises foram aprovadas/ julgadas favorveis. Identificar o nmero de verso e data do(s) documento(s Investigador / Instituio X Patrocinador X

- alteraes ao(s) protocolo(s) - formulrio de consentimento informado

- outras informaes por escrito fornecidas ao paciente. - publicidade para o recrutamento de pacientes (se usado) - outros documentos aprovados / julgados favorveis. - reviso continua do estudo (quando necessrio)
8.3.4. AUTORIZAES PARA APROVAES / NOTIFICAES EMITIDAS PELAS AUTORIDADES REGULADORAS, QUANDO NECESSRIA PARA: Documentar a aderncia s exigncias reguladoras aplicveis X X

(quando necessrio)

- alteraes de protocolo(s) e outros documentos

8.3.5. CURRICULUM VITAE DE NOVOS INVESTIGADORES E/OU SUBINVESTIGADORES (vide 8.2.10) X X

8.3.6.

ATUALIZAO DE VALORES NORMAIS / VARIAES PARA PROCEDIMENTOS TCNICOS / TESTES MDICOS E LABORATORIAIS INCLUDOS NO PROTOCOLO

Documentar valores normais e variaes revistas durante o estudo (Vide 8.2.11)

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Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.3.7. ATUALIZAO DOS PROCEDIMENTOS TCNICOS / TESTES MDICOS / LABORATORIAIS Finalidade Documentar valores normais e variaes revistas durante o estudo. (Vide 8.2.21) Investigador / Instituio X Patrocinador X

(quando necessrio)

- Certificado ou - Credenciamento ou - Controle de qualidade estabelecido e/ou Avaliao externa de qualidade - ou outras validaes (onde necessrias)
8.3.8. DOCUMENTAO DO EMBARQUE DE PRODUTO(S) SOB INVESTIGAO E MATERIAIS RELACIONADOS AO ESTUDO. (VIDE 8.2.15.) X X

8.3.9.

CERTIFICADO(S) DE ANLISES PARA NOVOS LOTES DE PRODUTOS SOB INVESTIGAO. RELATRIOS DE VISITAS DE MONITORIZAO OUTRAS COMUNICAES RELEVANTES QUE NO VISITAS AO LOCAL.

(Vide 8.2.16.)

8.3.10. 8.3.11.

- cartas - notas de reunies - notas de ligaes telefnicas

8.3.12. FORMULRIOS DE CONSENTIMENTO INFORMADO ASSINADOS.

Documentar visitas do monitor ao local do estudo e seus laudos. Documentar acordos ou discusses significativas sobre a administrao do estudo, violao de protocolo, conduo do estudo, violao de protocolo, conduo do estudo, e relato de eventos adversos (AE)

X X X

Documentar que o consentimento obtido respeitando o GCP e o protocolo e com data anterior a participao de cada paciente no estudo. Tambm para documentar a permisso para o acesso direto aos documentos (vide 8.2.3.)

8.3.13.

DOCUMENTOS DE FONTE

Documentar a existncia do paciente e substanciar a integridade dos dados de estudo coletados. Incluir documentos originais relacionados ao estudo, ao tratamento mdico, e ao histrico do paciente.

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Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.3.14. Finalidade Investigador / Instituio X (cpia) Patrocinador X (original)

FORMULRIOS DE RELATRIO DE CASOS Documentar que o investigador ou membro autorizado da (CRF) ASSINADOS, DATADOS E equipe do investigador PREENCHIDOS. confirma as observaes registradas. DOCUMENTAO DE CORREES DA CRF. Documentar alteraes / incluses ou correes feitas ao CRF aps o registro inicial de dados. Notificao pelo investigador originador ao patrocinador, sobre a ocorrncia de eventos adversos srios e relatrios relacionados, de acordo com 4.11.

8.3.15.

X (cpia)

X (original)

8.3.16.

NOTIFICAO PELO INVESTIGADOR ORIGINRIO AO PATROCINADOR SOBRE EVENTOS ADVERSOS SRIOS E RELATRIOS RELACIONADOS.

8.3.17.

NOTIFICAO PELO PATROCINADOR E/OU INVESTIGADOR, QUANDO APLICVEL, S AUTORIDADES REGULADORAS E IRB(S) IEC(S) DE REAES ADVERSAS SRIAS E INESPERADAS DROGA E DE OUTRAS INFORMAES DE SEGURANA.

8.3.18.

Notificao pelo patrocinador e/ou investigador, quando aplicvel, s autoridades reguladoras e IRB (s) IEC(s) sobre reaes adversas srias e inesperadas s drogas, de acordo com 5.17 e 4.11.1, e outras informaes de segurana, de acordo com 5.16.2. NOTIFICAO DO PATROCINADOR AOS Notificao pelo patrocinador INVESTIGADORES SOBRE INFORMAES aos investigadores sobre DE SEGURANA. informaes de Segurana, de acordo com 5.6 12. RELATRIOS INTERINOS OU ANUAIS S AUTORIDADES E AO IRB/ IEC. Relatrios intermedirios ou anuais ao IRB/IEC, de acordo com 4.10 e s autoridades, de acordo com 5.17.3. Documentar a identificao de pacientes que participem da seleo pr-estudo

X (quando necessrio)

8.3.19.

X (quando necessrio)

8.3.20.

LISTA DE TRIAGEM DE PACIENTE

X (quando necessrio)

8.3.21.

LISTA COM O CDIGO DE IDENTIFICAO Documentar que o DO PACIENTE. investigador/ instituio mantm uma lista confidencial dos nomes de todos os pacientes alocados aos nmeros do estudo na incluso ao estudo. Permitem ao investigador / instituio revelar a identidade de qualquer paciente.

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Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.3.22. LISTA DE INCLUSO DE PACIENTES Finalidade Investigador / Instituio X Patrocinador

8.3.23.

Documentar cronologicamente a inscrio de pacientes, mediante numerao especfica. CONTROLE NO CENTRO DE ESTUDO DO(S) Documentar que os produtos PRODUTO(S) EM INVESTIGAO sob investigao foram usados de acordo com o protocolo. FOLHA DE ASSINATURA Documentar assinaturas e "rubricas" de todas as pessoas autorizadas a fazerem registros ou correes nos CRFs. Documentar a localizao e identificao das amostras retidas, no caso de necessidade de repetio dos testes efetuados.

8.3.24.

8.3.25

REGISTRO DE RETENO DE AMOSTRAS DE LQUIDOS CORPORAIS / TECIDOS (SE HOUVER).

8.4 Aps Concluso ou Trmino do Estudo

Aps a concluso ou trmino do estudo, todos os documentos identificados nas sees 8.2 e 8.3 devem ser arquivados juntamente com os seguintes documentos.
Localizado nos arquivos do Ttulo do Documento 8.4.1. Finalidade Investigador / Instituio X Patrocinador X

CONTROLE NO CENTRO DE ESTUDO DO(S) Documentar que os produtos PRODUTO(S) EM INVESTIGAO sob investigao foram usados de acordo com o protocolo. Documentar a prestao de contas final de produtos sob investigaes recebidos no local do teste, administrados a pacientes. devolvidos pelos pacientes e restitudos ao patrocinador. DOCUMENTAO DA DESTRUIO DE PRODUTOS SOB INVESTIGAO.

8.4.2.

Documentar a destruio de X (se destrudo produtos sob investigao no In loco) utilizados, realizada pelo patrocinador ou no centro de estudo. X

8.4.3.

LISTA DE RANDOMIZAO DO ESTUDO CONTENDO O CDIGO DECIFRADO.

8.4.4. 8.4.5.

8.4.6.

Permitir a identificao de todos os pacientes no estudo, no caso de necessidade de acompanhamento. A confidencialidade da lista deve ser mantida por um perodo pr-estabelecido. CERTIFICADO DE AUDITORIA (se Documentar que a auditoria foi disponvel) realizada. RELATRIO FINAL DE MONITORIZAO DE Documentar que todas as FECHAMENTO DO ESTUDO atividades necessrias para o fechamento do estudo foram concludas e que as cpias dos documentos essenciais esto arquivadas nos arquivos apropriados. ALOCAO DE TRATAMENTOS E Devolvida ao patrocinador para DOCUMENTAO DE DECODIFICAO. documentar decodificaes possivelmente realizadas.

X X

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