ENCYCLOPDIE MDICO-CHIRURGICALE 17-161-C-10

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Effets indsirables neurologiques causs par les mdicaments

G Geraud JL Montastruc MC Arn-Bes C Brefel PA Delpla N Fabre JM Faucheux O Rascol JM Senard
R s u m . La plupart des symptmes et signes rencontrs en neurologie peuvent tre induits par des mdicaments. Linstallation insidieuse des troubles et une symptomatologie souvent trs proche de la maladie neurologique idiopathique rendent ce type de diagnostic parfois difficile. Do la bonne rgle de penser systmatiquement une pathologie iatrogne. Sont abords successivement les cphales aigus et chroniques, les troubles de la mmoire passagers et durables, les encphalopathies mdicamenteuses, les crises comitiales, les syndromes parkinsoniens, les tremblements, myoclonies, dyskinsies et autres mouvements anormaux, les troubles de la vision, du got, de lodorat, de laudition et de lquilibre, les neuropathies, les atteintes mdullaires et musculaires, myopathies et syndromes myasthniques.

Introduction
Reconnatre et tablir le rle dun mdicament dans la survenue dun symptme neurologique savre difficile en raison des caractristiques mmes de ce type de pathologie. Les troubles sinstallent le plus souvent de faon insidieuse ; le tableau dorigine mdicamenteuse ressemble frquemment la maladie neurologique idiopathique ; le mdicament nagit parfois que comme rvlateur de la maladie neurologique sous-jacente ; enn, notre ducation et notre culture mdicales ne conduisent pas rechercher systmatiquement, devant toute pathologie, une tiologie mdicamenteuse. La pharmacovigilance correspond la dtection, lvaluation, la comprhension et la prvention des risques deffets indsirables des mdicaments dlivrs avec ou sans ordonnance. Elle est une tape indispensable dans ltude de tout mdicament aprs sa commercialisation. En effet, si les essais cliniques sont adapts la validation de lefficacit clinique du mdicament, ils ne permettent pas la dtection des effets indsirables de faible frquence (en gnral infrieure 1/1 000 traitements). La pharmacovigilance, par ses mthodologies exprimentales, cliniques ou pidmiologiques, permet loptimisation du rapport bnce/risque de tout mdicament. Lapproche diagnostique et tiologique des effets indsirables neurologiques mdicamenteux doit tre facilite par les centres rgionaux de pharmacovigilance. Ceux-ci, ct de leur rle dinformation du prescripteur sur les effets indsirables, tablissent des critres dimputabilit qui constituent un outil analytique permettant de prciser la relation de cause effet entre la survenue de leffet indsirable et la prise du mdicament. En

combinant deux types de critres, chronologiques et smiologiques [13], on dtermine limputabilit intrinsque (i) classe en cinq catgories : paraissant exclue (i0), douteuse (i1), plausible (i2), vraisemblable (i3), trs vraisemblable (i4). Les critres chronologiques tiennent compte du dlai dapparition de leffet indsirable et de son volution par rapport ladministration et/ou la suppression du mdicament suspect. La rcidive de leffet indsirable lors de la radministration du mdicament suspect constitue un excellent argument diagnostique. On tablit les critres smiologiques sur lexclusion dautres causes possibles et sur la recherche dventuels caractres spciques au mdicament responsable. On complte enn lanalyse de pharmacovigilance par limputabilit extrinsque correspondant la connaissance bibliographique de la survenue de leffet indsirable en cause lors de la prise du mdicament. Il existe une obligation lgale de signalement au centre rgional de pharmacovigilance pour tout mdecin ayant constat un effet indsirable grave (cest--dire, selon la dnition officielle : ltal, susceptible de mettre la vie en danger, entranant une invalidit ou une incapacit ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation) ou inattendu (cest--dire non mentionn sur le dictionnaire Vidal). En dpit de cette obligation, en labsence dexhaustivit, beaucoup deffets indsirables ne sont pas notis. Il devient ds lors impossible destimer lincidence relle dun effet indsirable. Seules les enqutes pharmacopidmiologiques type cohorte ou cas-tmoin permettent dvaluer cette dimension. Malheureusement, elles restent rares car longues et coteuses. Dans le cas des effets indsirables neurologiques, on ne dispose dans la majorit des cas que dobservations ponctuelles sans notion pidmiologique concluante.

Gilles Geraud : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Marie-Christine Arn-Bes : Praticien hospitalier. Pierre-Andr Delpla : Praticien hospitalier. Nelly Fabre : Praticien hospitalier. Jean-Marc Faucheux : Praticien hospitalier. Jean-Louis Montastruc : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Christine Brefel : Praticien hospitalier. Service de neurologie et explorations fonctionnelles, centre hospitalier universitaire de Toulouse-Rangueil, 31403 Toulouse cedex 4, France. Olivier Rascol : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Jean-Michel Senard : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service de pharmacologie clinique, facult de mdecine de Toulouse, France. Elsevier, Paris Toute rfrence cet article doit porter la mention : Geraud G, Montastruc MC, Arn-Bes MC, Brefel C, Delpla PA, Fabre N, Faucheux JM, Rascol O et Senard JM. Effets indsirables neurologiques causs par les mdicaments. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Neurologie, 17-161-C-10, 1999, 20 p.

Cphales causes par les mdicaments

Les cphales causes par les mdicaments posent par leur frquence un problme de sant publique qui reste toutefois mal valu, faute denqutes pidmiologiques satisfaisantes. La responsabilit dun mdicament dans lapparition dune cphale, symptme trs rpandu dans la population gnrale, nest pas toujours facile tablir. Avec lInternational Headache Society (IHS) [72], on peut distinguer plusieurs circonstances dapparition dune cphale aprs utilisation dun mdicament. La cphale peut survenir lors de lutilisation aigu dun mdicament prescrit pour tout autre symptme, ou bien survenir dans un contexte dutilisation chronique de mdicaments. Dans ce dernier cas, il sagit dune consommation chronique, souvent abusive et par automdication, de mdicaments vise symptomatique prescrits pour une cphale prexistante. La cphale peut alors tre lie la prise du mdicament ou bien son arrt brutal (cphale de sevrage).

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EFFETS INDSIRABLES NEUROLOGIQUES CAUSS PAR LES MDICAMENTS

Neurologie

Cphales lies lutilisation aigu de mdicaments

Lapprciation dun lien de causalit entre la prise dun mdicament et la survenue dune cphale savre difficile dans les tudes de pharmacovigilance du fait de biais mthodologiques : mconnaissance du nombre total de patients utilisant ce mdicament, peu ou pas de description de la cphale, antcdents de cphales non mentionns (la survenue de la cphale pourrait tre fortuite), absence dtude contre placebo. Pour lIHS, les critres retenus sont : la survenue de la cphale dans un intervalle de temps donn aprs la prise dune substance (mdicamenteuse ou autre), la ncessit dune dose minimale, la survenue de la cphale au moins trois fois, et dans au moins la moiti des prises, et enn la disparition de la cphale quand la substance est limine. Les exemples donns sont la cphale induite par les nitrates ou nitrites (cphale du hot-dog ), par le glutamate monosodique (syndrome du restaurant chinois ), par le monoxyde de carbone et lalcool. Il nest pas fait mention de mdicaments dans ces critres IHS. travers la littrature, les mdicaments incrimins sont nombreux et appartiennent des classes trs diverses, suggrant une grande varit de mcanismes lorigine de la cphale. La cphale induite par les mdicaments peut tre isole, ou sintgrer dans des tableaux neurologiques tels que mningite aseptique ou hypertension intracrnienne bnigne.

Action sur les rcepteurs histaminiques

Par cette action, la mpyramine (Nortussinet, Triaminict) et la cimtidine (Tagamett) pourraient provoquer une vasodilatation des artres mninges.

Action sur les endothlines

Les endothlines sont des peptides vasoconstricteurs, synthtiss par les cellules endothliales. Des mdicaments tels que le lithium, les inhibiteurs de la cyclo-oxygnase (indomtacine, naproxne) ont une action sur lendothline. Cette action est vraisemblablement complexe, ces mdicaments pouvant causer des cphales, mais savrer efficaces dans le traitement de certaines cphales.

Autres mcanismes
Sur des terrains prdisposs, comme les migraineux, certains mdicaments pourraient provoquer des cphales en agissant sur la production de monoxyde dazote (NO) ou de glutamate.

Cphales sintgrant dans un contexte neurologique complexe

Des mdicaments peuvent tre lorigine de complications neurologiques ralisant des tableaux cliniques dans lesquels la cphale est un symptme dominant.

Mdicaments en cause
Dans une tude de pharmacovigilance [10], portant sur prs de 10 000 cas de cphales induites par les mdicaments, les quatre mdicaments le plus frquemment responsables sont par ordre dcroissant lindomtacine (Indocidt), la nifdipine (Adalatet), la cimtidine (Cimtidinet, Tagamett) et latnolol (Atnololt, Tnorminet). Mais si on rapporte, quand cela est connu, lincidence de la cphale aux quantits de mdicaments vendues, on trouve alors par ordre dcroissant la zilminidine, un antidpresseur bloquant la recapture de la srotonine, retir du march ; lacide nalidixique (Ngramt ), le trimthoprime (Bactrimt , Eusaprimt ), la grisofulvine (Fulcinet, Grisfulinet). Les mdicaments provoquant des migraines sont dans cette tude, toujours par ordre de frquence, la cimtidine, lthinylestradiol + norgestrel, lthinylestradiol + actate de northistrone, et latnolol. Ainsi des mdicaments aussi varis que des anti-inammatoires (indomtacine), des inhibiteurs calciques (nifdipine), des inhibiteurs histaminiques H 2 (cimtidine), des antibactriens (acide nalidixique, trimthoprime), des antifungiques (grisofulvine) et enn des btabloquants (atnolol) peuvent tre lorigine de cphales. La responsabilit de ce dernier mdicament (atnolol) est dautant plus tonnante, quil sagit dun btabloquant dpourvu dactivit sympathomimtique dont on a prconis lutilisation dans le traitement prophylactique de la migraine. Les contraceptifs oraux (CO) mritent une mention particulire car leur responsabilit dans la survenue de cphales, et particulirement de migraines, reste controverse. Les rsultats des tudes ce sujet sont contradictoires, suivant quelles proviennent de centres spcialiss dans la migraine ou spcialiss dans la contraception [159]. Quatre tudes contre placebo nont pas montr de diffrence dans la survenue de cphales entre le groupe sous CO et le groupe sous placebo [159]. Sous linuence des CO, la migraine est tantt exacerbe, tantt amliore, tantt inchange. La migraine peut apparaitre pour la premire fois linitiation de la contraception orale, particulirement chez des femmes ayant une histoire familiale de migraine, mais elle peut aussi survenir aprs une utilisation prolonge de CO. Rarement, les crises surviennent tout au long du cycle, lies une dose trop faible dthinylestradiol et/ou trop forte de progestatif. Le plus souvent, les crises surviennent lors de la semaine dinterruption du CO, pendant laquelle se produit un effondrement de la stimulation estrognique, souvent plus brutal quau cours dun cycle spontan. La survenue de ces crises est alors efficacement prvenue par un supplment destradiol, administr par voie cutane pendant la semaine dinterruption du contraceptif [38]. Les mdicaments peuvent tre responsables soit dune cphale isole, soit dune complication neurologique dans laquelle sintgre une cphale dominant le tableau clinique.

Hypertension intracrnienne bnigne

Il sagit dune cause rare, mais importante reconnatre en raison du risque fonctionnel visuel. Les mdicaments en cause sont [6] : la minocycline et autres cyclines, utiliss dans le traitement de lacn ; la vitamine A et drivs par voie orale : lisotrtinone (Roaccutanet), la trtinone (Vesanodt) ; lacide nalidixique (Ngramt) ; lhormone de croissance biosynthtique ; le sevrage des corticodes. De nombreux autres mdicaments sont cits, le danazol (Danatrolt), la lvothyroxine (Lvothyroxt), le lithium, la nitrofurantone, les uoroquinolones, lamiodarone(Cordaronet), le cotrimoxazole (Bactrimt), la ciclosporine, la trinitrine.

Mningite aseptique
Les anti-inammatoires non strodiens (AINS) sont le plus souvent cits [7], parfois lorigine de mningites rcurrentes. Il est impossible destimer la frquence exacte de cet effet indsirable, nombre de ces mdicaments tant achets sans ordonnance. Des antibiotiques : pnicilline, trimthoprimesulphamthoxazole, cphalosporines, peuvent tre responsables de mningite aseptique, ainsi que lazathioprine (Imurel t ), la sulfasalazine (Salazopyrinet), la carbamazpine (Tgrtolt). Les immunoglobulines polyvalentes peuvent tre lorigine dune mningite aseptique, parfois dapparition retarde, indpendante du dbit de la perfusion et de la spcialit utilise. La mningite aseptique doit tre ici diffrencie de la cphale isole, dose-dpendante, contemporaine de la perfusion et cdant aux antalgiques. Le terrain semble jouer un rle dans les mningites aseptiques iatrognes. Ainsi la mningite aseptique des AINS se rencontre surtout dans les connectivites. Le mcanisme de la mningite reste obscur : irritation chimique directe ou raction dhypersensibilit aigu mettant en jeu une rponse immune humorale spcique dun antigne.

Autres
Nous ne ferons que citer les thrombophlbites, les accidents vasculaires crbraux et autres pathologies neurologiques provoques par les mdicaments, la cphale ntant dans ce cas quun lment contingent du tableau clinique.

Cphales lies lutilisation chronique de mdicaments

Avec lIHS, on peut distinguer deux types de cphales : celles lies labus chronique de mdicaments symptomatiques, prescrits pour une cphale prexistante, et celles lies au sevrage mdicamenteux.

Cphale isole : mode daction des mdicaments

Les mcanismes par lesquels un mdicament peut induire une cphale sont purement hypothtiques. Ils sont probablement multiples, comme en tmoigne la diversit des mdicaments responsables, et ncessitent sans doute un terrain prdispos.

Cphales avec abus de traitements symptomatiques

Lutilisation abusive et rpte dantalgiques, ou autres traitements symptomatiques dune cphale prexistante, peut conduire une cphale chronique quasi quotidienne. Il sagit dun vritable problme de sant publique, encore mal connu, complexe car interviennent la nature de la cphale prexistante, laction de mdicaments souvent multiples, des dispositions psychologiques... La plupart des centres spcialiss dans les cphales rapportent lexistence dune cphale chronique avec abus mdicamenteux [45, 161] chez 5 10 % des patients. Lincidence dans la population gnrale nest pas connue avec prcision. Les arguments en faveur du rle de labus mdicamenteux dans la prennisation de la cphale sont indirects : le sevrage rduit la frquence de

Action sur le calibre des artres crbrales

Les mdicaments vasodilatateurs mettraient en jeu des structures sensibles de la paroi des vaisseaux. Cest ainsi quon explique les cphales induites par les drivs nitrs (trinitrine), certains inhibiteurs calciques, nifdipine (Adalatet), nitrenpidine (Baypresst, Nidrelt), certains bronchodilatateurs : thophylline, terbutaline (Bricanylt).
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la cphale, et labus de mdicaments peut conduire une cphale quotidienne chronique [42, 102, 149]. Alors que lIHS retient une dure de labus mdicamenteux devant tre suprieure ou gale 3 mois, la revue de la littrature [45] montre en fait la trs longue dure de labus mdicamenteux (10 ans en moyenne) et de la cphale quotidienne (6 ans en moyenne).

Mdicaments en cause
LIHS retient deux catgories de mdicaments : lergotamine et les antalgiques et dnit les doses ncessaires. Pour lergotamine, la dose quotidienne par voie orale doit tre suprieure ou gale 2 mg, et par voie rectale suprieure ou gale 1 mg. Pour les antalgiques, la posologie retenue est une dose mensuelle suprieure ou gale 50 g daspirine ou dun antalgique quivalent, ou bien une quantit suprieure ou gale 100 comprims dantalgiques combins des barbituriques ou autres composs non opiacs. Ces critres semblent en ralit difficiles appliquer, car selon les enqutes pidmiologiques [45], les patients utilisent en moyenne 5 comprims ou suppositoires par jour, correspondant la prise simultane de deux six composs pharmacologiques diffrents. Le paractamol est lanalgsique le plus frquemment utilis, suivi par laspirine. Outre des antalgiques, ou de lergotamine, certains mdicaments contiennent de la cafine, des drivs pyrazols, ou des barbituriques. Nombre de ces mdicaments sont achets sans ordonnance. De plus, les patients utilisent souvent dautres mdicaments comme tranquillisants, opiodes, laxatifs [39] rendant difficile limputabilit de la cphale aux seuls antalgiques et lergotamine.

dautres pathologies (par exemple les rhumatismes chroniques) [87] que chez ceux qui nen abusent pas. Cest donc pour traiter une cphale prexistante que le patient va abuser de mdicaments. Dans une mta-analyse de 29 tudes portant sur 2 612 patients prsentant une cphale chronique avec abus de mdicaments, la cphale prexistante tait, dans la majorit des cas, une migraine (65 % des cas), loin devant la cphale de tension (27 % des cas) ou les autres types de cphales (8 %) [45]. Il semble ainsi que lhistoire naturelle dune migraine pisodique, et un moindre degr dune cphale de tension pisodique, puisse tre modie par lutilisation frquente de mdicaments au point de donner une cphale quotidienne chronique [103]. Mathew [100] a dcrit la transformation chez certains patients dune migraine pisodique, dans la majorit des cas sans aura, en une cphale plus frquente o les signes associs (nauses, phonophobie et photophobie) deviennent moins svres, et qui nit par ressembler une cphale de tension chronique sur laquelle peuvent venir se greffer des crises de migraine. Dans 70 % des cas, il existe un abus mdicamenteux. Si lon hospitalise les patients, et on supprime labus de mdicaments, dans 60 % des cas, la cphale quotidienne disparat [45, 103]. Mais dans la transformation dune cphale pisodique en cphale quotidienne chronique, labus mdicamenteux nest pas toujours retrouv. Certains patients peuvent continuer souffrir de cphales chroniques malgr larrt de labus mdicamenteux. Ces faits impliquent lintervention dautres facteurs, au premier rang desquels se situent des facteurs psychopathologiques : dpression, mais aussi troubles de la personnalit (hypocondrie, anxit) [100].

Physiopathognie
Lutilisation chronique de mdicaments met en jeu des mcanismes de tolrance, dhabituation et de dpendance. La tolrance est la diminution de lefficacit dun mdicament pour une mme dose, conduisant des posologies plus leves pour obtenir le mme degr defficacit. Lhabituation et la dpendance sont respectivement le besoin psychologique et physique dutiliser le mdicament de manire rpte. Ainsi sexplique, de manire gnrale, la survenue dabus mdicamenteux. En matire de cphales, dautres lments interviennent : les mdecins recommandent aux patients de prendre le mdicament le plus tt possible aprs linstallation de la cphale. Des cphales, mme lgres sont ainsi traites, le patient vivant dans la crainte de voir ses activits sociales et professionnelles altres si la douleur devenait plus intense. Certains utilisent mme les traitements symptomatiques de manire prventive. Mais la responsabilit directe de labus mdicamenteux dans la chronicisation de la cphale savre hypothtique, notamment en labsence dtude contre placebo. Les mcanismes pharmacocintiques et pharmacodynamiques demeurent obscurs [77, 161]. Un lien entre demi-vie du mdicament et apparition de la cphale na pas t prcisment tabli. Un rebond de la cphale (sevrage court terme), quand le taux sanguin du mdicament diminue, crant un cercle vicieux a t propos sans preuve scientique. Sur le plan pharmacodynamique, une action discontinue au niveau des rcepteurs pourrait contribuer lentretien de la cphale : sensibilisation priphrique avec modication des terminaisons nerveuses ou sensibilisation des rcepteurs centraux avec modication de la rgulation de la nociception. Une action centrale a t galement discute (action sur la noradrnaline, la srotonine, les endorphines, action sur la nociception et lhumeur). Labus mdicamenteux rendrait inefficace les traitements prophylactiques de la cphale prexistante [103] par un mcanisme inconnu. Lergotamine pourrait agir par un mcanisme vasculaire : vasoconstriction artrielle faisant cesser la cphale, suivie dune vasodilatation ractionnelle lorigine de la cphale.

Caractres cliniques de la cphale

Seule la cphale lie labus dergotamine a t clairement individualise, les premires descriptions remontant aux annes 1950. Les critres de cette cphale ont t repris par lIHS : la cphale est diffuse, pulsatile, se distinguant de la migraine par labsence de symptmes associs. Ces critres distinctifs entre migraine et cphale lie lergotamine sont en pratique difficiles discerner ; seul larrt de labus dergotamine permettra de faire la diffrence. Quant la cphale lie aux antalgiques, on ne lui reconnat pas de caractres cliniques particuliers.

Cphales lies au sevrage mdicamenteux

Cette cphale, suivant les critres IHS, survient aprs une utilisation quotidienne forte dose dune substance (mdicament ou autre) pendant une dure dau moins 3 mois. La cphale est conditionne par lutilisation de cette substance : survenue de la cphale dans les heures qui suivent son limination, rapparition lors dune nouvelle introduction, disparition larrt total.

Mdicaments et autres substances en cause

LIHS retient comme cause de cphale le sevrage aprs utilisation chronique dergotamine, de cafine, et dopiacs.
Ergotamine

La cphale est prcde dun abus quotidien dergotamine (prise orale 2 mg, prise rectale 1 mg) et survient dans les 48 heures aprs larrt du mdicament (critres IHS).
Cafine

Cette substance entre dans la composition dun trs grand nombre de mdicaments contenant de lergotamine ou des antalgiques. Selon les critres IHS, la cphale survient, chez un patient consommant quotidiennement de la cafine en quantit suprieure 15 g par mois, dans les 24 heures aprs la dernire prise de cafine et est soulage en 1 heure par lingestion de 100 mg de cafine. Des tudes bien conduites, en double aveugle, ont conrm lexistence dun syndrome de sevrage avec cphales, aprs larrt brutal de la consommation de cafine, mme chez des consommateurs modrs (2,5 tasses de caf/jour) [162].
Opiacs

Traitement des cphales avec abus mdicamenteux

Si les buts de ce traitement sont bien tablis : arrt de labus mdicamenteux, traitement des symptmes du sevrage et ventuellement mise en route dun traitement prophylactique de la cphale primitive, il ny a, en revanche, pas de consensus sur les moyens de ce traitement. Suivant les auteurs, le sevrage mdicamenteux peut tre brutal ou progressif, tre ralis lors de consultations ou en hospitalisation [75, 135]. Il nexiste pas dtude comparant entre elles ces diffrentes mthodes. La prise en charge psychologique conditionne en grande partie le succs du sevrage. Les recommandations thrapeutiques varient considrablement suivant les tudes [ 4 5 ] . Lamitriptyline est le mdicament le plus largement utilis, des doses variables (10 50 mg/j). Dautres traitements sont proposs, mdicamenteux : cyproheptadine [135], valproate de sodium [101], ou non mdicamenteux comme la stimulation lectrique [74]. La cphale lie au sevrage peut tre traite par naproxne [75] ou aspirine par voie intraveineuse (IV). La voie parentrale savre en effet prfrable la voie orale (PO) quutilisait le patient lors de labus mdicamenteux. Chez les migraineux, il est propos de traiter la cphale lie au sevrage par la dihydroergotamine par voie IV [160] ou le sumatriptan par voie sous-cutane (SC) [44] si ces mdicaments ntaient pas utiliss auparavant de manire abusive. Les nauses du syndrome de sevrage sont habituellement traites par le mtoclopramide par voie IV. Lintroduction concomitante dun traitement
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La cphale fait partie du syndrome de sevrage, mais les conditions dapparition (dosage, dlai) ne sont pas prcises.

Caractres cliniques de la cphale du sevrage

Quelle que soit la substance en cause, ergotamine [149], cafine [162], ou autre, le syndrome de sevrage comporte des degrs divers suivant les patients, une cphale parfois trs intense, accompagne de nauses, vomissements, troubles du sommeil et de lhumeur.

Cphales induites par les mdicaments : ncessit dune cphale prexistante

Certains auteurs refusent le concept de cphales induites par labus de mdicaments. Un des arguments majeurs est le fait que la cphale nest pas un symptme plus frquent chez les patients abusant dantalgiques pour

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prophylactique adapt la cphale prexistante sera discute. Le taux de succs du sevrage (absence totale de cphales, ou amlioration de plus de 50 % du nombre de jours de cphales), valu au bout de 1 6 mois est suprieur 70 % pour certains auteurs [45, 75]. Le meilleur traitement est prventif, ncessitant une ducation attentive des patients visant limiter lusage de lergotamine (4 mg par crise, pas plus de deux fois/semaine, moins de 20 mg/mois) et des antalgiques. Lutilisation de composs contenant de la cafine, des barbituriques, de la codine ou des tranquillisants doit tre restreinte. Lutilisation dun seul antalgique est prfrable aux associations de plusieurs dentre eux. Enn, la meilleure prvention reste la prise en charge optimale de la cphale prexistante.

Troubles de la mmoire induits par les mdicaments

Parce quils correspondent des situations cliniques diffrentes et ne renvoient pas toujours aux mmes mcanismes physiopathologiques, nous envisagerons successivement les troubles dinstallation rapide ou brutale en rapport avec une prise mdicamenteuse ponctuelle, et les symptomatologies plus chroniques en relation avec des traitements prolongs.

Syndromes amnsiques aigus

En dehors des syndromes confusionnels qui caractrisent certaines encphalopathies mdicamenteuses, la prise, posologie habituelle, voire unique, de certains mdicaments peut entraner des troubles isols et gnralement rgressifs des fonctions suprieures et en particulier de la mmoire.

Drivs halogns de lhydroxyquinoline

Utiliss comme antidiarrhiques, tels que lInttrixt qui vient dailleurs de faire lobjet dune restriction dutilisation , ils ont t incrimins dans linstallation brutale, souvent au rveil, dune amnsie globale transitoire associant oubli au fur mesure et amnsie rtrograde, parfois accompagne dune dsorientation et de troubles du comportement type dexcitation ou dapathie, dune dure de 1 3 jours [115]. Le mcanisme neurotoxique sexercerait au niveau hippocampique [174].

Anticholinergiques
Ce sont de classiques pourvoyeurs de syndromes confusionnels, mais aussi de troubles mnsiques aigus et rgressifs : la scopolamine entrave lapprentissage et le codage de linformation dans la mmoire long terme [155] ; de mme, le trihexyphnidyle (Artanet) affecte les acquisitions rcentes [174], ce que dmontre la pratique neurologique quotidienne, chez le parkinsonien g, par exemple ; un modle exprimental utilisant la scopolamine chez lanimal ou chez lhomme est utilis dans lvaluation pharmacologique de diverses molcules supposes agir sur la mmoire ou pour expliquer a posteriori certains effets secondaires mdicamenteux constats cliniquement [47] ; ces effets dysmnsiants des anticholinergiques conrment, en quelque sorte, le fait maintenant bien tabli que lactylcholine est un neurotransmetteur essentiel aux processus de mmorisation comme en attestent aussi les troubles mnsiques des dmences de type Alzheimer et leur rponse thrapeutique aux inhibiteurs de la cholinestrase.

Antidpresseurs tricycliques
On en rapprochera, en raison de leurs effets atropiniques, les antidpresseurs tricycliques qui peuvent, bien que rarement il est vrai, entraner des dcits mnsiques paroxystiques [174] . Dune faon gnrale, un syndrome dintoxication anticholinergique commun aux antidpresseurs, aux antiparkinsoniens et certains neuroleptiques, a pu tre dcrit, comportant diminution de la mmoire des faits rcents et dsorientation temporospatiale.

Antispasmodiques digestifs et urinaires

Des effets secondaires analogues peuvent se rencontrer galement avec les antispasmodiques digestifs et surtout urinaires (comme le Ditropant) ainsi quavec les antiarythmiques drivs de la quinidine tels que le Rythmodant ou lIsorythmt.

Benzodiazpines
Mais ce sont surtout les benzodiazpines qui ont fait la preuve de leur action amnsiante, dcrite ds 1957 par Randall comme une des proprits du chlordiazpoxide (Libriumt), cliniquement conrme et recherche des ns thrapeutiques en anesthsie : on a compar en aveugle les effets du diazpam et du pentobarbital contre placebo, et montr que 52 % des patients ayant reu le diazpam ne gardaient aucun souvenir de la journe de lopration, alors quune telle amnsie ntait note que chez 24 % des
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patients ayant reu le barbiturique et 13 % des tmoins [155]. Leffet amnsiant le plus marqu, en particulier sur la mmoire antrograde, est incontestablement le fait des benzodiazpines hypnognes demi-vie trs courte et pic plasmatique trs prcoce comme le triazolam (Halciont) [155]. Divers tableaux cliniques, parfois spectaculaires, ont ainsi t dcrits aprs la prise, souvent unique, en rgle vise hypnotique, de ce mdicament, notamment chez des consommateurs inhabituels de benzodiazpines [134, 155, 174] et en association lalcool ou dautres mdicaments inhibiteurs enzymatiques tels que les macrolides [174]. De mme, en psychologie exprimentale, de nombreuses tudes sur des volontaires sains ont mis en vidence, aprs administration dune dose unique de benzodiazpines, une amnsie antrograde (oubli mesure) sans amnsie rtrograde associe puisque le souvenir des vnements prcdant la prise du mdicament tait conserv. Le dcit mnsique, parfois massif, tait toujours transitoire et disparaissait mesure que le mdicament tait limin. Il nempchait pas la poursuite dune activit parfaitement coordonne, du moins lorsque celle-ci ne requrait pas le souvenir des informations rcemment acquises et quand la sdation ntait pas trop importante [155]. Laction amnsiante des benzodiazpines rsulte dun dfaut dacquisition des informations nouvelles alors que le stockage et le rappel des informations antrieurement acquises restent prservs, voire mme facilits par labsence dinterfrence avec les informations prsentes aprs la prise du mdicament et de ce fait, non ou mal mmorises (phnomne de facilitation rtrograde). Le dcit mnsique semble cependant respecter la mmoire court terme, notamment verbale [155], un moindre degr visuospatiale [35]. Cependant, limpact rel des benzodiazpines sur la mmoire de travail a t rarement valu et demeure controvers [155]. En revanche, la mmoire long terme est toujours compromise mais de faon non homogne : ainsi, en ce qui concerne la mmoire explicite, cest la mmoire pisodique, souvenir des vnements autobiographiques forte charge affective, qui est touche [155], alors que la mmoire smantique, mmoire plus culturelle des connaissances gnrales, est prserve [35] ; sagissant de la mmoire implicite, les benzodiazpines peuvent certes ralentir les performances dans les preuves de mmoire procdurale, mmoire du savoir-faire sexprimant dans lacquisition de tches perceptivomotrices ou cognitives, mais prservent lacquisition dhabilets tandis que le phnomne damorage, ou priming, serait altr par certaines molcules comme le lorazpam (Tmestat) mais respect par dautres telles que le diazpam (Valiumt) ou le triazolam (Halciont) [155]. Au total, le prol de lamnsie induite par les benzodiazpines, caractris par une atteinte de la mmoire explicite, une prservation de la mmoire implicite et de la mmoire smantique, est superposable celui du syndrome de Korsakoff dont il pourrait constituer un modle pharmacologique. Les benzodiazpines interviennent vraisemblablement sur la phase de consolidation de la trace mnsique, en partie sans doute par la rduction du sommeil paradoxal qui joue un grand rle dans les processus de mmorisation. Sur le plan neurochimique, elles interagissent avec le GABA (gamma-amino-butyrique), inhibiteur neuronal intervenant notamment au niveau du systme limbique, et diminuent la libration dactylcholine, en particulier dans lamygdale ; dune faon gnrale, les benzodiazpines diminuent le taux de renouvellement des monoamines du systme nerveux central, de faon transitoire pour les catcholamines au niveau du locus coeruleus, de faon durable pour la srotonine dans le raph dorsal [180] . Enn, cet effet amnsiant des benzodiazpines semble bien indpendant de leur effet sdatif. Certes, les difficults mthodologiques pour quantier la sdation ou mesurer le niveau attentionnel nen facilitent pas la dmonstration, mais les arguments qui vont dans le sens dun effet autonome et spcique des benzodiazpines sur la mmoire sont nombreux : mise en vidence dun effet amnsiant propre en comparaison dautres molcules galement sdatives telles que les opiodes, le pentobarbital ou les butyrophnones ; ingalit de limpact mnsique de benzodiazpines chimiquement proches comme loxazpam (Srestat) et son driv chlor, le lorazpam (Tmestat), qui ont pourtant la mme action sdative et altrent de faon similaire les habilets psychomotrices [155] ; dissociation des effets sdatif et amnsiant selon la dose administre ou en fonction du temps pour la mme molcule ; disparition rapide de la sdation mais persistance ou disparition plus tardive du trouble mnsique aprs utilisation dun antagoniste comme le umaznil [35]. Si donc, dun point de vue pharmacologique, la ralit de leffet amnsiant des benzodiazpines ne fait aucun doute, la survenue, aprs la prise ventuellement unique ou faible dose dune de ces molcules, damnsies transitoires spectaculaires peut poser au clinicien des problmes difficiles dimputabilit du trouble mnsique au mdicament. Le diagnostic diffrentiel est essentiellement reprsent par lictus amnsique, sachant que, dans ce dernier, il existe un dbord rtrograde [174] qui nest pas habituel dans lamnsie induite par les benzodiazpines et que, surtout, il existe dans le premier un certain degr de conscience du trouble mnsique, gnralement absente de la seconde. Cette conscience relative du trouble transparat dans lictus amnsique sous la forme dune perplexit anxieuse perceptible derrire les questions itratives et pressantes du patient son entourage ; en revanche, tant les observations cliniques que les valuations plus systmatiques montrent que le dcit mnsique induit par les benzodiazpines est non ou mal peru par le sujet luimme, peut-tre du fait de laction anxiolytique du mdicament : de ce fait, il

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est vraisemblable que la frquence de cet effet indsirable soit sous-estime, seuls tant rapports les cas o il se montre rellement invalidant. Enn, tandis que le patient atteint dictus amnsique reste classiquement eupraxique, la description, exceptionnelle il est vrai, de troubles du comportement sous benzodiazpines a fait couler beaucoup dencre : le triazolam (Halciont), du moins posologie relativement leve (0,50 mg), [61] a notamment t rendu responsable du syndrome amnsie-automatisme qui sobserve surtout chez des sujets qui ont t rveills, ou ne se sont pas endormis, aprs la prise dune benzodiazpine hypnotique (pas seulement le triazolam) : le sujet ne garde aucun souvenir des activits, parfois complexes, quil a effectues dans les heures suivant la prise de lhypnotique ; ce comportement peut tre socialement adapt, le plus souvent, ou inadapt, des cas dagressivit, de comportements dangereux voire dlictueux ayant t rapports [134]. Ce syndrome peut sobserver chez des sujets sans antcdent psychiatrique, non consommateurs habituels de benzodiazpines. Il serait notamment li leur effet dsinhibiteur qui, chez certains sujets, dpasserait son but : thrapeutique chez le nvrotique anxieux inhib, il pourrait entraner des ractions paradoxales, soit parce que la posologie nest pas adapte, soit parce que les sujets sont particulirement sensibles cet effet [91]. Il existerait en quelque sorte un seuil dose-dpendant et/ou li une susceptibilit individuelle au-del duquel leffet dsinhibiteur et la symptomatologie amnsie-automatisme risquent de se manifester ; en dautres termes, la marge de scurit vis--vis des effets amnsiants aigus des benzodiazpines est troite et doit donc inciter la prudence vis--vis notamment de nouvelles prescriptions.

Altration durable de la mmoire

Comme prcdemment, elle est surtout le fait des psychotropes et en particulier des benzodiazpines mais pose en outre le problme de la pathologie sous-jacente, dun terrain fragilisant ou, plus physiologiquement, dun cerveau g . Chez les sujets souffrant de troubles psychopathologiques, il est particulirement difficile de savoir si les effets latraux du traitement rsultent dun tat mental prexistant, des effets, sur cet tat, du mdicament ou dune action directe de celui-ci sur le comportement cognitif. Il en va de mme chez les patients pileptiques et/ou crbrolss.

Difficults de mmorisation
Nous citerons rapidement celles dcrites aprs la prise de doses leves de pyridoxine (vitamine B6) qui seraient dues laugmentation de la production de GABA [174] . De mme, certains antihypertenseurs comme les btabloqueurs - du moins ceux, liposolubles, qui traversent la barrire hmatoencphalique, ou la mthyl-dopa (Aldomett), qui compromettrait la mmoire verbale, ont t incrimins [168, 174]. Lisoniazide (Rimifont) pourrait galement, aprs quelques semaines ou mois de traitement, engendrer un dcit mnsique, notamment antrograde [174].

Dcits chroniques de mmoire

Ce sont encore et surtout les benzodiazpines dont lutilisation au long cours a t accuse de produire des effets cognitifs dltres et, plus particulirement, des dcits chroniques de mmoire. La survenue relativement frquente de ces derniers sexpliquerait notamment par le fait que le phnomne de tolrance induit par ladministration rpte de la mme molcule, bien dmontr et document pour les effets sdatif, hypnotique et antipileptique des benzodiazpines, plus discut pour leur effet anxiolytique, reste douteux pour leur effet amnsiant [155]. Certes, on na jamais mentionn de svres pisodes amnsiques chez des sujets consommateurs chroniques de benzodiazpines et, chez ceux ayant prsent une amnsie transitoire aprs prise unique de triazolam (Halciont), le renouvellement de celle-ci na pas entran de rcidive [113]. De mme, les quelques tudes exprimentales disponibles dans la littrature font tat de rsultats contradictoires : pour certains, une tolrance aprs 3 semaines de diazpam (Valiumt) semble se dessiner vis--vis du trouble de la mmoire immdiate, alors que les performances aux preuves de mmoire diffre restent altres [155] ; pour dautres, il nexiste pas de troubles de la mmoire chez des sujets anxieux prenant quotidiennement des benzodiazpines mais ladministration aigu chez des consommateurs chroniques a pu entraner une altration de la mmoire long terme ; les tudes les plus rcentes [35, 155] montrent des troubles persistants de la mmoire aprs plusieurs semaines de traitement par le lorazpam (Tmestat) ou lalprazolam (Xanax t). Si donc une tolrance sexerce vis--vis des troubles mnsiques, elle nest que partielle, expliquant que ces derniers puissent se manifester chez des volontaires sains comme chez les patients traits au long cours [62]. Cependant, lintensit et la dure du dcit dpendent de multiples facteurs lis au traitement (nature de la molcule, dose administre, dure du traitement...) ou lindividu (ge, charge anxieuse, susceptibilit individuelle). De nombreuses tudes suggrent notamment que la consommation rgulire de benzodiazpines demi-vie plasmatique longue est lorigine dune sdation et de troubles mentaux plus marqus que celle de benzodiazpines demi-vie courte.

Cependant, tout autant que sa vitesse dlimination, la dure daction du mdicament dpend de son niveau de distribution tissulaire [62] : ainsi, le lorazpam (Tmestat), dont la demi-vie est de 15 heures, engendre un effet amnsiant bien plus durable que le diazpam (Valiumt) de demi-vie pourtant plus longue 30 heures , du fait de la moindre liposolubilit du premier qui rend sa distribution tissulaire beaucoup plus lente. Mais, plus que du mdicament lui-mme, cest du sujet auquel il est administr que vont dpendre les effets cognitifs. Lanxit que combattent les benzodiazpines gnre elle-mme des trous de mmoire qui sont dailleurs un des critres diagnostiques de lanxit gnralise dans le DSM IV. Ainsi, le trouble de la mmoire induit par les benzodiazpines sera fonction du niveau danxit sous-jacent du sujet trait : on a pu montrer que le rappel dobjets tait amlior par 2 mg de cloxazolam dans des conditions stressantes alors quil tait altr dans des conditions peu stressantes, ou que 5 mg de diazpam amlioraient le rappel chez des volontaires trs anxieux et avaient leffet oppos chez des sujets peu anxieux [155] . Lge semble tre un facteur dterminant : les personnes ges sont plus sensibles que les sujets jeunes aux effets comportementaux des benzodiazpines [62] , pour des raisons qui demeurent obscures tant sur le plan pharmacocintique (labsorption et les taux plasmatiques du diazpam ne varient pas avec lge) que pharmacodynamique (les tudes chez le rat nont pas dmontr de modications du nombre ou de laffinit des rcepteurs spciques aux benzodiazpines). Il nen demeure pas moins quune dose aussi faible que 2,5 mg de diazpam altre la mmoire et les performances psychomotrices des sujets gs mais pas des sujets jeunes, bien que, dans une autre tude, le dcrment des performances mnsiques aprs administration de 0,2 mg/kg de diazpam ait t le mme dans trois groupes de sujets dge diffrent [155]. Cela tendrait prouver que, chez le sujet g, leffet dysmnsiant des benzodiazpines nest pas plus marqu que chez le sujet jeune mais est plus rapidement apparent et donc cliniquement dtect du fait de performances mnsiques moins bonnes au dpart. Outre le fonctionnement cognitif prexistant, la vulnrabilit du sujet g sexplique par la frquence de la polypathologie et des associations mdicamenteuses [180], en particulier avec la cimtidine et les autres inhibiteurs enzymatiques (macrolides, antifongiques) qui augmentent les effets des benzodiazpines transformes par oxydation en mtabolites actifs (diazpam, chlordiazpoxide). Elle est aussi lie au ralentissement de la motricit intestinale et la baisse de lalbumine srique, la diminution de leau totale et de la masse maigre corporelles, alors que la masse graisseuse augmente (sauf chez le grand vieillard), et la rduction des dbits sanguins ; le volume de distribution des benzodiazpines, fortement liposolubles, augmente donc avec lge, tandis que leur limination est retarde par altration de lexcrtion urinaire (par rduction du ux sanguin, diminution de la ltration glomrulaire et augmentation de la rabsorption tubulaire en dehors mme de toute insuffisance rnale) et modication du mtabolisme hpatique (du fait de la diminution du cytochrome P 450, du ux sanguin et de la masse hpatique, corrls avec la baisse de la clairance hpatique) : ainsi, les benzodiazpines demi-vie longue oxydes par le foie atteignent plus lentement ltat stable et, sliminant plus lentement (la demi-vie du diazpam passe de 20 heures 20 ans 90 heures 80 ans), saccumulent. On comprendra dautant plus limportance de ces interactions avec le vieillissement que les benzodiazpines sont, aprs les diurtiques thiazidiques, les mdicaments les plus prescrits chez le sujet g et le sont, dans la moiti des cas, de faon chronique [180]. Il existerait enn une susceptibilit particulire de certains individus aux benzodiazpines et aux psychotropes en gnral, peut-tre du fait de variations de leur mtabolisme gntiquement dtermines : Trillet et Laurent [174] citent le cas dune patiente dont le pre et la grand-mre paternelle avaient prsent une amnsie transitoire comparable la sienne aprs la prise de 1/2 comprim de triazolam.

Antidpresseurs
Ils ont, dans leur ensemble, galement t rendus responsables de troubles cognitifs et de la mmoire et ont fait lobjet, ce sujet, de nombreuses publications [172]. Lapparente contradiction des donnes de la littrature tient de multiples facteurs : htrognit des populations tudies qui concernent aussi bien des volontaires sains que des patients dprims, des sujets suivis en ambulatoire quhospitaliss, des enfants hyperactifs que des sujets gs avec des troubles du comportement ou encore des alcooliques ; diversit des molcules proposes, aussi diffrentes pharmacologiquement que les tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou de la recapture de la srotonine ; variabilit des posologies et de la dure de traitement, allant de la dose unique plusieurs mois de traitement pleine dose ; disparit des instruments de mesure, utiliss en outre des moments trs diffrents par rapport au dbut du traitement ou la prise mdicamenteuse ; enn, frquente sous-estimation des dcits cognitifs induits par la dpression elle-mme et donc lgitimement amliors par le traitement.
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En dpit cependant de ces rserves mthodologiques, il est clairement dmontr que les antidpresseurs modient les fonctions cognitives et notamment mnsiques, de manire la fois indirecte et directe : par leur action sdative, particulirement marque avec certains produits comme lamitriptyline (Laroxyl t) ou la miansrine (Athymilt), surtout lorsquils sont administrs en aigu, les effets sdatifs sestompant avec le temps lors de traitements prolongs, expliquant une apparente meilleure tolrance au long cours et chez le dprim quaprs traitement de courte dure chez des volontaires sains ; par les effets antimuscariniques de molcules comme les tricycliques, et notamment les imipraminiques, qui inuenceraient plus la mmoire secondaire, long terme, que la xation immdiate ; toutefois, les antidpresseurs les plus rcents, gnralement dpourvus deffets anticholinergiques, et notamment les inhibiteurs de la recapture de la srotonine, du moins lorsquils ne sont pas sdatifs, ninterfreraient pas avec les capacits mnsiques, si ce nest pour amliorer celles-ci par leur effet antidpresseur. On constate l aussi des particularits pharmacocintiques lies lge : laugmentation du volume de distribution est discute, le mtabolisme hpatique est rduit, compromettant notamment les processus doxydation, de dmthylation et dhydroxylation, ce qui diminue la clairance et donc accrot la concentration plasmatique en tat stable de molcules comme lamitryptiline, la dsipramine ou limipramine. En outre, le dysfonctionnement cholinergique, frquent chez le sujet g, exacerbe les effets du blocage pharmacologique des rcepteurs muscariniques centraux [180].

En outre, les amnsies induites par les mdicaments constituent un modle pharmacologique damnsie organique qui pourrait permettre une meilleure comprhension neurobiologique de la mmoire normale. Cela est particulirement vrai des benzodiazpines dont laction amnsiante a permis de dcouvrir lexistence de rcepteurs GABA-spciques, particulirement abondants dans lhippocampe et celle de leurs ligands naturels, les benzodiazpines endognes [80]. On peut ainsi esprer la mise au point dagonistes partiels, spciques de certains sous-types de rcepteurs, ou dagonistes inverses qui se xent sur les mmes rcepteurs que les benzodiazpines mais auraient un effet oppos promnsiant [155].

Encphalopathies mdicamenteuses
Une encphalopathie mdicamenteuse se dnit comme un dysfonctionnement crbral majeur marqu par des troubles de la vigilance et/ou du comportement, imputable un mdicament dans le cadre de son utilisation normale. Sont donc exclues de ce cadre les intoxications mdicamenteuses volontaires ou accidentelles.

Critres de diagnostic
Signes cliniques
Le diagnostic devra tre systmatiquement voqu devant linstallation dun syndrome associant plusieurs des signes suivants : une confusion mentale, des troubles de la vigilance, des crises convulsives (isoles ou ralisant un vritable tat de mal), des troubles comportementaux (agressivit, hypomanie...), des mouvements anormaux tels que des myoclonies ou un astrixis, des troubles vgtatifs (hyperthermie, diaphorse, anomalies de la rgulation de la pression artrielle ou de la frquence cardiaque). Lexamen neurologique retrouvera parfois des signes datteintes multiples des voies longues comme un syndrome pyramidal ou extrapyramidal. Les signes tmoignant dun dysfonctionnement crbelleux (ataxie, dysarthrie, nystagmus) savrent particulirement frquents. Il nexiste pas, en rgle gnrale, de signes en foyer.

Neuroleptiques
Ils ont fait lobjet de trs peu dtudes. Les perturbations observes doivent vraisemblablement tre surtout attribues au ralentissement psychomoteur et la sdation. ct de leur antagonisme principal aux rcepteurs dopaminergiques, il existe une certaine action anticholinergique. Comme pour les autres classes de psychotropes, la mtabolisation hpatique est ralentie chez le sujet g.

Antipileptiques
Ils ont des effets variables ; la molcule la plus incrimine est la phnytone, accuse notamment de compromettre lapprentissage verbal [ 4 ] et exceptionnellement dentraner une encphalopathie subaigu ou chronique avec dtrioration mentale progressive ; le valproate de sodium est rendu surtout responsable de troubles de la vigilance [97] , mais des troubles mnsiques, voire un vritable tat dmentiel rversible larrt du traitement, ont t dcrits [71] , sans doute en rapport avec une encphalopathie hyperammonimique. La carbamazpine est la moins en cause et pourrait mme avoir un effet bnque sur la mmoire, dmontr exprimentalement [71]. Les barbituriques sont connus pour leurs effets sdatifs chez ladulte, lenfant ragissant plus souvent par une alternance de priodes dexcitation et dapathie. Parmi les nouveaux antipileptiques, la gabapentine (Neurotint) et la vigabatrine (Sabrilt) donnent volontiers une somnolence et le second peut tre aussi lorigine de confusions mentales et dtats dagitation. Chez lenfant, tous les antipileptiques ont pu tre accuss de perturber lapprentissage, par le biais notamment des troubles du caractre et du comportement quils induisent, eux-mmes favoriss par la polythrapie [174] . Certains auteurs ont trouv des corrlations entre la concentration plasmatique et le fonctionnement cognitif alors que dautres trouvent une concordance entre les aptitudes mnsiques et le taux dacide folique intrarythrocytaire, rduit notamment par la phnytone. Un facteur aggravant est reprsent par les associations car les barbituriques, la carbamazpine, la phnytone et la vigabatrine sont inducteurs enzymatiques, y compris entre eux. Par ailleurs, les barbituriques, lis lalbumine plasmatique, peuvent tre dlogs par les salicyls, les AINS, les sulfamides... et voient donc leurs effets accrus par eux, de mme que par la diminution de lalbumine, frquente chez le sujet g [180].

Examens complmentaires
Rduits au minimum, ils ont surtout lintrt dliminer une cause autre quune tiologie mdicamenteuse. Llectroencphalogramme (EEG) rvle des altrations non spciques lies aux troubles de la vigilance et/ou lhyperexcitabilit crbrale. Lexamen tomodensitomtrique (TDM) est normal mais a lavantage dliminer formellement toute autre cause, telle quun hmatome sous-dural chronique.

Diagnostic
Il repose en fait essentiellement sur lenqute anamnestique mene auprs du sujet et surtout de son entourage. La notion de relation chronologique entre lintroduction dun nouveau mdicament (ou une modication de posologie) et le dbut de la symptomatologie est fortement vocatrice. Le dosage du mdicament dans les milieux biologiques peut tre utile mais nest pas indispensable puisque la survenue de beaucoup dencphalopathies mdicamenteuses savre indpendante des concentrations plasmatiques. Limputabilit sera tablie sur les diffrents critres utiliss en pharmacovigilance qui sont discuts dans lintroduction.

tiologies mdicamenteuses
Un grand nombre de mdicaments sont susceptibles dinduire une encphalopathie mdicamenteuse (tableau I). Ne seront discuts dans ce qui suit que certaines tiologies particulires, importantes de par leur frquence ou leur gravit.

Mdicaments anticonvulsivants
La plupart des anticonvulsivants peuvent dterminer un tableau dencphalopathie mais essentiellement dans le cadre de surdosages. Le contexte est en gnral vocateur et la mise en vidence de concentrations plasmatiques dpassant les concentrations maximales permet daffirmer le diagnostic. Lexistence dun syndrome crebelleux avec ataxie et nystagmus se retrouve frquemment au cours des surdosages en phnytone (Di-Hydant) et carbamazpine (Tgrtol t ). Les mdicaments renforant la neurotransmission GABA-ergique peuvent entraner lapparition de troubles de lhumeur et du comportement, surtout chez les pileptiques instables ayant des antcdents neuropsychiatriques. Le valproate de sodium (Dpakine t ) constitue un cas particulier. Ce mdicament largement utilis peut dterminer des ractions idiosyncrasiques gravissimes associant une encphalopathie et une hpatopathie majeure, parfois associes un dme crbral. Cet vnement indsirable, dincidence rare, nest pas dose-dpendant et reste de mcanisme inconnu.

Sels de lithium
Leurs effets, notamment sur la mmoire, sont controverss : pour certains, ils altreraient le traitement de linformation, pour dautres le rappel ; pour dautres encore, ce serait le codage qui serait ralenti [174]. La clairance du lithium diminuant avec lge, laugmentation de la demi-vie en sera aggrave, de mme que par une insuffisance rnale, une dpltion de volume secondaire une restriction sodique, des sueurs profuses, une diminution de la consommation en eau, un traitement diurtique, par la mthyldopa ou lindomtacine [180]. Il ne faut pas perdre de vue non plus, chez les malades psychiatriques, les effets des associations psychotropes diverses et/ou de lintrication ventuelle leffet amnsiant des sismothrapies. Conclusion : une meilleure connaissance des troubles mnsiques dorigine mdicamenteuse par le mdecin prescripteur peut rendre leur dtection plus aise.
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Tableau I. Liste (non exhaustive) des mdicaments imputs dans la survenue dune encphalopathie.
Mdicaments du systme nerveux central
- Anticonvulsivants - Antiparkinsoniens - Antidpresseurs - Neuroleptiques - Benzodiazpines - Amphtamines (y compris les anorexignes - Drives morphiniques - Anesthsiques gnraux - Alcool Antibactriens et antifongiques - Antituberculeux - Cphalosporines - Pnicillines
ACTH : adenocorticotrophic hormone.

Autres
- Atropiniques - Antagonistes H2 : cimtidine - Antiasthmatiques : thophylline, agonistes -adrnergiques - Sulfamides hypoglycmiantes - Corticodes, ACTH - Digitaliques - Sels mtalliques : bismuth, lithium...

(cf supra). En labsence dtude prospective, lincidence relle reste inconnue. La mconnaissance du tableau ainsi que les confusions diagnostiques avec dautres syndromes proches sur le plan clinique rendent compte dune sous-notication manifeste de cet effet indsirable pourtant souvent grave.

Physiopathologie
Le syndrome srotoninergique est toujours imputable ladministration de mdicaments augmentant la transmission srotoninergique. Parmi les mdicaments imputs chez lhomme on retiendra [169] : les prcurseurs de la biosynthse de la srotonine (L-tryptophane) ; les inhibiteurs de la recapture neuronale de la srotonine (antidpresseurs tricycliques ou slectifs de la srotonine) ; les mdicaments favorisant la libration du neuromdiateur comme les amphtamines y compris les anorexignes (dexfenuramine) ou lecstasy, certains opiacs (dextromthorphane, Tuxiumt, Actifedt, pthidine, Dolosalt, tramadol, Topalgict) et les sels de lithium ; les agonistes srotoninergiques des rcepteurs 5HT1A (buspirone, Buspart) ou 5HT1D (sumatriptan, Imigranet, zolmitriptan, Zomigt) ; les inhibiteurs du mtabolisme enzymatique, quil sagisse des anciens IMAO non slectifs (iproniazide, Marsilid t) ou slectifs des IMAO-A (toloxatone, Humoryl t ; moclobmide, Moclamine t ). Les IMAO-B (slgiline, Deprnyl t) ont galement t imputs dans la survenue de syndrome srotoninergique chez des patients parkinsoniens. Chez lhomme, la majorit des cas dcrits comporte lassociation dau moins deux mdicaments. Seuls quelques cas ont t dcrits aprs une monothrapie par un antidpresseur srotoninergique (citalopram, Sropramt) ou un IMAO-A (moclobmide, Moclaminet).

Le plus souvent, les encphalopathies des anticonvulsivants surviennent lors de polymdications antipileptiques et relvent dinteractions mdicamenteuses de mcanisme pharmacocintique. Le dtail des interactions mdicamenteuses possibles ne sera pas dtaill ici. Ailleurs, il sagira dinteractions pharmacodynamiques avec les autres psychotropes, ou lalcool. Enn, larrt brutal de certains antipileptiques peut dterminer non seulement lapparition dun tat de mal mais galement la survenue dun syndrome de sevrage (benzodiazpines, carbamazpine (Tgrtolt ), phnobarbital (Gardnalt, Alepsalt), vigabatrine (Sabrilt).

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) Aspects cliniques

Les principaux signes cliniques sont une rigidit extrapyramidale, des troubles de la conscience, des anomalies des fonctions vgtatives (hyperthermie, diaphorse, instabilit de la pression artrielle). Biologiquement, il existe souvent une lvation des CPK (cratinephosphokinase) musculaires et une hyperleucocytose ainsi que des modications des enzymes hpatiques. En labsence de traitement rapide, lvolution se fait rapidement vers un coma accompagn de crises convulsives et vers la mort dans 20-30 % des cas, habituellement dans un tableau dinsuffisance respiratoire aigu. Dautres complications peuvent survenir, telles quune rhabdomyolyse et une insuffisance rnale aigu ou une dcompensation cardiaque [37].

Traitement
Il savre symptomatique et toujours bas sur larrt des mdicaments incrimins. Une hospitalisation en milieu spcialis savre parfois ncessaire pour faire face aux troubles neurologiques et vgtatifs lorigine dun pronostic parfois dfavorable. Malgr labsence de dmonstration rigoureuse de leur efficacit, les antagonistes srotoninergiques (cyproheptadine, Priactinet, ktansrine) ou le propranolol (Avlocardylt) (antagoniste btaadrnergique) ont parfois t proposs. En fait, lattitude doit tre essentiellement prventive. Il convient dviter lassociation de deux mdicaments ayant des effets similaires sur la transmission srotoninergique (par exemple association de deux antidpresseurs) qui constituent des associations risque, dailleurs signales dans les monographies du Vidal. Une attention particulire doit tre accorde aux produits OTC (dcongestionnants nasaux, antitussifs) dont certains contiennent des sympathomimtiques ou des drivs opiacs (dextromtorphane, Tuxiumt, Actifedt).

Physiopathologie
La forme classique du SMN rsulte dune diminution brutale de transmission dopaminergique centrale au niveau du striatum et de lhypothalamus habituellement en relation avec lutilisation de mdicaments neuroleptiques. Cependant dautres mdicaments ont t imputs comme la ttrabnazine [22]. La suppression brutale ou la rduction des mdicaments antiparkinsoniens (lvodopa ou agonistes dopaminergiques) peut parfois dclencher un SMN [138]. Le SMN doit tre distingu de lhyperthermie maligne, maladie gntique transmission autosomique dominante dclenche par les anesthsiques gnraux.

Aspirine et syndrome de Reye Aspects cliniques et diagnostic

Ce syndrome atteint lenfant de moins de 15 ans (90 % des cas) et associe une encphalopathie aigu une dgnrescence graisseuse des viscres, impute une atteinte virale (grippe ou varicelle) et/ou la prise daspirine [142]. Sur le plan clinique, au dcours dun syndrome grippal anodin sinstallent des troubles digestifs marqus par des vomissements incoercibles prcdant lapparition de lencphalopathie et dune hpatopathie. Lvolution se fait, dans plus de 30 % des cas, vers le dcs ou vers des squelles. Des critres diagnostiques ont t proposs par le CDC (Center for Diseases Control) amricain et comprennent : une encphalopathie aigu LCR normal ; la prsence dun dme crbral (ventuellement conrm par lautopsie) ; une hpatopathie documente par une lvation des transaminases et de lammonimie suprieure trois fois la normale ; une ponction-biopsie du foie montrant une statose microvsiculaire diffuse [5].

Traitement
Il comprend larrt des mdicaments neuroleptiques ou la reprise du traitement antiparkinsonien, une rhydratation et la lutte contre lhyperthermie. Le dantrolne seul ou associ aux agonistes dopaminergiques est parfois ncessaire [63].

Syndrome srotoninergique Clinique et diagnostic

Les premires descriptions remontent aux annes 1960. Le syndrome srotoninergique a alors t dcrit comme la consquence dune interaction pharmacodynamique entre IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase) et opiacs. Lanalyse smiologique des nombreux cas rapports a permis dtablir des critres diagnostiques [171]. Le syndrome srotoninergique se caractrise par lapparition de symptmes psychiques (confusion ou hypomanie, agitation), neurologiques (tremblements, frissons, troubles de la coordination, coma, convulsions, hyperrexie, myoclonies, rigidit) et de manifestations vgtatives (hyperthermie, diaphorse, diarrhe, anomalies de la rgulation tensionnelle). Le diagnostic repose sur la prsence dau moins trois symptmes appartenant une catgorie diffrente, et sur labsence de tout traitement neuroleptique. En effet, la symptomatologie du syndrome srotoninergique est proche de celle du syndrome malin des neuroleptiques

pidmiologie
Il sagit dune maladie rare dont lincidence, estime dans les annes 19701980 entre 0,6-0,8 pour 100 000 enfants aux tats-Unis, semble en voie de diminution. En France, lenqute mene entre 1983 et 1985 a identi 20 cas dont 9 observations conrmes en ranimation pdiatrique avec une incidence estime aux alentours de 0,07/100 000. Les donnes disponibles suggrent un lien net avec certaines infections virales voire avec une vaccination. La concidence avec la prise daspirine reste controverse bien que, suite aux enqutes pidmiologiques, les modications de la notice destine aux patients se soient accompagnes dune diminution des cas signals dans les pays anglo-saxons.
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EFFETS INDSIRABLES NEUROLOGIQUES CAUSS PAR LES MDICAMENTS

Neurologie

Tableau II. Liste (non exhaustive) des mdicaments imputs dans la survenue de crises comitiales.
Neuroleptiques
- phnothiazines (Largactil T et autres) - butyrophnones (HaldolT et autres) - clozapine (LeponexT) Antidpresseurs - antidpresseurs tricycliques - miansrine (AthymilT) - amoxapine (DfanylT) - maprotiline (LudiomilT) - antidpresseurs srotoninergiques - IMAO Antipileptiques - phnytone (Di-HydanT) - carbamazpine (TgrtolT) - acide valproque (DpakineT) Anesthsiques gnraux - ktamine (KtalarT) - tomidate (HypnomidateT) - mthohexital (BritalT) Anesthsiques locaux - lidocane (XylocaneT) Analgsiques - pithidine (DolosalT) - -lactamines (PnicillineT et autres) - cphalosporines (ClamoxylT et autres) - quinolones (CioxT et autres) - imipenem (TienamT - isoniazide (RimifonT) Antimalariques - chloroquine (NivaquineT) - moquine (LariamT) Antiviraux - aciclovir (ZoviraxT) - zidovudine (RtrovirT) - foscarnet (FoscavirT) - ganciclovir (CymvanT) Antiarythmiques - -bloquants - mexiltine (MexitilT) Divers - lithium (TralitheT) - thophylline (EuphyllineT) - chlorambucil (ChloraminophneT) - Mthotrexate (MthotrxateT, NovatrexT) - ciclosporine (SandimmunT, NoralT) - vaccins - produits de contraste

Antibiotiques

et al [105] dmontre que cet effet indsirable reprsente 1,7 % (53 cas sur 3 155) des pilepsies dun service de neurologie. Il sagit en gnral dune crise tonicoclonique gnralise dbutant par une crise partielle dans 18 % des cas. Les patients peuvent prsenter une crise comitiale unique (45 % des cas), plusieurs crises (40 % des cas) ou un tat de mal (15 % des cas). Les mdicaments pileptognes peuvent agir par un effet central direct (interfrant avec divers neurotransmetteurs : dopamine, noradrnaline, srotonine, GABA), par un effet indirect (hypoxie, hypoglycmie, hyponatrmie, alcalose...) ou par le biais dinterractions mdicamenteuses pharmacodynamiques ou pharmacocintiques. Les crises comitiales dorigine mdicamenteuse peuvent survenir lors dun surdosage, mais aussi lors dune administration doses usuelles. Dans ce dernier cas, le mdicament agit probablement comme facteur dclenchant dans le cadre dune prdisposition individuelle.

Neuroleptiques
On value le risque de survenue des crises comitiales chez des patients traits par des doses faibles modres de phniothiazines (Largactilt et autres) 0,3-0,5 %. Le risque slve 9 % lors de ladministration de fortes doses [183]. Les crises surviennent au dbut du traitement ou au dcours dune augmentation brutale des posologies. Les phniothiazines aliphatiques (chlorpromazine, Largactil t ) semblent plus comitialognes que la uphnazine (Moditent) ou la thioridazine (Mellerilt). Les phniothiazines sdatives auraient le potentiel pileptogne le plus important [79] . Les butyrophnones (halopridol, Haldolt) seraient moins comitialognes que les phniothiazines, et devraient sutiliser prferentiellement chez les patients pileptiques [139]. La clozapine (Leponext) possde un risque lev de crises comitiales de 2,8 % et de 4,4 % lorsque les doses sont suprieures 600 mg/j [41]. De nombreux facteurs peuvent favoriser la comitialit dorigine mdicamenteuse : antcdents dpilepsie, antcdents de sismothrapies, pathologie organique crbrale, polymdication [59]. Les neuroleptiques modient classiquement le trac EEG : diminution de lactivit alpha, augmentation des ondes lentes, apparition de pointes dondes et de dcharges paroxystiques [ 1 8 3 ] . Ces modications peuvent tre cliniquement symptomatiques ou rester asymptomatiques. Le potentiel pileptogne des neuroleptiques pourrait tre li leurs proprits antidopaminergiques [183].

Physiopathologie et traitement
La physiopathologie nest pas encore lucide mais ferait intervenir une sidration mitochondriale hpatique et une inhibition de la -oxydation des acides gras conduisant laccumulation dacyls-CoA chanes moyennes et courtes dont loxydation produit des acides dicarboxyliques cytotoxiques. Plusieurs facteurs pourraient agir de faon simultane pour dclencher latteinte de la fonction mitochondriale: facteurs viraux, prise de salicyls, susceptibilit mtabolique [69]. Le traitement reste symptomatique, bas sur la rhydratation et un apport de glucose [40]. Lutilisation de L-carnitine (100 mg/kg/j) favorise llimination des acides organiques toxiques. Le traitement de ldme crbral constitue lessentiel du traitement sous couvert de la surveillance de la pression intracrnienne et fait appel une ventilation adapte, une sdation en cas de crises convulsives et aux soluts hypertoniques la demande. La prvention fera utiliser de prfrence dautres antipyrtiques que les salicyls en cas de maladies virales chez lenfant.

Antidpresseurs
Lestimation de lincidence des crises comitiales lors dun traitement antidpresseur varie de 0,1 4 % [144]. On a imput plusieurs antidpresseurs tricycliques. Le risque de limipramine (Tofranilt) serait compris entre 0,1 et 0,6 % et augmenterait 20,6 % au cours dun surdosage [164]. Les facteurs favorisants sont des antcdents dpilepsie, un sevrage alcoolique, une polymdication. Les antidpresseurs tricycliques pourraient abaisser le seuil pileptogne en interfrant avec plusieurs neurotransmetteurs tels que la srotonine, la dopamine, la nordrnaline ou le GABA [164]. Les IMAO sont rarement responsables de crises dpilepsie (incidence 0,01 %) sauf chez des patients prsentant un syndrome srotoninergique provoqu par lingestion de tyramine ou par lassociation des antidpresseurs tricycliques [183]. Ces dernires annes, de nombreux antidpresseurs ont t commercialiss. Initialement, ils semblaient moins pileptognes que les antidpresseurs tricycliques mais des tudes postrieures leur autorisation de mise sur le march (post-AMM) ont dmontr que la miansrine (Athymilt) [51], lamoxapine (Dfanylt) ou la maprotiline (Ludiomilt) [164] entranaient autant, voire plus, de crises comitiales que les antidpresseurs tricycliques. La frquence des crises lors dun traitement par les inhibiteurs de la recapture de la srotonine (uvoxamine, Floxyfralt ; uoxtine, Prozact ; paroxtine, Deroxatt ; citalopram, Sropramt) reste valuer. Nammoins la uoxtine, largement prescrite, gnrerait cet effet indsirable chez 0,2 % des patients [59]. La uvoxamine et la paroxtine ne modieraient pas le trac de lEEG et ne majoreraient pas les crises chez des patients pileptiques [70, 153]. La prudence simpose, cependant, en cas dassociation dantidpresseurs tricycliques et inhibiteurs de la recapture de la srotonine. En effet, les inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine, en inhibant la voie oxydative du cytochrome P450, peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des antidpresseurs tricycliques.

Encphalopathies induites par les mtaux

De nombreux mtaux peuvent provoquer des encphalopathies (aluminium, bromure). Parmi ces mdicaments, on connat bien les encphalopathies induites par les sels de lithium utiliss seuls (surdosage) ou en association en particulier avec des mdicaments srotoninergiques. Dans certains cas, la survenue de lencphalopathie rsulte de lassociation intempestive aux sels de lithium de mdicaments augmentant leur rabsorption au niveau du tubule rnal (AINS, diurtiques). Les encphalopathies lies aux sels de bismuth savrent particulirement intressantes. La premire description imputant le bismuth remonte 1974 chez cinq Australiens utilisateurs de sous-gallate de bismuth [23]. En France, une vritable pidmie (100 cas en 3 ans) entrana linterdiction du sousnitrate de bismuth. La symptomatologie dbute par des troubles cognitifs et des hallucinations ou mme parfois un vritable dlire. La phase dtat survient 24 heures 1 semaine aprs le dbut des troubles et se caractrise par un syndrome confusionnel, un syndrome crbelleux et des myoclonies. Lvolution se fait vers la rcupration en 3 12 semaines. Il existe quelques cas de rintroduction positive [65]. Le mcanisme de lencphalopathie au bismuth reste mystrieux. Le scanner retrouve des hyperdensits des noyaux gris et le dosage plasmatique indique lexistence dune relation troite entre svrit de latteinte et importance des taux plasmatiques. Laspect pseudopidmique de laffection en France a fait mettre lhypothse, jamais dmontre, de la responsabilit dun agent infectieux non identi capable de transformer les sels de bismuth insolubles en une forme soluble diffusible. Il est intressant de constater que, aprs 20 ans de retrait, les sels de bismuth pourraient renatre en France au vu de certains essais cliniques indiquant leur utilit dans lradication dHelicobacter pylori [98].

Lithium
Le potentiel pileptogne du lithium (Tralithet ) reste controvers. Nammoins, la littrature rapporte quelques cas de crises comitiales survenant lorsque la lithimie se situe dans les zones thrapeutiques et lors dun surdosage [59].

Comitialit dorigine mdicamenteuse

(tableau II)

Antipileptiques
La phnytone (Di-Hydan t ), la carbamazpine (Tgrtol t ) et lacide valproque (Dpakine t ) peuvent augmenter paradoxalement les crises comitiales en prsence ou non dun surdosage [183]. Cet effet indsirable peut

En 1977, le Boston Collaborative Drug Surveillance Program notiait 26 cas de comitialit mdicamenteuse chez 32 812 patients traits par divers mdicaments, soit une incidence de 0,08 % [131]. En 1984, ltude de Messing
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rsulter dinteractions mdicamenteuses (inhibition enzymatique, autoinduction, auto-inhibition), dun effet indirect (hyponatrmie pour la carbamazpine) ou dun effet direct proconvulsivant.

Antiarythmiques
La mexiltine (Mexitil t ), possdant les mmes proprits lectrophysiologiques que la lidocane, a donc t responsable de crises comitiales au cours dun surdosage [59]. Il en est de mme pour les -bloquants tels que propranolol et sotalol (Solatext) [59]. Le mcanisme daction est inconnu.

Psychostimulants
Ils possdent une activit proconvulsivante en raison de leurs proprits stimulantes crbrales. La thophylline (Euphyllinet et autres) pourrait antagoniser les effets dpresseurs de ladnosine sur le cortex crbral [59]. Les crises comitiales secondaires un traitement par thophylline surviennent aussi bien avec des concentrations thrapeutiques quavec des concentrations leves [11]. Des intractions mdicamenteuses peuvent tre la cause de cet effet indsirable. En effet, Semel et al [156] dcrivent cinq cas de crises comitiales chez des patients traits par lassociation thophylline-imipenem (Tienamt), ciprooxacine (Cioxt) ou mtronidazole (Flagylt). Parmi les substances illicites, la cocane est le plus souvent responsable de crise comitiale [3]. Les amphtamines et lhrone peuvent galement gnrer des crises, mais de fortes doses damphtamines sont ncessaires pour un effet pileptogne. Des tudes cliniques effectues chez lenfant pileptique ou souffrant de troubles attentionnels suggrent que ladministration de doses thrapeutiques damphtamines nabaissent pas le seuil convulsivant [183]. Le potentiel pileptogne de lhrone peut rsulter dun effet convulsivant direct, dun effet indirect (ischmie, infection) ou de la prsence de contaminants.

Antinoplasiques et immunosuppresseurs
Les agents alkylants (chlorambucil, Chloraminophnet) ont des proprits pileptognes connues. Ladministration de chlorambucil chez le rat reproduit les caractristiques EEG du petit mal [183]. On a dcrit des crises comitiales chez lenfant et lors de surdosage chez lhomme. Plusieurs cas de crises dpilepsie ont t imputs ladministration de fortes doses de mthotrexate survenant soit lors de linjection, soit plus tardivement [183]. Chez trois patients traits par ciclosporine, Truwit et al [175] rapportent la survenue de crises comitiales associes des lsions de la substance blanche sexpliquant par un mcanisme lsionnel crbral direct.

Produits de contraste radiologiques

Ladministration IV de produits de contraste peut gnrer des crises partielles ou gnralises, survenant en gnral 10 minutes aprs linjection [117]. Le risque reste faible (0,19 %) mais varie de 6 19 % en prsence de mtastases crbrales [183]. De mme, une radiothrapie crbrale, une chimiothrapie et des antcdents dpilepsie constituent des facteurs favorisants. Leffet pileptogne du produit de contraste pourrait rsulter dune action directe sur le cortex crbral. Des crises comitiales ont t aussi dcrites aprs administration intrathcale de mtrizamide et d iopamidol [183].

Anesthsiques
La lidocane (Xylocanet et autres) et dautres anesthsiques locaux peuvent entraner des crises comitiales forte dose alors quils ont des proprits anticonvulsivantes faibles doses [126]. Cet effet indsirable survient en gnral en cas dinjection accidentelle dans un vaisseau sanguin. Le mcanisme daction pourrait dpendre de leffet stabilisant de membrane. Les anesthsiques gnraux tel que lenurane, la ktamine (Ktalar t ), ltomidate (Hypnomidatet) et le mthohexital (Britalt) possdent un potentiel pileptogne qui reste ngligeable dans la population gnrale [183]. Nammoins, quelques-uns de ces agents ont t utiliss dans la chirurgie de lpilepsie pour stimuler les foyers pileptognes.

Vaccins
Hirtz et al [76] ont dmontr que la vaccination saccompagnait de crises comitiales chez 1,4 % des enfants durant les 7 premires annes de leur vie. La vaccination anticoquelucheuse est frquemment impute.

Sevrage
Larrt brutal de substances telles que les barbituriques, les benzodiazpines ou lalcool peut entraner des crises gnralises survenant en gnral dans les 48 heures suivant larrt [59]. Il sagit le plus souvent de patients prenant de fortes doses de benzodiazpines ou de barbituriques demi-vie courte. Ladministration de benzodiazpines est efficace pour stopper ces crises. Conclusion : mme si lincidence de cet effet indsirable reste faible, lorigine mdicamenteuse dune crise comitiale ne doit pas tre mconnue. Un antcdent de comitialit mdicamenteuse chez un patient doit inciter la prudence lors de la prescription dun mdicament potentiellement pileptogne. Le plus souvent, lexistence dune prdisposition individuelle reste lexplication la plus plausible de cet effet indsirable mdicamenteux.

Analgsiques
Ils sont rarement comitialognes aux doses habituellement utilises sauf pour la pthidine (Dolosalt) mtabolise en norpthidine, mtabolite moins actif en tant quanalgsique mais plus puissant en tant que proconvulsivant [183]. Laccumulation de ce mtabolite est favorise par une administration prolonge et une insuffisance rnale. La morphine (Moscontint et autres) peut provoquer des crises comitiales fortes doses chez le nourrisson [183] . Laccumulation du dextropropoxyphne (Di-Antalvict et autres) et de son mtabolite (norpropoxyphne) peut dterminer des crises voire un tat de mal comitial [183] . Lactivit comitialogne du fentanyl (Fentanyl t ) reste controverse.

Syndromes parkinsoniens et mouvements anormaux dorigine mdicamenteuse

Devant tout mouvement anormal, il est habituel de rechercher systmatiquement la prise de mdicaments neuroleptiques. Les donnes rcentes de la pharmacologie indiquent la ncessit dinterroger aussi le patient sur la prise dautres mdications, neuropsychotropes ou non.

Anti-infectieux
Les btalactamines sont connues pour leur proprit pileptogne. Chez lanimal, ladministration priphrique ou crbrale de pnicilline dtermine une activit comitiale la fois clinique et EEG, ce qui a permis la cration de modles exprimentaux dpilepsie [67] . Chez lhomme, on estime la frquence de cet effet indsirable moins de 1 % [114]. Lge, les posologies leves, les antcdents dpilepsie et linsuffisance rnale constituent des facteurs de risque classiques. Les cphalosporines possdent les mme proprits pileptognes dans les modles animaux mais provoquent rarement des crises comitiales chez lhomme [59]. De mme, limipenem (Tienamt), lisoniazide (Rimifont) et les quinolones (Cioxt et autres) ont t rarement impliques dans la gense des crises comitiales [183]. Cependant lors dun traitement par quinolones, la frquence de cet effet indsirable augmente sil existe un surdosage ou une association avec de la thophylline [156]. Le potentiel pileptogne des antibiotiques pourrait tre attribu leur action antagoniste GABA [59]. Les aminosides, les macrolides et les ttracyclines ne semblent pas possder de proprit comitialogne. Les antimalariques (chloroquine, Nivaquine t ; moquine, Lariam t ) peuvent provoquer des crises comitiales lors dun traitement curatif ou prophylactique [59]. La littrature rapporte quelques cas dpilepsie associe des antiviraux tel que aciclovir (Zoviraxt), zidovudine (Rtrovirt), foscarnet (Foscovirt) et ganciclovir (Cymvant) chez des patients porteurs du virus VIH [59].

Syndromes parkinsoniens mdicamenteux

Lincidence des syndromes parkinsoniens dorigine mdicamenteuse varie selon les tudes. Certains auteurs rapportent une valeur de 3 ou 4 % dans la population gnrale, tandis que dautres indiquent un chiffre pouvant aller jusqu 85 % de malades hospitaliss dans un service de psychiatrie [49, 99, 109, 130].

Aspects cliniques
Les manifestations cliniques du syndrome parkinsonien dorigine mdicamenteuse savrent souvent tout fait similaires celles de la maladie de Parkinson idiopathique. On peut, en fait, retrouver quelques diffrences subtiles : coexistence de dyskinsies tardives en cas dorigine mdicamenteuse, caractre bilatral sous mdicament alors que la maladie de Parkinson dbute le plus souvent (mais pas toujours) par une atteinte unilatrale ; absence (frquente mais non constante) du tremblement de repos dans le cadre du syndrome parkinsonien mdicamenteux [49, 109, 130]. Lge des patients constitue un facteur de risque classique pour la survenue dun syndrome parkinsonien dorigine mdicamenteuse [99]. Dans notre srie
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Neurologie

Tableau III. Principaux mdicaments pouvant dterminer un syndrome parkinsonien.

Classe pharmacologique
Mdicaments antiadrnergiques Neuroleptiques

Mdicaments
Rserpine Phnothiazines Butyrophnones Thioxanthnes Dibutylpipridines Benzamides Clozapine Loxapine Rispridone Mthyldopa Flunarizine Cinnarizine Cisapride Fluoxtine Amiodarone

Noms de spcialit
TensionormeT LargactilT et autres HaldolT et autres ClopixolT, FluanxolT SolianT et autres LeponexT LoxapacT RisperdalT AldometT SibliumT SureptilT PrpulsidT ProzacT CordaroneT

Intensit du syndrome parkinsonien

+++ ++ +++ ++ +++ + 0+ ++ + 0+ 0+ 0+ 0+ 0+ 0+

Antihypertenseurs Anticalciques Prokintique Antidpresseurs Antiarythmiques

Lintensit du syndrome parkinsonien est indique de 0 (absent), + (lger), ++ (marqu) +++ (trs marqu).

personnelle, 70 % des syndromes parkinsoniens sont apparus chez des patients de plus de 60 ans [93]. De trs rares observations concernent des patients jeunes. La prpondrance de latteinte fminine (ratio 2/1) semble un fait bien tabli. Le dlai dapparition entre la prise du mdicament et la survenue du syndrome extrapyramidal savre extrmement variable. Dans notre exprience [94], celui-ci est en moyenne de 1 an avec des extrmes variant entre 1 jour et 15 ans. Surtout, la survenue de la symptomatologie se rpartit de faon bimodale : prcoce (0 6 mois) correspondant surtout aux neuroleptiques classiques (ou aux antidopaminergiques priphriques antivomitifs et autres) et plus tardive (entre 9 et 12 mois) plus volontiers en rapport avec les mdicaments anticalciques . La disparition de la symptomatologie larrt du traitement reste largument dcisif pour le diagnostic : elle est survenue chez 74 % de nos patients et dans 15 % des cas, la survenue de cet effet indsirable a rvl une maladie de Parkinson idiopathique [94].

Le mtoclopramide (Primpran t ), lalizapride (Plitican t ) voire plus exceptionnellement la mtopimazine (Vogalnet ) ou le dompridone (Motiliumt, Pridyst) peuvent induire des troubles neurologiques typiques des neuroleptiques, et notamment des syndromes extrapyramidaux surtout aux ges extrmes de la vie, puisque la permabilit de la membrane hmatoencphalique augmente chez le nourrisson ou la personne ge. Les antivertigineux comme la unarizine (Sibliumt), mdicament au prol pharmacologique complexe : antihistaminique H 1, antisrotonine, anticalcique mais aussi authentique mdicament antidopaminergique. La unarizine se prescrit galement comme mdicament antimigraineux de fond. Le cisapride (Prpulsidt), driv des benzamides, utilis comme stimulant de la motricit gastro-intestinale. En raison de ses proprits de stimulation de la libration d actylcholine des terminaisons striatales, ce mdicament a pu induire quelques rares tableaux de syndromes extrapyramidaux. Enn, divers mdicaments qui sont dauthentiques neuroleptiques utiliss dans les troubles psychosomatiques de la sphre digestive , les symptmes lis la mnopause voire dans lthylisme chronique ou comme vasodilatateur : dans la famille des benzamides, il faut citer le sulpiride (Dogmatilt), le tiapride (Tiapridalt), le vralipride (Agralt) et mme encore lhalopridol (cach dans certains antispasmodiques Vsadolt) ou la cinnarizine (Sureptilt). On a aussi rapport des observations de syndrome parkinsonien avec divers mdicaments : uoxtine (Prozact), amiodarone (Cordaronet), valproate de sodium (Dpakinet), lithium (Tralithet), certains anti-inammatoires non strodiens, tacrine (Cognex t), mdicaments anticancreux (comme la vincristine (Vincristine t , Oncovin t ) En labsence dun mcanisme daction reconnu, des travaux ultrieurs fondamentaux et pharmacopidmiologiques doivent permettre de conrmer ou dinrmer ces cas isols.

Approche pratique
La symptomatologie parkinsonienne dorigine mdicamenteuse savre gnralement rversible la rduction de la posologie ou larrt du mdicament (lorsque ceci est possible). La disparition des symptmes sobserve gnralement dans les 3 mois suivant larrt du traitement. On admet gnralement la ncessit dattendre ce dlai pour sassurer de limputabilit du mdicament et exclure toute cause de maladie de Parkinson idiopathique. On propose classiquement lutilisation des anticholinergiques antimuscariniques (type trihexyphnidyle, Artane t ou autres) dans le traitement ou la prophylaxie du syndrome parkinsonien dorigine mdicamenteuse. En fait, ce jour, aussi surprenant que cela puisse paratre, aucune tude na formellement dmontr lefficacit de tels mdicaments anticholinergiques. Ainsi, on ne recommande pas actuellement leur prescription systmatique. La lvodopa ne doit pas sutiliser devant un syndrome parkinsonien mdicamenteux (puisque les rcepteurs dopaminergiques sont soit dj occups, soit non fonctionnels en raison de laction propre du mdicament en cause).

Principaux mdicaments en cause

ct des toxines (par exemple manganse, monoxyde de carbone ou MPTP), de nombreux mdicaments (tableau III) peuvent dterminer un syndrome parkinsonien chez le sujet indemne de toute pathologie extrapyramidale [49, 99, 109, 130] ou encore aggraver une maladie de Parkinson idiopathique traite par la lvodopa [127]. On les classe en trois groupes : mdicaments antiadrnergiques, dplteurs des terminaisons dopaminergiques nigrostries. Ce groupe nest aujourdhui reprsent que par la rserpine (en association dans Tensionormet) ; les bloqueurs des rcepteurs dopaminergiques nigrostriataux, cest--dire lensemble des neuroleptiques ; et les mdicaments agissant par dautres mcanismes moins bien prciss. La grande frquence dapparition de syndromes parkinsoniens sous neuroleptiques sexplique par leurs proprits antidopaminergiques D2 au niveau striatal. Aucun neuroleptique, quelle que soit sa classe pharmacologique, nest dpourvu de cet effet. Cependant, la prescription des neuroleptiques les plus rcents (clozapine Leponex t ou rispridone Risperdal t ) semble saccompagner dun moindre risque de syndrome parkinsonien (comme des autres mouvements anormaux, dyskinsies tardives ou autres). Cette particularit, qui mrite dtre conrme, sexpliquerait par le prol pharmacologique particulier de ces neuroleptiques atypiques et en particulier par une meilleure affinit pour les rcepteurs srotoninergiques 5HT2, histaminergiques H1, dopaminergiques D1 ou (notamment pour la clozapine) muscariniques striataux [49, 109]. Lamisulpride (Soliant) est le chef de le des benzamides antipsychotiques : il induit une moindre frquence de syndromes parkinsoniens que les autres neuroleptiques, au moins aux posologies les plus faibles [109]. Les neuroleptiques les plus puissants, dont lactivit antagoniste dopaminergique D 2 se rvle pour des doses relativement plus faibles, tels que les phnothiazines (chef de le chlorpromazine Largactilt) et les butyrophnones (chef de le halopridol Haldolt), restent les plus aptes induire un syndrome parkinsonien. ct de leur prescription comme antipsychotiques en psychiatrie, les neuroleptiques sutilisent dans de nombreuses indications en mdecine gnrale. Ceci concerne alors des produits aux authentiques proprits antidopaminergiques souvent mal reconnues voire caches, regroups dans cinq grandes classes de mdicaments [99, 109, 130]. Les antihistaminiques H1 comme lalimnazine (Thralnet ) ou la promthazine (Phnergant) qui drivent de la molcule de chlorpromazine (Largactilt). Utiliss comme hypnosdatifs ou antiallergiques, leur risque dinduction de syndrome parkinsonien est bien tabli. Les antimtiques : le bloc des rcepteurs dopaminergiques au niveau de larea postrema soppose aux nauses et vomissements de diverses origines.
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Mouvements anormaux (tableau IV)

Tremblements
Les tremblements se dnissent comme des oscillations rythmiques involontaires que dcrit tout ou une partie du corps autour de sa position dquilibre . Ils rsultent de la contraction alternative ou synchrone de muscles antagonistes et reconnaissent des causes multiples, dgnratives, vasculaires, tumorales mais aussi mdicamenteuses. Les mdicaments peuvent dterminer plusieurs types de tremblements [110].

Tremblement de repos
On le retrouve essentiellement avec les mdicaments neuroleptiques. De frquence de 4 6 Hz, il fait partie du syndrome parkinsonien des neuroleptiques traditionnels comme des neuroleptiques cachs (benzamides, antivomitifs, anticalciques ). Ce tremblement peut tre amlior par les anticholinergiques (mais non par la lvodopa). Lamiodarone (Cordarone t ) ou lalcool peuvent galement savrer lorigine dun tremblement de repos.

Tremblement dattitude
Il peut sagir de nombreux mdicaments et substances dans de nombreuses spcialits : antimitotiques, antidpresseurs, imipraminiques, alcool, cafine, sympathomimtiques, btastimulants parmi lesquels les bta-2-stimulants (salbutamol Ventoline t , salmtrol Serevent t , ritodrine Pr-Par t ou terbutaline Bricanylt, utiliss comme bronchodilatateurs ou utrorelaxants), cimtidine (Tagamett), extraits thyrodiens ou strodes, cest--dire tout mdicament majorant lactivit adrnergique. Il sagit alors de lexagration du tremblement physiologique. Environ 40 % des patients traits par le

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Tableau IV. Principaux mouvements anormaux dorigine mdicamenteuse (syndromes parkinsoniens exclus).
Tremblements
Mdicaments Neurotropes Psychotropes antipileptiques lvodopa neuroleptiques alcool imipraminiques lithium sevrage des benzodiazpines ou des opiacs antimitotiques amiodarone -stimulants ciclosporine cafine, etc - arrt du mdicament suspect (quand possible) - anticholinergiques (pour les neuroleptiques) - bta-bloquants et/ou primidone

Myoclonies
antipileptiques lvodopa imipraminiques lithium

Chore
lvodopa antipileptiques neuroleptiques

Dyskinsie
lvodopa antipileptiques neuroleptiques lithium antidpresseurs imipraminiques ou srotoninergiques

Dystonie
lvodopa antipileptiques neuroleptiques

Acathisie
antipileptiques neuroleptiques imipraminiques sevrage des benzodiazpines lithium

Autres

antibiotiques bismuth

contraceptifs

antihistaminiques H1 buspirone strodes

Traitement

- arrt du mdicament suspect (quand possible)

- arrt du mdicament suspect (quand possible)

- arrt du mdicament suspect (quand possible) - manipuler la dose de lvodopa (Parkinson) - pour neuroleptiques : prvention ou majorer la dose du neuroleptique

- arrt du mdicament suspect (quand possible) - anticholinergiques - benzodiazpines

1 - anticholinergiques 2 - btabloquants 3 - benzodiazpines

lithium souffrent dun tremblement (de type postural, intentionnel ou dattitude selon les sujets) de frquence rapide (autour de 10 Hz) affectant souvent la face et la langue et rduit par les btabloquants. La frquence du tremblement dtermin par les mdicaments antipileptiques (et surtout le valproate de sodium Dpakinet) varie entre 4 et 11 Hz. Un tremblement dattitude de frquence rapide peut sobserver galement au cours du syndrome de sevrage des psychotropes ou des opiacs.

Tremblement dintention et daction

De frquence de 4 6 Hz, il sobserve avec les antipileptiques. Il peut aussi faire partie du tableau du syndrome de sevrage aux benzodiazpines. Divers : des observations isoles rapportent aussi la survenue de tremblements sous plusieurs mdicaments : antiarythmiques (mexiltine Mexitilt ou canide Flcanet), diurtiques (clopamide Viskadixt), antiinfectieux (ooxacine Oocett, cotrimoxazole Bactrimt) Le tremblement est un effet indsirable relativement classique de la ciclosporine (Sandimmunt, Noralt) ou des anesthsies pidurales (frquence 10 20 %) [110].

tableau parkinsonien. On a rapport des chores rversibles chez le parkinsonien en association avec les strodes anabolisants, les amphtamines ou encore plus rarement la cimtidine. Les manifestations choriques dcrites sous contraceptifs oraux connaissent vraisemblablement le mme mcanisme physiopathologique que la chore gravidique. Elles disparaissent aprs larrt du mdicament. On admet que les mouvements athtosiques ne reconnaissent pas une origine mdicamenteuse.

Dyskinsies
Elles correspondent des mouvements anormaux damplitude variable, irrguliers, parfois rythmiques, parfois localiss (sphre bucco-linguofaciale) ou moins souvent gnraliss selon les mdicaments. Elles apparaissent soit prcocement de faon explosive, soit plus tardivement et insidieusement. Deux grands types de dyskinsies peuvent sobserver sous neuroleptiques : les dyskinsies aigus et les dyskinsies tardives [49, 81, 88, 140].

Dyskinsies aigus des neuroleptiques

Elles surviennent ds les premires prises de mdicament, le plus souvent les neuroleptiques incisifs. Le tableau se dveloppe plus volontiers chez les sujets jeunes, et une prpondrance fminine a t retrouve. Le tableau associe dyskinsies et dystonies affectant surtout la musculature cphalique avec ouverture de la bouche, protrusion linguale, trismus, rtrocolis, plafonnement du regard et plus rarement rotation du tronc avec tension et opisthotonos. Ces crises, de dure brve, rsulteraient dune rupture de lquilibre dopamineactylcholine au niveau du striatum par suite de ladministration aigu du neuroleptique avec hypercholinergie et hypodopaminergie centrales. Le traitement, en labsence de rsolution spontane (le tableau ne dure que quelques dizaines de minutes), consiste donc en ladministration parentrale danticholinergiques (trihexyphnidyle Artanet, tropatepine Lepticurt).

Myoclonies
Les myoclonies, cest--dire des contractions brusques, brves et involontaires dun ou plusieurs muscles, gnratrices ou non dun dplacement segmentaire, sobservent le plus souvent dans le cadre dun tableau dencphalopathie. Elles ont t dcrites avec les antibiotiques, et en particulier les pnicillines, lorsque celles-ci sont prescrites trs fortes doses chez des patients prsentant une atteinte rnale sous-jacente, ou traits par de fortes posologies. Elles surviennent au dbut du traitement, en quelques heures quelques jours, et sassocient des troubles de la conscience avec coma plus crises convulsives. Elles cdent gnralement larrt de lantibiotique. Ces myoclonies peuvent survenir dans le mme cadre dencphalopathie lors de surdosage en mdicaments antipileptiques, antidpresseurs tricycliques ou lithium. Le tableau rgresse gnralement sans squelle larrt du mdicament suspect. On peut lobserver quelquefois chez le parkinsonien trait par la lvodopa. Les myoclonies ont fait partie des tableaux classiques historiques de lencphalopathie bismuthique ainsi que des sels dalumine chez les dialyss chroniques. Cette dernire complication a actuellement disparu grce aux mesures prophylactiques de surveillance des eaux de dialyse. Dautres agents mdicamenteux ont pu plus rarement tre imputs : thophylline (Thophyllinet), sulfamides, antihistaminiques H1 ou H2, isoniazide (Rimifont), baclofne (Liorsalt), etc [94].

Dyskinsies tardives
Elles correspondent lune des complications les plus frquentes et les plus graves des neuroleptiques. Ici encore, tous les neuroleptiques ont pu tre imputs, quils soient prescrits pour une pathologie psychiatrique ou pour une cause autre. Les plus frquentes sigent au niveau oral et sont dnommes dyskinsies bucco-linguo-faciales. Gnralement, elles consistent en une association de mouvements anormaux de la langue, des lvres, de la mchoire infrieure, des divers muscles de la face et peuvent mme quelquefois gner llocution. Au minimum, on observe des mouvements douverture et de fermeture de la bouche. Si discrets soient-ils, ils frappent lil de lobservateur averti, irritent lentourage alors quils sont parfois mconnus du patient lui-mme. Ces dyskinsies peuvent galement sobserver au niveau des membres infrieurs, se traduisant par des mouvements incessants de dandinement, de festination sur place. Au maximum, lensemble de la gestuelle se trouve parasite et donne alors ces patients une dmarche tout fait particulire. On distingue un syndrome buccolingual caractris par des mouvements lents denroulement de la langue contre la face interne des joues alternant avec sa protrusion, un syndrome bucco-linguo-masticatoire avec mouvements de mastication, de succion et de claquements de la langue, un syndrome choroathtosique affectant les membres et le tronc, et le syndrome du lapin o le tremblement des lvres saccompagne de mouvements dextension du maxillaire infrieur [49]. Les ensembles ainsi
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Chore et athtose
Les mouvements choriques (mouvements irrguliers, brusques, sans objet et touchant principalement la distalit) dorigine mdicamenteuse sobservent aussi avec les mdicaments anticonvulsivants (et notamment la phnytone (Di-Hydan t ) ou la carbamazpine (Tgrtol t ) ou encore le lithium (Tralithe t ). Il sagit alors le plus souvent dintoxication, et la symptomatologie samende avec la rduction de la posologie [36, 43]. Chez le parkinsonien, la dopa peut dterminer un tableau chorique affectant surtout la musculature orofaciale et linguale mais pouvant galement stendre aux quatre membres. Le tableau sassocie frquemment des dyskinsies de milieu de dose. La symptomatologie rpond le plus souvent la rduction de la posologie, malheureusement souvent au prix du retour du

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constitus peuvent cependant savrer trs diffrents dun malade lautre, mais ils restent stables dans le temps pour un mme sujet. La seule prsence de ces troubles permet de poser le diagnostic dimprgnation neuroleptique continue. Les dyskinsies tardives ne se modient pas lorsquon change de neuroleptique, mme si les familles chimiques prescrites sont diffrentes. On admet que ces dyskinsies tardives rsultent dun mcanisme dhypersensibilit de dnervation secondaire au bloc dopaminergique dtermin par les neuroleptiques. Ainsi, la seule approche pharmacologique raisonnable de cette hypersensibilit de dnervation consiste en la majoration de la posologie du neuroleptique (ce qui peut aggraver la symptomatologie parkinsonienne sous-jacente). Les divers essais de mdicaments modulateurs des systmes aminergiques centraux (par exemple clonidine : Catapressant) ou btabloquants pour les systmes noradrnergiques, antimuscariniques pour les systmes cholinergiques, GABA-ergiques ou srotoninergiques) donnent des rsultats trs inconstants voire dcevants. Dans certaines observations, on a signal la persistance des troubles 3 ou 4 ans aprs larrt du neuroleptique, suggrant pour certains auteurs lhypothse dune lsion extrapyramidale irrversible [49, 130]. La lvodopa , prescrite chez le parkinsonien, dtermine galement frquemment au bout de quelques annes de traitement et chez prs des deux tiers des patients, des dyskinsies classes en dyskinsies de milieu de dose et dyskinsies de dbut et n de dose [64].

douloureuse type de griffe tonique des orteils survenant avant le dblocage), soit en association avec les dyskinsies (de milieu comme de dbut ou de n de dose) [136]. Leur traitement difficile rejoint le problme des dyskinsies [64].

Acathisie
Lacathisie sobserve le plus frquemment sous neuroleptiques. La symptomatologie apparat de faon insidieuse avec lintroduction du neuroleptique, et persiste plusieurs mois aprs son arrt. On a rapport quelques cas au dcours de larrt des benzodiazpines, sous antidpresseurs imipraminiques, antipileptiques, lithium ou anticalciques Lacathisie peut survenir tout ge avec une frquence de 20 % chez les patients traits par les neuroleptiques. Son traitement savre dlicat : les anticholinergiques, les btabloquants (propranolol Avlocardylt) ou les benzodiazpines ont fait la preuve de leur efficacit dans des essais bien conduits [81, 146].

Tics
Les tics ne sont gnralement pas une complication des mdicaments. Cependant, on a pu observer un tableau de type syndrome de Gilles de la Tourette lors de larrt de neuroleptiques (halopridol Haldolt) ou aprs utilisation de stimulants centraux, amphtamines, mthylphnidate, cocane [43].

Dyskinsies de milieu de dose

Elles se caractrisent par la survenue de mouvements pseudochoriques apparaissant lorsque leffet clinique de la lvodopa est maximal, cest--dire pendant les priodes de dblocage, et surviennent lorsque les taux de dopa dpassent un certain seuil. On attribue ici aussi leur origine lhypersensibilit de dnervation des rcepteurs dopaminergiques du striatum. Lorsque les taux de lvodopa slvent aprs la prise orale, la synthse de dopamine devient suffisante pour dbloquer le patient. Si les rcepteurs savrent hypersensibles, leffet moteur dpasse alors son but et dclenche des mouvements anormaux. Pour lutter contre ces dyskinsies de milieu de dose, on propose de fractionner les prises de lvodopa pour diminuer lampleur des pics plasmatiques. On peut aussi diminuer la dose de lvodopa mais, dans ce cas, les dblocages savrent souvent insuffisants. On peut encore associer des agonistes dopaminergiques. Des travaux plus rcents ont suggr lintrt de la uoxtine (Prozact) ou encore de la clozapine (Leponext) ou de la buspirone (Buspart) voire de la chirurgie strotaxique. Ces donnes mritent dtre conrmes [127, 136].

Pathologies neurosensorielles dorigine mdicamenteuse

Les appareils neurosensoriels spcialiss, support de nos cinq sens (tact, vision, audition, got, olfaction), permettent de dtecter les variations du milieu extrieur. Les informations ainsi recueillies nous autorisent alors laborer des comportements adapts ces changements, dans le but de protger notre survie, mais aussi la recherche de notre plaisir. De nombreux mdicaments, lorigine daltration des fonctions neurosensorielles, sont ainsi responsables de modications notables de notre vie de relation. Ces effets indsirables modient la qualit de notre vie, par le dplaisir, ou la perte de plaisir quils procurent, tantt moussant ou supprimant une source de sensations agrables, tantt distordant ces sensations, le plus souvent dans un sens dsagrable. Cette situation contribue crer un climat dinconfort et danhdonie, source frquente de ractions anxieuses ou dpressives. Plus rarement, le pronostic vital lui-mme est mis en jeu, par incapacit percevoir un stimulus dangereux et y ragir de faon adapte (ne pas voir un obstacle, ne pas entendre une alarme, ne pas sentir une fume...). Les neuropathies dorigine mdicamenteuse, source daltrations du sens tactile somesthsique, bncient dun paragraphe spcique de cet article. Nous nous limiterons ici voquer les troubles de la vision, du got, de lodorat et de laudition ( laquelle nous associerons lquilibre) provoqus par les mdicaments.

Dyskinsies dite de dbut et de n de dose

Elles apparaissent au moment du dblocage et du reblocage du parkinsonien sous dopa. On suppose que, pour des taux plasmatiques intermdiaires de lvodopa, les quantits moyennes de dopamine sont synthtises dans le striatum. ces concentrations, seuls les rcepteurs dopaminergiques haute affinit impliqus dans la gense des mouvements anormaux seraient stimuls. Pour des taux plus bas, aucun rcepteur ne serait stimul et pour des taux plus levs, la stimulation des rcepteurs basse affinit dbloquerait compltement le malade et supprimerait les dyskinsies. Leur traitement consiste en la majoration des doses de lvodopa et/ou laugmentation de la frquence dadministration de la lvodopa an dessayer dobtenir des concentrations de dopa circulante plus leves et plus stables [136]. Les agonistes dopaminergiques (bromocriptine Parlodel t , lisuride Doperginet, ropinirole Requipt) prescrits seuls en monothrapie chez des parkinsoniens de novo ne dterminent pas de dyskinsies chez le parkinsonien. Prescrits en association avec la lvodopa, ils permettent de reculer la date dapparition de ces dyskinsies [111]. De nombreux autres mdicaments ont pu tre tenus pour responsables de dyskinsies : antidpresseurs, lithium, strodes, buspirone (Buspart), antihistaminiques H1 [94]. La certitude de leur imputabilit reste difficile obtenir, le diagnostic diffrentiel devant toujours se poser avec les dyskinsies spontanes du sujet g voire avec celles observes chez le sujet dent.

Troubles de la vision dorigine mdicamenteuse

Nous nenvisagerons, dans ce chapitre, que les principaux mdicaments responsables deffets indsirables visuels. Pour une description plus exhaustive, le lecteur est invit se reporter la revue gnrale publie par Rennie [141]. Une bonne vue suppose lintgrit de toutes les tapes de la physiologie de la vision, permettant ainsi aux ondes lectromagntiques dimpressionner la rtine qui transmettra le signal aux centres visuels. Chaque tape du processus constitue une cible potentielle pour un effet indsirable imputable un mdicament (tableau V). La premire tape consiste, tout dabord, convenablement orienter les yeux pour xer et suivre la cible. Certains mdicaments, responsables dune parsie des muscles des paupires ou des muscles oculomoteurs, troublent la vue par le ptsis ou la diplopie quils provoquent. Des paralysies oculomotrices imputes la vincristine (Oncovin t ) ont t dcrites. Les syndromes myasthniques, avec diplopie rvle par diffrents mdicaments sont classiques. Ils impliquent la D-pnicillamine (Trolovol t ), certains antibiotiques (aminosides, polymyxines...), la quinidine (Cardioquinet), la phnytone (Di-Hydant), le lithium (Tralithet), certains btabloquants... Lil convenablement orient, il faut ensuite que limage de la cible traverse la corne, la pupille, le cristallin et la chambre antrieure de lil pour frapper la rtine. Certains mdicaments, responsables de dpts cornens, de mydriase, de cataracte ou de glaucome, sont ainsi lorigine de troubles visuels (baisse de lacuit visuelle, ccit). Ils relvent plutt du domaine de lophtalmologie que de la neurologie, et nous ne ferons donc ici quen citer les principaux : dpts cornens imputs lamiodarone (Corbionaxt, Cordarone t ) ; rosions cornennes au 5-uoro-uracile ; cataracte et glaucome induits par les glucocorticodes ; hmorragies intraoculaires imputables aux anticoagulants Nous insisterons plus largement sur tous les mdicaments dous de proprits atropiniques antimuscariniques, parfois

Dystonies
Les dystonies aigus (spasme musculaire prolong provoquant des attitudes spciales souvent douloureuses), dont la forme la plus classique correspond aux crises oculogyres, sobservent le plus souvent avec les neuroleptiques, type phnothiazines ou butyrophnones. On les a dcrites galement sous mtoclopramide (Primprant) ou encore antidpresseurs imipraminiques ou non [43, 94]. Plus rarement, on a pu imputer les antipileptiques (carbamazpine Tgrtol t , phnytone Di-Hydan t ). Le mcanisme de ces dystonies correspondrait lactivation des rcepteurs dopaminergiques hypersensibles, due la majoration de la libration de dopamine induite par ces mdicaments. Les mdicaments anticholinergiques (souvent assez fortes doses) corrigent ces dystonies et le tableau samende gnralement aprs retrait du mdicament en cause. Des dystonies (crampes douloureuses sigeant surtout aux extrmits) peuvent survenir chez le parkinsonien trait par la lvodopa, soit en priode de blocage off (en particulier dystonie matinale
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Tableau V. Principaux mdicaments lorigine deffets indsirables visuels.

Parsie oculomotrice
Dpts cornens

. D-pnicillamine (TrolovolT)
. vincristine (OncovinT) . amiodarone (CordaroneT) . chloroquine (NivaquineT) . hydroxychloroquine (PlaquenilT) . indomtacine (IndocidT) . perhexiline (PexidT) . sels dor . tamoxifne (NolvadexT) . glucocorticodes . antimuscariniques . glucocorticodes . anticoagulants . chloroquine (NivaquineT) . dfroxamine (DesfralT) . hydroxychloroquine (PlaquenilT) . indomtacine (IndocidT) . quinine (HexaquineT) . tamoxifne (NolvadexT) . thioridazine (MellerilT) . thambutol (MyambutolT) . chloramphnicol (TifomycineT) . mtronidazole (FlagylT) . digoxine (DigoxineT)

Tableau VI. Principaux mdicaments responsables de troubles du got et de lodorat.

. Inhibiteurs de lenzyme de conversion . D-pnicillamine (TrolovolT) . Carbimazole (No-MercazoleT) . Mtronidazole (FlagylT) . Sels de lithium (TralitheT) . Antimitotiques

Cataracte Augmentation de la pression intraoculaire Hmorragie intraoculaire Anomalies de lpithlium pigmentaire rtinien

Nvrite optique

Dinnombrables observations ponctuelles deffets indsirables oculaires ont t rapportes avec une multitude de mdicaments. Il est impossible den dresser linventaire. Il faut donc savoir rester ouvert et vigilant pour voquer la responsabilit dun mdicament devant tout trouble visuel inexpliqu. Dans la majorit des cas, ces effets indsirables ne retentissent cependant pas de faon trop marque sur la fonction visuelle, et disparaissent larrt du mdicament. Assez souvent, ils sont lis la dose et correspondent des manifestations prmonitoires de toxicit par surdosage. Gnralement, ce sont les mdicaments provoquant des lsions rtiniennes qui sont lorigine des effets indsirables oculaires les plus graves, parfois irrversibles, particulirement ds lors que les anomalies deviennent visibles au fond dil.

Centres visuels

caches : ils provoquent par ce mcanisme une mydriase avec gne la vision, surtout de prs. Il en est ainsi des antiparkinsoniens de synthse, tel que le trihxyphnidyle (Artane t , Parkinane t LP) mais aussi des antidpresseurs tricycliques, des neuroleptiques. Tous ces mdicaments, par le biais de cet effet antimuscarinique augmentent aussi la pression intraoculaire, et sont donc contre-indiqus en cas de glaucome angle ferm. Les cnes et les btonnets, cellules sensorielles rtiniennes spcialises, doivent, ltape ultrieure de la physiologie de la vision, analyser le signal puis le transmettre le long du nerf optique jusquau cortex crbral o il sera dcod. La fonction et lintgrit de la rtine, du nerf optique ou des centres visuels sont altres par certains mdicaments, provoquant alors anomalies du champ visuel, dyschromatopsie, baisse de lacuit, voire hallucinations visuelles. La rtinopathie induite par la chloroquine (Nivaquine t ) et lhydroxychloroquine (Plaquenilt) constitue probablement leffet indsirable le plus redout de toutes les complications iatrognes oculaires dorigine mdicamenteuse [56]. La toxicit rtinienne de ces mdicaments nest pas dcrite lorsquon les utilise dans la prophylaxie du paludisme. Elle est, en revanche, avre lorsquon les utilise long terme, dans le traitement de la polyarthrite rhumatode et des collagnoses. Trois pour cent des patients prsenteraient alors cet effet indsirable, qui reste cependant rare si la posologie quotidienne nexcde pas 250 mg [48]. Les premiers symptmes cliniques apparaissent sous la forme danomalies du champ visuel, typiquement type de scotome central. Si on laisse voluer cette rtinopathie, des anomalies deviennent alors visibles au fond dil (dpigmentation) et les squelles restent dnitives, en dpit de larrt du mdicament. Il est donc ncessaire de surveiller rgulirement le champ visuel et le fond dil de tous les patients, en cas de traitement prolong, mme faibles doses. Peu de temps aprs lintroduction de lthambutol (Dexambutol t , Myambutolt), en 1961, furent signals les premiers cas de nvrite optique rtrobulbaire induites par ce mdicament [25]. Il sagit, en gnral, de lsions bilatrales, saccompagnant dune diminution de lacuit visuelle, dun scotome central et dune dyschromatopsie. Cet effet indsirable, li la dose, rgresse le plus souvent, mais pas toujours, larrt du traitement. Une surveillance rgulire (champ visuel, vision des couleurs) savre donc la rgle lorsque lon prescrit ce mdicament. Des nvrites optiques ont aussi t imputes au chloramphnicol (Tifomycinet), particulirement chez lenfant [68]. Des troubles visuels (photophobie, baisse de lacuit visuelle voire hallucinations) ont t dcrits avec le mtronidazole (Flagylt) [133]. De fortes doses de tamoxifne (Kessart, Nolvadext) peuvent provoquer une maculopathie avec diminution de lacuit visuelle. La digoxine (Digoxine Nativellet) provoque parfois une sensation de ou visuel, une altration de la perception des couleurs, voire des hallucinations visuelles ou une ccit transitoire [143]. Le mcanisme en est inconnu. Pour certains, il sigerait au niveau des photorcepteurs rtiniens, pour dautres au niveau des centres visuels corticaux. Ces manifestations sont gnralement dose-dpendantes. Elles apparaissent pour des concentrations plasmatiques dpassant 1,5 mg/L et disparaissent en quelques jours larrt du mdicament. Libuprofne (Advilt, Nurofent), comme dautres anti-inammatoires non strodiens, a t tenu responsable de la survenue, rare, danomalies visuelles (diminution de lacuit visuelle, dyschromatopsie ou anomalie du champ visuel). Celles-ci disparaissent larrt du traitement.

Troubles du got et de lodorat dorigine mdicamenteuse

De trs nombreux mdicaments provoquent des anomalies du got et de lodorat, de faon bien plus frquente quon ne le pense. Les troubles du got ainsi rencontrs intressent tantt les aspects quantitatifs des sens gustatifs ou olfactifs : hypo- ou agueusie, hypo- ou anosmie, tantt des aspects plus qualitatifs, avec distorsion de la sensation : dysgueusie ou dysosmie. Ces effets indsirables modient lapptit et la prise alimentaire. Ils sont responsables de changements notables dans le mode de vie des individus, saccompagnent de ractions affectives signicatives, et se soldent souvent par larrt de la prise du mdicament. La physiologie du got et de lodorat, mal connue, fait intervenir des rcepteurs spcialiss, ports par les cellules sensorielles, gustatives et olfactives, de la cavit buccale et de la muqueuse nasale. Pour une trs faible part (moins de 10 % des cas), les effets indsirables dus aux mdicaments sexpliqueraient par une action situe en aval du rcepteur, au niveau du nerf ou des centres olfactifs ou gustatifs. Dans limmense majorit des cas, on considre que les effets indsirables sexpliquent par un dysfonctionnement du rcepteur lui-mme ou de mcanismes post-transductionnels de la cellule sensorielle priphrique. Certains auteurs ont insist sur le rle dune carence en zinc dans la survenue de diverses agueusies dorigine mdicamenteuse. En effet, on a dcrit quelques amliorations ponctuelles aprs supplmentation en zinc [173]. Aucune tude contrle na cependant objectivement valu lintrt de cette pratique. La liste des mdicaments responsables de troubles du got et de lodorat savre longue mais demeure souvent le fait de quelques observations cliniques isoles, dimputabilit incertaine. Nous en citerons les principaux dans ce chapitre (tableau VI). Le lecteur est invit se reporter la revue gnrale de Henkin [73] pour une description plus exhaustive.

Inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC)

De tous les antihypertenseurs, ce sont les IEC qui provoquent le plus frquemment des troubles du got et de lodorat [1, 50, 185]. Daprs certaines tudes, lincidence de cet effet indsirable atteindrait 20 %, touchant plus frquemment le got que lodorat. Cest avec les IEC que lon dispose des arguments les plus convaincants pour incriminer une anomalie du mtabolisme du zinc en rapport, semble-t-il, avec un effet chlateur du mdicament. Lincidence de cet effet indsirable savre nettement moins frquente avec un mdicament tel que lnalapril (Rnitect, Co-Rnitect) quavec le captopril (Lopril t , Captolane t , Capta t , Ecazide t ). Gnralement, leffet adverse disparat larrt du mdicament, mais il existe des observations daltrations dnitives du got, comme de lodorat. Bien plus rarement, des troubles du got ont t imputs dautres antihypertenseurs, tels par exemple que les antagonistes des canaux calciques ou les diurtiques. Il faut signaler lexistence dune sensation damertume ou de got mtallique chez prs de 100 % de patients prenant de lactazolamide (Diamoxt). Dautres mdicaments vise cardiovasculaire ont aussi fait lobjet dobservations anecdotiques de trouble du got ou de lodorat : les mdicaments hypolipmiants, les btabloquants, les vasodilatateurs, les drivs nitrs, les antiarythmiques, les cardiotoniques, les anticoagulants...
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Tableau VII. Principaux mdicaments responsables deffets indsirables auditifs ou vestibulaires.

Mdicaments ototoxiques . aminoglycosides (nomycine, streptomycine...) . anti-inammatoires non strodiens (aspirine...) . diurtiques de lanse (acide thacrynique, furosmide...) . antipaludens (quinine) . antinoplasiques (cisplatine) . par hypotension orthostatique (vasodilatateurs, antihypertenseurs, -bloquants, antiparkinsoniens) . par hypoglycmie (antidiabtiques) . par sdation (anxiolytiques, hypnotiques...) . antipileptiques . antidpresseurs . anxiolytiques . hypnotiques . opiacs . neuroleptiques... . barbituriques . benzodiazpines . neuroleptiques . antihistaminiques...

Mdicaments responsables de fauxvertiges

Mdicaments responsables dun syndrome vestibulaire central : psychotropes

est le plus souvent le fait dun effet toxique du mdicament sur la cellule sensorielle elle-mme (cellule cilie de lorgane de Corti ou cellule de lampoule de lappareil vestibulaire) conduisant parfois une dgnrescence cellulaire dnitive. La dose, la dure dexposition, lexistence dune atteinte auditive pralable, lassociation de diffrents mdicaments ototoxiques, lge et peut-tre certains facteurs hrditaires, constituent autant de facteurs de risques. Les symptmes cochlaires sexpriment tantt par une perte auditive, voire une surdit, tantt par des acouphnes. Les deux types de symptmes sont souvent associs. Les symptmes vestibulaires, vertige, instabilit et nystagmus, saccompagnent de manifestations neurovgtatives (nauses et vomissements) et motionnelles (anxit). Les atteintes mixtes, cochlovestibulaires, ne sont pas exceptionnelles. Lincidence globale de lototoxicit mdicamenteuse nest pas connue. Aux tats-Unis, on a estim la surdit dorigine mdicamenteuse entre 2 et 3 pour 1 000 patients traits avec un mdicament [17]. Plus de 130 mdicaments ont t reconnus potentiellement ototoxiques. Nous en citerons les principaux. Le lecteur est invit consulter les revues de Norris [118], Rascol et al [137] et Seligman et al [154] pour une prsentation plus exhaustive.

Mdicaments retardant la compensation vestibulaire : dpresseurs du systme nerveux central

Aminoglycosides et autres antibiotiques

Lusage de nimporte quel aminoglycoside comporte un risque potentiel dototoxicit. Cette dernire serait irrversible dans prs de 50 % des cas. Lincidence de cet effet indsirable varierait entre 1 et 30 % pour lototoxicit auditive, 1 et 75 % pour la toxicit vestibulaire, et serait denviron 10 % pour une atteinte mixte, cochlovestibulaire [21]. On considre la nomycine comme le mdicament le plus toxique pour la cochle, alors que la streptomycine lserait plus volontiers le vestibule. Les symptmes cliniques surviennent gnralement ds les premiers jours, les acouphnes prcdant volontiers la perte auditive. Celle-ci savre gnralement bilatrale et symtrique et prdomine initialement sur les hautes frquences, ce qui la rend alors peu perceptible par le sujet. La toxicit vestibulaire, source dinstabilit et dataxie, survient, quant elle, indpendamment ou en association avec la lsion auditive. Le mcanisme de lototoxicit des aminosides rsulterait de laccumulation du mdicament dans les liquides de loreille interne, responsable dune destruction toxique des cellules cilies de la cochle et du vestibule [66]. Ce mcanisme reste cependant discut. Les facteurs de risque en sont les fortes posologies quotidiennes, la dose totale cumule, la dure du traitement, lexistence dune insuffisance rnale associe, lge, ladministration concomitante dautres mdicaments potentiellement ototoxiques. Dautres antibiotiques possdent une ototoxicit connue, mais moindre. Il sagit par exemple des macrolides (rythromycine). La perte auditive dbute souvent, dans ce cas, par latteinte des basses frquences, ce qui permet den faire le diagnostic clinique beaucoup plus prcocement. larrt du traitement, la rcupration est en gnral dassez bonne qualit. La vancomycine possde aussi un potentiel ototoxique dose-dpendant, parfois irrversible. Des observations ponctuelles ont t rapportes avec dautres antibiotiques, comme par exemple la minocycline (Logryxt, Mestacinet, Mynocinet).

Anti-infectieux
Des observations ponctuelles dhypogueusie ou de dysgueusie ont t rapportes avec diverses pnicillines et cphalosporines, des sulfamides ou tout autre antibiotique, comme avec la plupart des antifongiques, des antiprotozoaires, en particulier le mtronidazole (Flagylt) et des antiviraux.

Antirhumatismaux
Tous les anti-inammatoires non strodiens peuvent induire des troubles du got. Des sensations damertume ont t imputes laspirine [19]. La Dpnicillamine (Trolovolt) provoque assez frquemment, chez ladulte, des altrations du got [106] : 25 % des patients, ou plus, se plaindraient de percevoir une saveur mtallique ou saumtre des aliments ou dune difficult identier certaines saveurs, lorsque les posologies quotidiennes dpassent 900 mg. Ces troubles surviennent gnralement lors des premiers mois de traitement et peuvent rgresser, mme si le traitement est poursuivi. Les sels dor, comme les antigoutteux, sont aussi parfois lorigine de troubles du got.

Mdicaments endocrinologiques
Les troubles du got constituent un effet indsirable rare, mais bien tabli, de diffrents antithyrodiens de synthse, comme le carbimazole (Nomercazolet) [31]. Il serait plus frquent chez la femme que chez lhomme, et chez les individus de race noire plutt que chez ceux de race caucasienne. Des observations de dysgueusie ou de dysosmie ont t rapportes avec les hypoglycmiants et les glucocorticodes.

Autres
La vitamine D, de nombreux psychotropes dont le carbonate de lithium (Tralithet), le zolpidem (Stilnox t, Ivadalt), certains antimitotiques : mthotrexate, doxorubicine (Adriblastine t ), azathioprine (Imurel t ), carmustine (Bicnut) sont parfois responsables de la survenue de troubles du got. Lextrme varit des mdicaments impliqus souligne la ncessit de prendre en compte cet effet indsirable ventuel avec tout mdicament, et de penser cette tiologie devant toute anosmie ou agueusie. Le plus souvent, ces effets indsirables sont dose-dpendants et samendent spontanment larrt du traitement bien que, dans certains cas, plusieurs mois soient ncessaires et que certains dcits savrent dnitifs.

Anti-inammatoires non strodiens

Lotoxocit de laspirine, trs classique, atteindrait 0,3 1,7 % des sujets [66]. Il sagit dun phnomne clairement li la dose et la concentration du mdicament. Les posologies dpassant 3 4 g/j, engendreraient des acouphnes et des troubles auditifs chez prs de 50 % des patients. Ces manifestations savrent rversibles en quelques jours larrt du traitement. Il existe une sensibilit individuelle trs variable dun sujet lautre. ct de laspirine, tous les AINS ont t imputs dans la survenue ponctuelle de troubles comparables.

Diurtiques
Ce sont les diurtiques de lanse, comme lacide thacrinique et le furosmide (Lasilixt) qui possdent lototoxicit la mieux documente. Elle est en gnral rversible, et intresse souvent des malades atteints dinsuffisance rnale. Les manifestations cliniques surviennent rapidement, plus volontiers cochlaires que vestibulaires. Les symptmes seraient le fruit dune action du diurtique sur la strie vasculaire, avec dme tissulaire et perte transitoire de la fonction [145]. Le Boston Collaborative Drug Surveillance Program [17] rapporte une incidence de cet effet indsirable denviron 7 pour 1 000 patients traits par lacide thacrynique.

Troubles de laudition et de lquilibre dorigine mdicamenteuse (tableau VII)

Loreille externe capte les ondes sonores propages par voie arienne. Loreille moyenne les transmet loreille interne puis les transforme au niveau cochlaire en inux. Celui-ci cheminant par le nerf et les voies auditives, aboutit aux centres auditifs du cerveau. De la mme faon, le vestibule analyse la position et les dplacements du corps dans lespace, grce aux cellules sensorielles rceptrices des saccules et des utricules, et transmet linformation aux centres crbraux correspondants. Limpact des mdicaments se situe avant tout au niveau cochlovestibulaire.

Antipaludens
La quinine entrane parfois des vertiges, des acouphnes ou une surdit, gnralement rversibles. Lors de traitements prolongs, des doses thrapeutiques dpassant 200 300 mg/j, 20 % des patients souffriraient dacouphnes [107]. Instabilit, ataxie et perte auditive ont aussi t imputes la chloroquinine (Nivaquinet) et la moquine (Lariamt), dans certains cas de faon svre et dnitive.

Ototoxicit mdicamenteuse
Dun point de vue physiopathologique, le mcanisme des troubles de laudition et de lquilibre dorigine mdicamenteuse rsulte donc dans la majorit des cas, dune atteinte de loreille interne ou ototoxicit . Celle-ci
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Mdicaments antinoplasiques
Le cisplatine est le plus ototoxique des antimitotiques [152]. Cette ototoxicit savre en gnral irrversible, et limite les posologies utilisables en thrapeutique. Lincidence moyenne de troubles auditifs cliniques serait de 7 % chez les patients, paraissant plus svre chez lenfant. Lassociation de plusieurs mdicaments antinoplasiques majore le risque toxique. Ce risque savre plus grand lors de ladministration rapide dune forte dose par voie IV et diminuerait en administrant des posologies plus faibles sur une plus grande priode. Dautres observations sporadiques ont t rapportes avec de nombreux agents antinoplasiques, sans que lon dispose de donnes pidmiologiques ables.

Neuropathies et mdullopathies dorigine mdicamenteuse

Les mdicaments toxiques pour le nerf priphrique sont trs nombreux et leur liste est en permanente volution. Lincidence exacte et les mcanismes physiopathologiques qui sous-tendent les neuropathies iatrognes, demeurent trs mal connus.

Neuropathies mdicamenteuses
Il sagit le plus souvent dune neuropathie sensitive, rvle par des paresthsies distales des membres infrieurs daggravation progressive. Plus rares sont les neuropathies sensitivomotrices, les polyradiculonvrites et exceptionnelles les neuropathies motrices. Une atteinte du systme nerveux autonome peut sy associer. Lvolution est en rgle favorable aprs interruption du traitement

Autres mdicaments
Certaines instillations topiques intra-auriculaires possdent un potentiel ototoxique. Ceci est vrai par exemple avec les mdicaments contenant des anesthsiques locaux. Des observations ponctuelles ont t rapportes avec de trs nombreuses classes pharmacologiques administres par voie gnrale incluant les antiarythmiques, les anticonvulsivants, les antihypertenseurs, les antiulcreux, les opiacs et divers psychotropes dont les antidpresseurs tricycliques...

Mdicaments hautement neurotoxiques

Sont ici regroups les mdicaments dont la toxicit est connue pour le nerf priphrique justiant la fois une surveillance clinique rgulire et une valuation lectrophysiologique initiale.

Autres mcanismes responsables de troubles de lquilibre

ct des mdicaments directement toxiques pour les cellules sensorielles de loreille interne, certains mdicaments altrent lquilibre par le biais de mcanismes varis. Nous citerons ainsi les mdicaments suivants.

Antimitotiques
Alcalodes de la pervenche

Mdicaments responsables de faux-vertiges

Il sagit en fait de mdicaments provoquant une hypotension artrielle, quelle soit orthostatique ou non (alphabloquants, vasodilatateurs, antihypertenseurs, antiparkinsoniens dopaminergiques), une hypoglycmie (antidiabtiques) ou un trouble de la vigilance (sdatifs). Ces situations cliniques, souvent dcrites assez confusment par le malade comme des sensations dtourdissements, de tte-vide , de vertiges , sont lorigine derreurs diagnostiques classiques : pseudo -maladies de Mnire, vestibulopathies dorigine indtermine , volontiers qualies de vasculaire aprs 60 ans, ou de virale chez un sujet plus jeune.

Mdicaments responsables dun syndrome vestibulaire central

Celui-ci sexprime par une instabilit, une ataxie, un nystagmus partique du regard, une altration de la suppression du rexe oculovestibulaire par la xation, sans syndrome cochlaire associ. Tous les psychotropes dpresseurs du systme nerveux central (antipileptiques, antidpresseurs, anxiolytiques, hypnotiques, opiacs, neuroleptiques, alcool...) provoquent de tels troubles, surtout fortes doses [29]. Il faut en tenir compte lorsque lon interprte, par exemple, les rsultats dun examen oculographique ou lectronystagmographique, pour ne pas voquer inutilement un syndrome vestibulaire central dautre origine.

Ils sont utiliss principalement dans le traitement des hmopathies malignes et ont une neurotoxicit dose-dpendante. Les troubles sensitifs subjectifs, type de paresthsies des extrmits ou pribuccales, apparaissent ds les premires semaines du traitement et sont rencontres chez 60 % des patients traits. Larexie tendineuse achillenne est quasi constante. Une atteinte des nerfs crniens ou vgtative est possible. LEMG et la biopsie de nerf sont en faveur dune atteinte axonale secondaire une dsorganisation du rseau des microtubules axonaux. La surveillance doit tre clinique et lectrophysiologique. La seule abolition des rexes achillens nimpose pas larrt du traitement. La vincristine (Oncovint, Vincristinet) a un effet neurotoxique sur le systme nerveux priphrique plus important que la vindsine (Eldisinet) et la vinblastine (Velbt) [157]. La vinorelbine (Navelbinet), nouveau traitement antinoplasique semisynthtique induit galement une neuropathie sensitive. Celle-ci survient chez 78 % des patients au bout de 24 cycles de traitement la dose de 25 mg/m2.
Cisplatine (Cisplatinet) Le cisplatine est un cytotoxique largement utilis actuellement dans le traitement de nombreux cancers. La survenue de la neuropathie est dosedpendante avec apparition des premiers signes pour une dose cumule denviron 400 mg/m2. Il sagit dune atteinte sensitive pure, intressant les grosses bres, responsable de paresthsies distales avec des troubles de la pallesthsie, de larthrokinsie et arexie ostotendineuse. Une ataxie sensitive se voit au cours de lexposition prolonge de fortes doses. Dans quelques cas, les premiers troubles peuvent apparatre plusieurs mois aprs larrt du traitement : il est alors difficile de faire la part de ce qui revient au cisplatine ou latteinte du nerf priphrique dans le cadre de la noplasie. LEMG objective une atteinte axonale prdominante conrme par les biopsies de nerfs. Des tudes lectrophysiologiques humaines plus rcentes suggrent une atteinte initiale du ganglion rachidien postrieur [149]. Le carboplatine (Paraplatinet) a une toxicit moindre. Le rle protecteur pour le nerf priphrique de divers facteurs de croissance (NGF, BDNF, NT3), lorsquils sont associs la chimiothrapie, a t rcemment conrm [58]. Aprs ltude de nombreux modles exprimentaux chez lanimal, des essais thrapeutiques sont actuellement effectus chez lhomme, permettant denvisager leur utilisation systmatique dans un avenir proche, au cours des traitements potentiellement neurotoxiques. Lefficacit dun analogue de lACTH (adrenocorticotrophic hormone) (Org 2766) dans la prvention de la neuropathie au cisplatine, est plus discutable [177]. Taxodes

Mdicaments altrant les phnomnes de compensation vestibulaire

Il sagit des mdicaments dpresseurs du systme nerveux central (barbituriques, benzodiazpines, neuroleptiques, antihistaminiques...). La ralit de cet effet repose en fait avant tout sur des tudes exprimentales menes chez lanimal [166]. On ne dispose pas de donnes objectives chez lhomme. Quoiquil en soit, lusage des mdicaments dits dpresseurs vestibulaires , souvent prescrits devant tout vertige priphrique , doit rester limit aux premiers jours de traitement, pour ne pas compromettre les tapes ultrieures de compensation spontane. En conclusion , mdecins comme malades devraient mieux connatre lexistence des effets indsirables neurosensoriels dorigine mdicamenteuse. Il ne faut pas en sous-estimer limportance. Certes, ils savrent rarement graves , au sens o lentend la dnition de lOrganisation mondiale de la sant, puisquils causent rarement la mort, quils ne requirent pas souvent dhospitalisation ou de prolongation de celle-ci, et quils sont assez peu frquement responsables dun handicap svre dnitif. Cette dernire constatation ne savre malheureusement pas toujours vraie, comme en tmoigne par exemple la gravit des lsions rtiniennes provoques par les antipaludens et la frquence toujours actuelle des squelles dnitives de lototoxicit des aminosides. Il ne faut pas minimiser limportance que peut revtir, pour un individu, la perte ou laltration dun sens par un mdicament et le profond retentissement que peut avoir ce vritable handicap sur son bientre. Laccroissement des prescriptions disponibles sans ordonnance et de lautomdication augmentera probablement, dans lavenir, le risque de survenue de tels effets indsirables.

Le paclitaxel (Taxolt) et le doctaxel (Taxotret) sont de nouveaux agents anticancreux utiliss dans le traitement des tumeurs malignes solides. La neuropathie sensitive, dose-dpendante, est la principale complication limitant leur utilisation. Les donnes lectrophysiologiques et biopsiques sont en faveur dune axonopathie [147]. Le mcanisme daction au niveau microtubulaire est le mme que pour la vincristine, entranant une perturbation du ux axonal. Les donnes cliniques font voquer soit une neuronopathie, soit une atteinte axonale distale [27].

Antituberculeux
Lisoniazide (INHt, Rimifont) est utilis dans le traitement et la prophylaxie de la tuberculose depuis 1952. La neuropathie priphrique est dosedpendante et ne survient que chez 1 ou 2 % des patients traits aux
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posologies habituelles (5 mg/kg) pouvant atteindre jusqu 10 15 % des patients pour des doses suprieures. LINHt interfrant avec le mtabolisme de la piridoxine induit une carence en vitamines B6 quune dose quotidienne de 10 mg est suffisante pour prvenir. La neuropathie est prdominance sensitive avec des dysesthsies associes des brlures intressant la distalit des membres. Les sensibilits supercielle et vibratoire sont prfrentiellement altres, le dcit moteur ne survenant que plus tardivement. La biopsie nerveuse conrme latteinte axonale avec une diminution des bres mylinises de grand diamtre [120].

daggravation rapide, parfois associe une nvrite optique. De rares cas mettent en vidence une neuropathie motrice pure isole [122].

Antiviraux
Linterfron alpha est largement utilis au cours du traitement de diverses noplasies et des hpatites chroniques B et C. ct des effets bien connus que sont les cphales, myalgies et troubles cognitifs, plus rcemment ont t rapportes des atteintes du nerf priphrique type de neuropathies distales et mononeuropathies multiples [33]. Le mcanisme daction reste mal lucid, sigeant peut-tre au niveau de la synthse de lADN (acide dsoxyribonuclique).

Antiviraux
Les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont des agents utiliss contre le virus VIH. Ces nuclosides suppriment la rplication virale en bloquant la synthse dADN virale. Mis part la zidovudine (Rtrovirt) qui na quune toxicit musculaire, toutes les autres molcules ont une action neurotoxique.
2-3 didoxycytidine DDC (Hividt)

Rhumatologie
Sels dor

La neuropathie est dose-dpendante Elle dbute entre la neuvime et la douzime semaine aprs le dbut du traitement et associe des paresthsies douloureuses type de brlures plantaires avec hypoesthsie tous les modes, en chaussette , plus tardivement en gant . Lexamen lectrophysiologique est en faveur dune atteinte axonale prdominante. La rcupration larrt du traitement est habituellement retarde. Le mcanisme daction nest pas connu.
[14].

2-3 didoxycytidine DDI (Vidext) Cet antiviral est responsable dune neuropathie identique sur le plan clinique et lectrophysiologique celle du DDC. La neurotoxicit est moindre, dbutant plus tardivement et rgressant plus rapidement [30]. Stavudine D4T (Zeritt)

Ils sont utiliss trs largement dans le traitement de la polyarthrite rhumatode, et les atteintes du nerf priphrique sont actuellement mieux connues. Il sagit de polyneuropathies ou de polyradiculonvrites, dont lvolution se fait habituellement vers la rcupration. Lexamen lectrophysiologique met en vidence une atteinte dmylinisante prdominante, avec ralentissement des vitesses de conduction nerveuse. Une dissociation albuminocytologique est frquente. Il est parfois difficile de faire la part de ce qui revient la chrysothrapie ou une ventuelle neuropathie rhumatode. Dautres tableaux cliniques de neuropathie prdominance motrice ou sensitive ont t galement dcrits [116].
Colchicine

La neurotoxicit est galement dose-dpendante avec une symptomatologie clinique identique aux autres molcules, mais dont le dbut serait plus insidieux [165].
Lamivudine 3TC (Epivirt)

Les atteintes du nerf priphrique sont rares. Certains cas ont nanmoins t rapports chez des patients insuffisants rnaux traits au long cours [85], mais galement chez les sujets nayant pas de terrain particulier [60]. La biopsie neuromusculaire est en faveur dune atteinte axonale associe une myopathie vacuolaire. Lvolution est favorable larrt du traitement.

Neuropsychiatrie
Le disulrame (Espralt), utilis lors du sevrage chez lalcoolique chronique, peut induire des neuropathies sensitivomotrices lors de son utilisation des posologies suprieures 125 mg/jour. Cliniquement, il existe des paresthsies des membres infrieurs associes un dcit des loges antroexternes. La biopsie nerveuse retrouve une accumulation de neurolaments dans les axones. La neurotoxicit serait lie des dpts de disulfure de carbone produit au cours du mtabolisme du disulrame [125].

Sa neurotoxicit serait moindre que celle des autres inhibiteurs de la transcriptase inverse [34].

Cardiovasculaire
Lamiodarone (Cordaronet) est un antiarythmique pouvant provoquer, entre autres effets secondaires, une neuropathie priphrique dose-dpendante. Cliniquement, latteinte proprioceptive est au premier plan avec instabilit la marche et arexie diffuse. Plus rarement, il sy associe un tremblement essentiel, un syndrome crbelleux ou une dysautonomie. Sur le plan lectrophysiologique, on observe habituellement une neuropathie dmylinisante avec ralentissement des vitesses de conduction. Sur le plan anatomopathologique, on retrouve la prsence dinclusions lipidiques dans les cellules de Schwann et les cellules endothliales. La rgression larrt du traitement est lente car la demi-vie de lamiodarone est longue.

Dermatologie
La dapsone (Disulonet), utilise comme traitement de la lpre, du pyoderma gangrenosum et des maladies bulleuses peut induire une neuropathie dosedpendante dapparition tardive. La neuropathie est essentiellement motrice avec dcit quadridistal. LEMG est en faveur dune atteinte axonale. Le mcanisme nest pas connu [84].

Dermatologie
La thalidomide est actuellement utilise dans le traitement de certaines affections dermatologiques : lupus discode, maladie de Behet et lpre. Administre oralement des doses allant de 20 100 mg/j, la neuropathie est dose-dpendante survenant pour des doses suprieures, de lordre de 400 500 mg/j. Les premiers signes associent crampes et paresthsies intressant initialement les pieds puis touchant les membres suprieurs avec hypoesthsie au tact et la douleur. Les achillens sont frquemment abolis. La rcupration est souvent lente et incomplte larrt du traitement. Lexamen lectrophysiologique conrme une atteinte axonale, sensitive et constitue un mode de surveillance dans les traitements au long cours [121].

Immunosuppresseurs
Ciclosporine (Sandimmunt)

Quelques rares cas de neuropathie priphrique ont t signals au cours du traitement par la ciclosporine [16].
Tacrolimus FK 506

Mdicaments potentiellement neurotoxiques Antibiotiques

Mtronidazole (Flagylt)

Ce nouvel immunosuppresseur, dont lefficacit serait juge suprieure celle de la ciclosporine, est actuellement utilis dans le domaine des transplantations. Plusieurs cas de polyradiculonvrite ont t rapports [20, 182]. Il existait dans tous les cas une augmentation de la protinorachie et une polyneuropathie dmylinisante multifocale lexamen lectrophysiologique. Une rgression des troubles tait note aprs plasmaphrse ou cures dimmunoglobulines. La toxicit du nerf priphrique est inconnue mais une origine dysimmunitaire est probable.

Autres
Almitrine (Duxilt, Vectariont)

Les cas de neuropathie ne sont dcrits que lors de lutilisation prolonge du mdicament, en particulier lors du traitement de la maladie de Crohn [176]. Des atteintes priphriques ont nanmoins t rapportes chez des patients traits la posologie de 20 mg/kg pendant 4 11 mois [46]. La neuropathie est prdominance sensitive, accompagne de troubles vgtatifs avec conservation de rexes. Lexamen lectrophysiologique est en faveur dune axonopathie.
Nitrofurane (Furadantinet)

Ce dsinfectant urinaire peut donner des neuropathies lors de son utilisation des posologies leves, principalement chez les insuffisants rnaux. Les descriptions rcentes sont rares. La neuropathie est sensitivomotrice
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Les premiers cas de neuropathie induite par le bismsilate dalmitrine ont t dcrits en 1985, et de nombreuses observations ont par la suite t rapportes en dehors de toute insuffisance respiratoire chronique. Le tableau clinique est strotyp avec une atteinte sensitive distale type de brlures et de paresthsies des deux pieds, associe une arexie achillenne [18] . Lamaigrissement est souvent important. Lexamen lectrophysiologique et les donns biopsiques conrment lexistence dune neuropathie axonale sensitive. La frquence actuelle de cette complication est moindre, en raison dune diminution des doses prescrites, dune restriction des indications et dune surveillance accrue.

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Pyridoxine (Bcilant)

Il sagit dune neuropathie dose-dpendante survenant avec des doses quotidiennes massives de 2 5 g/j pendant plusieurs mois [149]. Latteinte est exclusivement sensitive avec abolition des achillens [2] . Les donnes lectrophysiologiques sont en faveur dune neuronopathie [96]. Plus rarement ont t aussi dcrits des cas de neuropathies sensitivomotrices [112].
L-tryptophane

lithium (Tralithet) [178], phnytone (Di-Hydant) [52], sulfonamide [167], acide nalidixique (Ngramt) [9], amphotricine B (Fungizone t) [9].

Mdullopathies mdicamenteuses
Mthotrexate (Mthotrexatet)
Des cas de paraplgie ou de syndrome de la queue de cheval ont t dcrits aprs injection intrathcale. Le degr de rcupration est variable, plus pjoratif en cas datteinte priphrique associe [26]. Rarement, une volution mortelle a t rapporte avec paralysie rapidement ascendante [32]. Enn, de rares cas de mylopathies ncrosantes transverses aprs injection locale ont t rapports [95] . Le mcanisme daction est inconnu. Une neurotoxicit directe a t voque, lie soit un dfaut dlimination, soit une posologie trop importante rapporte au volume du liquide cphalorachidien (LCR). Le risque de paraplgie est favoris, par lge du patient dune part, par lexistence dune mningite leucmique dautre part [15].

ct de nombreux cas de syndrome hyperosinophilie-myalgie, rapports aux tats-Unis en 1990, de rares cas de neuropathies axonales svres ont t mentionns [24].

Mdicaments ventuellement neurotoxiques Antimitotiques

La cytarabine (Aracytinet, Cytarbelt) peut entraner exceptionnellement une neuropathie dose-dpendante, le plus souvent sensitive pure. Quelques cas de plexopathies brachiales ont t dcrits [12].

Cytarabine (Aracytinet)
Cette drogue utilise dans le traitement des affections hmatologiques, fortes doses, par voie intrathcale peut induire une paraplgie ou un syndrome de la queue de cheval. Ltude du LCR montre une hyperprotinorachie. Le risque datteinte mdullaire augmente avec la rptition du traitement dans le temps. Sur le plan anatomopathologique, on retrouve des signes de dmylinisation des cordons postrieurs de la moelle, avec images de microvacuolisation de la substance blanche mdullaire et crbrale.

Antibiotiques
Antibiotiques phnocols

Les neuropathies priphriques au chloramphnicol (Thiophnicolt) sont trs rares, essentiellement sensitives, dose-dpendantes, associes parfois une nvrite optique [163].
Colistine (Colimycinet)

Les atteintes nerveuses sont rares, type de neuropathie sensitive [67].

Antiviraux
La vidarabine (Vira-MPt), utilise dans le traitement de lhpatite B, est lorigine de quelques cas de neuropathie axonale, sensitivomotrice, survenant pour des posologies leves.

Atteinte des muscles et de la fonction neuromusculaire dorigine mdicamenteuse

Atteintes musculaires
Les atteintes musculaires mdicamenteuses (tableau VIII), relativement frquentes, savrent le plus souvent modres, avec une rgression rapide des signes larrt du traitement habituel. Cependant, des tableaux graves peuvent survenir (rhabdomyolyse avec insuffisance rnale aigu). Les atteintes musculaires dorigine mdicamenteuse, de dbut souvent insidieux, sont gnralement symtriques et bilatrales. Sur le plan biologique, elles se traduisent par une lvation des enzymes musculaires et des signes myognes lEMG. Lanatomopathologie permet souvent dorienter le diagnostic avec mise en vidence de tableaux ncrosants et parfois vacuolaires [8, 89, 158, 179]. Leur mcanisme reste mal connu mais fait souvent appel des facteurs favorisants (prdisposition gntique parfois familiale, insuffisances rnales ou hpatiques sous-jacentes, dsordres hydrolectrolytiques, voire association certains autres mdicaments comme la ciclosporine (Sandimmunt, Noralt).

Rhumathologie
La D-pnicillamine (Trolovolt)peut entraner des cas de polyneuropathies sensitivomotrices avec atteinte dmylinisante sur le plan lectrophysiologique. Le mcanisme daction du mdicament suggre une carence en vitamine B6 lorigine de latteinte nerveuse priphrique.

Dermatologie
La podophylline utilise dans le traitement des verrues et des condylomes est lorigine de rares cas de neuropathie prdominance sensitive survenant aprs une priode de troubles digestifs [119].

Autres
Cimtidine (Tagamett)

Myopathies proximales chroniques Myopathie des corticodes

Elle reprsente la forme la plus frquente. Le diagnostic peut savrer difficile car le tableau reste souvent infraclinique, ou parce que les symptmes sinterprtent souvent comme le rsultat de lvolution de la maladie musculaire traite (polymyosite). Tous les cortisoniques peuvent tre en cause, en particulier les produits uors (triamcinolone Knacort t , Hexatrione t , btamthasone Clestne t , dexamtasone Dcadron t , Soludcadront, Dectancylt). Le tableau, souvent insidieux, dbute par une faiblesse musculaire touchant les muscles axiaux et proximaux. On admet classiquement que les muscles chisseurs de la nuque sont pargns lors de la myopathie cortisonique, ce qui permettrait un diagnostic diffrentiel avec latteinte polymyositique. Les enzymes musculaires (cratine kinase et myoglobine) savrent normales, lexcrtion urinaire de cratinine leve, et la biopsie musculaire met en vidence une atrophie des bres musculaires de type 2. Le tableau apparat gnralement dans un dlai moyen variant de 4 30 semaines aprs le dbut du mdicament, et ne parat pas totalement dosedpendant. Le tableau ne saccompagne daucune douleur et le reste de lexamen neurologique est normal. Le diagnostic repose sur les signes dhypercorticisme systmique, la biopsie musculaire et la rgression progressive du dcit musculaire 2 8 mois aprs larrt de la corticothrapie.

Latteinte nerveuse priphrique est rare, survenant quelques jours aprs la mise en route du traitement, essentiellement motrice et rapidement ascendante [132].
Hypolipmiants

Quelques rares cas de neuropathies priphriques ont t dcrits dans un traitement par les brates [53]. Plus nombreux sont les cas de neuropathies rapportes au cours dun traitement par les inhibiteurs de HMGCoA rductase [128]. Cliniquement, il sagit dune neuropathie sensitivomotrice avec dcit distal et proximal associ des fasciculations avec rcupration complte larrt du traitement.
Chloroquine (Nivaquinet)

Les neuromyopathies la chloroquine sont connues depuis 1963. Elles surviennent habituellement pour des posologies leves, suprieures 300 mg/j. La neuropathie est prdominance proximale, avec arexie tendineuse. Lexamen lectrophysiologique met en vidence des signes myognes et neurognes, avec parfois un bloc neuromusculaire. Lexamen anatomopathologique retrouve une myopathie vacuolaire associe une rarfaction des bres mylinies. Des inclusions lipidiques sont mises en vidence dans les cellules de Schwann et les cellules endothliales [92].

Myopathies la chloroquine (Nivaquinet)

Plus exceptionnelles, elles savrent le plus souvent similaires la myopathie de la corticothrapie, en dehors dune possible atteinte neuronale. La biopsie musculaire montre des signes de vacuolisation marqus, en particulier, dans les bres de type 1. Bien souvent, on incrimine des traitements prolongs (suprieurs 2 ans) par des posologies leves. LEMG conrme latteinte mixte la fois myogne et neurogne, et le tableau rgresse gnralement en 3 6 mois, parfois plus lentement.
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Mdicaments o exceptionnellement une neuropathie a t rapporte

Les observations de la littrature restent isoles. Amasacrine [78], hexamtylamine [54], nadoxolol (Bradylt) [52], disopyramide (Rythmodant) [95], hydralazine [83], canide (Flcanet) [124], nalapril (Rnitec t ) [ 5 2 ] , grisofulvine (Grisfulvine t ) [ 9 0 ] , trebutate [ 5 2 ] , amphtamine [170], driv de lergot [104], amitriptyline (Laroxylt, lavilt) [52],

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EFFETS INDSIRABLES NEUROLOGIQUES CAUSS PAR LES MDICAMENTS

Neurologie

Tableau VIII. Principaux mdicaments lorigine datteintes musculaires (liste non exhaustive).
Atteintes musculaires non douloureuses . Atteintes musculaires isoles - corticodes - -bloquants . Atteintes musculaires avec neuropathies - colchicine - chloroquine (NivaquineT), hydroxychloroquine (PlaquenilT) Atteintes musculaires douloureuses . Atteintes musculaires dallure polymyositique - D-pnicillamine (TrolovolT) - zidovudine (RtrovirT) - cimtidine (TagametT) - pnicilline, sulfonamide - phnylbutazone (ButazolidineT), acide niurique (NiurilT) - hydralazine (TrassipressolT) - cocane . Atteintes musculaires dallure non polymyositique - hypolipmiants : brates, statines... - ciclosporine (SandimmunT) - quinolones, acide nalidixique (NgramT) - nalapril (RenitecT) - mtine, carbimazole (No-MercazoleT) - trtinate - cromoglycate de sodium - minoxidil - acide aminocaproque (HexalenseT) - mtoprolol (LopressorT, SelokenT) - suxamthonium (ClocurineT) . Atteintes musculaires avec neuropathies - alcool - vincristine (OncovinT, VincristineT) - amiodarone (CordaroneT) - mdicaments hypokalimiants - mdicaments hypophosphatmiants . Rhabdomyolyse - alcool, hrone, amphtamines, cafine - certains anti-inammatoires non strodiens - brates et statines Autres manifestations affectant la fonction musculaire . Syndrome myasthniforme - D-pnicillamine (TrolovolT), pyritinol, tiopronine (AcadioneT) - chloroquine (NivaquineT) - antibiotiques (aminosides) - -bloquants - quinine et drivs - procane . Raction myotonique - anesthsiques (halotane), curares (suxamthonium...) - antidpresseurs imipraminiques, IMAO . Atteinte musculaire focale - chloroquine - opiacs - chlorpromazine (LargactilT) - phnytone (Di-HydanT) - antibiotiques
IMAO : inhibiteurs de la monoamine oxydase.

Plus exceptionnellement, on a pu imputer le salbutamol (Ventoline t), la terbutaline (Bricanylt), le danazol (Danatrolt), lamiodarone (Cordaronet), le lithium (Tralithet) ou certains btabloquants, voire lhydrocortisone (Hydrocortisonet). Des myosites inammatoires ont t rapportes un traitement prolong sous D-pnicillamine (Trolovol t), phnytone (DiHydant). La myopathie hypokalimique sobserve avec les mdicaments abaissant la concentration plasmatique de potassium (diurtiques, rglisse, amphotricine B (Fungizonet), laxatifs. Chez le siden, la myopathie, frquente peut sexpliquer par latteinte virale dune part (le tableau est alors habituellement non douloureux avec des taux circulants denzymes musculaires souvent normaux) et, par la zidovudine (AZT, Rtrovirt) dautre part, responsable de myopathie subaigu douloureuse, sensible la pression avec lvation des enzymes musculaires) [8, 89, 158, 179].

Rhabdomyolyse
Il sagit de la forme clinique la plus grave caractrise par une myopathie ncrosante. Le dbut survient brutalement dans un tableau polyalgique svre, avec dcit musculaire gnralis et lvation majeure de la cratinekinase. La gravit de la symptomatologie rsulte de la possibilit datteinte rnale aigu avec ncrose tubulaire, de signes neurologiques avec tableau confusionnel, crise comitiale, voire coma. Une rhabdomyolyse sobserve dans trois circonstances : lors dune intoxication aigu, notamment aprs absorption massive de psychotropes : alcool, barbituriques, neuroleptiques, antidpresseurs imipraminiques, amphtamines ; lors dune anesthsie gnrale : le tableau en rapport avec les anesthsiques gnraux (halothane Fluothane t ) ou les curares (suxamthonium Clocurinet) entre alors dans le cadre des hyperthermies malignes (qui ne seront pas dtailles ici) ; lors de lutilisation prolonge de certains mdicaments comme les hypolipidmiants (brates ou statines), lamphotricine B (Fungizonet), la colchicine (Colchicinet), certains AINS, certains diurtiques [28]. Le syndrome associant algie-osinophilie la suite de lingestion de L-tryptophane ne sera pas dcrit ici.

Syndrome myasthnique
De nombreux mdicaments peuvent affecter la transmission neuromusculaire, aggravant ou rvlant une myasthnie. Ce tableau sobserve plus volontiers chez des patients souffrant de troubles lectrolytiques, au dcours de lutilisation de relaxants musculaires lors de lanesthsie gnrale ou chez les malades myasthniques. Parmi les mdicaments inducteurs, on voque frquemment la D-pnicillamine. Le tableau clinique est semblable celui de la myasthnie, les enzymes musculaires normales et lEMG met en vidence les altrations typiques (rduction du potentiel daction). On a pu dcrire des anticorps antircepteurs lactylcholine. La symptomatologie reste sensible aux mdicaments anticholinestrasiques. Les syndromes myasthniques ont aussi t rapports avec certains antibiotiques (aminosides, polymyxines, lincomycine Lincocine t et clindamycine Dalacine t ), la quinidine (Longacor t , Cardioquine t , Quinidurulet), la phnytone (Di-Hydan t), le lithium (Tralithe t), la chlorpromazine (Largactilt). Ces mdicaments, pouvant aggraver une myasthnie, ne doivent tre utiliss chez les patients myasthniques quavec grande prudence. Certains psychotropes comme les barbituriques, les benzodiazpines, les antidpresseurs imipraminiques, susceptibles de provoquer des altrations de la transmission neuromusculaire, doivent aussi tre vits chez les sujets myasthniques. Enn, des syndromes myasthniformes ont t dcrits avec certains btabloquants (propranolol Avlocardylt, oxprnolol Trasicort, timolol Timacort) [55, 86].
Ractions myotoniques

Divers
On peut rapprocher les tableaux dcrits sous antipileptiques (barbituriques, hydantone Di-Hydan t ), certains btabloquants (sotalol Sotalex t , propranolol Avlocardylt) ou rifampicine (Rifadinet) [8, 89, 158, 179].

Myopathies proximales subaigus

Elles ralisent des symptmes non spciques de douleurs musculaires, contractures et crampes. Les enzymes musculaires et lEMG peuvent tre anormales. Le tableau clinique est domin par la symptomatologie algique avec hypersensibilit la pression des masses musculaires et fatigabilit musculaire proximale. Le reste de lexamen neurologique est normal. On diffrencie habituellement trois syndromes, identiques sur le plan clinique mais caractriss par les anomalies histologiques : la myopathie ncrosante sobserve avec lmtine, la colchicine et lacide aminocaproque. Avec les hypolipidmiants (brates, statines), latteinte apparat dose-dpendante, favorise par linsuffisance rnale, mme modre et par une hypothyrodie.

Elles ont pu tre dcrites aprs lutilisation de certains curares (suxamthonium) ou btabloquants.

Rfrences

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Neurologie

EFFETS INDSIRABLES NEUROLOGIQUES CAUSS PAR LES MDICAMENTS

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