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LA ESQUIZOFRENIA Y OTROS TRASTORNOS PSICOTICOS

PSICOFAMACOLOGIA

DIMENSIONES SINTOMTICAS EN LA ESQUIZOFRENIA DESCRIPCIN CLNICA DE LAS PSICOSIS

En la cultura popular (y desgraciadamente tambin entre algunos profesionales de la salud mental) existe un gran estigma sobre los trastornos psicticos. A todos se nos viene a la cabeza el tpico asesino psictico de las pelis y las noticias escabrosa s que de cuando en cuando salen en peridicos o telediarios. La realidad es que las psicosis son enfermedades devastadoras para pacientes y familiares y los mitos y leyendas que circulan en torno a ellas son injustificadas y crueles. Hay numerosos trastornos en los que los sntomas psicticos pueden presentarse. En algunos casos como caracterstica definitoria del diagnstico y en otros como caracterstica asociada Psicosis como caracterstica definitoria Esquizofrenia Trastornos psicticos inducidos por sustancias T. esquizofreniforme T. esquizoafectivo T. delirante T. psictico breve T. psictico compartido T. psictico debido a enfermedad mdica general Psicosis como caracterstica asociada Mana Depresin Demencia (tipo Alzheimer) Trastornos cognitivos

Como ya vimos el curso pasado en psicopatologa, se pueden distinguir tres grandes grupos de sntomas psicticos (el autor aclara que su intencin al enumerarlos es meramente descriptiva, si nos interesa el diagnstico ya sabemos: al DSM IV) -Psicosis tipo paranoide: predominan las proyecciones paranoides delirantes, las alucinaciones y distorsiones perceptivas, la actitud recelosa y/o beligerante y la grandiosidad expansiva -Psicosis desorganizada/excitada: predominan los trastornos formales del pensamiento, incoherencia, desorientacin temporal/espacial y agitacin motora y verbal -Psicosis de tipo depresivo: predominan la inhibicin verbal y motriz y los delirios de auto-castigo y culpa Como ya sabemos en las psicosis adems se pueden combinar sntomas de distorsin perceptiva y/o delirios, con sntomas que afectan al pensamiento y al lenguaje y con alteraciones psicomotoras

LA ESQUIZOFRENIA ES MS QUE UNA PSICOSIS

La esquizofrenia es la triste reina de las psicosis. Afecta en torno al 1% de la pob lacin. A los devastadores efectos de la enfermedad y al gasto sanitario que supone, debemos aadir datos menos conocidos, pero dramticos: en torno al 10% de los pacientes esquizofrnicos se suicidan (muchos ms lo intentan), es decir, 8 veces ms que en la poblacin general. Adems su esperanza de vida es unos 2030 aos ms corta que en la poblacin general, no solo debido a la alta tasa de suicidio, sino a los efectos de los habituales malos hbitos presentes en estos pacientes como el tabaquismo y consumo de drogas, falta de ejercicio, dieta no saludable y desgraciadamente tambin a los efectos secundarios de los medicamentos que provocan una alta incidencia de obesidad y diabetes, y mayor riesgo cardiovascular.

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Ya conocemos tambin del ao pasado la distincin entre sntomas positivos (el nombre me parece poco afortunado) y negativos de la esquizofrenia. Repasmoslos: Sntomas positivos (funcin por exceso) Alucinaciones: son engaos de los sentidos, percepciones interiores que se producen sin un estimulo externo. El paciente no est en condiciones de reconocer que lo percibido surge nicamente de sus vivencias interiores y no est presente en el mundo externo. Pueden ser auditivas (las ms frecuentes), tctiles, visuales, gustativas y olfativas. Delirio: se trata de una conviccin errnea de origen patolgico que se manifiesta a pesar de razones contrarias y sensatas. El alcance con la realidad est restringido. El paciente ve el delirio como la nica realidad vlida. Aunque los propios pensamientos son contrarios a las leyes de la lgica, el enfermo es inaccesible a esta objecin. Tipos: persecucin, de culpa, de grandeza, religioso, somtico, de referencia... Trastornos del pensamiento: la manera de hablar suele darnos indicios significativos sobre el pensamiento trastornado. Relatan a menudo que han perdido control sobre sus pensamientos, que estos le han sido sustrados, impuestos o que son dirigido por extraos poderes o fuerzas. Relacionados con el lenguaje tenemos: descarrilamiento, tangencialidad, ilogicalidad, presin del habla, distraibilidad... en las crisis psicticas, estos sntomas anteriores descritos pueden ir acompaados de: Sntomas positivos en el mbito de sentimientos: angustia, excitabilidad Sntomas positivos vegetativos: insomnio, palpitaciones, sudores, mareos, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios Sntomas positivos de la motricidad: comportamiento, agresivo y/o agitado, inquietud corporal, movimientos extraos y absurdos, conducta repetitiva. Sntomas Negativos (funcin por defecto) Pobreza afectiva: empobrecimiento de la expresin de emociones y sentimientos, disminuye la capacidad emocional; se manifiesta en aspectos del comportamiento como: expresin facial inmutable: la cara parece helada, de madera, mecnica., Movimientos espontneos disminuidos y escasez de ademanes expresivos: no usa las manos para expresarse, permanece inmvil y sentado. Escaso contacto visual: puede rehuir mirar a los dems, permanece con la mirada extraviada, Incongruencia afectiva: el afecto expresado es inapropiado. Sonre cuando se habla de temas serios. Risa tonta, Ausencia de inflexiones vocales: el habla tiene una calidad montona y las palabras importantes no estn enfatizadas por medio de cambios de tono de voz o volumen. Alogia: Se refiere al empobrecimiento del pensamiento y de la cognicin. Se manifiesta a travs de: Pobreza del lenguaje: restriccin de la cantidad del lenguaje espontneo, las respuestas son breves y raramente hay informacin adicional, Pobreza del contenido del lenguaje: aunque las respuestas son largas, el contenido es pobre. El lenguaje es vago repetitivo y estereotipado, bloqueo: interrupcin del lenguaje antes de que un pensamiento o idea haya sido completado. Despus de un periodo de silencio que puede durar unos segundos no puede recordar lo que estaba diciendo o lo que quera decir, Latencia de respuesta incrementada: el paciente tarda ms tiempo de lo normal en responder a la pregunta.

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Abulia Apata: La abulia se manifiesta como una falta de energa, de impulso. La apata es la falta de inters. A diferencia de la falta de energa de la depresin, en la esquizofrenia es relativamente crnica y normalmente no est acompaado de una afectividad triste. Se manifiesta en: Problemas con el aseo y la higiene, Falta de persistencia en el trabajo, escuela o cualquier otra tarea, Sentimiento de cansancio, lentitud, Propensin al agotamiento fsico y mental. Anhedonia insociabilidad: La Anhedonia es la dificultad para experimentar inters o placer por las cosas que antes le gustaba hacer o por las actividades normalmente consideradas placenteras: tiene pocos o ningn hobbies, tienden a mostrar un decremento de la actividad e inters sexual en funcin de lo que tendra ser normal segn la edad y estado del mismo, puede mostrar incapacidad para crear relaciones prximas e intimas apropiadas para su edad, sexo y estado familiar, Relaciones con amigos y semejantes restringidas. Hacen poco o ningn esfuerzo para desarrollar dichas relaciones. Problemas cognitivos de la atencin: Problemas en la concentracin y en la atencin, Slo es capaz de concentrarse espordicamente, Se distrae en medio de una actividad o conversacin: tambin se manifiesta en situaciones sociales; se le va la mirada, no sigue el argumento de una conversacin, le interesa poco el tema; Acaba bruscamente una discusin o tarea aparente. Regla mnemotcnica de las 5 As para los sntomas negativos: Alogia, Afecto plano, Aislamiento social, Abula, Anhedonia

Los sntomas negativos de la E., son menos llamativos que los positivos, pero suelen ser los que determinan si en ltima instancia el paciente va a presentar una buena o mala evolucin, si va a poder ser independiente, mantener un trabajo etc Otra caracterstica importante de los sntomas negativos es que pueden ser primarios, es decir debidos a la propia esquizofrenia, a veces manifestndose como prdromos, o secundarios, es decir derivados de la propia medicacin (Glub, que mal rollopobres pacientes, venga esos investigadores a mejorar los medicamentos!): son los famosos sntomas extra-piramidales (SEP). Es importante sealar que los sntomas secundarios son complejos y se pueden deber a diferentes causas. Incluso las lagas temporadas en el hospital, los frecuentes ingresos etcpueden contribuir a potenciar estos stomas: SNTOMAS NEGATIVOS Dficit primario Secundarios a Secundarios a sntomas sntomas extrapiramidales positivos de la E. Secundarios a depresin Secundarios a deprivacin ambiental

Como estos sntomas son tan importantes en la evolucin de la enfermedad se ha prestado especial atencin a su medicin, tanto para testar la eficacia de los frmacos, como obviamente en la prctica clnica. En el libro (pgina 353) nos menciona algunos cuestionarios validados para detectarlos, en los que se destaca la puntuacin reducida en vivencias emocionales e intereses vitales, escaso impuso social y discurso muy pobre. Si bien con la simple observacin pueden saltar a la vista algunos de estos sntomas (discurso empobrecido, escaso contacto ocular, el paciente trasmite abandono, aspecto descuidado, falta de higiene.)

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En las pginas 255 y 256 el libro da unas pautas de entrevista para una rpida evaluacin clnica, es bastante interesante El libro menciona que desgraciadamente la mayora de frmacos actuales tienen muy poco efecto sobre estos sntomas (ya hemos dicho que algunos frmacos incluso los provocan.) . Pero que la psicoterapia y la intervencin psicosocial s que ayudan, y que la posibilidad de detectarlos como prdromos abre una esperanzadora va a la prevencin.

MS ALLA DE LOS SNTOMAS POSITIVOS Y NEGATIVOS

Aunque no se reconocen en los criterios diagnsticos, numerosas investigaciones actuales han puesto de manifiesto que existen cinco dimensiones sintomticas en la esquizofrenia. Es interesante notar que se producen solapamientos entre ellas SINTOMAS POSITIVOS: DELIRIOS Y ALUCINACIONES SINTOMAS DE AGRESIVIDAD: HOSTILIDAD FISICA Y VERBAL

SINTOMAS NEGATIVOS: DISCURSO Y RANGO DE EMOCIONES POBRE, BAJA SOCIALIZACIN, BAJA MOTIVACIN, SENTIDO DE PROPSITO

SNTOMAS COGNITIVOS: POBREZA DE ATENCIN, DIFICULTADES DE CONCENTRACIN, ALTERACIONES EN LA FUNCIN EJECUTIVA

SINTOMAS AFECTIVOS: ANSIEDAD, ALTOS NDICES DE SUICIDIO, DEPRESIN.

El autor destaca el inters actual en los sntomas cognitivos, porque estn muy relacionados con la funcionalidad en el da a da y porque se estn ensayando frmacos novedosos para tratarlos. Los sntomas cognitivos de la esquizofrenia se centran sobretodo en la funcin ejecutiva, y pueden resumirse en: dificultad en focalizar, mantener y distribuir los recursos atencionales, dificultad en la priorizacin, mantenimiento de los objetivos y monitorizacin de tareas, dificultad en la resolucin de problemas, en el aprendizaje de series, dficit en fluidez verbal y en modular el comportamiento en funcin de las normas sociales. Esto me resulta extraordinariamente similar a Phineas Gagepreguntar a los profes

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LOS SNTOMAS DE LA ESQUIZOFREIA NO SON EXCLUSIVOS DE LA ESQUIZOFRENIA

Como es natural.El hecho de que otras disfuncionalidades de la mente -cerebro compartan sntomas con la esquizofrenia nos puede ayudar a darnos cuenta de que las etiquetas que nosotros ponemos a los trastornos son importantes para hacernos entender pero que no son entidades reales que se instalan en el cerebro as tal cual aparecen en el DSM, por dios Ya hemos visto que los sntomas negativos podan ser primarios de la esquizofrenia o deberse a otras causas. El resto de los sntomas tambin aparecen en otros trastornos SNTOMAS POSITIVOS T. BIPOLAR T. ESQUIZOFECTIVO DEPRESIN PSICTICA TRASTORNO PSICOTICO AGUDO, T. PSICOT. DE LA INFANCIA T. PSICTICO INDUCIDO POR SUSTANCIAS, SNTOMAS PSICTICOS EN ALZHEIMER Y OTRAS DEMENCIAS

SNTOMAS COGNITIVOS AUTISMO ALZHEIMER DEMENCIA VASCULAR OTRAS DEMENCIAS: PICK, CUERPOS DE LEWY

SNTOMAS DE AGRESIVIDAD TDAH BIPOLAR T. LMITE DE LA T. ANTISOCIAL PERSONALIDAD DE LA PERSONALIDAD SNTOMAS AFECTIVOS DEPRESIN MAYOR ORGNICOS BIPOLAR T. DE ESTADO DE NIMO EN LA INFANCIA DEPRESIN PSICTICA DEPRESI N REFRAC TARIA A TRATAM IENTO PSICOSIS INFANTILES ALZHEIMER Y OTRAS DEMENCIAS

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CIRCUITOS CEREBRALES Y DIMENSIONES SINTOMTICAS EN LA ESQUIZOFRENIA

No pretendemos ser simplistas ni reduccionistas Ha pasado mucho tiempo desde la poca de oro de la frenologa! An as mente y cerebro constituyen una unidad, por eso y teniendo en cuenta que cada paciente es nico, con un cerebro-mente y un conjunto de sntomas nico, puede ser muy til considerar qu sntomas especficos se estn expresando en un paciente determinado y por tanto qu reas de su cerebro estn funcionando mal, y que neurotransmisores, encimas o genes pueden estar mal regulados y de esa manera trataremos de hacerle llegar el tratamiento ms adecuado desde el punto de vista farmacolgico, (sin excluir otras intervenciones, como la psicoteraputica). En primer lugar estableceremos un mapa algo tosco, para pasar a continuacin a describir pormenorizadamente los circuitos.

SINTOMAS POSITIVOS: MESOLMBICO

AGRESIVIDAD: CORTEX ORBITOFRONTAL/AMIGDALA

S. COGNITIVOS: CORTEX PREFRONTAL DORSOLATERAL

S. NEGATIVOS: MESOCORTICAL, CORTEX PREFRONTAL NAC (circuito de recompensa)

S. AFECTIVOS: CORTEX PREFRONTAL VENTROMEDIAL

NEUROTRASMISORES Y CIRCUITOS EN LA ESQUIZOFRENIA

DOPAMINA
Los dibujitos del libro son realmente impagables y a travs de ellos se comprende muy bien, no obstante tratar de explicar el proceso: 1/ Para sintetizar (fabricar) dopamina se necesita tirosina. Esta es tomada del espaci extracelular y trasportada al interior de la neurona por el trasportador de tirosina. 2/Una vez dentro de la clula, la enzima tirosina hidrosilaxa, a quin llamamos cariosamente THO le aade alguna molcula extra a nuestra tirosina y la transforma en DOPA 3/ Otra enzima, la dopadecarbosilaxa -DDC-, le hace los ltimos apaos a la DOPA y la convierte en dopamina -DA4/ Aparece otro camioncillo transportador, el VMAT2 (V de vesculas) y transporta la DA a las vesculas, donde est lista para ser soltada en el espacio sinptico cuando se necesite. Como vemos, nada que sea muy distinto a nuestro sistema de fabricacin y transporte de utensilios.

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Cuando la DA ya ha hecho lo que tena que hacer y ha sido recibida por la neurona postsinaptica, es hora de recoger el excedente: 5/ Tenemos al transportador de dopamina DAT, otro camioncillo que lleva de vuelta a la DA a la clula inicial 6/ Adems tenemos a las encimas MAO Y COMT (no voy a escribir sus nombres completos, son demasiado largos) que se encargan de destruir la DA sobrante, MAO dentro de la neurona y COMT en el espacio sinptico (en el libro aparecen dibujadas con largas uas verdes, no se las ve muy amigables.) Hemos hablado de la fabricacin, el transporte, el reciclado y la destruccin de la dopamina. Comentemos algo sobre los receptores. El receptor ms famoso de la DA (porque es el blanco de los frmacos), es el D2. El D2 puede estar localizado en la neurona post-sinptica, actuando como receptor estndar, pero tambin puede estar localizado en la neurona pre-sinptica, o incluso en el rea somatodendrtica, actuando en ese caso como auto-receptor. Aqu lo vemos (en relacin a otra enfermedad pero nos sirve para visualizarlo)

Cuando el auto-receptor de dopamina NO est ocupado con dopamina, la DA se libera al espacio sinptico. Sin embargo cuando el auto-receptor D2 est ocupado con DA, se cierra la compuerta y la dopamina no es liberada (por decirlo con una metfora un poco burda: la clula no puede enviar paquetes de dopamina al exterior porque est envindose los paquetes a si misma.). De esta forma el auto-receptor D2 es sensible a la retroalimentacin negativa (si se reciben de vuelta los paquetes de DA que se enva, es que hay demasiada DA circulando ah fuera.) Podis ver los encantadores dibujillos en las pginas 268-271

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PRINCIPALES VIAS DOPAMINRGICAS EN EL CEREBRO

VIA DOPAMINERGICO MESOLMBICA: HIPTESIS MESOLMBICA DE LOS SNTOMAS POSITIVOS

Esta ruta parte del ATV y llega al NAC, formando parte de un circuito que ya conocemos de otras asignaturas del grado: el circuito de recompensa. Es una ruta transitada por la DA. Los investigadores se dieron cuenta que sustancias que potenciaban la liberacin de dopamina como la cocana o las anfetaminas, podan intensificar o incluso provocar sntomas como delirios, alucinaciones, agresividad prcticamente indistinguibles de las psicosis. Hipotetizaron, que quiz un exceso de dopamina estara provocando los sntomas positivos en la esquizofrenia e idearon frmacos para bloquear el receptor D2, que ya conocemos, e impedir de ese modo la hiperactividad de la dopamina en la zona, aliviando los sntomas positivos.

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De manera que la hiptesis dopaminrgico mesolmbica teoriza que un exceso de dopamina en esta ruta estara provocando los sntomas positivos en la esquizofrenia y en otros trastornos que cursan con esta sintomatologa.

VA

DOPAMINRGICA

MESOCORTICAL: HIPTESIS MESOCORTICAL DE LOS SNTOMAS NEGATIVOS COGNITIVOS Y AFECTIVOS DE LA ESQUIZOFRENIA

Esta otra ruta va del ATV al cortx prefrontal. Vamos a matizar un poco, porque el cortx pre-frontal es una regin grande, con varias provincias.

Muchos investigadores piensan que los sntomas negativos explicitamente cognitivos pueden deberse a un dficit en la transmisin dopaminrgica que conecta el ATV con el cortx prefrontal dorsolateral (abajo, en azul), mientras que los sntomas negativos afectivos, se vincularan a un dficit en la transmisin de dopamina entre el ATV y el cortx prefrontal ventromedial (abajo, en rojo) Hemos dicho dficit? En una de las rutas hay mucha dopamina y en otra poca? Pues, s. Mucha dopamina en un sitio termina generando poca dopamina en otro, ya daremos ms detalles ms adelante. El caso es que el caos en la transmisin de dopamina contribuye al caos en la mente de los pobres pacientes. LA RUTA MESOLMBICA TAMBIN PUEDE CONTRIBUIR A LA PRODUCCIN DE SINTOMAS NEGATIVOS Ahora podramos decir. Bueno, bien. Es algo lioso pero hemos llegado a la conclusin de que mucha dopamina en la ruta mesolmbica = sntomas positivos y poca en las rutas mesocorticales = sntomas negativos. En realidad la cosa no es tan sencilla. La transmisin dopaminrgica es catica en la esquizofrenia, de modo que en la ruta mesolmbica no solo hay exceso de dopamina, sino que determinados grupos de neuronas dopaminergicas pueden presentar poca actividad, de modo que el circuito de recompensa funcione deficientemente, perdiendo el paciente el inters vital y presentando la caracterstica abulia tpica de esta enfermedad (y posiblemente el funcionamiento deficiente en este centro tambin lleve a estos pacientes a consumir ms drogas que la poblacin general, buscando estimular su centro del placer). De este modo no solo el dficit de DA en la ruta mesocortical produce los sntomas negativos, sino que tambin determinados dficit en el circuito de recomensa pueden estar contribuyendo. Para terminar de complicar la cosa tenemos que decir que, desgraciadamente, los antipsicticos convencionales son buenos con los sntomas positivos, pero son un desastre con los sntomas negativos, que pueden incluso empeorar.

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VIA DOPAMINERGICA NIGROESTRIADA

Existe otra va dopaminrgica que conecta las neuronas secretoras de DA de la sustancia negra con los ganglios basales. Podemos ver esta ruta en la figura de abajo, en color verde. Esta ruta controla sistemas motores y tanto el dficit (parkinson, distonias) como el exceso de dopamina (corea, discinesias, tics) en esta va provocan trastornos. Cuando los investigadores desarrollan medicamentos tratan de hacerlo lo mejor que pueden, lgicamente, pero nuestro cerebro es complejo. El bloqueo crnico de los receptores D2 a causa de la medicacin puede provocar trastornos del movimiento como la discinesia tarda secundaria a neurolpticos y algunos otros trastornos, que se expondrn brevemente en el prximo captulo. En los pacientes no tratados esta va esta preservada

VIA DOPAMINERGICA TUBEROINFUNDIBULAR

Esta va conecta el hipotlamo con la hipfisis anterior. La podemos ver arriba, en color morado. Normalmente la dopamina en esta ruta inhibe la liberacin de prolactina. Ya sabemos que durante la lactancia la sabidura corporal ajusta aqu y all e inhibe al inhibidor, esto es a la dopamina, segregndose pro-lactina e inducindose por tanto la produccin de leche materna. Desgraciadamente en pacientes en tratamiento, que ven disminuida su produccin de dopamina, los consecuentes altos niveles e prolactina pueden provocar galactorrea (secrecin mamaria) amenorrea y posiblemente disfuncin sexual. En pacientes no tratados esta va funciona con relativa normalidad.

VIA DOPAMINERGICA TALMICA

Recientemente se ha descubierto otra va dopaminrgica que conecta varios ncleos del tronco enceflico con otros del hipotlamo y con el ncleo parabraquial lateral. La mencionamos aqu por tratar de tener el panorama completo de las vas de la DA, si bien no hay ninguna evidencia actual de funcionamiento anormal de esta va en la esquizofrenia. Su funcin podra estar relacionada con la regulacin de los ciclos sueo-vigilia, aunque queda mucho por investigar.

HIPOTESIS DOPAMINERGICA INTEGRADA

Si juntamos todas las piezas del puzle, podemos establecer una hiptesis dopaminrgica integrada. El exceso de dopamina en la ruta mesolmbica estara vinculado a los sntomas positivos de la E, mientas que el dficit de dopamina en la ruta mesocortical estara relacionado con los sntomas negativos (aunque tambin una hipofuncin de determinados grupos de neuronas dopamnicas en la ruta mesolmbica podra contribuir a los sntomas negativos relacionados con los dficit en el circuito de refuerzo y recompensa). El resto de las rutas dopaminrgicas estaran relativamente preservadas

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GLUTAMATO
Vamos a conocer ahora a otro importante neurotransmisor disfuncional en la esquizofrenia. El glutamato es un aminocido y como tal, su principal funcin es ser un ladrillo para la fabricacin de protenas. Tambin funciona como neurotransmisor. Su importancia es enorme y a veces se le ha llamado el interruptor del cerebro, puesto que es capaz de excitar virtualmente todas las neuronas de SNC. Todo el ciclo del glutamato es un ejemplo de desarrollo sostenible en tanto en cuanto que gran parte del glutamato que es liberado por la neurona pre-sinptica es reciclado y regenerado por las clulas de la gla. Veamos cmo se desarrolla este proceso (mis dibus son algo ms cutres que los del libro, je,je) 1/ El glutamato liberado por la neurona pre-sinptica es bombeado al interior de la clula glial por el transportador TAAE (transportador de aminocidos excitatorios)

NEURONA PRESINTICA

TAAE

CLULA GLIAL

GLUTAMATO

2/ Una vez dentro de la clula glial la enzima glutamina sintetasa convierte el glutamato en glutamina

glutamina

3/ La glutamina es transportada inversamente al exterior de la clula glial por un TSAN (transportador especfico de aminocidos neutros) y otro TSAN la mete de nuevo a la neurona glutamatrgica esta vez mediante un proceso de recaptacin

CLULA GLIAL TSAN TSAN NEURONA PRESINTICA

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4/La glutamina es entonces convertida en glutamato por la enzima glutaminasa y transportada a las vesculas por el VGluT, donde se almacena para futuras liberaciones. El ciclo puede comenzar de nuevo.

A esto se le llama reciclar! NEURONA PRESINTICA

COTRANSMISORES DE GLUTAMATO: GLICINA Y D-SERINA

Uno de los ms importantes receptores de glutamato, el receptor NMDA, requiere para dejar actuar al glutamato como neurotransmisor excitador de un co-transmisor que puede ser la glicina u otro aminocido similar: la d-serina. Para entendernos: es como si el NMDA fuera el guardan de un puesto fronterizo: el glutamato no puede traspasar la frontera si no es con el salvoconducto de la glicina o la d-serina Veamos ahora la sntesis de estos dos co-transmisores. Las neuronas productoras de glicina aportan solo una pequea parte de la glicina presente en las sinapsis glutamatrgicas porque la glicina que producen se difunde muy cerca y adems la mayora es recaptada de nuevo al interior de la neurona productora de glicina va transportador Gly-T2 Un versito para acordarse: las neuronas de glicina son ambiciosas: su glicina recaptan que poco generosas! De modo que la mayor parte de la glicina que hay en las sinapsis glutamatrgicas procede de las clulas gliales. Las clulas gliales pueden conseguir glicina de dos modos: 1/ Se puede producir glicina a partir de la l-serina que circula por el torrente sanguneo y por el espacio extracelular y que obtenemos a travs de la dieta. La l-serina se sube al transportador SER-T, y luego la enzima SMTH (enzima de origen ingls, je, je.) la transforma en glicina. Por cierto que este SMTH es un autntico prestidigitador y tambin puede convertir la glicina en l-serina.

SER-T l-ser Gly g g l y

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2/ O bien la glicina libre que circula por el torrente sanguneo o por el espacio extracelular es recogida por dos clases de transportadores: nuestro ya conocido TSAN o el Gly-T1, que la trasnportan al interior de la clula glial. Una vez all dentro, no se almacena en las vesculas, sino que el mismo Gly-T1, que la haba metido para adentro, la saca para fuera, mediante transporte inverso

TSAN Gly-T1

Qu pasa con el otro co-transmisor, la d-serina? La d-serina es un neurotransmisor poco abundante. Su estructura es la imagen especular de la l-serina 1/ La enzima racemasa, transforma parte de la l-serina que entra en la clula glial en d-serina. La dserina es transportada a la sinapsis mediante transporte inverso por el transportador D-SER-T (Liberador). Una vez que ha realizado su accin en la sinapsis glutamatrgica, la d-serina que sobra es recaptada por el D-SER-T (Recaptador). Si hay exceso de d-serina en la clula glial la encima DAO se deshace del excedente transformndolo hidroxipiruvato. Los genes que activan a esta enzima destructora, la DAO, pueden tener importancia en la base gentica e la esquizofrenia, como veremos ms adelante. D-SER-TL

D-SER-TR

RECEPTORES DE GLUTAMATO
El glutamato se acopla a infinidad de receptores diferentes. Ya conocemos a sus transportadores: el recaptador TAAE y el trasportador vesicular V-Glu-T. Adems hay otros muchos receptores: algunos metabotrpicos, que pueden ser tanto pre como post-sinpticos y otros asociados a canal inico, que suelen ser post-sinpticos y mediar la neurotransmisin excitatoria del glutamato. Como el tema de los receptores de glutamato es bastante complejo, nos centraremos en el receptor NMDA. El receptor NMDA es bastante especialito y para abrirse y dejar pasar al glutamato necesita que sucedan tres cosas simultneamente:

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-Que haya (obviamente) glutamato -El glutamato no puede ir solito, tiene que acompaarle la d-serina o la glicina -Adems, como el NMDA es un receptor asociado a canal inico, necesita que se produzca una despolarizacin en la neurona para abrirse, vamos que el mecanismo de la puerta no es solo qumico sino tambin elctrico. Es entonces cuando la puerta se abre, saliendo el in de magnesio que la taponaba y dejando entrar al calcio

VIAS GLUTAMATRGICAS EN LA ESQUIZOFRENIA VIAS GLUTAMATRGICAS CORTICOTROCOENCFALICAS: HIPTESIS DE LA HIPOFUNCIN DEL RECEPTOR NMDA
A continuacin vamos a hablar de una hiptesis bastante atractiva, que complementa, ampla y matiza la hiptesis dopaminrgica que vimos anteriormente. Posiblemente habis odo hablar de las drogas ketamina y fenciclidina o PCP (esta ltima se conoce como polvo de ngel en el argot callejero). Estas drogas empezaron a usarse como anestsicos, pero se prohibieron a raz de los sntomas psicticos que provocaban en los pacientes cuando se recuperaban de la anestesia. A diferencia de la coca o las anfetaminas, que son agonistas dopamnicos, como sabemos, y que pueden provocar sntomas similares a los positivos de la esquizofrenia, o sea delirios y alucinaciones, la ketamina y el PCP son capaces de desatar todo el cuadro psictico completo: sntomas positivos, negativos y cognitivos: en definitiva un cuadro muy similar a la esquizofrenia.

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La ketamina y el PCP son antagonistas del receptor NMDA, es decir provocan que el receptor NMDA funcione menos. Receptores NMDA hipo-funcionales pueden implicar tanto un exceso de dopamina en la ruta mesolmbica (que como vimos era la causa a la cual se atribuan los sntomas positivos de la E.), como un dficit de dopamina en la ruta mesocortical, lo que causara los sntomas negativos.Curioso verdad? Veamos cmo. LA RUTA CORTICO-TRONCOENCEFLICA, una de las numerossimas rutas en las que el glutamato funciona como neurotransmisor, va desde las neuronas piramidales de la corteza a diferentes ncleos del tronco: a los ncleos del rafe, que liberan serotonina, al locus ceruleus, cuyas neuronas producen adrenalina y a nuestras conocidas ATV y sustancia negra, centros de produccin de dopamina, como sabemos. El glutamato modula la neurotransmisin de todos estos ncleos. En concreto nos interesa la interaccin entre la ruta descendente glutamatrgica y la ruta ascendente dopaminrgica mesolmbica. Esta va glutamatrgica descendente acta como un freno a la va dopaminrgica mesolmbica: hace esto inhibiendo a la ruta dopamnica, mediante inter-neuronas gabargicas inhibitorias: la accin del glutamato estimula los receptores NMDA en la inter-neurona, lo que provoca la liberacin de GABA, que inhibe la liberacin de dopamina

ESTIMULA (GLU) NEURONA GLUTAMATRGICA

INTERNEURONA GABARGICA RECEPTORES NMDA FUNCIONANDO NORMALMENTE

INHIBE (GABA) NEURONA DOPAMINRGICA

Cuando el freno no funciona, porque los receptores NMDA de la inter-neurona estn hipo-activos, la interneurona no libera GABA y en consecuencia las neuronas dopaminrgicas de la ruta mesolmbica no son inhibidas, con lo cual hay demasiada dopamina circulando, lo que provoca sntomas positivos. POCA INHIBICIN ----------INTERNEURONA GABARGICA CON RECEPTORES NMDA HIPOACTIVOS NEURONA DOPAMINRGICA (con exceso de actividad)

Y qu pasa con los sntomas negativos? Si las neuronas glutamatrgicas modulaban la actividad de la ruta mesolmbica actuando como freno, como acabamos de ver, en la ruta mesocortical, en cambio, actan como acelerador. Donde antes haba inhibicin ahora hay excitacin: las neuronas glutamatrgicas actan en este caso directamente sobre las neuronas dopaminrgicas de la ruta mesocortical, excitndolas. Sin embargo, si las neuronas dopaminrgicas mesocorticales tiene sus receptores NMDA hipo-activos, no aprovechan este impulso excitador y se vuelven hipo-activas tambin.

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ESTIMULA (GLU) NEURONA GLUTAMATRGICA CON RECEPTORES NMDA FUNCIONANDO NORMALMENTE NEURONA DOPAMINRGICA ACTIVIDAD NORMAL

NEURONA GLUTAMATRGICA CON RECEPTORES NMDA HIPOACTIVOS

POCA ESTIMULACIN -------------------------------NEURONA DOPAMINRGICA HIPOACTIVA

OTRAS VAS GLUTAMATRGICAS

En este apartado no voy a entrar en excesivo detalle, puesto que el equipo docente especifica que las figuras referentes a estas rutas no sern contenido de examen. Sin embargo no puedo dejar de mencionar los ltimos hallazgos e hiptesis, porque explican bastante bien el caos que se produce en la mente de los pacientes. Particularmente importante es el hecho de que la disfuncin de los receptores NMDA en las mltiples vas que mencionaremos brevemente ms abajo, provoca que no funcionen adecuadamente los filtros sensoriales. Como sabemos el tlamo es una estacin de relevo de informacin sensorial: posiblemente la informacin que llegue all sea excesiva y al ingresar directamente desde las diferentes vas sensoriales, es muy probable que no est suficientemente ordenada, matizada e integrada. Toda esa informacin tiene que pasar por filtros, ser ordenada en base a prioridades, objetivos, metas y ser modulada en los centros corticales superiores. Pues bien, la hipofuncin de los receptores NMDA y el hecho de que no puedan ejercer sus efectos inhibitorios en las diferentes rutas que conectan tlamo y crtex, provoca que los filtros no funcionen bien: el paciente recibe demasiada informacin, desordenada y catica Aado un breve resumen de de la actividad disfuncional en estas vas, tomado de la revista Clnica y Salud (versin impresa ISSN 1130-5274) Clnica y Salud v.21 n.3 Madrid 2010 VAS CRTICO-ESTRIADA Y CRTICO-ACCUMBENS Y VAS TLAMOCORTICALES : Las dos primeras forman parte del brazo descendente del haz crtico-estriado-tlamo-cortical (CSTC) mientras que las terceras constituyen el brazo ascendente de vuelta del mismo (as, el nombre tan largo de este haz caracteriza al bucle que va de la corteza al estriado, del estriado al tlamo y de este de vuelta a la corteza) Habitualmente las proyecciones glutamatrgicas descendentes finalizan sobre neuronas gabargicas en el estriado, que a su vez proyectan al tlamo creando un filtro sensorial (es decir, como

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vimos que pasaba en otros lugares, las neuronas que sueltan el neurotransmisor excitador glutamato, estimulan a otras que sueltan el neurotransmisor inhibidor GABA) La hipofuncin del receptor NMDA en los haces CSTC provoca la reduccin de la funcin inhibitoria del filtro talmico (al haber poco GLU, tambin hay poco GABA, con lo cual la inhibicin no funciona, el filtro no hace su trabajo) lo que puede dar lugar a un exceso de informacin sensorial en el crtex, apareciendo de esta manera sntomas positivos de la Esquizofrenia. Adems de esto, cabe sealar el efecto de la hiperactividad dopaminrgica mesolmbica explicado con anterioridad, que en los haces CSTC reduce aun ms la efectividad del filtro talmico, haciendo que demasiada informacin escape al crtex cerebral de manera difusa, contribuyendo de esta manera a la produccin de alucinaciones y otros sntomas corticales como los negativos, afectivos y cognitivos. VA CORTICOTALMICA : Es una va glutamatrgica que aporta entradas sensoriales al tlamo desde el crtex. Una hipofuncin de los receptores de NMDA a este nivel provoca una disregulacin de la informacin que llega al crtex debido a una sobrecarga y malfuncionamiento de las entradas glutamatrgicas corticales directamente desde el filtro talmico (y, claro, como el filtro no funciona adecuadamente y las conexiones abajo-arriba estn alteradas las conexiones que vuelven de nuevo al tlamo procedentes de un crtex sobre-excitado, tampoco funcionan adecuadamente) VAS CORTICOCORTICALES: Las neuronas piramidales se conectan entre s mediante glutamato. Teniendo en cuenta la hiptesis de la Esquizofrenia del receptor glutamatrgico hipofuncionante, existira una comunicacin corticocortical disfuncional catica, pudiendo dar lugar a la aparicin de sntomas de Esquizofrenia. Algunos haces pueden estar hipo-activados:

Cortex prefrontal dorsolateral CPFDL

HIPO-ACTIVACIN

Cortex prefrontal vetromedial CPFVM

Otros hiper-activados: HIPER-ACTIVACIN Cortex orbito-frontal COF Cortex prefrontal vetromedial CPFVM

Y en otros circuitos se da una mezcla de ambas cosas: hipo-activacin Cortex orbito-frontal COF hiper-activacin Cortex prefrontal dorsolateral CPFDL

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HIPOTESIS NEURODEGENERATIVA EN LA ESQUIZOFRENIA

De acuerdo, hemos ido matizando cada vez ms. En la esquizofrenia la transmisin de dopamina es catica, debido probablemente a que la modulacin del glutamato sobre ella no funciona adecuadamente, debido probablemente a su vez a que el receptor de glutamato NMDA esta escacharradoPero por qu? La triste realidad es que no lo sabemos, si bien es cierto que podemos aportar algunas hiptesis. En bastantes ocasiones (pero no en todas) el curso de la enfermedad es progresivo: Fase 1: Del nacimiento a la adolescencia: EstadIo en gran medida asintomtico. El paciente funciona al 100% Fase 2: De Adolescencia-20 aos: Progresa a un estado prodrmico de excentricidad e inicio de sntomas negativos sutiles Fase 3: De 20 aos-40 aos: Fase activa de la enfermedad, con brotes agudos y remisiones, el paciente ya no recupera del todo el mismo nivel de funcionamiento tras las sucesivas recadas. Fase 4: De 40 aos- en adelante: Fase habitualmente estable de funcionamiento social pobre con sntomas negativos y cognitivos prominentes, con algunos altibajos, pero habitualmente con considerable descenso del nivel de funcionamiento. A esta fase a veces se la denomina de agotamiento Una de las tentativas de explicacin de estos datos, es la hiptesis neurodegenerativa de la esquizofrenia. Numerosas causas podran subyacer a la muerte neuronal en esta enfermedad, tanto genticas (por ejemplo una programacin gentica anormal de apoptosis) como ambientales (anoxia prenatal, infecciones, toxinas). Sin embargo una de la explicaciones ms potente para explicar la muerte neuronal (no solo en la esquizofrenia, sino en otras degenerativas como el Parkinson o el Alzheimer) es la hiptesis de la excito-toxicidad

EXCITOTOXICIDAD MEDIADA POR GLUTAMATO

El Glutamato ha sido involucrado en la patognesis de algunos trastornos neuropsiquitricos, como la Esclerosis Lateral Amiotrfica (ELA), algunos tipos de epilepsia, la enfermedad de Huntington, algunas formas de demencia y la esquizofrenia. Tambin ha sido implicada en las consecuencias neuropatolgicas de trastornos la isquemia y la hipoxia. En la mayora de los casos se considera que el proceso patolgico se debe a un incremento en los niveles intracelulares de glutamato, lo cual puede suceder por variedad de motivos: exposicin a toxinas, drogras, procesos inmunolgicos etc Este incremento de glutamato en la neurona puede conducir a su muerte. El proceso sera como sigue: 1. Diferentes procesos patolgicos conducen a una excesiva actividad glutamatrgica, producindose la entrada masiva de calcio en la clula 2. El calcio puede activar enzimas potencialmente destructivas, ya que provocan radicales libres (mirad el dibujito del radical libre en la figura 9.49, es buensimo). El proceso de entrada de calcio en la clula, aunque puede prvocar sntomas como mana o psicosis, es potencialmente reversible al inicio del proceso

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3. Sin embargo, a medida que pasa el tiempo, los radicales libres se producen cada vez en mayores cantidades y destruyen las dendritas, acabando por destruir la membrana celular y puntos clave de la neurona, como las mitocondrias, que se encargan de la produccin de energa, produciendo asi la muerte neuronal

HIPTESIS DEL NEURODESAROLLO EN LA ESQUIZOFRENIA

La esquizofrenia es mucho ms frecuente en los casos en los que han existido complicaciones prenatales: desde infecciones virales a inanicin, procesos inmunolgicos, anoxia fetal u otras complicaciones en el partoTodos estos factores de riesgo podran llevar a un proceso neurodegenerativo adquirido que interfiriera en el neurodesarrollo. Adems estos procesos de desarrollo anormal podran estar en cierta medida determinados por los genes, ya que existe una fuerte concordancia gentica para esta enfermedad (alrededor del 50% en gemelos monocigticos) o, lo que es ms probable, darse una interaccin entre factores genticos y ambientales. No tenemos que pensar en una nica causa subyacente: pueden ser procesos diversos los que lleven a irregularidads durante el desarrollo que provoquen una susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Por ejemplo, la excito-toxicidad de la que hemos hablado anteriormente podra ocurrir en etapas tempranas, generando que la conexin entre hipocampo y crtex sea escasa o anormal. Estas anormalidades podran permanecer latentes hasta la adolescencia tarda, momento en que se produce una poda y reestructuracin sinptica profundas: en estos momentos saldran a la luz estos problemas en el desarrollo.

GENES QUE AFECTAN A LA CONECTIVIDAD Y A LA SINAPTOGNESIS

Lo primero que hay que decir es que no existe tal cosa como un gen que provoca esquizofrenia. Sin embargo s que se ha constatado repetidamente que existen determinados genes que predisponen a la formacin de circuitos anormales y a irregularidades en la transmisin de informacin que podran dar lugar, en presencia de otras circunstancias desencadenantes a la aparicin de esquizofrenia. Los genes pueden ser necesarios, pero, por fortuna no son suficientes para desarrollar la enfermedad: es lo que se conoce como susceptibilidad. Hay bastantes genes de susceptibilidad a la esquizofrenia. No se conoce con exactitud el mecanismo de accin de estos genes: si codifican protenas anormales o si simplemente no conectan o desconectan sus protenas en el momento adecuado del neurodesarrollo. Tampoco se conoce que combinacin o combinaciones de genes son necesarias para el desarrollo de la esquizofrenia. Vamos a ver, no obstante algunos candidatos y su modo de actuacin

DISCONECTIVIDAD
DISC-1: El nombre de esta protena (disrupted in schizofrenia: interrumpida en esquizofrenia) se refiere a la interrupcin del gen que la regula y est relacionada con la neurognesis, la migracin y la organizacin del rbol dendrtico, por lo cual es presumible que estos procesos no van del todo bien en las personas con esta protena inactiva Neuroregulina: relacionada con la migracin neuronal, la gnesis de clulas gliales y la mielinizacin, por lo cual anormalidades en su produccin pueden alterar estos procesos Por supuesto que una conectividad inadecuada durante el desarrollo puede causar impacto en el funcionamiento del cerebro de por vida.

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SINAPTOGENESIS ANORMAL
Debido a la gran plasticidad de nuestro cerebro, la sinaptognesis, consolidacin de sinapsis y reorganizacin de la mismas son procesos que continan de por vida, por lo cual los genes que afectan a la formacin de sinapsis (y que estn alterados en la esquizofrenia) pueden afectar a la funcin cerebral en diferentes momentos. Estos genes son, adems de la neuroregulina y de la DISC-1, vistos ms arriba, el BDNF (factor neurotrfico derivado del cerebro) y la disbindina, implicada en la citoarquitectura de las dendritas. Programas genticos anormales para cualquiera de estos genes (o una combinacin de ellos) afectan a estos importantes procesos potenciando el riesgo de esquizofrenia

RECEPTORES NMDA, RECEPTORES AMPA Y SINAPTOGNESIS

Disbindina, DISC-1 y neuroregulina, estn tambin involucradas en el fortalecimiento de las sinapsis glutamatrgicas. Si os acordis del curso pasado, en fisiologa de la conducta, cuando vimos el captulo de la memoria, exista un proceso llamado PLP (potenciacin a largo plazo). Por decirlo de una manera un poco simple y saltndonos algunos pasos, cuando el receptor NMDA est en funcionamiento, se desarrollan una serie de procesos que desencadenan la insercin en la membrana celular de otro tipo de receptores de glutamato, los receptores AMPA. Esto desencadena otra serie de procesos de acuse de recibo y se fortalecen los vnculos entre neuronas, no de una forma metaforica sino estructuralmente. De esa manera la sinapsis se hace fuerte y engorda: un maravilloso ejemplo de la plasticidad cerebral. Si los genes que regulan el fortalecimiento de las sinapsis glutamatrgicas no funcionan, entonces se puede producir una hipofuncin de los receptores NMDA, un descenso de la PLP y una menor insercin en la membrana de receptores AMPA, produciendo en consecuencia sinapsis delgaduchas y dbiles. Esto puede ser desastroso cuando se produce la poda y reestructuracin sinptica en la adolescencia. El cerebro acta en esta etapa como un astuto jardinero, arreglando aqu y all y desechando lo que sobra. Normalmente casi la mitad de las sinapsis son eliminadas en la adolescencia, se trata de una poda en toda regla. Pero, si estos procesos no funcionan bien y se eliminan sinapsis que son dbiles, pero que son crticas e importantes, se incrementa el riesgo de esquizofrenia.

CONVERGENCIA DE LOS GENES DE SUSCEPTIBIL IDAD SOBRE LAS SINAP SIS DE GLUTAMATO
Pero los genes de susceptibilidad a la esquizofrenia afectan de otros modos a la transmisin glutamatrgica. Por ejemplo, el gen DAOA activa a la enzima DAO, que elimina al cotrasmisor d-serina. Si la actividad de la DAO se incrementa, cabe pensar que los niveles de d-serina disminuyan y como hace falta para que funcione el receptor NMDA.ya veis que delicado y preciso es todo en nuestro rgano pensante. Otro ejemplo: la disbidina regula la actividad de Vglut, el transportador vesicular para glutamato y tambin afecta, al igual que otros genes de susceptibilidad para la esquizofrenia a la transmisin glutamatrgica mediada por canal metabotrpico. Disbindina y neuroregulina, median muchos procesos de fijacin, recambio, y sealizacin en las sinapsis glutamatrgicas y especficamente en los receptores NMDA. Adems, como todo est interrelacionado en nuestro cerebro, otros neurotransmisores, como la dopamina o el GABA pueden funcionar peor

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debido a la accin de estos genes o a la desregulacin del glutamato, que les afecta tambin en los circuitos en que interactan. Una combinacin suficiente de influencias genticas y ambientales durante el neurodesarrollo, junto con estresores ambientales como desencadenantes en la adolescencia, pueden conducir a la esquizofrenia. Es importante decir que lo ms posible, es que ninguno de estos factores aisladamente cause la enfermedad. La esquizofrenia es posiblemente una de las enfermedades ms complejas que existen y se debe a un proceso multicausal con toda probabilidad.

NEUROIMAGEN DE CIRCUITOS EN LA ESQUIZOFRENIA

Resulta muy interesante y prometedor estudiar el cerebro de los pacientes esquizofrnicos mediante neuroimagen funcional y de ese modo ver que reas se activan de manera diferente respecto a los individuos sanos. Especialmente importante para la investigacin es el hecho de que a veces se encuentra que hermanos de pacientes, que no padecen la enfermedad, pero que sin embargo comparten genes de susceptibilidad, presentan a menudo anormalidades funcionales: es lo que se conoce como endofenotipo biolgico: existen marcas de susceptibilidad en ambos hermanos, sin embargo, en uno de ellos, no se han dado todo el conjunto de circunstancias que desembocaran en una esquizofrenia. Tambin la neuroimagen funcional tiene el potencial de desenmascarar endofenotipos en pacientes presintomticos, lo cual podra ser un factor muy importante de prevencin. An queda, no obstante mucho por investigar. En las imgenes de la pgina siguiente, podemos ver algunos de los hallazgos ms importantes

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En el caso de los pacientes con esquizofrenia, los resultados indican que hay tanto una hiperactivacin (por excesivo consumo de recursos) como una hipoactivacin (debido a que estos no son empleados de forma apropiada y sostenida) de el cortx prefrontal dorsolateral al realizar este tipo de tareas cognitivas, como podemos ver en la figura de la pgina siguiente.

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Otra regin muy importante que se ha observado repetidamente en estudios de neuroimagen funcional con pacientes esquizofrnicos, es una disfuncin en los circuitos que regulan la identificacin y valoracin de estmulos emocionales y seleccionan la respuesta adecuada. Se conoce a este circuito como sistema ventral e incluye reas del cortx prefrontal, orbital y medial, adems de la amgdala y el acumbens. En los pacientes con esquizofrenia la amgdala presenta una activacin anmala ante estmulos faciales emocionales: ante una fotografa con expresin de temor, la amgdala de un participante control, se activara, la de un paciente esquizofrnico presentara una activacin mucho menor. Por el contrario, ante una expresin facial neutra podra activarse la amgdala de un paciente esquizofrnico en mayor medida que la de un sujeto control. Parece claro que el acceso a la informacin emocional en los pacientes esquizofrnicos est alterado y de la misma manera que suceda con la disfuncin en circuitos cognitivos, es posible visualizar mediante neuroimagen el endofenotipo biolgico subyacente de activacin de la amgdala, pudiendo esto ser de ayuda para los clnicos e investigadores a la hora de identificar y entender los sntomas emocionales de estos pacientes.

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Amigdala hipoactivada: paciente esquizofrnico

Amigdala hiperactivada: paciente control

Amigdala hiperactivada: paciente esquizofrnico

Amigdala hipoactivada: paciente control