34

34 Immunsystem
Siegfried Ansorge

34.1 Angeborene Immunantwort – 1104

34.2 Molekulare Instrumente der adaptiven Immunantwort – 1105

34.2.1 Chemische Natur von Antigenen – 1106
34.2.2 Das MHC-/HLA-System als Instrument der Antigenpräsentation – 1106
34.2.3 Die Gene des HLA-Komplexes – 1107

34.3 Die zellulären Komponenten des adaptiven

Immunsystems – 1109
34.3.1 CD-Nomenklatur – 1109
34.3.2 Antigen-Erkennung durch Lymphozyten – 1110
34.3.3 T-Lymphozyten – 1110
34.3.4 B-Lymphozyten – 1118
34.3.5 Zirkulation von Lymphozyten – 1129

34.4 Komplementsystem – 1130

34.5 Wechselwirkungen zwischen unspezifischer

und spezifischer Immunantwort – 1133

34.6 Immunabwehr von Mikroorganismen – 1134

34.6.1 Bakterienabwehr – 1134
34.6.2 Virusabwehr – 1135

34.7 Pathobiochemie – 1136

34.7.1 Immundefekte – 1136
34.7.2 Allergien – 1137
34.7.3 Autoimmunkrankheiten – 1138
34.7.4 Transplantatabstoßungen – 1138

Literatur – 1139
 1104 Kapitel 34 · Immunsystem

> > Einleitung

Das Immunsystem ist ein komplexes System von Zellen und Faktoren, das den Organismus in die Lage versetzt, mit Infektions-
erregern und anderen Fremdstrukturen, wie Allergenen, fertig zu werden. Die Instrumente dieses Systems sind über den ge-
samten Organismus verteilt mit einer Konzentrierung in den primären (Knochenmark, Thymusdrüse) und sekundären lymphat-
ischen Organen (Lymphknoten, Schleimhaut, Milz, Haut u.a.). Die Zahl der immunologisch bedeutsamen Zellen wird auf 1012
geschätzt. Das Immunsystem bedient sich zweier unterschiedlich funktionierender Systeme:
eines angeborenen, unspezifisch wirkenden Repertoires an Zellen und Stoffen, das die erste, frühe Phase der Abwehr von
Krankheitserregern bestimmt und
eines selektiv wirkenden Systems, das für die antigenspezifische oder erworbene/adaptive Immunantwort verantwortlich ist
und erst einige Tage später zur Wirkung gelangt.
Beide Ebenen der Immunantwort sind miteinander vernetzt.
An einer Immunantwort sind wesentlich folgende Zelltypen beteiligt: Antigen-präsentierende Zellen (Makrophagen, dendri-
tische Zellen), Thymus-geprägte Lymphozyten (T-Zellen) und im Knochenmark geprägte Lymphozyten (B-Zellen), die in Anti-
körper-produzierende Plasmazellen umgewandelt werden. Sie kommunizieren miteinander entweder direkt oder über Cytoki-
ne. Immunzellen zirkulieren über das Blut- oder Lymphgefäßsystem und wandern zum Ort des Geschehens, z.B. zu einer Verlet-
zung oder lokalen Entzündung. Diese Vorgänge werden über gefäßaktive Prostaglandine und Prostacycline, Adhäsionsmole-
küle und Chemokine reguliert. Das Immunsystem steht in enger Wechselwirkung mit den Systemen des Komplements, der
Kinine, der Gerinnung und Fibrinolyse, die an Entzündungsprozessen mitwirken. Darüber hinaus bestehen enge Beziehungen
zum neuronalen und endokrinen System sowie zum Stoffwechsel und der Ernährung.

34.1 Angeborene Immunantwort
! Makrophagen, polymorphkernige Granulozyten und
NK-Zellen vermitteln die unspezifische Immunant-
wort.
Angeborene Immunantwort. Die unspezifische natürliche
Immunantwort ist angeboren. Grenzflächen wie Haut und
Schleimhaut bilden die erste Barriere gegen den Eintritt von
Mikroorganismen. Nach der Passage dieser Barriere kom-
men humorale wie zelluläre Elemente ins Spiel (. Tabel-
le 34.1). Hierzu gehören das in vielen Sekreten vorkom-
mende Enzym Lysozym sowie über die alternative Komple-
mentkaskade aktivierte Faktoren. Bei einer Infektion steigt
regelmäßig auch die Konzentration von Akutphase-Pro-
teinen wie C-reaktivem Protein (CRP) im Blut an. CRP, ein
aus 206 Aminosäuren bestehendes Polypeptid, bindet an
Phosphorylcholin-Reste auf Bakterienoberflächen, z.B. von

. Tabelle 34.1. Charakteristika der angeborenen und adaptiven Immunität

Angeborene Immunität Adaptive Immunität
Mechanische Barrieren Haut Keine
Schleimhaut
Zellen Monozyten/Makrophagen T-Lymphozyten
34 Granulozyten B-Lymphozyten
NK-Zellen Antigen-präsentierende Zellen
Faktoren Toll-like Rezeptoren
Eikosanoide Inflammatorische Cytokine (z.B. IL-2, IFN-γ)
Chemokine Anti-inflammatorische Cytokine
(z. B. TGF-E, IL-4, IL-10, IL-13)
Sauerstoffspezies Antikörper
NO
Proteasen
Komplement
Pro-inflammatorische Cytokine
Akutphase-Proteine (z.B. TNF-D, IL-1, IL-6)
CRP
Spezifität nein ja
Selbst-/Nicht-Selbst-Diskriminierung nein ja
Gedächtnis nein ja
34.2 · Molekulare Instrumente der adaptiven Immunantwort
Pneumokokken, wirkt als Opsonin und induziert die
Komplementaktivierung durch Bindung von C1q. Neben
Granulozyten spielen Monozyten und Makrophagen eine
wichtige Rolle in der ersten Phase der Immunantwort. Sie
sind Produzenten proinflammatorischer Cytokine (7 Kap.
25.2). Die Phagozytose von Mikroorganismen wird von
Mannose- und scavenger-Rezeptoren unterstützt, während
die Freisetzung von proinflammatorischen Cytokinen
hauptsächlich auf der Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren
(TLR, benannt nach dem Drosophila-Protein Toll) beruht.
Beim Menschen kennt man 10 verschiedene TLR, die un-
terschiedliche Mikroorganismen-Strukturen erkennen wie
z.B. Lipopolysaccharid von gram-negativen oder Lipo-
teichonsäure von gram-positiven Bakterien, bakterielles
Flagellin, nicht methylierte CpG-Motive bakterieller DNA
oder viraler doppelsträngiger RNA. Darüber hinaus ver-
mitteln TLR die Signaltransduktion in die Zelle. Zu den
wichtigsten freigesetzten proinflammatorischen Cytokinen
gehören Interleukin-1 (IL-1), Tumornekrosefaktor-α, In-
In Kürze
Die angeborene Immunantwort ist unspezifisch.
Die wichtigsten daran beteiligten Zellen sind neutro-
phile Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen.
Die Kommunikation zwischen den Zellen erfolgt
über:
4 Toll-like Rezeptoren
4 proinflammatorische Cytokine wie IL-1, IL-6, TNF-α,
IL-12 und IL-18
4 Chemokine, z.B. IL-8
34.2 Molekulare Instrumente der
adaptiven Immunantwort
Die adaptive Immunantwort erfolgt in mehreren Schritten.
Es sind dies: die Antigenerkennung durch spezifische T-
und B-Lymphozyten, die Aktivierung dieser Lymphozyten
(Bildung von Effektorzellen), die Eliminierung der Anti-
gene, die Bildung von memory- (Gedächtnis-) Zellen und
die Terminierung der Immunantwort.
! Die adaptive Immunantwort ist hochspezifisch, unter-
scheidet zwischen Selbst und Nicht-Selbst und verfügt
über ein Gedächtnis.
Adaptive Immunantwort. An die initiale Phase der Abwehr
schließt sich die adaptive Immunantwort an, die spezifisch
gegen Krankheitserreger gerichtet ist und durch Anpas-
sungsmechanismen eine individualisierte Antwort auf Er-
reger oder andere Fremdstrukturen vermittelt. Da Makro-
phagen auch in dieser Immunantwort beteiligt sind, stellen
sie eine Brücke zwischen beiden Formen der Immunant-
wort dar.
1105 34
terleukin-6 (IL-6), IL-12 und IL-18, die weitere Zellsysteme
wie Endothelzellen und Lymphozyten aktivieren. IL-6,
TNF-D und IL-1 sind Pyrogene, d.h. für das Fieber ver-
antwortliche Cytokine. IL-6 bewirkt auch die Freisetzung
von CRP in der Leber. Zum zytotoxisch gegen Mikroorga-
nismen gerichteten Arsenal von Makrophagen und Granulo-
zyten gehören Toll-like-Rezeptoren, reaktive Sauerstoff-
spezies (7 Kap. 15.3), Stickstoffmonoxid (NO, 7 Kap. 25.9.1)
und proteolytische Enzyme wie Granulozyten-Elastase, Pro-
teinase 3 und Kathepsine, die in der frühen Phase der Im-
munantwort zum Teil überschießend freigesetzt werden.
Im Unterschied zur Bakterienabwehr sind an der Virus-
abwehr in der ersten Phase der Immunantwort vor allem
natürliche Killerzellen (NK-Zellen, natural killer cells ) be-
teiligt. NK-Zellen sind große granuläre Lymphozyten, die
weder den T- noch den B-Lymphozyten zugeordnet werden
können. Sie sind in der Lage, virusinfizierte Zellen oder
Tumorzellen zu zerstören und werden durch Interferone,
IL-1, IL-12 und IL-18 aktiviert (7 Kap. 25.5.2, 25.5.3).
4 Eikosanoide, wie Prostaglandine, Prostazykline, Throm-
boxane und Leukotriene
Effektormoleküle der unspezifischen Immunantwort sind:
4 reaktive Sauerstoffspezies und NO
4 Komplementfaktoren
4 Myeloperoxidase
4 proteolytische Enzyme, wie Granulozyten-Elastase und
toxische Granulabestandteile
Die Fähigkeit der adaptiven Immunantwort, zwischen
unterschiedlichen Antigenen zu unterscheiden, wird für
den T-Zellbereich auf 1015 und für den B-Zellbereich auf
1011 Antigene geschätzt. Praktisch kann damit das Immun-
system auf jedes denkbare Antigen reagieren. Dieses Poten-
tial ist im Genom begründet und wird durch das Prinzip
der Genumlagerung (rearrangement) und im Fall der Im-
munglobuline zusätzlich durch somatische Mutationen
erreicht (7 Kap. 34.3.4.5). Neben der Spezifität sind weitere
Charakteristika der adaptiven Immunantwort die Fähigkeit
zur Unterscheidung zwischen Selbst und Nicht-Selbst
sowie das Vermögen einen immunologischen Erfahrungs-
schatz gegen im Kindesalter auftretende Erreger aufzu-
bauen, der den Organismus in die Lage versetzt später auf
die gleichen Erreger effizient und ohne Zeichen von Er-
krankungen zu reagieren.
Immunologische Toleranz. Die Fähigkeit zur Unterschei-
dung zwischen Selbst und Nicht-Selbst, d.h. körpereigenen
und körperfremden Strukturen und die damit verbundene
Toleranz des Immunsystems gegenüber körpereigenen
Strukturen, wird nach der Geburt erworben. Sie impliziert,
 1106 Kapitel 34 · Immunsystem
dass körpereigene Lymphozyten nicht durch körpereigene
Strukturen aktiviert werden können. Ein Bruch dieser To-
leranz führt zu Autoimmunerkrankungen (7 Kap. 34.7.3)
wie rheumatoide Arthritis oder multiple Sklerose. Die mo-
lekularen Strukturen der Selbst-/Nicht-Selbst-Diskriminie-
rung sind im MHC (major histocompatibility complex)- bzw.
HLA (Humanes Leukozytenantigen)- System begründet.
Das wichtigste Organ zur Vermittlung der Fähigkeit der
Toleranz durch T-Zellen ist die Thymus-Drüse. Neben der
HLA-vermittelten (zentralen) Toleranz spielen regulato-
rische T-Zellen (früher Suppressorzellen) als Instrumente
der peripheren Toleranz eine wichtige Rolle.
Die meisten Antigene induzieren eine Immunantwort,
in die sowohl T- als auch B-Lymphozyten einbezogen sind.
34.2.1 Chemische Natur von Antigenen
! Antigene sind meist Proteine, gelegentlich auch Sac-
charide, Nucleinsäuren oder Lipide.
Antigene. Stoffe, die spezifisch mit Antikörpern oder T-
Zellen reagieren, werden Antigene genannt. Der Bereich an
der Oberfläche des Antigenmoleküls, der für die Bindung
und Bildung eines spezifischen Antikörpermoleküls oder
Lymphozyten verantwortlich ist, wird als Epitop oder anti-
gene Determinante bezeichnet. Die Aminosäuren derar-
tiger Regionen auf Proteinoberflächen stammen meist aus
verschiedenen Abschnitten der Proteinsequenz, die nach
Ausbildung der Konformation benachbart liegen. Solche
Epitope heißen Konformations- oder diskontinuierliche
Epitope. Ein Epitop, das aus einem einzigen Segment einer
Peptidkette besteht, wird als lineares oder kontinuierliches
Epitop bezeichnet.
Für die Immunantwort, d.h. die Bildung von Antikör-
pern und Antigen-spezifischen T-Zellen ist allerdings
immer ein Vollantigen oder Immunogen nötig, das zu-
sammen mit den spezifischen Rezeptoren der T- wie der
34 B-Zellen in Wechselwirkung tritt. Ausnahmen sind T-Zell-
unabhängige Antigene wie Kohlenhydrate mit sich wie-
derholenden Epitopabschnitten. Antigene, die mit einem
Antikörper reagieren, aber selbst keine Immunantwort aus-
lösen, werden Haptene genannt. Haptenen fehlt ein Pro-
teinepitop (carrier epitop), das T-Helferzellen aktivieren
kann. Haptene sind meist niedermolekulare Stoffe. Zu ihnen
gehören u.a. Medikamente, Metallionen (Zn2+) oder Amino-
säurederivate, die erst nach Bindung an einen Carrier, zu-
meist Protein, immunogen werden und eine Immunantwort
auslösen. Antigene können jede beliebige Struktur besitzen,
besonders gute Immunogene sind Proteine, die wegen ihrer
Größe und der Vielzahl von Epitopen T- und B-Zellen un-
terschiedlicher Spezifität stimulieren können.
Antigenerkennung durch B- und T-Lymphozyten. Wäh-
rend Antikörper und B-Lymphozyten dazu befähigt sind,
die komplexe Struktur des Antigens (z.B. eines Proteins)
in seiner nativen Form zu erkennen und zu binden, sind
T-Zellen mit ihren Rezeptoren nur in der Lage, kurze Oligo-
peptide (9–30 Aminosäuren) aus einem Antigen zu erken-
nen, die an der Oberfläche von Antigen-präsentierenden
Zellen (APZ) über membrangebundene MHC/HLA-Mo-
leküle dargeboten werden. Zu den Antigen-präsentierenden
Zellen gehören dendritische Zellen, Makrophagen und
B-Lymphozyten. Auch intrazellulär lokalisierte Antigene,
wie solche von Viren und sich intrazellulär vermehrenden
Bakterien (Listerien), werden für die T-Zelle erst erkennbar,
wenn entsprechende Peptidbruchstücke dieser Antigene
über MHC-Moleküle an der Oberfläche der Zelle zugäng-
lich sind.
34.2.2 Das MHC-/HLA-System
als Instrument der Antigen-
präsentation
Haupthistokompatibilitäts-Komplex (MHC, major histo-
compatibility complex), humanes Leukozytenantigen-
System (HLA). Die Frage, warum zumindest bei Protein-
antigenen immer eine größere Zahl von Oberflächenbe-
reichen als Epitope dienen und jedes dieser Epitope die
Ausbildung eines spezifischen Antikörpermoleküls im
Organismus hervorruft, konnte durch die Entdeckung der
Antigenpräsentation als einem Grundprinzip bei der Anti-
generkennung befriedigend erklärt werden. Nach diesem
Konzept wird beim erstmaligen Kontakt eines Antigens mit
dem Organismus dieses Antigen von Antigen-präsentie-
renden Zellen intrazellulär durch Proteolyse fragmentiert
und die dabei entstehenden Fragmente zusammen mit
spezifischen Peptidrezeptoren auf der Zelloberfläche prä-
sentiert. Diese Peptidrezeptoren wurden ursprünglich bei
Transplantationsexperimenten identifiziert und werden
infolgedessen auch als Haupthistokompatibilitäts-Kom-
plex (MHC-Komplex, major histocompatibility complex)
bezeichnet. Der Begriff MHC wird Species-unabhängig
genutzt. Die MHC-Systeme der unterschiedlichen Species
haben gesonderte Namen. Das menschliche MHC-System
wurde zuerst auf Leukozyten nachgewiesen und als Hu-
manes Leukozytenantigen-System (HLA) bezeichnet.
MHC-Proteine werden besonders stark auf Leukozyten ex-
primiert.. Das MHC-System der Maus wird als H-2 (histo-
compatibility-2) bezeichnet.
Peptidrezeptoren des MHC-Komplexes treten in 2
Klassen, I und II, auf.
! MHC-I- und -II-Peptidrezeptoren werden auf unter-
schiedlichen Zellen exprimiert.
MHC-I-Peptidrezeptoren finden sich auf allen kernhal-
tigen Zellen, wobei die Expression in hämatopoietischen
Zellen am höchsten ist. MHC-II-Peptidrezeptoren werden
im gesunden Organismus konstitutiv auf B-Lymphozyten,
34.2 · Molekulare Instrumente der adaptiven Immunantwort
1107 34

Makrophagen und dendritischen Zellen, also Zellen des

Immunsystems exprimiert. Kernlose Erythrozyten enthal-
ten keine MHC-Moleküle.
! MHC-I- und -II-Rezeptoren werden auf unterschied-
lichen Wegen mit Antigen-Peptiden beladen.

Prozessierung und Präsentation frei im Cytosol vorkom-

mender Antigene (. Abb. 34.1). Peptide, die von MHC-I-
Molekülen präsentiert werden, entstehen durch Proteolyse
intrazellulär synthetisierter viraler Proteine oder Tumor-
Antigene unter Mitwirkung des Proteasoms. Antigen-prä-
sentierende Zellen benutzen dafür eine besondere Form des
Proteasoms, das Immunproteasom, Tumorzellen die Tri-
peptidylpeptidase II. Unter Vermittlung des TAP1/ TAP2-
Komplexes werden die dabei entstehenden Fragmente
in das endoplasmatische Retikulum transportiert und dort
von MHC-I-Rezeptoren gebunden (. Abb. 34.1a). TAP
(transporter associated with antigen processing)-Transporter
sind Transmembranproteine mit einer hydrophoben, in
das ER-Lumen ragenden Transmembrandomäne und einer
hydrophilen ins Cytosol ragenden ATP-bindenden Do-
mäne. TAP1 ist über einen Chaperonkomplex (Tapasin,
Calretikulin) an das MHC-Molekül gebunden. Diese Bin-
dung wird nach Beladung des MHC mit einem Antigen-
peptid gelöst und der MHC-Peptidkomplex über das Golgi-
System an die Oberfläche transportiert.
Dies führt dazu, dass jede Körperzelle ihrer Umgebung
einen Satz von Peptiden präsentiert, durch den sie als
»selbst« erkennbar ist. Werden Körperzellen z.B. von Viren . Abb. 34.1a,b. Antigenpräsentation durch MHC-Peptidrezep-
toren. a Ein Teil der intrazellulär synthetisierten Proteine wird im
befallen, die den zelleigenen Proteinbiosyntheseapparat in
Proteasom fragmentiert. Die dabei entstehenden Peptide werden
ihren Dienst stellen, werden körperfremde, virale Peptid- durch einen Transporterkomplex (TAP1/TAP2) in das endoplasma-
fragmente präsentiert, die eine Identifikation und Elimi- tische Retikulum transportiert, wo sie von MHC-I-Rezeptoren gebun-
nierung derartiger Zellen durch das Immunsystem möglich den und mit ihnen an die Zelloberfläche befördert werden. b Extra-
macht (7 Kap. 34.6.2). Auf ähnliche Weise werden transfor- zelluläre Antigene werden vom Rezeptor Antigen-präsentierender
Zellen durch Endozytose aufgenommen und lysosomal zu Peptiden
mierte Zellen entfernt.
fragmentiert. Die derartige Peptide enthaltenden Lysosomen fusio-
nieren mit aus dem Golgi-Apparat stammenden Vesikeln, welche
Prozessierung und Präsentation extrazellulärer Antigene. MHC-II-Moleküle gebunden haben. Die Bindungsstelle der MHC-II-
Ein etwas anderer Mechanismus liegt der Präsentation ex- Moleküle ist durch die invariante Kette (Li) blockiert. Diese wird durch
trazellulärer Antigene wie Bakterien- oder Allergen-Struk- Kathepsine gespalten. Das resultierende CLIP (class II-associated
invariant-chain peptide) wird durch Antigenpeptide ausgetauscht und
turen zugrunde (. Abb. 34.1b). Diese werden von Antigen-
der MHC-II-Peptidkomplex an die Zelloberfläche transportiert
präsentierenden Zellen (dendritische Zellen, Makropha-
gen) durch Endozytose aufgenommen und in sauren
Endosomen zu Peptiden durch lysosomale Proteasen (Ka-
thepsin B, D, L) fragmentiert. Man nimmt an, dass endoso- 34.2.3 Die Gene des HLA-Komplexes
male saure Vesikel mit Vesikeln aus dem endoplasmatischen
Retikulum fusionieren, die membrangebundene MHC- HLA-System. Das HLA-System als für den Menschen spe-
Moleküle enthalten. Diese MHC-Moleküle treten als zifische MHC-System ist ein polymorpher Genkomplex,
Trimere auf und sind an der Peptidbindungsstelle durch die der Membranproteine codiert, die die Basis der Diskrimi-
invariante Kette (ebenfalls als Trimer) blockiert. Erst nach nierung von Selbst und Nicht-Selbst durch T-Lymphozyten
Teilabbau der invarianten Kette zum CLIP (class II-associ- bilden.
ated invariant chain peptide) mit Hilfe von Kathepsinen, Die polymorphen Gene des HLA-Komplexes liegen auf
lysosomalen Zystein-Proteinasen und dem Austausch von Chromosom 6, die des β2-Mikroglobulins auf Chromo-
CLIP gegen Antigenpeptide wird ein Transport an die som 15. Es gibt 3 Hauptgene der Klasse I, die als HLA-A, -C
Oberfläche der Zelle möglich. Dabei spielen Genprodukte und -B bezeichnet werden (. Abb. 34.2a) und 6 Paare
des HLA-DM eine Helferrolle. von α- und β-Ketten-Genen für die Klasse II (2u HLA-DR,
 1108 Kapitel 34 · Immunsystem
. Abb. 34.2a,b. Aufbau des humanen MHC-Komplexes (HLA) und
der entsprechenden HLA-Proteine. a Der HLA-Komplex liegt mit 7
Genloci auf dem kurzen Arm von Chromosom 6. Der HLA-D-Locus
unterteilt sich in 4 Loci, die jeweils eine α- und eine β-Kette codieren.
Bei HLA-DR kommt ein weiterer β-Locus hinzu. Unter Berücksichti-
gung der gemeinsamen Nutzung der α- bzw. β-Ketten vom mütter-
lichen bzw. väterlichen Chromosom verfügt jedes Individuum über
18 verschiedene HLA-Allele. b Das HLA-I-Protein ist ein integrales
2u -DP, 1u -DQ und 1u -DM). Insgesamt sind danach bei
34 einem Individuum 6 Allele der HLA-I-Klasse (2A, 2B, 2C)
und 12 Allele der HLA-II-Klasse (4DR, 4DQ, 2DM, 2DP)
exprimiert. Die Gene sind bis auf HLA-DRα und HLA-DPα
polymorph. Für den HLA-B-Lokus sind z.B. bisher 75 Allele
bekannt. Die Zahl der verschiedenen HLA-Allele ist in den
unterschiedlichen ethnischen Gruppen bzw. Rassen ver-
schieden. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine volle Identität
der Allele zwischen 2 Personen auftritt, ist mit Ausnahme
eineiiger Zwillinge extrem gering.
HLA-Membranstrukturen. Die . Abbildung 34.2b zeigt
schematisch den Aufbau und den Membraneinbau der
HLA-Peptidrezeptoren. Das MHC-I-Protein ist ein mono-
meres integrales Membranprotein, dessen 3 extrazelluläre
Domänen als α1–α3 bezeichnet werden. Das präsentierte
Peptid befindet sich in einer Spalte zwischen den Domänen
α1 und α2. Für die Funktion des MHC-I-Proteins ist seine
Typ-I-Membranprotein. Das präsentierte Antigenpeptid (rot) findet
sich in einer Vertiefung zwischen den Domänen α1 und α2. Assoziiert
ist β2-Mikroglobulin, das auf Chromosom 15 codiert wird. Das HLA-II-
Protein ist ein symmetrisches Heterodimer aus je einer α- und einer
β-Kette. Die Antigenpeptidbindungsstelle wird durch die beiden
N-terminalen Domänen gebildet (in Klammern sind die Molekular-
gewichte der Ketten angegeben)
Assoziation an das β2-Mikroglobulin notwendig. Anders
als das MHC-I-Protein ist das MHC-II-Protein ein sym-
metrisches Heterodimer aus einer α- und einer β-Kette.
Die Peptidbindungsstelle wird durch die N-terminalen
Domänen α1 und β1 gebildet.
Die Länge der Peptide, die von MHC-I-Molekülen prä-
sentiert werden, variiert zwischen 9 und 11 Aminosäuren,
die der MHC-II-Moleküle zwischen 10 und 30 Amino-
säuren.
Neben HLA-I- und HLA-II-Strukturen befinden sich
auf dem Chromosom 6 die Gene für verschiedene Kom-
plementfaktoren, TNF-α, Substrukturen des Proteasoms
sowie TAP1 und TAP2. Dieser Bereich wird als HLA-III
bezeichnet.
Individuelle HLA-Haplotypen zeigen Assoziationen zu
bestimmten Erkrankungen, insbesondere Autoimmuner-
krankungen wie Typ-I-Diabetes, bzw. zur Fähigkeit, auf
bestimmte Antigene zu reagieren.
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
Präsentation von Kohlenhydrat- und Lipidantigenen.
Weder Klasse I- noch Klasse II-HLA-Moleküle haben die
Fähigkeit, Kohlenhydrat- oder Lipidantigene, wie AB0-
Blutgruppen-Antigene, zu präsentieren. Dies erfolgt über
eine Familie von nicht polymorphen CD1-Molekülen. Sie
In Kürze
Antigene sind Stoffe, die Lymphozyten spezifisch aktivieren:
4 Eine Immunantwort lösen nur Vollantigene oder
Immunogene aus. Haptene benötigen dazu zusätz-
lich Protein-Carrier, die mit T-Helferzellen in Wechsel-
wirkung treten
4 Die molekularen Bereiche, die mit Antikörpern, B- und
T-Zell-Rezeptoren spezifisch in Wechselwirkung treten,
werden Epitope oder Determinanten genannt
4 B-Zellen erkennen Antigene in der nativen Form,
T-Zellen nur nach Prozessierung und Präsentation
der Peptide durch membrangebundene MHC- bzw.
HLA-Moleküle
Das MHC- bzw. humane HLA-System ist ein polymorpher
Genkomplex auf dem Chromosom 6, der Membranpro-
teine codiert, die die Antigenerkennung von T-Zellen er-
möglicht.
Es wird in 2 Hauptklassen eingeteilt.
HLA-Klasse I:
4 besteht aus den Hauptgenen A, C und B, von denen
ein heterozygotes Individuum jeweils 6 Allele besitzt
4 kommt als Genprodukt in der Plasmamembran aller
kernhaltigen Zellen, kombiniert mit β2-Mikroglobulin,
vor
34.3 Die zellulären Komponenten des
adaptiven Immunsystems
34.3.1 CD-Nomenklatur
! Die zellulären Komponenten des Immunsystems wer-
den durch Zelloberflächenmarker klassifiziert, die auch
als CD-Antigene bezeichnet werden.
CD-Nomenklatur. Die Charakterisierung und Unterschei-
dung von Leukozyten und ihren Subpopulationen erfolgt
durch phenotypische Marker, die an der Oberfläche der
Zelle exprimiert werden. Diese Antigene wurden durch ein
internationales Standardisierungskomitee unter Nutzung
von Antikörpern durch eine CD (cluster of differentiation)-
Nummer definiert. Bisher sind mehr als 300 CD-Antigene
erfasst, die jeweils durch eine Gruppe monoklonaler Anti-
körper mit sehr ähnlicher Spezifität charakterisiert sind.
Dabei benutzt man z.B. Fluorochrom-markierte Antikör-
per und das Verfahren der Durchflusszytometrie. Einige
wichtige CD-Antigene sind in der . Tabelle 34.2 zusam-
1109 34
sind aus β2-Mikroglobulin und Glycoproteinen zusam-
mengesetzt und werden von Antigen-präsentierenden Zel-
len exprimiert. Die Zellen, die diese Antigene erkennen,
sind T-Zellen mit γ/δ-Rezeptor (CD4-, CD8- negative Zel-
len, 7 Kap. 34.3.3).
4 präsentiert Antigenpeptide (9–11 Aminosäuren) den
T-Zell-Rezeptoren auf CD8-T-Zellen
4 wird im ER mit Peptiden beladen, die aus intrazellulär
synthetisierten Proteinen durch Proteasom-katalysierte
Hydrolyse entstanden sind
HLA-Klasse II:
4 besteht aus den Hauptgenen DR, DQ, DM und DP, von
denen ein heterozygotes Individuum jeweils insgesamt
12 Allele besitzt
4 kommt als Genprodukt auf Antigen-präsentierenden
Zellen, wie dendritischen Zellen, Makrophagen und
B-Zellen, vor
4 codiert jeweils eine α- und eine β-Kette
4 präsentiert Antigenpeptide (10–30 Aminosäuren) den
T-Zell-Rezeptoren auf CD4-T-Zellen
4 wird in endolysosomalen Vesikeln mit Peptiden be-
laden, die als Proteine aus dem extrazellulären Milieu
aufgenommen und durch Kathepsin-katalysierte Hydro-
lyse entstanden sind
4 HLA-DM-Genprodukte helfen beim Austausch der
invarianten Kette gegen Peptide
mengefasst. Mit Hilfe derartiger Antigene ist es heute mög-
lich, objektiv zwischen unterschiedlichen Differenzierungs-
stufen und Aktivierungszuständen von Zellen des Immun-
systems und anderer Organe zu unterscheiden. Dabei
werden überwiegend monoklonale Antikörper eingesetzt.
Eine besondere Rolle spielen diese Antigene bei der Diffe-
rentialdiagnose von Neoplasien des Immunsystems, den
Leukämien und Lymphomen. Jedes Differenzierungssta-
. Tabelle 34.2. Diagnostisch wichtige Oberflächenantigene von
Leukozyten (CD-Antigene)
CD-Antigen Zelltyp
CD 3 T-Lymphozyt
CD 4 TH, T-Helfer-Zelle
CD 8 TC, Zytotoxische T-Zelle
CD 19 B-Lymphozyt
CD 56 NK-Zelle
CD 14 Monozyt
CD 34 Stammzelle
 1110 Kapitel 34 · Immunsystem
dium von Immunzellen (Lymphozyten, myelomonozytäre
Zellen) kann ein neoplastisches Äquivalent ausprägen, was
unterschiedliche therapeutische Maßnahmen notwendig
macht.
Für die Funktion des adaptiven Immunsystems sind die
B-Lymphozyten und die T-Lymphozyten von besonderer
Bedeutung.
34.3.2 Antigen-Erkennung durch
Lymphozyten
T- und B-Lymphozyten verfügen über Membranrezep-
toren, welche die Erkennung von präsentierten Antigenen
ermöglichen.
MHC-Restriktion der Antigenerkennung von T-Zellen. Die
entscheidende Rolle bei der adaptiven Immunantwort
spielen neben den Antigen-präsentierenden Zellen (Makro-
phagen, dendritische Zellen, B-Lymphozyten) die Lympho-
zyten. Diese wichtigsten zellulären Bestandteile des Immun-
systems kommen in 2 Subtypen, den T- und B-Lympho-
zyten vor. Nach Konvention werden diese Zellen auch als
B-Zellen bzw. T-Zellen bezeichnet. Beide Typen von Lym-
phozyten exprimieren auf ihrer Oberfläche Rezeptoren, die
Antigene hochspezifisch erkennen:
B-Lymphozyten erkennen Antigene in ihrer nativen
Form über den B-Zell-Rezeptor-Komplex, der ein mem-
brangebundenes Immunglobulin enthält.
T-Lymphozyten sind nicht in der Lage, gelöste native
Antigene zu erkennen. Sie erkennen über den T-Zell-Re-
zeptor-Komplex nur Peptidfragmente (prozessierte Anti-
gene), die auf MHC-Molekülen Antigen-präsentierender
Zellen präsentiert werden sowie fremde (allogene, xeno-
gene) MHC-Moleküle auf fremden Zellen.
Danach besteht die biologische Funktion des MHC-
Systems in erster Linie in der Restriktion (Einschränkung)
der Antigenerkennung von T-Lymphozyten und der Unter-
34 scheidung von Selbst und Nicht-Selbst durch das Immun-
system. Helfer-T-Zellen (TH) sowie zytotoxische T-Zellen
(TC) erkennen Antigene nur zusammen mit HLA-Mole-
külen. Helfer-T-Zellen benötigen dazu MHC-Klasse-II-
Moleküle, zytotoxische T-Zellen benötigen MHC-Klasse-I-
Moleküle. Im Falle der Abstoßungsreaktionen nach Trans-
plantation werden fremde MHC-Moleküle des Spenders
durch das Immunsystem des Empfängers direkt ohne Anti-
genprozessierung oder indirekt nach Antigenprozessierung
und Präsentation durch Empfänger-MHC-Moleküle er-
kannt. Da es sich hierbei um eine allogene Situation, d.h.
eine Beziehung von Molekülen von genetisch unterschied-
lichen Individuen einer Spezies handelt, spricht man von
Allo-Erkennung und Allo-Reaktivität.
Nach Erkennung des Antigens in T-Zellen wie in B-
Zellen werden unterschiedliche Signalkaskaden ausgelöst,
die zur Aktivierung, verstärkter DNA-Synthese und klona-
. Abb. 34.3. Die klonale Expansion in der adaptiven Immunant-
wort. Die klonale auf das spezielle Antigen ausgerichtete Zellvermeh-
rung von antigenspezifischen T- und B-Zellen bildet die Grundlage für
die Schaffung eines ausreichenden Potentials an zellulären Immun-
produkten der adaptiven Immunantwort
ler Proliferation der Lymphozyten führen (. Abb. 34.3).
Damit wird ein Potential antigenspezifischer Lymphozyten
geschaffen, das notwendig ist, um eine effiziente Immunant-
wort zu erreichen. Gleichzeitig wird ein Potential antigen-
spezifischer Gedächtnis-Lymphozyten erzeugt, das bei
nachfolgenden Antigenkontakten schneller und noch effi-
zienter zu reagieren vermag. Man spricht von Primär- und
Sekundär-Immunantwort.
34.3.3 T-Lymphozyten
! T-Lymphozyten stehen im Zentrum der Immunantwort
und können zu T-Helferzellen bzw. zu zytotoxischen
oder regulatorischen T-Zellen differenzieren.
T-Zell-Entwicklung im Thymus
Thymus-Funktion. Das Schlüsselereignis im Aufbau eines
individuellen kompetenten protektiven Repertoires an T-
Zellen ist der Prozess der Positiv- und Negativ-Selektion
von T-Zellen in der Thymusdrüse während der Ontogenese
(. Abb. 34.4). Aus dem Knochenmark in die Thymusdrüse
einwandernde Lymphozyten besitzen weder charakteris-
tische T-Lymphozytenantigene noch Antigen-spezifische
T-Zell-Rezeptoren (TZR). Nach Expression entsprechender
Strukturen erfolgt in der corticalen Zone eine positive Se-
lektion, d.h. eine Auswahl solcher T-Lymphozyten, die in
der Lage sind, über ihre T-Zell-Rezeptoren Selbst-MHC-
Strukturen zu binden. T-Zellen, die dazu nicht in der Lage
sind, unterliegen der Apoptose.
In der Medulla erfolgt eine Negativ-Selektion solcher
T-Lymphozyten, die mit hoher Affinität an Selbst-MHC-
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
. Abb. 34.4. Reifung von T-Lymphozyten im Thymus. T-Lympho-
zyten erlernen im Thymus die Unterscheidung zwischen Selbst
und Nicht-Selbst. Im Cortex werden solche T-Zellen selektioniert,
deren T-Zell-Rezeptor (TZR) in der Lage ist, eigene MHC-Moleküle zu
erkennen (positive Selektion). Allerdings erfolgt während der Medulla-
Passage auch eine Eliminierung solcher T-Zellen, die MHC-präsentierte
Autoantigene mit hoher Affinität binden. Fehlende Wechselwirkung
mit MHC-Molekülen, wie hohe Affinität zu Autoantigenen sind Signale
Moleküle des Stromas (Epithelzellen, dendritische Zellen,
Makrophagen) binden, die mit körpereigenen Antigenen
(Autoantigenen) beladen sind. Sie werden ebenfalls der
Apoptose zugeführt. Bei diesen Vorgängen überleben we-
niger als 5% der Thymozyten. Die damit erreichte immuno-
logische Toleranz wird als zentrale Toleranz von T-Lym-
phozyten bezeichnet.
Die überwiegende Zahl der im Thymus entstehenden
T-Lymphozyten, die in sekundäre lymphatische Organe
auswandern, sind CD4- oder CD8-positive TZR-α/β-expri-
mierende Zellen. 5–10% sind CD4- und CD8-negativ und
exprimieren anstelle von α/β-Ketten, γ- und δ-Ketten. Diese
T-Zellen werden γδ-T-Zellen (TZR γ/δ) genannt. Neben
der spezifischen Erkennung von Antigenen sind diese Zel-
len auch befähigt als Antigen-präsentierende Zellen zu wir-
ken. Die Liganden dieser T-Zellen sind bisher nicht genau
bekannt. Neben so genannten nichtklassischen HLA-Gen-
produkten werden CD1-Moleküle zusammen mit β2-Mi-
kroglobulin als Antigen-präsentierende Strukturen für
γ/δ-TZR-exprimierende T-Zellen diskutiert. Diese T-Zel-
len treten besonders häufig in epidermalen Zellen der
Schleimhaut und Haut auf. Funktionell werden CD4-T-
1111 34
für den apoptotischen Zelluntergang. Etwa 95% der Lymphozyten
werden während der Thymuspassage eliminiert. Der überwiegende
Teil der in die sekundären lymphatischen Organe einwandernden
T-Lymphozyten exprimiert αβ-T-Zell-Rezeptoren. Sie sind entweder
CD4- oder CD8-positiv. Etwa 10% der Thymozyten differenzieren zu
γ/δ-T-Zell-Rezeptor exprimierenden T-Zellen. Diese besitzen weder
CD4- noch CD8-Antigene
Zellen in T-Helferzellen und regulatorische T-Zellen
unterteilt. CD8-T-Zellen werden als zytotoxische Zellen
definiert.
Helfer-T-Zellen und regulatorische T-Zellen
! CD4+-T-Zellen differenzieren zu TH-Zellen und regula-
torischen T-Zellen mit unterschiedlichen Cytokinmus-
tern.
TH1- und TH2-Zellen. Naive CD4-T-Zellen bilden nach An-
tigenkontakt Interleukin-2 (IL-2), das zur Proliferation und
Ausprägung des Zelltyps TH0 führt. Aus dieser Vorläufer-
zelle entstehen 2 Subpopulationen, die unterschiedliche
Cytokine produzieren und an unterschiedlichen Formen
der Immunantwort beteiligt sind (. Abb. 34.5). T-Zellen,
die vorwiegend IL-2, Interferon-γ (IFN-γ) und Tumorne-
krosefaktor-β (TNF-β) bilden, werden TH1-Zellen genannt.
T-Zellen, die vorwiegend IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 und
IL-13 produzieren, bezeichnet man als TH2-Zellen. Neuer-
dings sind weitere Populationen, so genannte immunregu-
latorische T-Zellen, mit immunsupprimierender Wirkung
beschrieben worden. Die bekannteste Form exprimiert
 1112 Kapitel 34 · Immunsystem
9 . Abb. 34.5. Bildung von TH1- und TH2-Lymphozyten. TH1-Zellen
In Kürze
T-Lymphozyten stehen im Zentrum der Immunantwort:
4 Sie erkennen Antigene nur im Kontext mit HLA-Mole-
külen. CD4-Zellen benötigen MHC-II-Moleküle, CD8-
Zellen MHC-I-Moleküle
4 Sie reifen im Thymus, wo sie durch positive und nega-
tive Selektion die Fähigkeit zur Unterscheidung von
34 Selbst und Nicht-Selbst erlernen (zentrale Toleranz)
Den Thymus verlassende Zellen sind:
4 α/β-T-Zell-Rezeptoren tragende CD4-T-Zellen, die
Helferzellen genannt werden (TH)
4 α/β-T-Zell-Rezeptoren tragende CD8-T-Zellen, die
auch zytotoxische T-Zellen genannt werden
4 γ/δ-T-Zell-Rezeptoren tragende CD8/CD4-T-Zellen
Molekulare Mechanismen der T-Zell-Aktivierung
! Der T-Zell-Antigen-Rezeptor ist mit CD3 assoziiert.
T-Zell-Antigen-Rezeptor-Komplex. Die von MHC-Mole-
külen präsentierten Antigenpeptide werden von der T-Zelle
durch den T-Zell-Rezeptor-Komplex spezifisch erkannt.
Der Plasmamembran-ständige T-Zell-Rezeptor ist ein He-
bilden sich aus naiven Vorläuferzellen unter Mitwirkung von IL-12,
IL-18 und IFN-γ. Letzteres supprimiert die Differenzierung zu TH2-
Zellen. Die wichtigsten von TH1-Zellen gebildeten inflammatorischen
Cytokine sind IL-2, IFN-γ und TNF-β (Lymphotoxin). TH2-Zellen bilden
sich in Gegenwart von IL-4 und IL-10. IL-4 hemmt auch die Differen-
zierung zu TH1-Zellen. Die wichtigsten von TH2-Zellen gebildeten
Cytokine sind IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 und IL-13. Sie induzieren die
humoral mediierte (IgE, IgG1) allergische Entzündung. Nicht darge-
stellt ist die Differenzierung zu regulatorischen T-Zellen vom CD4-Typ
CD4 und CD25 sowie den Transkriptionsfaktor Foxp3.
Sie wirkt über direkten Zellkontakt und ist zur Produktion
der immunsuppressiven Cytokine Transforming Growth
Factor-β1 (TGF-β1) und IL-10 befähigt.
Die Differenzierung von TH0-Zellen zu TH1-Zellen
wird durch IL-12 und IL-18 (aus Makrophagen) sowie
IFN-γ, zu TH2-Zellen dagegen durch IL-4 und IL-10 ver-
mittelt. Gleichzeitig bewirken IFN-γ und IL-4 jeweils die
Hemmung der Differenzierung von TH0-Zellen zu TH2-
bzw. TH1-Zellen. Ähnliche TH1- bzw. TH2-Cytokinmus-
ter wurden auch an CD8-Zellen beobachtet.
Funktionell induzieren TH1-Zellen und die dort ge-
bildeten Cytokine überwiegend eine zelluläre Immun-
antwort, TH2-Zellen eher eine Antikörper-abhängige
humorale sowie IgE-vermittelte allergische Immunant-
wort. So sind bei der Lepra im Falle der tuberkulösen
Form primär TH1-Zellen und bei der lepromatösen Form
vor allem TH2-Zellen für den Krankheitsverlauf verant-
wortlich.
4 CD4-T-Zellen differenzieren während der Immunant-
wort in TH1- und TH2-Zellen mit unterschiedlichen
Cytokinmustern:
4 TH1-Zellen entstehen unter Mitwirkung von IL-12 und
IL-18 und bilden die inflammatorischen, die zelluläre
Immunantwort befördernden Cytokine IL-2, IFN-γ und
TNF-β
4 TH2-Zellen entstehen unter Mitwirkung von IL-4 und
IL-10 und bilden die Cytokine IL-4, IL-5, IL-9,
IL-10 und IL-13, die wesentlich an der humoralen Immun-
antwort beteiligt sind
4 Immunregulatorische T-Zellen (Suppressorzellen) ha-
ben eine immunsupprimierende Wirkung und bilden
TGF-β1 und IL-10
terodimer, das über eine Disulfidbrücke verbunden und
mit verschiedenen signaltransduzierenden Membranmole-
külen, die zusammen als CD3-Komplex bezeichnet werden,
assoziiert ist (. Abb. 34.6).
Von den T-Zellen benutzen 90–95% eine α- und eine
β-Kette im TZR. Der Rest trägt eine γ- und eine δ-Kette.
Beide TZR-Formen sind Produkte von Genumlagerungen
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
. Abb. 34.6. Schematische Darstellung des T-Zell-Rezeptor-
Komplexes. Der Antigen-bindende T-Zell-Rezeptor (TZR) kann aus
α- und β-Ketten oder aus γ- und δ-Ketten zusammengesetzt sein. Für
die Signalweiterleitung nach Antigenbindung sind Strukturen des
CD3-Komplexes, bestehend aus den Heterodimeren εγ und δε sowie
das ξξ-Homodimer verantwortlich. Diese Strukturen weisen in ihrem
cytoplasmatischen Teil ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activa-
tion motif )-Peptidsequenzen auf
(gene rearrangement). Diese Genumlagerungen erfolgen in
ähnlicher Weise wie die der Immunglobulingene (7 Kap.
34.3.4.5). Sie erklären die Vielzahl der möglichen antigen-
spezifischen T-Zell-Rezeptoren, die für α/β-T-Zell-Rezep-
toren auf 1015 geschätzt wird. Dabei werden im Falle der
β- und δ-Kette diskontinuierliche Gensegmente der variab-
len (V), diversifizierenden (D), verbindenden (J) und kon-
stanten (C) Regionen rearrangiert. Bei der α- und γ-Kette
fehlen die Diversitätsregionen. Die aminoterminale, variable
Domäne (VDJ oder VJ) ist hochpolymorph und definiert
die Antigenspezifität. Die konstante Domäne (C) ist mono-
. Abb. 34.7a–c. Schematische Darstellung der Schritte der T-Zell-
Aktivierung und Terminierung der T-Zell-Immunantwort. a Der
erste Schritt ist die Ausbildung eines dreidimensionalen Komplexes
zwischen MHC, Antigenpeptid und T-Zell-Rezeptor (TZR) unter Mithil-
fe von CD4 (oder CD8) und Adhäsionsmolekülen (in der Abb. nicht
dargestellt). Diese Wechselwirkung ist notwendig, aber nicht hinrei-
chend. Ohne weitere Signale erfolgt keine Immunantwort (Anergie,
periphere Toleranz). b Professionelle Antigen-präsentierende Zellen
exprimieren B7-Moleküle (CD80/CD86), die als Liganden von CD28 auf
T-Zellen das 2. Aktivierungssignal liefern. Durch inflammatorische
1113 34
morph. Der TZR α/β oder γ/δ bildet mit dem CD3-Kom-
plex in der Plasmamembran einen signaltransduzierenden
Komplex, dessen unterschiedlichen Bestandteilen verschie-
dene Funktionen zukommen. Die CD3-Komponenten sind
für die Signalweiterleitung verantwortlich.
! Die Aktivierung von T-Lymphozyten benötigt mehrere
Signale.
Das erste Signal der T-Zell-Aktivierung. Die Aktivierung
von T-Lymphozyten ist ein mehrstufiger Prozess. Dies gilt
für die Aktivierung von naiven T-Zellen über Antigen-prä-
sentierende Zellen (APZ) ebenso wie für die von T-Effek-
torzellen durch Zielzellen (Tumor-, Virus-infizierte Zellen).
Im Falle der primären Aktivierung von T-Zellen, z.B. in
der paracorticalen Zone des Lymphknotens, kommt es zu-
nächst zu einer unspezifischen Wechselwirkung zwischen
APZ und T-Zellen über Adhäsionsmoleküle. Professionel-
le APZ wie dendritische Zellen, Makrophagen oder B-Zel-
len exprimieren z.B. Adhäsionsmoleküle der Ig-Super-
familie wie LFA-3 (lymphocyte function-associated antigen),
ICAM-1 und -2 (intracellular adhesion molecule) sowie
Integrine wie LFA-1, die mit entsprechenden Strukturen
auf der Oberfläche von T-Zellen, wie CD2, LFA-1 sowie
ICAM-3 interagieren.
Damit ist die Voraussetzung für die spezifische Aggre-
gation von Antigen-beladenen MHC-Molekülen und
T-Zell-Rezeptoren (TZR) auf den entsprechenden Zellen
gegeben. Durch diesen Kontakt kommt es zur Stabilisie-
rung der Wechselwirkung der Zellen. Essentiell für die Ak-
tivierung sind die Oberflächenstrukturen CD4 und CD8
Cytokine wie IL-2 oder IFN-γ wird der Restriktionspunkt G1/S im Zell-
zyklus überwunden und die T-Zelle in die Mitosephase überführt.
Ein weiteres Aktivierungssignal wird durch die Wechselwirkung von
ICOS (inducible costimulator) auf T-Zellen und B7RP-1 auf Antigen-
präsentierenden Zellen (APZ) bereitgestellt (nicht dargestellt). c Mit
der Aktivierung wird auf T-Zellen CTLA-4 induziert, das mit CD80/86
um die Bindung zu CD28 konkurriert. CTLA-4-Wechselwirkung mit
CD80/86 führt zur Suppression der Proliferation und damit zur Termi-
nierung der T-Zell-Aktivierung
 1114 Kapitel 34 · Immunsystem
. Abb. 34.8. Schematische Darstellungen der Strukturen der
Corezeptoren CD4 und CD8. Die beiden N-terminalen Domänen
von CD4 binden an MHC-II-Moleküle. CD8 besteht aus einem über
eine Disulfidbrücke verbundenen Heterodimer. Die Ig-Domäne tritt in
Wechselwirkung mit MHC-I-Strukturen auf Antigen-präsentierenden
Zellen. Der cytoplasmatische Teil beider Corezeptoren ist konstitutiv
mit der Tyrosinkinase Lck assoziiert. CD4 wie CD8 sind auch Rezep-
toren für HI-Viren
der T-Zellen, die mit MHC-II- bzw. MHC-I-Molekülen
direkt in Wechselwirkung treten (. Abb. 34.7a).
CD4 ist ein einkettiges, aus 4 Ig-ähnlichen Domänen
aufgebautes Membranmolekül, CD8 ist ein aus einer
α- und einer β-Kette bestehendes und über eine Disulfid-
brücke verbundenes Heterodimer mit jeweils einer Ig-
ähnlichen Domäne. Beide MHC-Liganden besitzen cyto-
plasmatische Domänen, an die sich die Tyrosinkinase Lck
anlagern kann (. Abb. 34.8). Sie ist für einen der ersten
Schritte der Signalweiterleitung bei der T-Zellaktivierung
verantwortlich.
Mit der Ausbildung des dreidimensionalen Komplexes
zwischen MHC, Antigenpeptid, TZR und CD4 oder CD8
ist das 1. Signal für die Aktivierung von T-Zellen generiert.
Allerdings genügt dieses Signal nicht, um eine Zellver-
mehrung auszulösen. Ohne weitere Signale verbleibt die
T-Zelle trotz Antigenkontakt im Zustand der Anergie. Die-
ser Zustand wird als periphere Immuntoleranz bezeichnet
und schützt neben der zentralen Immuntoleranz gesundes
Gewebe vor einer autoimmunologischen Zerstörung.
Das 2. und 3. Signal der T-Zell-Aktivierung. Das
34 2. Signal (costimulatorisches Signal) wird durch profes-
sionelle APZ über ein B7-Molekül vermittelt, das zu einer
Gruppe verwandter Glycoproteine gehört. Die bekanntesten
sind B7.1 (CD80) und B7.2 (CD86). Ihr Ligand auf der
T-Zelle ist CD28, ein konstitutiv exprimiertes, zur Gruppe
der Ig-Superfamilie gehörendes Membranprotein.
Durch das 2. Signal werden T-Zellen in die G1-Phase
des Zellzyklus überführt. Die Überwindung des Restrik-
tionspunkts G1/S des Zellzyklus erfolgt unter Mithilfe in-
flammatorischer Cytokine wie IL-2, die über spezifische
Rezeptoren auf die T-Zelle wirken (7 Kap. 25.8.5). Aktivier-
te T-Zellen sind in der Lage, sowohl IL-2 als auch dessen
Rezeptorstruktur vermehrt zu bilden. Mit diesem 3. Signal
wird die klonale Proliferation eingeleitet (. Abb. 34.7b).
! CTLA-4-Wechselwirkung mit CD80/86 liefert ein negati-
ves Signal.
Terminierung der T-Zellaktivierung. Mit der Aktivierung
der T-Lymphozyten wird auf diesen eine weitere Oberflächen-
struktur, CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen), expri-
miert. CTLA-4 hat eine ähnliche Struktur wie CD28, bindet
allerdings Mitglieder der B7-Familie mit wesentlich hö-
herer Affinität. Im Gegensatz zu CD28 liefert CTLA-4 ein
negatives Signal an die T-Zellen. Damit werden weniger
inflammatorische Cytokine und deren Rezeptoren gebildet
und die Immunantwort supprimiert (. Abb. 34.7c). Die Be-
deutung von CTLA-4 für die Terminierung der T-Zellakti-
vierung wird auch dadurch deutlich, dass Mäuse, in denen
das CTLA-4-Gen ausgeschaltet ist, eine massive Lympho-
zytenproliferation aufweisen. Inzwischen wird CTLA-4
auch als Immunsuppressivum in der Behandlung von Auto-
immunkrankheiten und Transplantatabstoßungen erprobt.
Signalübertragung in T-Lymphozyten
Molekulare Mechanismen der Signalübertragung in T-Zel-
len. Die ersten Schritte der T-Zellaktivierung (. Abb. 34.9)
nach Antigenbindung sind verbunden mit einer Aggrega-
tion von Substrukturen des TZR-CD3-Komplexes, CD4
(oder CD8) und CD45, einer Tyrosinphosphatase, in der
Plasmamembran. Durch die räumliche Annäherung kön-
nen die an der cytoplasmatischen Domäne der Corezep-
toren CD4 und CD8 angelagerte Tyrosinkinase Lck und die
am CD3ξ-Komplex angelagerte cytoplasmatische Tyrosin-
kinase Fyn durch CD45, eine Phosphatase, dephosphory-
liert und dadurch aktiviert werden. Lck und Fyn katalysie-
ren die Phosphorylierung der cytoplasmatischen Domänen
von CD3ε und das ξ-Protein. Die so veränderten Struktur-
bereiche sind Bindungsstellen (Motive) für ZAP-70 (ξ-as-
soziiertes Protein 70). Derartige Tyrosin-phosphorylierte
Sequenzen werden ITAMs genannt (Immunorezeptor-
Tyrosin-abhängige Aktivierungs-Motive). An ITAMs ge-
bundenes ZAP-70 wird mit Hilfe von Fyn und Lck durch
Phosphorylierung aktiviert. Die Aktivierung von ZAP-70
ist die Initialreaktion zur Auslösung folgender Signalkas-
kaden, dem Ras/Fos-Weg und der Aktivierung der Phos-
pholipase Cγ die im Inositol-Trisphosphat-Weg und im
Diacylglycerin/PKC-Weg münden (7 Kap. 25). Ras akti-
viert über MAP-Kinasen Fos, eine Komponente des Trans-
kriptionsfaktors AP-1.
Inositol-Trisphosphat bewirkt eine Ca2+-Mobilisierung
aus intra- und extrazellulären Ressourcen, was zu einer
Aktivierung der Proteinphosphatase Calcineurin (7 Kap.
25.4.5, 9.2.1) führt. Die Dephosphorylierung von NFAT-1
(nuclear factor of activated T cells) durch Calcineurin führt
zu einer Translokation von NFAT-1 in den Zellkern. Im
Zellkern bindet NFAT-1 an AP-1 und bildet so einen akti-
ven Transkriptionsfaktor.
Diacylglycerin aktiviert die Proteinkinase C, die eine
zentrale Rolle in der Induktion des Transkriptionsfaktors
NFN% spielt.
Alle drei genannten Transkriptionsfaktoren sind für
die Anschaltung der Produktion von Cytokinen und/oder
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
. Abb. 34.9. Molekulare Mechanismen der Signalübertragung
im T-Lymphozyten. Die Bindung des MHC-Antigenpeptids an den
TZR-CD3-Komplex bewirkt eine Aggregation von Adhäsionsstrukturen
und Corezeptoren (CD4 bzw. CD8), einschließlich CD45. Dies führt zur
Dephosphorylierung und Aktivierung der CD4-(CD28-)assoziierten
Tyrosinkinase Lck und der ξ-assoziierten Tyrosinkinase Fyn. Lck und
Fyn phosphorylieren Tyrosin-Reste im cytoplasmatischen Teil von
CD3ε sowie ξ. Die so veränderten Strukturen (ITAMs) sind Bindungs-
motive für ZAP70. ZAP70 wird durch Lck und Fyn mittels Phosphory-
lierung aktiviert. Diese Aktivierung ist die Initialreaktion zur Einleitung
von 3 Signalkaskaden. Durch Aktivierung der PhospholipaseC-γ ent-
stehen aus Phosphatidylinositol Diacylglycerin (DAG) und Inositol-
triphosphat (InsP3), die Ausgangsstrukturen für 2 unterschiedliche
Signalwege sind. Parallel dazu wird Ras, ein GTP-bindendes Protein
aktiviert, das die Aktivierung von Fos bewirkt, welches mit Jun zusam-
men den Transkriptionsfaktor AP-1 bildet. Die drei Transkriptionsfak-
toren Fos, NFAT und NFκB aktivieren die Expression von Genen, die die
Voraussetzung für die Vermehrung und Differenzierung von T-Zellen
sind. IL-2 als T-Zell-Wachstumsfaktor spielt hier eine Schlüsselrolle.
Allerdings ist für die Produktion von IL-2 die Costimulation über
CD28 essentiell. AP-1 = activator protein-1; MAPK = mitogen activated
protein kinase; NFκB = nuclear factor κB; NFAT = nuclear factor of acti-
vated T cells
die Aktivierung von Effektorzellen (CD8-Zellen) wichtig.
Über wachstumsstimulierende Cytokine, wie IL-2, werden
T-Zellen in die S-Phase des Zellzyklus überführt und die
klonale Proliferation eingeleitet. Manche Hemmstoffe der
Immunantwort wie Cyclosporin A oder FK506 wirken über
1115 34
. Abb. 34.10. Aktivierung von T-Zellen durch Superantigene.
Superantigene werden nicht zur Antigenpräsentation durch
Proteasen prozessiert. Sie binden als intaktes Antigen einerseits an
die β-Kette des TZR-CD3-Komplexes und andererseits an die β-Kette
der MHC-Klasse-II-Moleküle Antigen-präsentierender Zellen (APZ). Mit
dieser Verbrückung leiten sie die T-Zell-Aktivierung ein
die Hemmung von Calcineurin im Sinne einer spezifischen
Suppression der IL-2-Produktion.
Superantigene
! Superantigene werden ohne Prozessierung den T-Zellen
präsentiert.
Superantigene. Normale Antigene werden nach Prozessie-
rung als Peptide in der Grube des variablen Teils der HLA-
Moleküle präsentiert. Superantigene sind bakterielle, retro-
virale, aber auch endogene Produkte, die in ihrer nativen
Form ohne Prozessierung direkt an weniger variable Be-
reiche der β-Kette des TZR und des MHC-II-Moleküls,
außerhalb der klassischen Antigen-Bindungsstelle, binden
(. Abb. 34.10). Sie stimulieren sowohl naive wie Gedächt-
nis-T-Zellen. Im Gegensatz zur normalen Immunantwort,
in die 0,01–0,0001% der T-Zellen einbezogen werden,
sind es bei den Superantigenen 5–30%. Die bekanntesten
Superantigene stammen aus Streptokokken und Staphylo-
kokken. Die mit der polyklonalen Aktivierung des Im-
munsystems verbundene, extrem erhöhte Cytokinproduk-
tion ist für die mit Superantigeninfektionen verbundenen
Schockzustände verantwortlich.
Zytotoxische T-Zellen in der adaptiven
Immunantwort
! Zytotoxische T-Zellen greifen Zellen mit extrazellulären
und intrazellulären Fremdstrukturen an.
Zytotoxische T-Zellen in der adaptiven Immunantwort.
Während CD4-positive TH-Zellen (T-Helfer-Zellen) ihre
Hauptfunktion in der Helferfunktion und der Produktion
spezieller Cytokine haben, wirken CD8-positive T-Zellen
in der adaptiven Immunantwort vorwiegend als zytotoxi-
 1116 Kapitel 34 · Immunsystem
. Abb. 34.11a–e. Mechanismen der zellulären Zytotoxizität von
TC-Zellen. Die Wirkung von TC-Zellen besteht in der direkten antigen-
spezifischen Zytolyse von virusinfizierten Zellen oder transformierten
Zellen, z.B. Tumorzellen durch Perforin und Granzyme (a) oder über
die Wechselwirkung zwischen Fas und Fas-Ligand (b). In beiden Fällen
kommt es zur Aktivierung von Caspasen und damit zur Apoptose der
sche T-Zellen (TC-Zellen, cytotoxic T cells). Die Wirkung
von zytotoxischen Effektor-T-Zellen besteht:
4 in der direkten Antigen-spezifischen Zytolyse von virus-
infizierten Zellen, Tumorzellen oder anderen veränder-
34 ten körpereigenen Zellen
4 in der antigenspezifischen Zytolyse von Makrophagen,
in denen sich Bakterien vermehren sowie
4 in der direkten oder indirekten Abtötung von intra-
zellulären Bakterien, ohne dass die Wirtszelle zerstört
wird
Hinsichtlich der Zytolyse können 2 Mechanismen unter-
schieden werden. In beiden Fällen wird die Zielzelle durch
TC-Zellen über den Vorgang der Apoptose zerstört. Im ers-
ten Fall erfolgt dies durch die Freisetzung von Inhaltsstoffen
zytolytischer Granula der TC-Zellen. Dabei wirkt zunächst
Perforin als porenbildendes Protein in der Plasmamem-
bran, gefolgt von Kathepsin C, das zur Aktivierung von
Granzymen führt. Die Apoptose selbst wird durch die
Aktivierung von Caspasen (7 Kap. 7.1.5) durch aktivierte
Granzyme eingeleitet.
Zielzellen. Auch Zellen, die intrazelluläre Antigene aufweisen, werden
von TC-Zellen angegriffen. Intrazelluläre Bakterien können durch IFN-γ
induziertes NO abgetötet werden, ohne dass die Zelle zerstört wird (c).
Daneben können Bakterien enthaltende Makrophagen in die Apop-
tose überführt und die frei werdenden Bakterien durch Granulysin (d)
und/oder durch aktivierte Makrophagen (e) abgetötet werden
Im zweiten Fall wird die Induktion der Apoptose durch
die nichtkonstitutive Expression von Fas (CD95, Apo-1)
auf aktivierten Zellen des Organismus und dessen Wechsel-
wirkung mit Fas-Ligand bewirkt (7 Kap. 7.1.5).
Der Apoptose-Rezeptor Fas (CD95, Apo-1) ist ein
45-kDa-Protein, das konstitutiv auf Immunzellen, auf Zel-
len der Leber, Lunge und Nieren exprimiert wird. Auf an-
deren Zellen, z.B. den β-Zellen der Langerhans-Inseln des
Pankreas erfolgt dies unter den Bedingungen einer Entzün-
dung (Insulitis) oder einer Autoimmunerkrankung (Diabe-
tes mellitus Typ I) und führt zum Absterben der β-Zellen
durch Apoptose.
Der Fas-Ligand (Fas-L) ist ein 40-kDa-Typ-II-Mem-
bran-Protein, das zur TNF-α-Familie gehört. Es wird auf
aktivierten T-Lymphozyten exprimiert und spielt zusam-
men mit Fas eine zentrale Rolle bei der Homöostase des
Immunsystems. Die nicht konstitutive Expression von Fas
auf Zellen verschiedener Organe ist ein wichtiger patho-
genetischer Mechanismus von organspezifischen Autoim-
munerkrankungen, wie Diabetes mellitus Typ I oder multi-
pler Sklerose.
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
Neben der zytolytischen Wirkung von zytotoxischen
T-Zellen (TC-Zellen) auf Virus-, Tumor- oder Autoanti-
gen- bzw. Fas-exprimierende Zellen sind TC-Zellen auch
an der spezifischen antibakteriellen Abwehr beteiligt
(. Abb. 34.11a–e). Bakterien können indirekt durch IFN-γ-
induzierte intrazelluläre Abwehrmechanismen (z.B. NO)
abgetötet werden (. Abb. 34.11c), ohne dass die Wirtszelle
zerstört wird. Alternativ besteht die Möglichkeit der Perfo-
rin-eingeleiteten Zytolyse, bei der das in den zytotoxischen
Granula vorkommende antimikrobiell wirkende Granuly-
sin die Abtötung der Bakterien übernimmt (. Abb. 34.11d).
Granulysin gehört zur Gruppe der Saponin-ähnlichen
Proteine. Es ähnelt den in NK-Zellen vorkommenden NK-
Lysinen. Granulysin bindet an Lipidbestandteile von Bak-
terienmembranen und aktiviert die Glucosylceramidase
sowie die Sphingomyelinase. Das dabei gebildete Ceramid
wirkt apoptotisch.
In Kürze
Der T-Zell-Antigen-Rezeptor-Komplex besteht aus:
4 einem Plasmamembran-ständigen α/β-Ketten-
Heterodimer oder einem γ/δ-Ketten-Heterodimer,
das spezifisch Antigene erkennt sowie
4 einem CD3-Komplex, bestehend aus ε/γ- und ε/δ-
Heterodimeren und
4 einem ξξ-Homodimer, die die Signalweiterleitung in
die Zelle nach Antigenbindung übernehmen
Die antigenspezifische Aktivierung von T-Lymphozyten
führt zur klonalen Proliferation. Wesentliche Teilschritte
sind die:
4 unspezifische Wechselwirkung zwischen Antigen-
präsentierenden Zellen und T-Zellen über Adhäsions-
moleküle, einschließlich CD4 und MHC-II sowie CD8
und MHC-I
4 spezifische Wechselwirkung von MHC-I- oder MHC-II-
präsentierten Antigenpeptiden mit dem T-Zell-Rezeptor
4 Wechselwirkung über die costimulatorischen Struk-
turen CD28 auf T-Zellen und B7 (CD80/86) auf Anti-
gen-präsentierenden Zellen
4 Überwindung des Restriktionspunkts G1/S und Einlei-
tung der Proliferation mit Hilfe von Cytokinen, z.B. IL-2
Die Signalübertragung in T-Zellen erfolgt über CD3ε
und ξ. Wesentliche Schritte sind die:
4 Dephosphorylierung der Tyrosinkinasen Lck und Fyn
4 Phosphorylierung von CD3ε und ξ, Bildung von ITAMs
und Anlagerung von ZAP-70
4 Phosphorylierung und Aktivierung von ZAP-70 durch
Fyn und Lck
Initiierung der Signalkaskaden Ras/Fos-Weg, Inositol-
Trisphosphat-Weg und Diacylglycerol/PKC-Weg,
4 Anschaltung der Produktion von Cytokinen (IL-2)
1117 34
Schließlich können intrazellulär vorkommende Bak-
terien durch Zytolyse freigesetzt und durch aktivierte
Makrophagen aufgenommen und abgetötet werden
(. Abb. 34.11e).
Antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC, anti-
body dependent cellular cytotoxicity). Auch Antikörper
wirken an adaptiven Zytolysemechanismen mit, ohne dass
T-Zell-Rezeptoren benötigt werden. Über Fc-Rezeptoren
werden Antikörper an T- oder B-Zellen sowie Makropha-
gen gebunden. Die Wechselwirkung von mit Antikörpern
bewaffneten Immunzellen mit Zielzellen führt zu einem
zytolytischen Signal in der Zielzelle. Man spricht von einer
antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC).
Dabei erfolgt über Antikörper eine Kopplung der unspezi-
fischen und spezifischen Immunreaktion.
Die Aktivierung wird terminiert durch die Wechselwirkung
von CD28 und CTLA-4.
Superantigene sind mikrobielle oder endogene Pro-
dukte, die ohne Prozessierung direkt mit weniger variablen
Bereichen der β-Kette des TZR und HLA-II-Molekülen rea-
gieren und zur massiven T-Zell-Proliferation und extrem
erhöhter Cytokinproduktion führen.
Zytotoxische Lymphozyten (TC) greifen Zellen mit
extrazellulär und intrazellulär exprimierter Fremdstruktur
an. TC-Zellen bewirken:
4 eine antigenabhängige, spezifische Lyse von z.B. virus-
infizierten Zellen
4 eine antigenspezifische Lyse von Makrophagen, die
intrazellulär Bakterien enthalten
4 eine direkte oder indirekte Abtötung von intrazellu-
lären Bakterien und Viren
Der Hauptmechanismus der Zytolyse ist die Apoptose. Sie
wird erreicht durch:
4 Granula-Inhaltsstoffe von T-Zellen wie Granzymen und
Kathepsin C
4 Fas-/Fas-Ligand-Wechselwirkung
Die Abtötung der Mikroorganismen erfolgt durch:
4 NO
4 Granulysin
4 nach zytolytischer Freisetzung durch aktivierte Makro-
phagen
Die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC,
antibody dependent cellular cytotoxicity) ist unabhängig
vom TZR und nutzt zur Antigenerkennung Fc-Rezeptor-
gebundene Antikörper. Die Zytolysemechanismen sind die
gleichen wie oben beschrieben.
 1118 Kapitel 34 · Immunsystem

34.3.4 B-Lymphozyten

Aufbau und Vorkommen von Antikörpern

! Antikörper sind die Moleküle, die die humorale Immun-
antwort durch Erkennung und Bindung von Antigenen
einleiten.

Antikörper zirkulieren als Produkte von Plasmazellen im

Blut. Auf der Oberfläche von allen B-Lymphozyten, an der
sie über eine Transmembransequenz fixiert sind, fungieren
sie als Membranrezeptoren für Antigene (7 Kap. 34.2.1).
Lösliche Antikörper des Bluts sind bei der elektropho-
retischen Auftrennung der Plasmaproteine in der γ-Globu-
linfraktion nachweisbar und werden deshalb auch als Im-
munglobuline bezeichnet.
Die in der Elektrophorese einheitliche Fraktion der
γ-Globuline lässt sich durch Immunelektrophorese (7 Kap.
29.6.2) in 5 Hauptfraktionen auftrennen, die zwar einen
prinzipiell gleichen Aufbau zeigen, sich aber durch die
Aminosäuresequenz einzelner Abschnitte (und damit in
der Konformation), ihrem Kohlenhydratgehalt, ihren
Molekularmassen, ihren Sedimentationskoeffizienten und
ihren biochemischen Funktionen unterscheiden (7 Kap.
34.3.4.3). Sie werden als IgG, IgA, IgM, IgD und IgE be- . Abb. 34.12. Aufbau eines Antikörpers der IgG-Klasse. Die
zeichnet (. Tabelle 34.3). Ketten sind über nicht-covalente Bindungen sowie drei Disulfid-
brücken miteinander verbunden. Auch innerhalb einer Kette werden
! Die Grundstruktur der Immunglobuline besteht aus jeweils in einer Homologieregion (VL, CL, VH, CH1, CH2, CH3) Disulfid-
2 leichten und 2 schweren Ketten. brücken ausgebildet. Aufspaltung mit Papain führt zu zwei Fab- und
einem Fc-Fragment. Blau hervorgehoben ist der Kohlenhydratanteil.
Grundstruktur der Immunglobuline. Das Immunglobulin Die variablen Bereiche bestimmen die Spezifität der antigenbinden-
G, das als Prototyp der Antikörper gilt, ist ein symmetrisch den Stelle. Da der Antikörper 2 Fab-Fragmente besitzt, ist er bivalent.
IgM besitzt 4 CH-Domänen (CH1–CH4, nicht gezeigt)
gebautes, vierkettiges Protein, dessen Untereinheiten durch
nicht-covalente Bindungen und Disulfidbrücken zu-
sammengehalten werden. Nach Lösung dieser Bindungen kristallisierbar ist), ein Glycoprotein, das abhängig vom
(durch Mercaptoethanol und Harnstoff) entstehen 2 Ket- Isotyp mindestens 2 jeweils verzweigte Ketten aus etwa 9
tenpaare, die aufgrund ihrer unterschiedlichen Molekular- Hexoseresten enthält. Es bestimmt die Klasse (IgG, IgA
massen als schwere (heavy oder H) und leichte (light oder L) etc.), die Halbwertszeit, die Komplementfixierung sowie
Ketten bezeichnet werden (. Abb. 34.12). Wird das Immun- die Plazentapassage und dient wegen seiner Fähigkeit der
globulin einer proteolytischen Spaltung (z.B. mit Papain, Komplementfixierung vorwiegend der zweiten, wichtigen
34 einer pflanzlichen Protease) unterzogen, so entstehen 3 Funktion der Antikörper, nämlich der Aktivierung der Ab-
Bruchstücke, von denen sich 2 jeweils aus der L-Kette und wehrmechanismen. IgG hat an seiner H-Kette nur eine N-
dem N-terminalen Ende der H-Kette zusammensetzen: Sie gebundene Kohlenhydratkette, alle anderen Isotypen min-
heißen Fab-Fragmente, da an diesem Teil des Moleküls das destens 5, die sich über alle CH- Domänen verteilen.
Antigen gebunden wird (Fab = Fragment, das das Antigen Das IgG-Molekül besitzt eine Y-förmige Gestalt, wobei
bindet). Das 3. ist das Fc-Fragment (c deshalb, weil es leicht die beiden Schenkel des Ypsilons (die Fab-Fragmente)

. Tabelle 34.3. Die Immunglobuline des Humanserums

IgG IgA IgM IgD IgE
Molekularmasse 150 kDa 160 kDa 900 kDa 184 kDa 190 kDa
(+ Aggregate) (+ Aggregate)
Schwere Ketten γ α μ δ ε
Leichte Ketten κ/λ κ/λ κ/λ κ/λ κ/λ
Gesamtkohlenhydrate [%] 2,9 7,5 10,9 10,7
Gehalt im Normalplasma [g/l] 8–18 0,9–4,5 0,6–2,8 0,003–0,4 1–14 u 10–4
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
. Abb. 34.13. Flexibilität von Antikörpern durch freie Drehbar-
keit ihrer Schenkel (Y-Modell). Fab Antigen bindendes Fragment;
a Bindungsstelle für Antigen; Fc kristallisierbares Fragment; Disulfid-
brücken sind in blau dargestellt
durch die L-Ketten und Teile der H-Ketten gebildet wer-
den. Die Fab-Fragmente sind frei schwenkbar (!) und tra-
gen an den beiden Enden Bindungsstellen für das Antigen
(. Abb. 34.13).
! Die Ketten weisen jeweils einen variablen und einen
konstanten Anteil auf.
H- und L-Ketten aller Immunglobuline besitzen einen in-
variablen (konstanten) carboxylterminalen und einen va-
riablen Teil. Bei L-Ketten macht der variable Teil 108 von
211–221 Aminosäureresten aus, bei H-Ketten sind dies 110
von 440 Aminosäuren. Die Ketten zeigen untereinander
und in einzelnen Abschnitten derselben Kette Homologien:
So sind die konstanten Regionen der leichten und schweren
Ketten einander homolog, die konstante Region der H-Ket-
te besteht aus drei, bei IgM vier Abschnitten (CH1, CH2, CH3,
CH4), die untereinander und zu den konstanten Regionen
der leichten Ketten (CL) homolog sind. Jede Homologie-
region besitzt eine intrapeptidische Disulfidbrücke und
wird als Ig-Domäne bezeichnet.
Funktion von Immunglobulinen
! Die einzelnen Domänen in Immunglobulinen besitzen
unterschiedliche Funktionen.
1119 34
Die Domänen ordnen sich in 2 Ebenen antiparalleler Falt-
blattstrukturen an, die einen hydrophoben Kern ab-
schirmen und über eine Disulfidbrücke verbunden sind. Die
V-Regionen je einer L- und einer H-Kette bilden zusammen
einen sich nach oben erweiternden Spalt in den das Antigen-
molekül über spezifische Haftstellen eingelagert wird.
Den Domänen können unterschiedliche Funktionen
zugeordnet werden: der V-Region die Antikörperspezifität,
der C-Region z.B. die Komplementaktivierung (7 Kap. 34.4)
und die Plazentagängigkeit des Immunglobulin G.
Die Übergangsregionen zwischen den Domänen, die
sog. Switch- oder Umstellregionen zwischen V- und C-Teil
sowie die sog. Hinge- oder Scharnierregionen, die Fab und
Fc verbinden (bzw. CH1 und CH2), weisen eine große Flexibi-
lität der Konformation auf, welche eine Vielzahl möglicher
räumlicher Anordnungen des Gesamtmoleküls erlaubt.
Wechselwirkungen von Antigenen mit den hyperva-
riablen Regionen der Antikörper werden durch nichtco-
valente Bindungen bestimmt.
Domänenstruktur der Immunglobuline. Antikörper bin-
den Antigene, deren Oberflächen komplementär zu denen
der Antikörper sind. Bei kleineren Antigenen, wie Haptenen,
erfolgt die Bindung in der Vertiefung zwischen H- und L-Ket-
ten. Bei großen Antigenen, wie Proteinen, die eine ähnliche
Dimension wie die Antikörper selbst haben können, erfolgt
die Bindung über ausgedehnte Kontaktstellen auch planar.
Innerhalb der variablen Teile der Immunglobuline un-
terscheidet man so genannte hypervariable Regionen. Die
hypervariablen Regionen der schweren und leichten Ketten
bilden jeweils gemeinsame hypervariable Domänen, die die
Antigenbindungsstellen repräsentieren. Da die Oberflä-
chenstrukturen der antigenbindenden Regionen komple-
mentär zu denen der Antigene sind, werden diese für die
H- und L-Ketten als CDR1-, CDR2- und CDR3-Regionen
(Komplementarität determinierende Region) bezeichnet.
Da die Bindung des Antikörpers an das Antigen mög-
lichst schnell ablaufen soll, darf die Energie der auszubil-
denden Bindung nicht allzu hoch sein. Erst die räumliche
Anordnung von Wasserstoffbrückenbindungen und hydro-
phoben Wechselwirkungen bringt die erforderliche Spezi-
fität der Bindungsstelle des Antikörpers hervor.
Durch den Besitz mehrerer Bindungsstellen kann der
Antikörper mit 2 Antigenmolekülen in Wechselwirkung
treten. Das ist von großem Vorteil bei der Abwehr von Mi-
kroorganismen, die auf ihrer Oberfläche eine Fülle iden-
tischer Antigene besitzen. So können in Gegenwart spezi-
fischer Antikörper größere Aggregate (Präzipitate, Aggluti-
nate) entstehen, die über Antikörperbrücken verbunden
sind und von Granulozyten und Makrophagen besser pha-
gozytiert werden.
! Antikörper neutralisieren Pathogene und sind ein Ver-
bindungsglied zwischen unspezifischer und spezifi-
scher Immunität.
 1120 Kapitel 34 · Immunsystem

Biologische Funktionen der Immunglobuline. Die von

Plasmazellen gebildeten Antikörper tragen auf unterschied-
liche Weise zur Immunität bei: zum einen binden sie den
Krankheitserreger und verhindern dadurch seinen Eintritt
in Gewebe und Zellen (Neutralisierung), zum anderen ver-
ändern sie seine Oberfläche durch ihre Bindung an Ober-
flächenproteine. Dieser auch als Opsonierung bezeichnete
Vorgang macht den Krankheitserreger für phagozytierende
Zellen kenntlich, die ihn über Fc-Rezeptoren aufnehmen.
Eine Alternative ist die durch Antikörperbindung ausge-
löste Aktivierung des Komplementsystems oder der anti-
körperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC) von
T-Lymphozyten und Makrophagen. Welcher Effektorme-
chanismus zum Tragen kommt, wird durch die Immun-
globulinklasse (oder Isotyp) bestimmt.
! Die einzelnen Immunglobulinklassen besitzen unter-
schiedliche Funktionen.

Immunglobulinklassen
Immunglobulinisotypen. Antikörper werden aufgrund
ihrer unterschiedlichen Genabschnitte für die konstanten
Teile der schweren Kette in insgesamt 5 Isotypen IgM, IgG,
IgA, IgD und IgE eingeteilt, die wiederum in verschiedene
Subklassen eingeteilt werden (. Abb. 34.14). In jeder der
5 Klassen von Immunglobulinen kommen außerdem noch
2 strukturell unterschiedliche Formen von leichten Ketten
(N- bzw. λ-Typ) vor. Die individuellen Strukturen in den
variablen Regionen der Immunglobulinketten bedingen
unterschiedliche Ideotypen der Immunglobuline. Insge-
samt unterscheidet sich damit jedes Individuum vom an-
deren durch einen spezifischen Satz von Immunglobulinen.
Einige Charakteristika der im Blut auftretenden Immun-
globuline sind in . Tabelle 34.3 zusammengefasst.
Immunglobuline vom G-Typ (IgG) neutralisieren vor
allem von Bakterien gebildete Toxine und binden Mikro-
organismen, sodass diese besser phagozytiert werden kön-
nen. Vom IgG gibt es 4 Subklassen, IgG1–IgG4, die unter-
34 schiedliche Funktionen haben und die sich in der Hinge-
Region unterscheiden. Phagozyten enthalten spezifische
. Abb. 34.14. Die 5 Immunglobulin-Klassen. Die Abbildung stellt
Rezeptoren für den Fc-Teil der IgG. Blutmonozyten binden die löslichen, sezernierten Immunglobulinisotypen dar. Zu sehen sind
über den Fc-Rezeptor I IgG1 oder IgG3. Neutrophile Gra- die Domänenstrukturen der Immunglobulin-Klassen, ihre Assoziation
nulozyten exprimieren den Fc-Rezeptor II (CD33) und III zu oligomeren Komplexen sowie ihre Hauptfunktionen. Beim Men-
(CD16) und binden besonders gut IgG-Komplexe. Die schen treten 4 IgG-Subklassen (IgG1–IgG4) und 2 IgA-Subklassen (IgA1,
IgA2) auf. Die blauen Linien repräsentieren Disulfid-Brücken, die grüne
Halbwertszeit von IgG liegt bei etwa 20 Tagen. IgG besitzt
Linie beim IgA das J-Protein (joining protein), die rosa Linie beim slgA
von der 2. Hälfte der Schwangerschaft an die Fähigkeit zur die sekretorische Komponente (sIgA)
Plazentapassage, wodurch das Neugeborene während der
ersten Lebensmonate geschützt ist (Leihimmunität). Zu-
nächst ist es auch in der Kolostralmilch nachweisbar, die ein Teil, das nichtsekretorische IgA, in das Blut. Es kommt
während der Schwangerschaft und während der ersten Tage in Speichel, Tränen- und Nasalflüssigkeit, im Schweiß, der
nach der Entbindung gebildet wird. IgG kann vom Neu- Kolostralmilch sowie in den Sekreten der Lunge und des
geborenen als vollständiges Molekül im Intestinaltrakt re- Gastrointestinaltrakts vor. Es wird von Plasmazellen synthe-
sorbiert werden. tisiert, die direkt unterhalb des Schleimhautepithels liegen.
Immunglobulin A (IgA) ist das mengenmäßig am häu- Die Plasmazellen geben IgA als dimeres Protein ab, wobei
figsten produzierte Immunglobulin. Allerdings gelangt nur die IgA-Moleküle durch ein cysteinreiches Protein verbun-
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
den werden, das als Joining-Protein (Verbindungsprotein,
in . Abb. 34.14 grün) bezeichnet wird. In den Sekreten ist
ein weiteres Protein an das IgA assoziiert, die sog. sekreto-
rische Komponente (in . Abb. 34.14 rosa). Sie wird wäh-
rend der Rezeptor-vermittelten Transzytose von IgA durch
die Schleimhautepithelien gebildet (7 Kap. 32.3). Im Darm
vermischt sich dieses sekretorische IgA (sIgA) mit dem
Mucin und bildet eine schützende Oberflächenschicht.
Dies verhindert die Anlagerung von Bakterien oder deren
Toxine an die Epitheloberfläche. Ein Teil des IgA-Dimers
wird rückresorbiert und gelangt über den enterohepa-
tischen Kreislauf in die Gallenflüssigkeit. Die Halbwertszeit
des IgA beträgt 5–6 Tage. Es kommt in 2 Subklassen, IgA1
und IgA2 vor.
Immunglobulin E (IgE) wirkt bei der Abwehr von Pa-
rasiten, insbesondere Würmern, mit. Es kommt nur in ge-
ringen Mengen im Blut vor, hat aber eine besondere patho-
biochemische Bedeutung bei Allergien vom Typ I, wie
Asthma bronchiale oder Heuschnupfen. Es wird gegen spe-
zielle Allergene, wie Pollen oder Hausstaub vermehrt ge-
bildet und kann von einem spezifischen IgE-Rezeptor auf
Mastzellen gebunden werden. Nach Bindung der entspre-
chenden Antigene an Mastzell-gebundene IgE-Moleküle
kommt es zur Degranulierung der Mastzelle und damit
zur Freisetzung vasoaktiver Amine, Prostaglandine und
Leukotriene (7 Kap. 34.7.2). Eine starke Mastzelldegranu-
lierung kann zum anaphylaktischen Schock führen.
Immunglobulin M (IgM) liegt im Plasma als Pentamer
vor. Die Assoziation der 5 das Pentamer bildenden IgM-
Monomere hängt wie beim IgA von der Gegenwart des
Joining-Proteins ab. IgM agglutiniert sehr stark und bindet
bevorzugt polymere Antigene. Von allen Immunglobulinen
ist IgM der stärkste Aktivator des Komplementsystems
(7 Kap. 34.4). Die Halbwertszeit des IgM beträgt etwa 5–6
Tage. IgM ist das erste Immunglobulin, das nach Primär-
kontakt mit einem Antigen gebildet wird. Spezifisches IgM
ist damit ein diagnostischer Indikator für Erstinfektionen
(z.B. Toxoplasmose bei Schwangeren).
Immunglobulin D (IgD) ist im Plasma in nur sehr ge-
ringer Konzentration nachweisbar. Über seine Funktion ist
noch nichts bekannt.
B-Zell-Antigen-Rezeptor-Komplex
Der B-Zell-Antigen-Rezeptor-Komplex (. Abb. 34.15) ent-
hält antigenbindende und signaltransduzierende Struk-
turen.
Er besteht aus einem membrangebundenen Immun-
globulin (IgG, IgM, IgD, IgA, IgE) und 2 Ig-α/Ig-β-hetero-
dimeren, Transmembran-Proteinen, die ähnliche funktio-
nelle Eigenschaften haben wie die signaltransduzierenden
Komponenten des TZR-CD3-Komplexes.
Entsprechend besitzen ihre cytoplasmatischen Domä-
nen Tyrosinkinase(Tyk)-bindende ITAM-Sequenzmotive,
die wir beim CD3-Komplex bereits kennen gelernt haben
(7 Kap. 34.3.3.4).
1121 34
. Abb. 34.15. Schematische Darstellung des B-Zell-Rezeptor-
komplexes. Der Antigen-bindende Teil des B-Zell-Rezeptors (BZR)
besteht aus Plasmamembran-gebundenem Immunglobulin der
jeweiligen Klasse (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE). Für die Signalweiterleitung
sind Igα/Igβ-heterodimere Proteine notwendig, die im cytoplasmati-
schen Teil ITAM-Sequenzmotive aufweisen, an die nach Phosphorylie-
rung die Tyrosinkinase Syk binden kann. Als weitere Corezeptoren
fungieren CD19, CD21 und CD81
Entstehung der Antikörpervielfalt
! Die Variabilität der Antikörper und des B-Zellrezeptors
entsteht durch Genumlagerungen und somatische
Mutationen.
Antikörpervielfalt. Das Immunsystem ist in der Lage, gegen
praktisch jedes denkbare Antigen zu reagieren. Das gilt für
T-Zellen ebenso wie für B-Zellen und ihre Produkte, die
Antikörper. Die Zahl der möglichen Antikörper, die von
einem Menschen produziert werden kann, wird auf 1011
geschätzt. Es ergibt sich die Frage, wie diese enorme Anti-
körper-Diversität zustande kommt.
Wir wissen heute, dass es 2 unterschiedliche, sich ergän-
zende Vorgänge sind:
4 die somatische Genumlagerung (rearrangement) wäh-
rend der Reifung der Stammzellen im Knochenmark,
die eine Vielzahl von unterschiedlichen Immunglobu-
linen generiert und
4 die somatische Mutation der Gene, besonders die der
hypervariablen Region der L- und H-Ketten
Die somatische Genumlagerung der H-Ketten erfolgt im
Chromosom 14, die der L-Ketten im Chromosom 22 (λ-
Ketten) und im Chromosom 2 (κ-Ketten). (. Abb. 34.16).
Bei diesem Vorgang werden Genabschnitte, die die V- und
C-Regionen codieren, zusammengebracht. Für die L-Ketten
sind dies V-Gen-, Joining(J)-Gen- und C-Gen-Segmente,
im Falle der H-Ketten V-Gen-, Diversitäts(D)-Gen-,
J-Gen- und C-Gen-Segmente (. Abb. 34.17). Die Diversität
entsteht vor allem durch die unterschiedlichen Mög-
lichkeiten der Kombination von verschiedenen V- und
J- (L-Ketten) bzw. V-, J- und D-Segmenten (H-Ketten) mit
C-Segmenten und der Kombination unterschiedlicher
variabler Regionen von H- und L-Ketten im Immunglo-
bulin-Molekül.
 1122 Kapitel 34 · Immunsystem
. Abb. 34.16. Rearrangement der leichten Ketten der Immun-
globuline. Das aktive Gen für eine leichte Kette (z.B. vom N-Typ)
entsteht durch eine Umlagerung, bei der eine der etwa 70 verschie-
denen variablen (V) Regionen, die die Information für die Aminosäu-
ren 1–95 enthalten, mit einer der 5 J-(joining-)Regionen (Aminosäuren
96–108) verbunden wird. Die V-Region besteht aus einer L- (leader-)
Region, die von dem V-Gensegment durch eine Intronsequenz ge-
trennt ist. Der konstante Anteil der κ-Kette wird von einem C-Gen-
segment codiert, das etwa 3000–4000 Basenpaare stromabwärts von
der J-Region liegt. Ein Teil der DNA zwischen den V- und C-Genseg-
menten wird durch Deletion entfernt. Durch Transkription des aktiven
34 Gens entsteht ein primäres Transkript, das durch Spleißen in die reife
mRNA überführt wird
Die somatische Hypermutation von Genabschnitten
nach Genumlagerung der hypervariablen Regionen der
L- und H-Ketten erfolgt durch Punktmutationen. Sie findet
nach Antigenkontakt statt. Wenn mutierte B-Zell-Rezep-
toren an der Oberfläche von B-Zellen Antigene besser bin-
den als die Ausgangsimmunglobuline, führt dies zur Selek-
tion dieser Zellen und damit zur Affinitätsreifung.
Umlagerung der Gene für die leichten Ketten. Die Umlage-
rung kommt durch die Deletion von DNA und nicht durch
das Spleißen von mRNA zustande. Die Umlagerungen sind
erforderlich, da die Information für die variablen (V) und
konstanten (C) Regionen sowie der J-(joining-)Regionen der
leichten und schweren Ketten auf verschiedenen Genen liegt.
Die Bildung eines aktiven Gens für eine leichte Kette
erfordert eine Rekombination, bei der sich eine der vielen
variablen Regionsequenzen mit einer der 4 oder 5 J-Sequen-
zen (. Abb. 34.16) verbindet. Es gibt etwa 70 verschiedene
V-Regionsequenzen, von denen jede eine sog. Leader-
Sequenz besitzt, die von dem Rest der V-Region durch
eine nichtinformationstragende Sequenz getrennt ist. Die
Leader-Sequenz enthält die Information für die hydro-
phoben Aminosäuren, die das Signalpeptid bilden, das
später während der Kettenbiosynthese wieder abgespalten
wird. Damit wird die variable Region einer leichten Im-
munglobulinkette von 3 Segmenten codiert:
4 der Leader-Sequenz
4 der V-Sequenz und
4 der J-Sequenz
Die konstante Region der Kette wird vom C-Segment co-
diert, das in der Nähe auf demselben Chromosom lokali-
siert ist. Die DNA, die zwischen den V- und C-Regionen
liegt (Intron) wird zwar mit in die Prä-mRNA eingebaut,
aber anschließend durch Spleißen aus ihr entfernt.
Durch die Existenz von etwa 70 V-Regionen und 5 J-Re-
gionen können 350 verschiedene Gene für leichte Ketten
entstehen. Diese Zahl wird durch zusätzliche Mechanis-
men, insbesondere die somatische Hypermutation in den
3 CDR-Genabschnitten (CDR = complementarity deter-
mining region) der variablen Regionen, weiter erhöht.
! Die Gensequenz für den variablen Anteil der schweren
Ketten enthält zusätzlich das D-Segment.
Umlagerung der Gene für die schweren Ketten. Obwohl
sich die Struktur und die Umlagerung auf Gen-Niveau
von leichten (N, λ) und schweren (α, μ, δ, ε und γ) Ketten in
vielerlei Hinsicht ähneln, existieren auch Unterschiede,
die das Gensystem für die schweren Ketten noch komplexer
machen. Die Gensequenz für den variablen Anteil der
schweren Ketten besteht nämlich nicht nur aus 2, sondern
aus 3 verschiedenen DNA-Segmenten: Neben den V- und
J-Gensegmenten existieren zusätzlich noch D-Segmente
(Diversity für Vielfalt). Geht man von der Existenz von
50 V-, 30 D- und 6 J-Gensegmenten aus, so könnten damit
etwa 9000 verschiedene Kombinationen erzeugt werden.
Hinzu kommt die somatische Hypermutation.
Alle Gensequenzen für die konstanten Abschnitte der 8
verschiedenen Typen (μ, δ, die beiden Kopien von α [α1 und
α2] sowie γ1–γ4) der schweren Ketten liegen auf Chromo-
som 14 in einem zusammenhängenden Bereich von etwa
100000 Basenpaaren (. Abb. 34.17). Die μ- und δ-Segmente
der schweren Ketten, die während der initialen Phase der
B-Lymphozytendifferenzierung gleichzeitig exprimiert wer-
den, liegen etwa 2000 Basenpaare voneinander entfernt.
Weitere 2000 Basenpaare stromaufwärts befindet sich ein
Bereich von 6 aktiven J-Segmenten. Stromabwärts liegen
aufeinander folgend die 4 γ-Segmente, die ε- und die α-Seg-
mente. Im ersten Schritt der Expression des Gens für die
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
. Abb. 34.17. Organisation der einzelnen Gene für die schweren
Ketten auf dem Chromosom 14. Die sechs J-Sequenzbereiche liegen
etwa 2000 Basenpaare stromaufwärts von der μ-Sequenz entfernt. Im
ersten Schritt der Umlagerung wird eines der etwa 50 V-Gensegmente
mit einem der etwa 30 D-Segmente und mit einem der 6 J-Segmente
unter Bildung des aktiven Gens verknüpft. Die Synthese der μ-Kette
erfolgt durch Transkription des Gens bis zum Beginn der δ-Sequenz.
schwere Kette erfolgt eine Umlagerung, bei der sich ein V-
Gensegment mit einem J- und einem D-Segment verbindet.
Zwischen diesen Segmenten liegende DNA wird deletiert.
Bei der Umlagerung finden wahrscheinlich die gleichen Sig-
nale Verwendung, die auch bei der besprochenen V-J-Um-
lagerung der leichten Ketten von Bedeutung sind. Die Tat-
sache, dass μ- und δ-Ketten immer zusammen exprimiert
werden, erfordert zusätzliche Mechanismen zur Herstellung
entweder der μ- oder der δ-Kette. Im Falle der μ-Kette bricht
die Transkription nach Erreichen des 3c-Endes des μ-Gens
ab. Im Falle der δ-Kette wird ein μ- und δ-Ketten-Prä-
mRNA-Transkript gebildet, aus dem das μ-Kettensegment
durch Spleißen entfernt wird, wodurch das V-D-J-Segment
direkt mit dem δ-Kettensegment verbunden wird.
! Mit der Anheftung des Genabschnitts für den konstan-
ten Teil der schweren Kette wird das Immunglobulin-
Gen vervollständigt.
Isotypwechsel. Der durch die Assoziation der V-, D- und
J-Segmente entstandene Genabschnitt wird anschließend
mit den für die konstanten Teile der schweren Kette verant-
wortlichen Genen kombiniert. Diese liegen stromabwärts
der VDJ-Segmente (. Abb. 34.17), wobei für IgG-Subtypen
4 verschiedene Isoformen bereitstehen. Bei der Reifung von
naiven B-Lymphozyten werden immer die in Nachbar-
schaft liegenden Genabschnitte für die schweren Ketten
von IgM und IgD (μ und δ) mit den VDJ-Segmenten ver-
knüpft und die dazwischen gelegene DNA deletiert. Das
primäre RNA-Transkript enthält zunächst noch μ und δ.
Erst durch entsprechendes Spleißen der RNA wird dann die
mRNA für eine der beiden Antikörperspezies hergestellt.
1123 34
Die Synthese der δ-Ketten wird durch Spleißen reguliert, bei dem der
mRNA-Anteil der μ-Sequenz entfernt wird. Zur Bildung der γ-, ε- oder
α-Ketten wird die V-D-J-Sequenz jeweils in die Nähe (an eine mit
U markierte Region) des Gens für die betreffende Kette verlagert,
wobei die dazwischenliegenden DNA-Regionen deletiert werden
(ψε1-Pseudogen für ε)
Bei naiven Lymphozyten (7 u.) liegen beide als membran-
assoziierte Antigenrezeptoren vor.
Nach der Aktivierung von B-Lymphozyten werden
auch die anderen Isotypen von Antikörpern (IgA, IgG, IgE)
exprimiert. Im Prinzip findet hier der gleiche Vorgang statt:
Es kommt zur Anlagerung der VDJ-Segmente an die ent-
sprechenden für die konstanten Regionen der schweren
Ketten codierenden Genabschnitte γ1–4, α1–2 und ε1–2, von
denen jedes wiederum in spezifische Abschnitte für die
einzelnen Domänen unterteilt werden kann. Stromauf- und
stromabwärts gelegene Teile des Immunglobulin-Gen-
Clusters werden deletiert. Die Regulation des Klassenwech-
sels erfolgt über TH-Zellen. Essentiell ist die Expression des
CD40-Liganden CD40L auf TH2-Zellen sowie die Bereit-
stellung von Cytokinen. IL-4 fördert die Bildung von IgG1
und IgE, IL-5 die von IgA, IFN-γ die von IgG2 und IgG3
und TGF-β die von IgG2b und IgA.
Lösliches versus membrangebundenes Immunglobulin.
Die Entscheidung darüber, ob das Immunglobulin als lös-
liches Produkt sezerniert oder in die Plasmamembran ein-
gebaut wird, fällt ebenfalls auf der Transkriptionsebene.
Beide Formen werden vom gleichen Gen unter Nutzung
unterschiedlicher Stopp-Codons am 3c-Ende des C-Seg-
ments codiert. Das vom C-Segment entfernter liegende
Stopp-Codon führt zur Transkription einer längeren mRNA,
die für ein hydrophobes Membranprotein codiert. Die
Translation dieses Produktes ergibt das Membran-Immun-
globulin. Die Nutzung des dem C-Segment näher liegenden
Stopp-Codons führt zu einer mRNA, die ein hydrophiles, lös-
liches Immunglobulin codiert, wie wir es im Plasma finden.
 1124 Kapitel 34 · Immunsystem
In Kürze
Antikörper:
4 Antikörper oder Immunglobuline treten gelöst und
als Bestandteile der Plasmamembran (BZR) von reifen
B-Zellen auf
4 Die Grundstruktur aller Immunglobuline besteht aus
2 schweren (H-) und 2 leichten (L-) Ketten (N, λ) die
über Disulfidbrücken verbunden sind. Durch Papain-
spaltung entstehen N-terminale Fab-Fragmente und
ein C-terminales Fc-Fragment. Intrapeptidische Disul-
fidbrücken bedingen Domänenstrukturen, 2 in den
leichten und 3 bzw. 4 (IgM) in den schweren Ketten
4 Die Immunglobulin-Klassen bzw. Isotypen (IgM, IgD,
IgG, IgA, IgE) unterscheiden sich in den schweren
Ketten. IgM tritt als Pentamer, IgA als Monomer,
Dimer und sekretorisches sIgA auf
4 Die Antigenbindung erfolgt am variablen (V-) N-ter-
minalen Bereich der H- und L-Ketten. Innerhalb des
V-Bereichs gibt es 3 hypervariable Regionen (CDR1–
CDR3), die durch somatische Mutationen bedingt
sind
4 Der Fc-Teil der Immunglobuline bedingt die Komple-
mentbindung, die Plazentapassage und die Bindung
an Fc-Rezeptor-tragende Zellen wie z.B. Makropha-
gen, Lymphozyten und Mastzellen
4 Die Immunglobulinklassen besitzen unterschiedliche
Funktionen. IgM ist das zuerst gebildete Immun-
globulin und aktiviert neben IgG das Komplement-
system. sIgA (sekretorisches IgA) ist wesentlich für die
Schleimhautimmunität verantwortlich, IgG für die
Leihimmunität. IgE wirkt mit bei der Abwehr von
Parasiten und spielt bei Allergien vom Typ I eine ent-
scheidende Rolle
4 Der B-Zell-Antigen-Rezeptor-Komplex besteht aus
einem membrangebundenen Immunglobulin und
34 Reifung und Aktivierung von B-Lymphozyten
! Die Reifung von B-Lymphozyten erfolgt im Knochenmark.
Differenzierung von Stammzellen zu reifen B-Lympho-
zyten. Die wichtigste Funktion von B-Lymphozyten ist die
Bereitstellung von Antikörpern. Die B-Zell-Reifung aus der
hämatopoietischen Stammzelle erfolgt beim Menschen im
Knochenmark. Sie ist in der frühen Phase abhängig von
Stromazellen des Knochenmarks, die einen direkten Kon-
takt zur B-Zelle haben und Cytokine (z.B. IL-7) für diese
bereitstellen (. Abb. 34.18).
Der Kontakt wird durch zelluläre Adhäsionsmoleküle
(CAMs, cellular adhesion molecules 7 Kap. 6.2.6), insbeson-
dere durch VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecule),
vermittelt. Die Proliferation in den frühen Reifungsstufen
wird durch die Wechselwirkung zwischen dem Stroma-
gebundenen Stammzellfaktor (SCF, stem cell factor) und
2 Igα/Igβ-Heterodimeren, die an der Signalübertragung
beteiligt sind
Entstehung der Antikörpervielfalt:
4 Die Variabilität der Antikörper und des B-Zell-Rezeptors
entsteht durch Genumlagerungen (Rearrangement)
und somatische Mutation
4 Für L-Ketten werden die auf Chromosom 22 (δ-Kette)
und Chromosom 2 (N-Kette) lokalisierten polymorphen
Genabschnitte V, J und C rearrangiert
4 Für H-Ketten werden die auf Chromosom 14 lokalisierten
polymorphen Genabschnitte V, D, J und C rearrangiert
4 Das Rearrangement von H-Ketten erfolgt über die Zu-
sammenfügung von DJ- und VDJ- bzw. VDJC-Genseg-
menten bei gleichzeitigem Verlust 5c-gelegener V- und
der dazwischenliegenden V-, D- und J-Segmente. Nach
Transkription und Herausschneiden der überschüssi-
gen J- bzw. C-Segmente erfolgen die Translation und
die posttranslationalen Veränderungen (Leader-Seg-
ment, Kohlenhydrate)
Das Rearrangement von L-Ketten erfolgt über die Zusam-
menfügung von VJ- bzw. VJC- Gensegmenten, bei Verlust
der 5c-gelegenen V- und der dazwischenliegenden V- und
J- Segmente. Nach Transkription und Herausschneiden der
überschüssigen J- und C- Segmente schließen sich die
Translation und posttranslationalen Veränderungen an.
Der Isotypwechsel (class switch ) wird durch Cytokine
reguliert.
Die Entscheidung, ob lösliches oder Membran-Immun-
globulin gebildet wird, geschieht über verschiedene STOPP-
Codons.
Die somatische Hypermutation erfolgt nach dem Rear-
rangement.
dem B-Zell-Liganden Kit (Tyrosin-Kinase) sowie durch
aus dem Stroma stammendem IL-7 bewirkt.
Die Reifung der Stammzelle bis zur unreifen B-Zelle ist
unabhängig von Antigenen. Nach Expression von Mem-
bran-IgM und -IgD erfolgt die weitere Differenzierung nur
in Gegenwart von Antigenen. Dies geschieht zum Teil im
Knochenmark selbst, zum Teil erst nach Auswanderung in
sekundären lymphatischen Organen, wie Lymphknoten,
Milz, Schleimhäuten oder Haut.
Charakteristisch für die verschiedenen Reifungsstadien
sind die unterschiedlichen Stadien der Genumlagerungen,
Transkriptionen und Translationen der Ig-Gene (7 Kap.
34.3.4.5). Daneben treten während der Reifung charakte-
ristische Oberflächenstrukturen (CD) auf. Sie haben auch
eine praktische Bedeutung bei der Differentialdiagnose von
lymphozytären Neoplasien (Leukämien, Lymphome), die
besonders im B-Zellbereich auftreten.
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
. Abb. 34.18. B-Zell-Differenzierung im Knochenmark. Die Dif-
ferenzierung der Stammzelle (CD34) zur Immunglobulin sezernie-
renden Plasmazelle erfolgt in Stufen, bis zur unreifen B-Zelle unab-
hängig von Antigenen, später bestimmt durch Antigene. Die Differen-
zierungsstadien sind durch unterschiedliche Stadien der Ig-Genum-
lagerung und Expression von Oberflächenstrukturen charakterisiert.
Alle B-Zellen sind durch CD19 charakterisiert.
Das Endprodukt der Differenzierung von B-Lympho-
zyten ist die Plasmazelle, die jeweils einen Ig-Isotyp (z.B.
IgA1) für ein gegebenes Antigen produziert und sezer-
niert.
! Die Aktivierung von B-Lymphozyten ist ein mehrstu-
figer Vorgang.
B-Zell-Aktivierung. Die Bindung eines nativen Antigens an
den B-Zell-Rezeptor(BZR)-Komplex führt zur Aktivierung
von B-Lymphozyten, d.h. zur B-Zell-Proliferation und ei-
ner nachfolgenden Differenzierung in Antikörper-produ-
zierende Plasmazellen. Für die Mehrzahl der Antigene
sind dabei TH-Zellen, überwiegend TH2-Zellen, notwen-
dig. Diese Antigene werden T-Zell-abhängige Antigene
genannt. Bei Nicht-Peptid-Antigenen, wie z.B. bakteriellen
Polysacchariden, erfolgt die Aktivierung der B-Zellen un-
abhängig von T-Zellen. Dabei kommt es zur Kreuzvernet-
zung von B-Zell-Rezeptoren durch wiederkehrende Koh-
lenhydratsequenzen.
Antigenprozessierung in B-Zellen. Die auf ein spezifisches
Antigen ausgerichtete gemeinsame Wirkung von TH-Zel-
len und B-Zellen wird durch die Fähigkeit der B-Zelle ver-
mittelt, das vom BZR spezifisch fixierte Antigen zu endo-
zytieren, proteolytisch zu prozessieren und als MHC-II-ge-
bundenes Antigen-Peptid der TH-Zelle zu präsentieren.
Für die Erkennung solcher B-Zellen durch antigenspezi-
1125 34
Prä-B-Zellen enthalten cytoplasmatische μ-Ketten, unreife B-Zellen
membrangebundenes IgM. Die Aktivierung ist mit einem Isotyp-
switch verbunden, sodass B-Zellen entstehen, die nur noch einen
Ig-Isotyp an der Oberfläche exprimieren und produzieren. Plasma-
zellen verlieren membrangebundene Immunglobuline bzw. den
B-Zell-Rezeptor
fische TH-Zellen ist eine Konzentrierung von entspre-
chenden MHC-Peptid-Komplexen an der Oberfläche der
B-Zellen notwendig.
Costimulatorische Signale. Wie im Falle der T-Zellaktivie-
rung sind auch hier costimulatorische Signale notwendig.
Durch die Wechselwirkung zwischen der B- und T-Zelle
über das spezifische Antigen (. Abb. 34.19) kommt es zur
Induktion der Expression von B7-Molekülen (CD80/86)
auf der B-Zelle, die von CD28 auf der T-Zelle gebunden
werden. Dies wiederum führt zur Induktion des CD40-
Liganden (CD40L, CD154) auf der TH-Zelle und zu einem
zweiten costimulatorischen Signal. CD40 gehört zur
TNF-Rezeptor-Familie, der auch Fas auf virusinfizierten
Zellen zuzuordnen ist. Entsprechend gehört CD40L zur
TNF-Familie.
Die Bindung von CD40 durch CD40L ist essentiell
für die B-Zell-Aktivierung. Sie ermöglicht den Eintritt
ruhender B-Zellen in den Zellzyklus. Der Übergang in
die Proliferation und Differenzierung zu Plasmazellen
wird durch Cytokine der TH2-Zellen, wie IL-4, IL-6 und
IL-5 vermittelt. Kürzlich wurde ein weiterer Corezeptor
auf aktivierten T-Zellen gefunden: ICOS (inducible co-
stimulator) der mit dem Liganden B7RP-1, insbesondere
exprimiert auf B-Lymphozyten und Makrophagen, inter-
agiert. Durch diese Wechselwirkung bilden TH2-Zellen
IL-4 und IL-13, was zur vermehrten IgE-Bildung führt.
Dies ist für allergische Reaktionen vom Typ I von zentraler
Bedeutung.
 1126 Kapitel 34 · Immunsystem
. Abb. 34.19. Mechanismen der B-Zell-Aktivierung. Das initiale
Ereignis der B-Zell-Aktivierung ist die Bindung eines nativen
Antigens an den B-Zell-Rezeptor. Das Antigen wird endozytiert,
proteolytisch prozessiert und über MHC-II der T-Helferzelle präsen-
tiert. Dabei kommt es zur Expression von B7-Molekülen (CD80/86) auf
der B-Zelle und zur Wechselwirkung mit CD28. Dies führt zur Expres-
sion des CD40-Liganden auf der T-Zelle und seiner Wechselwirkung
Cytokine, nicht nur die der TH2-Zelle, sind auch an der
Klassenumschaltung und der Affinitätsreifung beteiligt
(vgl. Rearrangement). Diese Vorgänge erfolgen in sekun-
dären lymphatischen Organen, insbesondere Lymphkno-
ten und werden durch follikuläre dendritische Zellen ge-
fördert.
! Die Signalvermittlung bei der B-Zell-Aktivierung ähnelt
der der T-Zellaktivierung.
Das initiale Ereignis der B-Zell-Aktivierung besteht in der
Kreuzvernetzung des BZR durch Antigene. Die weiteren
Signale ähneln sehr denen der T-Zell-Aktivierung (7 Kap.
34.3.3.4). Die membranständige Phosphatase CD45 akti-
viert die Tyrosinkinasen Blk, Fyn und Lyn, die die cyto-
plasmatischen Domänen des Igα/Igβ-Komplexes des BZR
34 phosphorylieren. Damit kann eine Bindung der Tyrosin-
kinase Syk an phosphorylierte Peptidsequenzen (ITAM)
erfolgen und die Aktivierung der bekannten 3 Signalwege
vermittelt werden. Es sind dies der Ras-Weg und die PLC-
γ-mediierten DAG- bzw. IP3-Wege. Die Modulation dieser
Signalwege erfolgt über einen Corezeptorkomplex, der
sich aus 3 Membrankomponenten zusammensetzt, näm-
lich CD19, dem Komplementrezeptor CR2 (CD21) und
TAPA-1 (CD81).
! Aktivierte B-Lymphozyten wandern in Lymphfollikel,
wo sie mit der Teilung beginnen.
Differenzierung von B-Lymphozyten zu Plasmazellen oder
Gedächtniszellen. Die initiale Antigenerkennung von B-
Zellen erfolgt allgemein in lymphatischen Organen, wie
Lymphknoten oder submukosalem lymphatischen Gewebe,
wo sich die meisten B-Zellen aufhalten. Die Aktivierung
mit dem konstitutiv exprimierten CD40 auf der B-Zelle. Ein weiteres
Aktivierungssignal wird durch die Wechselwirkung von ICOS (inducible
costimulator) auf T-Zellen und B7RP-1 gegeben (nicht dargestellt).
Damit wird der Eintritt der ruhenden B-Zelle in den Zellzyklus ermög-
licht. Der Übergang in die Proliferation und die Differenzierung zu
Plasmazellen wird durch unterschiedliche Cytokine vermittelt
der B-Zellen erfolgt in der T-Zell-reichen Zone, z.B. dem
Paracortex des Lymphknotens. Danach wandern sie in
einen benachbarten primären Follikel.
In den Lymphfollikeln von Milz oder Lymphknoten
machen aktivierte B-Lymphozyten rasche Teilungen durch,
bilden ein Keimzentrum und werden dann als Zentro-
blasten bezeichnet. Während dieser Teilungen treten Mu-
tationen in den Genen für die variablen Ketten der Immun-
globuline auf, sodass Nachkommen mit unterschiedlicher
Affinität zum Antigen entstehen, die als Zentrozyten be-
zeichnet werden. Diese Zentrozyten sterben nur dann nicht
innerhalb kurzer Zeit durch Apoptose wieder ab, wenn ihre
Immunglobulinrezeptoren ein Antigen binden. Je höher die
Affinität, desto höher wird auch die Wahrscheinlichkeit,
das bcl-2-Gen zu exprimieren, dessen Produkt den apopto-
tischen Zelltod verhindert. Durch diesen Prozess werden
also B-Zellen mit Immunglobulinrezeptoren mit hoher
Affinität zum Antigen selektioniert.
An dem Vorgang der Affinitätsreifung von Zentrozyten
sind maßgeblich follikuläre dendritische Zellen (FDZ)
beteiligt. Diese sind keine Antigen-präsentierenden Zellen
im klassischen Sinne. Sie tragen an ihrer Oberfläche Komp-
lement- und Fc-Rezeptoren, die Antigen-Antikörper- bzw.
Antigen-Komplement-Komplexe binden können, über die
die Affinitätsreifung der B-Zellen erfolgt.
Zentrozyten differenzieren entweder zu B-Gedächtnis-
zellen (Mantelzone) oder zu Plasmazellen, die das Keim-
zentrum verlassen und ins Knochenmark (oder auch in
Schleimhautepithelien) wandern.
Welche Moleküle bestimmen, ob aus einem Zentro-
zyten eine Gedächtnis- oder Plasmazelle wird, ist noch un-
klar. Gedächtniszellen sezernieren zwar bei der primären
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
1127 34

Immunantwort keine Immunglobuline, können dies aber

bei einer erneuten Exposition mit demselben Antigen tun.

Antiseren und monoklonale Antikörper

Antiseren. Gelangt ein körperfremder Stoff mit mehreren
antigenen Determinanten durch Infektion oder Injektion in
ein Wirbeltier, so kommt es zur Aktivierung einer Vielzahl
von B-Lymphozyten, die insgesamt ein polyklonales Ge-
misch von Antikörpern gegen die einzelnen Epitope des
Antigens mit unterschiedlicher Affinität sezernieren.
Da die Immunantwort von Versuchstier zu Versuchs-
tier unterschiedlich ist, können sich Antikörper enthaltende
Seren, die Antiseren, ganz erheblich voneinander unter-
scheiden. Deshalb ist es schwierig, standardisierte Anti-
seren für die FACS (fluorescence-activated cell sorting)-Ana-
lyse von z.B. Membranantigenen normaler und maligner
Zellen oder verschiedener Unterklassen von T-Lympho-
zyten (CD4, CD8 etc.) herzustellen.

Monoklonale Antikörper. Das Verfahren zur Herstellung

von B-Lymphozytenklonen, die Antikörper mit genau de-
finierter Spezifität und Affinität produzieren, wurde von
Georges Köhler und Cesar Milstein entwickelt. Die Metho-
de beruht auf der Immortalisierung antikörpersezernie-
render Plasmazellen durch Hybridisierung mit Myelomzel-
len. Das Entscheidende dieser Technik liegt darin, dass man
einen der Plasmazelle ähnlichen Zell-Klon in vitro erzeugen
und vermehren kann, der einen Antikörper der Wahl pro-
duziert.
Normale Plasmazellen, die aus der Milz gewonnen wer-
den, sind nach einigen Zellteilungen terminal differenziert
und sterben deshalb ab. Durch Fusionierung mit einer
malignen Plasmazelle, der Myelomzelle, können sie jedoch
immortalisiert werden. Die Mausmyelomzelle, die zur
Fusionierung benutzt wird, hat 2 wichtige Eigenschaften:
Sie sezerniert selbst keine Antikörper mehr und hat z.B. das
Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase
(HGPRT, 7 Kap. 19.2) verloren.
Zur Herstellung eines monoklonalen Antikörpers in
der Maus geht man folgendermaßen vor (. Abb. 34.20):
Nach Injektion des Antigens, gegen den der Antikörper
erzeugt werden soll, wird nach einigen Wochen die Milz der
Maus entfernt, deren Serum den höchsten Antikörpergehalt
(Antikörpertiter) aufweist.
Nach Zerkleinerung der Milz werden die Plasmazellen
unter Zugabe von Polyethylenglycol oder im elektrischen
Feld mit Myelomzellen fusioniert.
Da im Allgemeinen nur eine von etwa 200.000 Plasma-
zellen ein lebensfähiges Hybrid mit einer Myelomzelle bildet,
müssen die nichtfusionierten Zellen und die Myelom-Mye- . Abb. 34.20. Produktion monoklonaler Antikörper mit der
Hybridom-Technik. HGPRT-Zellen fehlt die Hypoxanthin-Guanin-
lom-Hybride entfernt werden. Dies erfolgt durch die Selek- Phosphoribosyl-Transferase; Ig+-Milzzellen sind B-Lymphozyten, die
tion in einem speziellen Medium, dem HAT-Medium, keine Antikörper produzieren. (Einzelheiten 7 Text)
welches Hypoxanthin, Aminopterin und Thymidin enthält.
Die Myelomzelle, die das HGPRT-Enzym nicht besitzt, kann
exogenes Hypoxanthin nicht zur Purinbiosynthese verwen-
 1128 Kapitel 34 · Immunsystem
den und stirbt ab, da das ebenfalls zugesetzte Aminopterin
die endogene Purinbiosynthese blockiert. Nur Myelomzel-
len, die mit Mauszellen (die HGPRT enthalten) fusioniert
sind, können Hypoxanthin und Thymidin utilisieren und
überleben deshalb. Nichtfusionierte Plasmazellen müssen
nicht entfernt werden, da sie in Kultur absterben.
Zellhybride erscheinen etwa eine Woche nach der
Fusion. Nach 2–6 Wochen im HAT-Medium sind mehrere
Hundert Klone vorhanden, die nach entsprechender Ver-
dünnung auf Mikrotiterplatten verteilt werden, sodass an-
genommen werden darf, dass statistisch nur eine Zelle pro
Vertiefung vorliegt. Aus jeder Vertiefung der Gewebekul-
turplatten wird nach einigen Wochen eine geringe Menge
Medium entnommen und auf die Gegenwart eines Anti-
körpers gegen das Antigen untersucht. Ist für die Immuni-
sierung ein starkes Immunogen verwendet worden, so
können bis zu 50 verschiedene Hybridome, die Antikörper
produzieren, identifiziert werden.
Sind die positiven Hybridome identifiziert, so werden
sie propagiert. Gute Klone produzieren bis zu 100 μg Anti-
körper/ml Kulturflüssigkeit.
Als entscheidender Vorteil der Technik gilt, dass man
hochgereinigte, standardisierte Antikörper auch gegen
In Kürze
Reifung und Aktivierung von B-Lymphozyten
Reifung:
4 Die Reifung von B-Zellen erfolgt beim Menschen im
Knochenmark und ist gekennzeichnet durch unter-
schiedliche Stadien der Ig-Genumlagerungen
4 Wesentlich beteiligt sind der Stroma-gebundene
Stammzellfaktor und sein Ligand Kit sowie IL-7
4 Reife B-Zellen exprimieren den membrangebunde-
nen Immunglobulin-Rezeptor des entsprechenden
Isotyps und CD19
Aktivierung:
34 4 Die Aktivierung und Differenzierung von B-Zellen bis
hin zu Plasmazellen oder Gedächtnis-B-Zellen ist ein
mehrstufiger Prozess
4 B-Zellen binden das Antigen über den BZR, endo-
zytieren und prozessieren dieses und präsentie-
ren das Antigenpeptid auf MHC-II den T-Helfer-
zellen
4 Costimulatorische Signale sind die Wechselwirkun-
gen zwischen B7 (CD80/86) und CD28, nachfolgend
zwischen CD40 und CD40L sowie zwischen B7RP-1
und ICOS
nicht gereinigte Antigene wie z.B. Antigene auf Immun-
oder Tumorzellen erhalten kann.
Monoklonale Antikörper dienen zur Identifikation
von Antigenen auf Zellen und Geweben sowie in kom-
plexen Stoffgemischen im Rahmen der Diagnostik. Dabei
verwendet man mit Fluorochromen, Enzymen oder radio-
aktiven Isotopen markierte Antikörper. Monoklonale
Antikörper dienen auch zur spezifischen Isolierung von
Stoffen aus komplexen Gemischen mit Hilfe der Affinitäts-
reinigung. Inzwischen gibt es eine Reihe monoklonaler
Antikörper, die zur Therapie von Autoimmunkrankhei-
ten (z.B. rheumatoide Arthritis) oder von Transplantat-
abstoßungen eingesetzt werden. Dabei handelt es sich
überwiegend um Antikörper gegen Lymphozytenstruk-
turen (z.B. CD3, CD4) oder Cytokine bzw. Cytokinre-
zeptoren (z.B. TNF-α). Darüber hinaus werden mono-
klonale Antikörper gegen Tumorantigene zur Krebsthe-
rapie genutzt. Um die Bildung von Antikörpern gegen
therapeutisch eingesetzte monoklonale Maus-Antikörper
zu vermeiden, werden zunehmend gentechnisch modi-
fizierte («humanisierte«) Maus-Antikörper entwickelt,
die im Aufbau den humanen Antikörpern sehr nahe
kommen.
4 Die Proliferation, Klassenumschaltung und Ig-Produk-
tion wird über IL-4, IL-6, IL-5 und IL-13 reguliert
4 In der Signalvermittlung bei der B-Zell-Aktivierung sind
die Tyrosinkinasen Blk, Fyn, Lyn, Syk sowie die ITAMs
beteiligt. Sie initiiert die Ras-, DAG- und IP3-Kaskaden.
Die Aktivierung der B-Zellen erfolgt in den T-Zell-rei-
chen Zonen der sekundären lymphatischen Organe. An
der Affinitätsreifung sind maßgeblich follikuläre dendri-
tische Zellen der Keimzentren beteiligt
Antiseren und monoklonale Antikörper:
4 Bei normalen Immunisierungen gegen Antigene wird
immer eine größere Zahl von B-Zellen aktiviert, sodass
sich im Serum ein Gemisch einzelner monoklonaler
Antikörper nachweisen lässt, die gegen unterschied-
liche Epitope des Antigens gerichtet sind
4 Im Gegensatz dazu ist der in vitro hergestellte mono-
klonale Antikörper nur gegen ein Epitop gerichtet.
Er wird von immortalisierten und experimentell ver-
einzelten Plasmazell-Hybridomen in Zellkultur produ-
ziert
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
34.3.5 Zirkulation von Lymphozyten
Die an der Immunantwort beteiligten Zellen sind über den
gesamten Organismus verteilt. Voraussetzung für eine ef-
fektive Immunüberwachung und Immunantwort ist die
Koordination dieser Zellen.
Durch Zirkulation werden Antigenrezeptor-tragende
Lymphozyten mit allen Spezifitäten ständig über das Im-
munsystem verteilt.
Die adaptive Immunantwort gegen Mikroorganismen
erfolgt überwiegend in peripheren lymphatischen Organen,
wie Lymphknoten, Milz, dem Mukosa- und Bronchus-
assoziierten Immunsystem sowie der Haut. Diese lympha-
tischen Gewebe sind so organisiert, dass sie eine optimale
Wechselwirkung von Antigenen, Antigen-präsentierenden
Zellen und Antigen-spezifischen T- und B-Lymphozyten,
einschließlich der T-Helferzellen und regulatorischen T-
Zellen, erlauben.
Rezirkulation. Voraussetzung für eine optimale Immunant-
wort ist darüber hinaus die besondere Fähigkeit von Lym-
phozyten, durch diese lymphatischen Organe über die Blut-
und Lymphbahnen zu zirkulieren. Dabei wandern die noch
nicht aktivierten, nur einen kleinen Anteil ausmachenden,
für ein Antigen spezifischen Lymphozyten (naive Lympho-
zyten), in Bereiche, wo das Antigen konzentriert ist. Dies
gilt sowohl für T-Lymphozyten aus dem Thymus als auch
für B-Lymphozyten aus dem Knochenmark, die über post-
kapilläre Venolen mit hohem Endothel (HEV, high endo-
thelial venule) z.B. in die Lymphknoten gelangen. Hier er-
folgt unter Mithilfe der T-Helferzellen die spezifische
Aktivierung, die klonale Expansion und die Ausbildung
spezifischer Effektor- und Gedächtnis-Zellen, die dann an
den Ort der Infektion wandern oder weiter zirkulieren.
Diese Zirkulation ist besonders relevant für T-Zellen, die
unmittelbar in die Immunantwort und die Eliminierung
des Antigens eingebunden sind. B-Lymphozyten müssen
In Kürze
Die adaptive Immunantwort erfolgt überwiegend in
sekundären lymphatischen Geweben und für B-Zellen
auch im Knochenmark.
In sekundäre lymphatische Gewebe gelangen T- und
B-Lymphozyten über postkapilläre Venolen mit hohem
Endothel (HEV) unter Mithilfe von Chemokinen und spezi-
fischen Adhäsionmolekülen auf Lymphozyten und Endo-
thelzellen, sog. Homing-Rezeptoren.
1129 34
nicht in diesem Umfang rezirkulieren, da sie nach Aktivie-
rung und Ausdifferenzierung zu Plasmazellen Immunglo-
buline sezernieren, die als Effektormoleküle über den Blut-
weg an den Infektionsherd gelangen.
Steuerung der Zirkulation. In die sekundären lymphati-
schen Organe gelangen Lymphozyten durch die Wechsel-
wirkung von Zelladhäsionsmolekülen auf den Lympho-
zyten, den sog. Homing-Rezeptoren und solchen auf dem
hohen Endothel. Naive T-Zellen exprimieren L-Selektine,
aktivierte Effektor- und Memory-T-Zellen E- und P-Selek-
tin-Liganden sowie die Integrine LFA-1 und VLA-4. Auf
der anderen Seite sind Endothelzellen in der Lage, insbe-
sondere nach Aktivierung durch die Cytokine IL-1 und
TNF-α, für naive T-Zellen L-Selektin-Liganden und für
aktivierte Effektor- oder Gedächtnis-T-Zellen E- oder P-
Selektine bzw. die Integrin-Liganden ICAM-1 oder VCAM-
1 zu exprimieren.
Neben den Homing-Rezeptoren steuern Chemokine
die Zirkulation der Immunzellen. Sie werden extravaskulär
am Entzündungsherd von Leukozyten gebildet und wirken
über spezifische Rezeptoren auf die Chemokinese von
Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten (7 Kap. 25
und 34.5).
Lymphozyten im Blut. Die im peripheren Blut zirkulie-
renden kleinen T- und B-Lymphozyten sind überwiegend
nichtaktivierte, naive Zellen und repräsentieren etwa 1–2%
aller Lymphozyten des Organismus. T-Lymphozyten ma-
chen beim Erwachsenen etwa 73% (CD4-Zellen: 42%) und
B-Lymphozyten etwa 13% der Lymphozyten des Bluts aus.
Die übrigen 14% besitzen weder T-Zell- noch B-Zell-
Rezeptoren und heißen natürliche Killerzellen (NK, CD16,
CD56). Der Anteil regulatorischer T-Zellen (Suppressor-
zellen) liegt unter 5%. Bei Neugeborenen und Kindern liegt
der T-Lymphozyten-Anteil im Blut etwa 10% niedriger, der
B-Anteil ist höher.
Naive T-Lymphozyten unterliegen im Sinne einer Über-
wachung einer kontinuierlichen Zirkulation. Bei B-Lympho-
zyten übernehmen diese Funktion die Antikörper.
Die Lymphozyten des peripheren Bluts sind überwie-
gend naive, nicht aktivierte Zellen und repräsentieren nur
1–2% des gesamten Lymphozyten-Pools. T-Lymphozyten
machen etwa 75% aller Lymphozyten des Bluts aus.
 1130 Kapitel 34 · Immunsystem
34.4 Komplementsystem
! Komplement kann auf 2 Wegen aktiviert werden.
Komplementaktivierung. Durch Antikörper werden lös-
liche Antigene oder Bakterien, Viren oder eukaryonte Zel-
len, an deren Oberfläche sich die Antigene befinden, zwar
neutralisiert, sie sind damit aber noch nicht abgebaut. An
die Neutralisierung schließt sich der Abbau durch Phago-
zytose und anschließende Zellverdauung oder die direkte
Zellzerstörung an. Dabei spielt das Komplementsystem
eine wichtige Rolle.
Das Komplementsystem besteht aus über 20 verschie-
denen Proteinen, die in Form ihrer Vorstufen im Blutplas-
ma zirkulieren. Wird es aktiviert, so kommt eine kaskaden-
artige proteolytische Kettenreaktion in Gang, in deren Ver-
lauf alle Komponenten in ihre aktive Form überführt werden.
Damit weist dieses System eine deutliche Parallelität zum
Gerinnungs-, Fibrinolyse-, Renin-Angiotensin- und Kinin-
system auf. Alle diese Systeme erfahren eine sequentielle
Aktivierung und dienen als schnelle und verstärkende
Reaktion auf einen spezifischen Stimulus. Das Komple-
mentsystem kann auf 2 Wegen aktiviert werden:
34
. Abb. 34.21. Klassischer und alternativer Weg der Aktivierung
des Komplementsystems. Gemeinsame Schlüsselreaktionen der
beiden Wege der Komplementaktivierung sind die proteolytische
Spaltung von C3 und C5 durch die C3- bzw. C5-Konvertase und die
Bildung des cytolytischen Komplexes C5-9. Die initiale Reaktion
kann im Falle der klassischen Komplementaktivierung (oben) durch
IgG- oder IgM-Antigen-Komplexe ausgelöst werden, womit eine
Verbindung zwischen der spezifischen Immunantwort und den Anti-
gen-unspezifischen Wirkungen der Komplementfaktoren hergestellt
4 auf einem als klassische Aktivierung bezeichneten
Weg, der durch Bindung von Antigenen an Antikörper,
d.h. durch die adaptive humorale Immunreaktion
aktiviert wird, und
4 einem als alternative Aktivierung bezeichneten Weg.
Er stellt einen Teil des angeborenen Systems dar
Beide Wege münden in eine gemeinsame Endstrecke.
Molekulare Grundlage der Komplementwirkung ist die As-
soziation der einzelnen Komponenten, die durch Komple-
ment-eigene Serinproteasen mittels limitierter Proteolyse
generiert werden.
Am klassischen Aktivierungsweg des Komplementsys-
tems sind 9 Glycoproteine (C1–C9) beteiligt. Diese haben
Molekülmassen von 24–410 kDa und werden nach Bildung
in der Leber, in kleinem Umfang auch am Ort der Entzün-
dung von mononukleären Phagozyten und Epithelzellen
in die Blutbahn sezerniert, wo sie etwa 10% der Globulin-
fraktion ausmachen.
Wichtigste Funktionen des Komplementsystems (. Abb.
34.21). Die wichtigsten Funktionen des Komplementsys-
tems sind folgende:
wird. Dagegen ist die alternative Komplementaktivierung (unten)
nicht Antigen-spezifisch und kann auf der Oberfläche von fremden
Mikroorganismen, nicht aber autologen Zellen, oder in Lösung durch
spontan, oder über den klassischen Weg gebildetes C3b ausgelöst
werden. Alle proteolytisch wirksamen Faktoren sind durch einen
Querbalken gekennzeichnet. Der cytolytische Komplex C5–9 bildet
in der Zellmembran eine Pore, durch die insbesondere Wasser und
Ionen in die Zelle eindringen und diese zerstören können
34.4 · Komplementsystem
4 Bildung eines zytolytischen Komplexes (C5–9) zur Ab-
tötung von fremden Mikroorganismen und allogenen
Zellen
4 Markierung (Opsonierung) von fremden Mikroorga-
nismen zur Aufnahme und Abtötung in phagozytieren-
den Zellen (C3b)
4 Aktivierung und Beeinflussung der Leukotaxis (ziel-
gerichtete Bewegung) von Leukozyten (C5a, Ba)
4 Aktivierung von Mastzellen und Granulozyten zur
Freisetzung von Mediatoren, die auf die Blutgefäße wir-
ken (Anaphylatoxine, C3a, C4a, C5a)
4 Mitwirkung bei der Entsorgung von Antigen-Anti-
körper-Immunkomplexen
Das C1q-Molekül löst den klassischen Weg der Komple-
mentaktivierung durch Assoziation mit Antikörpermole-
külen aus.
Klassische Komplementaktivierung. Eingeleitet wird die
Reaktion z.B. durch die Bindung von IgG oder IgM an
Membranoberflächen (. Abb. 34.21). Der Kontakt des Fab-
Bereichs mit dem Antigen erwirkt über eine Konforma-
tionsänderung die Aktivierung eines Oberflächenbereichs
im Fc-Anteil, an den die C1-Komponente gebunden wird.
Dieser Proteinkomplex besteht aus jeweils einem Molekül
C1q, zwei Molekülen C1r und zwei Molekülen C1s. Bei der
Bindung von IgG-Antikörpern sind wenigstens zwei Mole-
küle erforderlich, beim pentameren IgM reicht ein Molekül;
IgA-, IgE- oder IgD-Antikörper bewirken keine Komple-
mentaktivierung.
C1q besteht aus drei Polypeptidketten, die über die Bin-
dung an ein IgM-Molekül beziehungsweise zwei oder mehr
IgG-Moleküle so verändert werden, dass C1r aktiviert und
autoproteolytisch in die aktivierte Serinprotease C1r (pro-
teolytisch aktive Faktoren werden durch einen horizontalen
Balken markiert, vergleiche . Abb. 34.21) umgewandelt
wird. Durch sie wird die Serinprotease C1s aktiviert.
! Durch die Komplementaktivierung werden die C3- und
die C5-Konvertasen erzeugt.
Die aktive C1s-Serinprotease spaltet das Plasmaprotein C4
in C4a und C4b. Das entstandene C4b bindet an die Ober-
fläche des Bakteriums. Dort reagiert es mit einem C2-Mo-
lekül, welches in C2a und C2b gespalten wird. C2b ist eben-
falls eine Serinprotease. Der Komplex aus C4b und C2b ist
die sog. C3-Konvertase des klassischen Aktivierungswegs.
Diese Protease konvertiert C3-Moleküle in C3a, das eine
lokale Entzündungsantwort in Gang setzt, und C3b, das an
die Bakterienoberfläche bindet. Damit die enzymatische
Wirkung der C3-Konvertase auf das Bakterium beschränkt
bleibt und nicht auf Zellen des Wirtsgewebes übergeht,
muss dieser Komplex covalent an die Bakterienoberfläche
gebunden sein. Dies wird hauptsächlich über eine Bindung
von C4b an Oberflächenproteine erreicht. Da C3b einen
ähnlichen strukturellen Aufbau wie C4b aufweist, wird es
1131 34
ebenfalls covalent auf der Bakterienoberfläche gebunden
oder bei Nichtbindung hydrolytisch inaktiviert.
C3 und C4 enthalten eine Thioesterbindung zwischen
einem Cysteinylrest und der Carboxylgruppe eines Glu-
taminsäurerests. Sie ist zunächst im Inneren des Proteins
verborgen, wird jedoch nach Aktivierung zu C3a bzw. C4a
nach außen exponiert. Die Thioestergruppierung kann nun
entweder durch Wasser gespalten oder aber durch NH2-
bzw. OH-Gruppen auf dem Antigen angegriffen werden.
Dies führt zu einer covalenten Amidverknüpfung von C3
bzw. C4 mit dem Antigen.
C3 ist das quantitativ bedeutendste Komplementpro-
tein im Plasma. Durch die Komplementaktivierung werden
große Mengen von C3b auf der Oberfläche des Bakteriums
abgelagert (Opsonierung). Dadurch bildet sich eine Hülle,
die das Signal für die endgültige Zerstörung des Bakteriums
durch phagozytierende Wirtszellen gibt. Dies erfolgt über
eine Aktivierung von Komplementrezeptoren auf phago-
zytierenden Zellen.
Nach Anlagerung eines C3b-Moleküls an den C4b2a-
Komplex (C3-Konvertase) entsteht der C4b2a3b-Komplex
der als C5-Konvertase die Umwandlung von C5 in C5a
und C5b katalysiert. Damit wird die Voraussetzung für die
Ausbildung des zytolytischen Komplexes geschaffen. In der
Bilanz der Komplementaktivierung des klassischen Wegs
sind also C3b- und C5b-Moleküle gebildet worden, die an
die Oberfläche des Bakteriums binden, und C3a und C5a,
die in die Umgebung freigesetzt werden. C3b-Moleküle
werden von Komplementrezeptoren auf phagozytierenden
Zellen erkannt, C3a und C5a sind starke lokale Entzün-
dungsmediatoren (Leukotaxine und Anaphylatoxine).
Die alternative Komplementaktivierung erfolgt über
den membrangebundenen C3bBb-Komplex.
Alternative Komplementaktivierung. Beim alternativen
Weg der Komplementaktivierung bindet das an die Bakte-
rienoberfläche gebundene C3b den Faktor B, der strukturell
C2 entspricht. Durch diese Assoziation kann der Faktor B
durch die Plasmaprotease Faktor D in Bb und Ba überführt
werden. Dabei entsteht der Komplex C3bBb, der der C3-
Konvertase des klassischen Wegs entspricht. Durch weitere
Anlagerung von C3b entsteht, wie beim klassischen Weg,
die alternative C5-Konvertase, die durch Properdin, ein
220 kD Protein, stabilisiert wird. Durch diese enzyma-
tischen Ereignisse wird der klassische Weg verstärkt. Ein
Teil des alternativen Wegs kann auch in Lösung beschritten
werden.
! C3b auf Bakterienoberflächen bindet an Komplement-
rezeptoren von Phagozyten.
Komplementrezeptoren. Verschiedene Zellen des Immun-
systems (Makrophagen, Monozyten, polymorphkernige
Granulozyten, B-Lymphozyten) oder auch Erythrozyten
weisen auf ihrer Oberfläche Rezeptoren für Komplement-
proteine auf. Für die Ingangsetzung der Phagozytose von
 1132 Kapitel 34 · Immunsystem
Bakterien sind insbesondere die Komplementrezeptoren
CR1 (CD35) und CR3 (CD11 b/CD18) von Bedeutung, die
sich auf Makrophagen/Monozyten und polymorphker-
nigen Leukozyten finden. Der Komplementrezeptor CR2
(CD21) findet sich hauptsächlich auf B-Lymphozyten und
dient dort auch als Rezeptor für das Epstein-Barr-Virus.
Komplementrezeptoren auf Erythrozyten spielen eine Rolle
bei der Entfernung löslicher Antigen-Antikörper-Kom-
plexe aus dem Blutkreislauf. CR2 auf B-Lymphozyten hat
als Teil des B-Zell-CD19-Corezeptorkomplexes Anteil an
der B-Lymphozytenaktivierung durch Antigene. Viele lös-
liche Antigene bilden Antigen-Antikörper-Immunkom-
plexe. Diese können Komplement direkt aktivieren. Durch
die Anlagerung der aktivierten Komponenten C3b und C4b
an den Immunkomplex wird eine Bindung an den Komple-
mentrezeptor 1 auf der Oberfläche von roten Blutkörper-
chen ermöglicht. Diese transportieren die Komplexe in
Leber und Milz, wo sie durch Makrophagen von der Erythro-
zytenoberfläche entfernt werden. Immunkomplexe, die
nicht entfernt werden können, lagern sich an den Basal-
membranen von Kapillaren, wie z.B. dem Glomerulum der
Niere ab, wodurch eine Schädigung der Nierenfunktion
auftritt.
Die löslichen Komplementfragmente C3a, C4a und C5a
lösen eine lokale Entzündungsreaktion aus. Sie führen zu
Kontraktionen der glatten Muskulatur und erhöhen die
Gefäßpermeabilität. C5a rekrutiert wie Chemokine poly-
morphkernige Granulozyten und Monozyten (Leukotaxine)
an Gefäßwände, was die Voraussetzung für die Einwande-
rung in das Entzündungsgebiet darstellt. C3a, C4a und C5a
wirken darüber hinaus als Anaphylatoxine.
! Die terminalen Komplementkomponenten bilden den
membranangreifenden Komplex.
Komplementabhängige Zytolyse. Neben der komplement-
abhängigen Phagozytose können Bakterien auch durch die
Bildung des membranangreifenden, zytolytischen Kom-
34
In Kürze
Komplementsystem:
4 Das Komplementsystem besteht aus Plasmapro-
teinen, die durch eine proteolytische Kaskade in
Komponenten umgewandelt werden, die an der
Opsonierung von Mikroorganismen, osmotischen
Lyse von Zellen, Chemokinese von Phagozyten und
als Anaphylatoxine an der Freisetzung von Media-
toren aus Mastzellen und Granulozyten beteiligt
sind
4 Komplement wird über den klassischen Weg durch
Antikörper (IgG, IgM) oder den alternativen Weg
(an Bakterien gebundenes C3b) aktiviert
4 Die wichtigsten Reaktionen sind die proteolytische
Konvertierung von C3 in C3a und C3b und C5 in
plexes abgetötet werden. An das in der Bakterienmembran
abgelagerte Fragment C5b wird zunächst C6 und nachfol-
gend C7 angelagert. Dieser aus 3 Molekülen bestehende
Komplex macht eine Konformationsänderung durch, wo-
durch das Molekül hydrophober wird und so in die Lipid-
doppelschicht des Bakteriums eindringen kann. Die Anla-
gerung der C8-Komponente ermöglicht die konsekutive
Bindung und Polymerisierung von C9-Molekülen, welche
eine Pore in der Membran bilden. Der Komplex C5–9 wird
als zytolytischer Komplex bezeichnet, der den Perforin-
poren entspricht, die durch zytotoxische T-Lymphozyten
und natürliche Killerzellen gebildet werden. Durch den
Kanal können Ionen und Wasser in die Zelle eindringen,
wodurch es zu einer Zerstörung des Bakteriums kommt.
! Durch Antagonisten wird der Wirtsorganismus vor
schädlichen Auswirkungen der Komplementaktivie-
rung geschützt.
Regulation der Komplementkaskade. Der Wirtsorganis-
mus schützt sich durch ein vielfältiges Kontrollsystem vor
potenziell schädigenden Wirkungen des Komplement-
systems. So wird z.B. die Aktivierung von C1 durch ein
Plasmaprotein, den C1-Inhibitor, kontrolliert, der an den
aktiven Enzymteil von C1 (C1r/C1s) bindet und dadurch
von C1q abtrennt. Sein Fehlen bewirkt eine Erkrankung,
die als Angioödem bezeichnet wird. Ein weiteres Membran-
protein, der decay-accelerating-factor CD59, verhindert
eine Gewebeschädigung infolge einer zufälligen Bindung
von aktivierten Komplementkomponenten an Wirtszellen
und die spontane Aktivierung von Komplementfaktoren
im Plasma. Es ist über den Glycolipid-Phosphoinositol-
Anker (GPI-Anker) mit der Zelloberfläche verbunden. Sein
Mangel induziert eine komplementvermittelte intravas-
kuläre Auflösung von roten Blutkörperchen (paroxysmale
nächtliche Hämoglobinurie). Das Fehlen von C4 oder C2
bewirkt eine dem Lupus erythematodes visceralis ähnliche
Autoimmunkrankheit.
C5a und C5b sowie die Bildung des zytolytischen
Komplexes
4 C3a, C4a und C5a wirken als Anaphylatoxine, C5a
wirkt darüber hinaus aktivierend und chemotak-
tisch auf neutrophile Granulozyten, C3b und C5b
sind Opsonine
4 Die Zytolyse von Zellen erfolgt über den porenbil-
denden zytolytischen Komplex, C5–C9
4 CR1 (CD35) und CR3 (CD11b/CD18) binden C3b auf
Phagozyten
4 Überschießende Komplementaktivierungen wer-
den durch Antagonisten wie den C1-Inhibitor kon-
trolliert
34.5 · Wechselwirkungen zwischen unspezifischer und spezifischer Immunantwort
34.5 Wechselwirkungen zwischen
unspezifischer und spezifischer
Immunantwort
Proinflammatorische Vorgänge. Die angeborene, unspezi-
fische Immunantwort und die adaptive spezifische Immun-
antwort sind eng aufeinander abgestimmt. Die Wechsel-
wirkung erfolgt maßgeblich unter Mithilfe humoraler
Faktoren, zu denen neben dem Komplementsystem die
Cytokine, Chemokine, Akutphase-Proteine, Eikosanoide
und Glucocorticoide gehören (. Abb. 34.22). Der initiale
Antigenkontakt mit Zellen der unspezifischen Immunant-
wort, besonders Makrophagen und neutrophilen Granulo-
zyten, führt zu einer schnellen Freisetzung der proinflamm-
atorischen Cytokine TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 und IL-18,
von Chemokinen, wie IL-8, und Eikosanoiden. Daran sind
Toll-like-Rezeptoren und ihre Liganden beteiligt. Im Falle
der Virusabwehr werden früh, innerhalb von 2 Tagen, ne-
ben TNF-α und IL-12 auch IFN-α und IFN-β gebildet, ge-
folgt von einer Aktivierung von NK-Zellen. Neben Makro-
. Abb. 34.22. Wechselwirkung zwischen unspezifischer und
spezifischer Immunantwort. Frühe unspezifische Ereignisse der
Immunantwort sind die Freisetzung proinflammatorischer Cytokine
(TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 und IL-18) sowie die Bildung von chemotak-
tischen Faktoren (Chemokine, Komplementfaktoren C3a, C5a), Pros-
taglandinen, Thromboxanen und Prostacyclinen, die auf die Gefäße
im Sinne einer Vasodilatation und Permeabilitätszunahme wirken.
Diese Vorgänge erfahren am Ort des Geschehens eine Amplifikation
und leiten die spezifische Immunantwort u.a. durch Bildung von IL-12
1133 34
phagen, dendritischen Zellen, Granulozyten und NK-Zel-
len spielen NK-T-Zellen in der Basisabwehr eine Rolle. Sie
exprimieren einen einzigen überwiegend invarianten T-
Zell-Rezeptor (TZRα-Kette), gehören damit zu den T-Zel-
len, exprimieren aber auch NK-Zell-Antigene. NK-T-
Zellen erkennen Glycolipide, die – anders als Eiweiße bzw.
Peptide – über CD1 präsentiert werden. Sie werden durch
IFN-α/β, TNF-α, IL-1, IL-12 und IL-18 aktiviert und bilden
IFN-γ und IL-4.
Gerichtete Wanderung von Leukozyten. Chemokine, von
denen etwa 45 bekannt sind (7 Kap. 25.5.4), wirken auf
Leukozyten chemotaktisch. Die verschiedenen Chemokine
benutzen z.T. unterschiedliche Rezeptoren, deren Gemein-
samkeit eine heptahelicale Struktur ist (7 Kap. 25.3.3). Zu-
sammen mit Adhäsionsmolekülen, die über proinflamma-
torische Cytokine auf Leukozyten und Endothelzellen in-
duziert werden, bewirken sie eine gerichtete Wanderung
von Leukozyten zum Ort der Entzündung. Der Vorgang
wird in der Regel unterstützt durch Eikosanoide, die vaso-
und IL-18 sowie IL-4 und IL-10 ein. Die systemische Regulation der
unspezifischen Immunantwort erfolgt über IL-6, aber auch TNF-α
und IL-1. Die Leber besitzt Rezeptoren für IL-6 und bildet Akutphase-
Proteine wie C-reaktives Protein (CRP). Die notwendige negative
Rückkopplung der Immunantwort erfolgt über den Hypothalamus
bzw. die Hypophyse u.a. durch Induktion der Glucocorticoid-Produk-
tion in der Nebennierenrinde sowie durch die regulatorischen T-Zellen
(Treg) und die immunsuppressiv wirkenden Cytokine, TGF-β1, IL-10
und IL-4
 1134 Kapitel 34 · Immunsystem
dilatorisch oder -konstriktorisch und gefäßpermeabilitäts-
steigernd sowie auf Makrophagen und Granulozyten akti-
vierend wirken. Eikosanoide entstehen aus Membranlipi-
den. Unter Mitwirkung der Phospholipase A2 wird die
proinflammatorische Arachidonsäure (ω-6-Fettsäure) oder
die anti-inflammatorische Eikosapentaensäure (ω-3-Fett-
säure) freigesetzt, die über die Cyclooxygenase bzw. die
Lipoxygenase in die entsprechenden Prostaglandine und
Thromboxane bzw. Leukotriene umgewandelt werden
(7 Kap. 12.4.2). Eine besondere Rolle spielt das proinflam-
matorische Leukotrien B4, das von Granulozyten gebildet
wird und das Prostaglandin E2 und Thromboxan A2 aus
Makrophagen. Anti-inflammatorisch wirkt z.B. Leukotrien
B5, das aus Eikosapentaensäure entsteht.
Mit der Ansammlung von Leukozyten am Entzün-
dungsherd sind die Voraussetzungen für eine Verstärkung
der unspezifischen und die Einleitung einer spezifischen
Immunantwort z.B. über IL-12 gegeben. Die systemische
Regulation der Immunantwort erfolgt über IL-6 und aus
der Leber freigesetzten Akutphase-Proteinen, wie C-reak-
tives Protein, Fibrinogen oder Haptoglobin.
In Kürze
Wechselwirkung zwischen unspezifischer und adaptiver
Immunantwort:
4 Vermittler zwischen der unspezifischen, frühen und
der adaptiven, verzögerten Immunantwort sind
humorale Faktoren, die von Makrophagen, dendri-
tischen Zellen, Granulozyten und NK-Zellen gebildet
werden
4 Wesentliche Faktoren sind Toll-like-Rezeptoren und
die proinflammatorischen Cytokine IL-1, TNF-α, Inter-
ferone, IL-6, IL-12 und IL-18 sowie Chemokine und
Eikosanoide
34.6 Immunabwehr von Mikro-
34 organismen
34.6.1 Bakterienabwehr
Die antimikrobielle Abwehr benutzt unabhängig vom Erre-
ger immer sowohl angeborene wie erworbene, spezifische
Abwehrmechanismen (. Tabelle 34.4). Andererseits verfü-
gen Mikroorganismen, Bakterien, Viren und Parasiten über
Strategien, sich der Immunantwort zu entziehen. Die Ab-
wehrmechanismen gegenüber extrazellulär sich vermeh-
renden Bakterien unterscheiden sich prinzipiell von denen
gegen Erreger, die sich intrazellulär vermehren (Bakterien
und Viren).
! Die Immunabwehr gegen extrazelluläre Bakterien
erfolgt durch komplementabhängige Lyse und Abtö-
tung nach Endozytose.
Terminierung der Entzündung. Terminiert werden die
Vorgänge durch immunsuppressive Mechanismen. Dabei
spielen regulatorische T-Zellen (Suppressorzellen), die über
direkten Zellkontakt oder über die immunsuppressiv wir-
kenden Cytokine TGF-β1 und IL-10 wirken, eine wichtige
Rolle. Im Rahmen der T-Zell-Aktivierung wirkt CTLA-4
(cytotoxic T lymphocyte antigen) direkt terminierend (7 Kap.
34.3.3.3). Darüber hinaus spielen die aus der Nebennieren-
rinde freigesetzten Glucocorticoide eine wichtige Rolle.
Die über die hypothalamisch/hypophysär-adrenale Achse
(HAA) regulierten Glucocorticoide greifen an verschiede-
nen Stellen in die Immunantwort ein. Sie hemmen z.B. die
Expression des IL-2- und Cyclooxygenase-2-Gens und be-
wirken eine veränderte Organverteilung von Leukozyten.
Hohe Glucocorticoidspiegel (am Tage) bewirken eine Er-
niedrigung der Lymphozytenanteile und eine Erhöhung
der Granulozytenanteile im Blut. Damit erklären sich die
deutlichen Tag-Nacht-Schwankungen der Leukozytenan-
teile im Blut.
4 Chemokine und Eikosanoide koordinieren die Wande-
rung von Leukozyten zum Ort der Entzündung. IL-12
und IL-18 sowie IL-4 und IL-10 regulieren die TH-Polari-
sierung, d.h. die Ausrichtung der adaptiven Immunant-
wort
4 Die Terminierung der adaptiven und unspezifischen
Immunantwort erfolgt über regulatorische T-Zellen, im-
munsuppressive Cytokine (IL-10, IL-4, TGF-β1) sowie
durch die über die Cytokinstimulation des Hypothala-
mus freigesetzten Glucocorticoide der Nebennieren-
rinde
Unspezifische Abwehr extrazellulärer Bakterien. Eiter er-
regende Keime wie Staphylokokken und Streptokokken
oder auch Gram-negative Kokken und Stäbchenbakterien
(E. coli) vermehren sich extrazellulär. Sie lösen Entzün-
. Tabelle 34.4. Zellen und Faktoren der antimikrobiellen
Immunabwehr
Mikroorganismen Immunantwort/Immunreaktion
unspezifisch spezifisch
Bakterien, Komplement Antikörper
extrazellulär neutrophile
Granulozyten
Makrophagen
Bakterien, NK-Zellen (IFN-γ) TH1-Zellen
intrazellulär Makrophagen Makrophagen
TC-Zellen
Viren Interferone TC-Zellen (IFN-γ)
NK-Zellen Antikörper
34.6 · Immunabwehr von Mikroorganismen
dungsprozesse aus und bilden Endotoxine sowie Exotoxine.
Das bekannteste Endotoxin Gram-negativer Bakterien ist
Lipopolysaccharid (LPS). Die unspezifische Abwehr extra-
zellulärer Keime erfolgt zum einen durch die alternative
Komplementaktivierung und die damit verbundene C3b-
Opsonierung und Zell-Lyse. Ein wichtiger Mechanismus ist
die Phagozytose von Keimen durch neutrophile Granulo-
zyten oder Makrophagen und deren intrazelluläre Abtö-
tung. Neutrophile Granulozyten binden Bakterien über
unterschiedliche Membranrezeptoren (z.B. Mannose-
Rezeptor, CD14, Komplementrezeptoren CR1 und CR3
sowie spezielle Toll-like-Rezeptoren) und phagozytieren
sie. Durch Fusion des Phagosoms mit lysosomenähnlichen
granulahaltigen Strukturen entstehen Phagolysosomen, in
denen die Bakterien zerstört werden. Die dabei wirksamen
Effektormoleküle der primären, azurophilen Granula
neutrophiler Granulozyten sind u.a. Myeloperoxidase, Lyso-
zym, Kathepsin G, Proteinase 3, Elastase und Defensine. Die
so genannten sekundären Granula enthalten z.B. Kollage-
nasen. Parallel zur Wirkung der Phagolysosom-Effektor-
mechanismen wird mit der Phagozytose der sog. respiratory
burst (7 Kap. 29.3.1) und damit die Bildung von zytotoxisch
reaktiven Sauerstoffspezies ausgelöst, die extrazellulär und
intrazellulär wirken. Daneben kommt es zur Bildung von
toxischem Stickstoffmonoxid (NO).
Makrophagen binden extrazelluläre Keime über Toll-
like-Rezeptoren, den Mannose-Rezeptor oder die Komple-
mentrezeptoren CR3 (CD11b/CD18) und CR4 (CD11c/
CD18). Auch hier wird mit der Endozytose die Bildung von
reaktiven Sauerstoffspezies und NO in Gang gesetzt. Dane-
ben bilden die so aktivierten Makrophagen proinflamma-
torische Cytokine wie IL-1, TNF-α und IL-6, die weitere
Makrophagen und andere Zellen aktivieren.
Spezifische Abwehr extrazellulärer Bakterien. Sie erfolgt
überwiegend unter Mithilfe von spezifischen Immunglo-
bulinen. IgG-Moleküle wirken als Opsonine, IgG und IgM
im Rahmen der Komplementaktivierung und Neutralisie-
rung von Bakterientoxinen.
Im Falle einer massiven Staphylokokken- und Strepto-
kokkeninfektion können Bakterien als Superantigene wir-
ken und einen toxischen Schock auslösen (7 Superantigene
7 Kap. 34.3.3.5).
! Die Immunabwehr gegen intrazelluläre Bakterien nutzt
NK-Zellen und zytotoxische T-Zellen (TC-Zellen).
Intrazellulär auftretende Bakterien werden eingeteilt in
solche, die nur fakultativ in infizierten Makrophagen auf-
treten, und solche, die obligat die Wirtszelle für ihre Ver-
mehrung benutzen. Zur ersten Gruppe gehören die Myko-
bakterien, Salmonellen und Listerien. Zu den obligat intra-
zellulär auftretenden Bakterien gehören Rickettsien und
Chlamydien, die neben Makrophagen auch Epithel- und
Endothelzellen besiedeln können. Beiden Gruppen ist ge-
meinsam, dass sie keine oder nur eine geringe Toxizität für
1135 34
die Wirtszelle aufweisen. Durch sie bedingte Erkrankungen
verlaufen oft chronisch. Die Bakterien können auch über
eine lange Zeit ohne Krankheitszeichen persistieren.
Unspezifische Eliminierung von intrazellulären Bakterien.
Aktivierte NK-Zellen produzieren IFN-γ. Dieses Cytokin
aktiviert Makrophagen, die die Abtötung der Keime (z.B.
Listerien) vornehmen. Im Gegensatz zu extrazellulären
Keimen spielen bei intrazellulären Bakterien Antikörper in
der Abwehr keine entscheidende Rolle.
Spezifische Abwehrmechanismen. Sie bauen auf der un-
spezifischen Immunantwort auf und sind T-Zell-vermittelt.
Im Zentrum stehen hier TH1-Zellen, die über die IFN-γ-
Bildung das zytolytische Potential von Makrophagen akti-
vieren (NO, Sauerstoffmetabolite) sowie TC-Zellen, die
über Granulysin, NO-Induktion oder indirekt durch Frei-
setzung der Bakterien die spezifische Eliminierung der
Bakterien bewirken (. Abb. 34.11c–e). Bei unzureichender
Abtötung der Bakterien kommt über die dauerhafte Anti-
genpräsenz eine fortlaufende T-Zell- und Makrophagen-
Aktivierung zustande. Dabei bilden sich Granulome. Diese
Zellgebilde bestehen aus bakterienhaltigen Makrophagen,
fusionierten Makrophagen (Riesenzellen), differenzierten
Monozyten (Epitheloidzellen) und Lymphozyten. Sie be-
grenzen die Bakterienausbreitung, haben aber eine Gewe-
beschädigung zur Folge. Ein Beispiel dafür ist die Granu-
lombildung in der Lunge bei chronisch verlaufender Tuber-
kulose.
34.6.2 Virusabwehr
! Die Immunabwehr gegen Viren nutzt Interferone, NK-
Zellen und TC-Zellen.
Viren vermehren sich obligat in Zellen. Die meisten Virus-
infektionen erfolgen über Schleimhäute oder über das Blut.
Dabei werden normale Oberflächenstrukturen von Zellen
als Rezeptoren benutzt (7 Kap. 10.2).
Epstein-Barr-Viren nutzen den Komplementrezeptor 2
(CD21), HI-Viren das CD4- und CD8-Molekül sowie Che-
mokinrezeptoren, wie CCR5 als Corezeptoren.
Primäre unspezifische Antwort des Immunsystems gegen
Viren. Im ersten Schritt bilden infizierte Zellen, wie Epithel-
zellen, virostatisch wirkendes Interferon-α (IFN-α) und
Interferon-β (IFN-β). Damit erfolgt eine Begrenzung der
Replikation und Ausbreitung der Viren innerhalb der
ersten 2 Tage. Interferone bewirken eine verstärkte Expres-
sion von HLA-Molekülen, zusammen mit IL-12 aus Makro-
phagen auch eine Aktivierung von NK-Zellen. NK-Zellen
erkennen virusinfizierte Zellen und zerstören diese bzw.
tragen durch Sekretion von IFN-γ zur weiteren Einschrän-
kung der Virusreplikation bei. Der molekulare Mechanis-
 1136 Kapitel 34 · Immunsystem
mus der Erkennung durch NK-Zellen ist noch nicht voll-
ständig bekannt. Eine Voraussetzung für die NK-mediierte
Lyse von virusinfizierten Zellen ist eine geringe MHC-I-
Expression der Zielzellen. Das Maximum der NK-Wirkung
liegt etwa am 3. Tag nach Infektion.
Die spezifische Immunantwort gegen Viren. Sie erfolgt im
Lymphknoten. Viruspartikel oder virusbeladene Zellen,
z.B. dendritische Zellen, gelangen in die drainierenden
Lymphknoten, wo eine klonale Vermehrung von T- und
B-Zellen stattfindet. Dies geht mit deutlichen Vergrößerun-
gen der Lymphknoten einher. Die Auswanderung der spe-
In Kürze
Die Immunabwehr von Mikroorganismen nutzt immer
angeborene wie adaptive Abwehrmechanismen:
4 Extrazelluläre Bakterien werden durch komplement-
abhängige Lyse oder Opsonierung sowie durch
Phagozytose über Makrophagen und Granulozyten
eliminiert. Effektormoleküle sind Myeloperoxidase,
Lysozym, Kathepsin G, Proteinase 3, Elastase, Defen-
sine, Kollagenasen sowie reaktive Sauerstoffspezies
und NO
4 Für die spezifische Abwehr von extrazellulären Bak-
terien werden Immunglobuline, besonders IgG und
IgM genutzt
4 Intrazelluläre Bakterien werden unspezifisch durch
IFN-γ aus NK-Zellen abgetötet. Die spezifische Ab-
wehr erfolgt über TH1-Zellen durch Aktivierung von
34.7 Pathobiochemie
34.7.1 Immundefekte
Immundefekt ist ein Sammelbegriff für verschiedene ange-
borene oder erworbene Erkrankungen, die durch eine er-
34 höhte Infektanfälligkeit charakterisiert sind. Rezidivierende
pyogene (eitererzeugende) Infektionen treten bei Defekten
der humoralen Immunität auf, bei Defekten der zellvermit-
telten Immunität kommt es häufig zu Virus- oder Pilzinfek-
tionen. Oft treten kombinierte Defekte auf, verbunden mit
opportunistischen Infektionen, d.h. durch Erreger, die von
einem normal funktionierenden Immunsystem beherrscht
werden. Dazu gehört z.B. die Infektion durch den Pilz Can-
dida albicans oder Pneumonien bedingt durch den Para-
siten Pneumocystis carinii.
Primäre oder genetisch bedingte Immundefekte sind
selten und treten meist wenige Monate nach der Geburt auf,
wenn die Leihimmunität der Mutter zurückgeht. Mit der
zunehmenden molekularen Charakterisierung der Defekte
wächst deren Zahl. Man kennt heute mehr als 30. Der
häufigste erworbene Immundefekt ist der selektive IgA-
Mangel (Inzidenz 1:300–1:800), gekennzeichnet durch feh-
zifischen Effektor-TC-Zellen in das Gewebe erfolgt zwi-
schen dem 7. und 9. Tag nach Infektion. Parallel dazu wer-
den virusspezifisches IgM, später IgG und IgA durch
Plasmazellen synthetisiert und sezerniert. Die spezifischen
Effektoren bei der Virusabwehr sind danach zyotoxisch
wirkende CD8-positive TC-Zellen, IFN-γ, das durch TC-
oder TH-Zellen gebildet wird und spezifische Antikörper.
Mit diesen Instrumentarien werden die Viren innerhalb
der folgenden 3 Tage, also um den 10. bis 12. Tag nach
Infektion, eliminiert. Den wesentlichen ersten Schutz vor
einer erneuten Infektion bieten Antikörper zusammen mit
spezifischen TH-Zellen sowie TC-Zellen.
Makrophagen (IFN-γ) oder über TC-Zellen, die infizierte
Makrophagen lysieren und toxische Granulysine frei-
setzen
4 Unzureichende Abtötung von intrazellulären Bakterien
führt zur Bildung von Zellaggregaten, genannt Granu-
lome. Diese, bestehen aus Bakterien enthaltenden
Makrophagen, fusionierten Makrophagen, Epitheloid-
zellen und Lymphozyten
4 Viren vermehren sich obligat in Zellen. Der erste unspe-
zifische Schritt der Virusabwehr erfolgt durch IFN-α und
IFN-β sowie durch aktivierte NK-Zellen
4 Die spezifische Virusabwehr findet im Lymphknoten
statt. Spezifische Effektoren sind TC-Zellen (CD8),
IFN-γ aus T-Zellen und spezifische Antikörper (IgM, IgG,
IgA)
lendes oder extrem niedriges IgA (<0,3 g/l) im Blut. Dies
ist mit gehäuften Erkrankungen des Respirationstrakts ver-
bunden. Etwa die Hälfte der betroffenen Kinder sind aller-
dings symptomfrei. Ein kompletter Antikörpermangel bei
unbeeinträchtigter T-Zellfunktion liegt bei der Bruton-
Agammaglobulinämie vor. Es handelt sich hierbei um
einen familiären, X-chromosomal gekoppelten Antikörper-
mangel. Die Ursache ist eine Mutation der für die B-Zell-
differenzierung spezifischen Tyrosinkinase Blk auf dem
Chromosom Xq 21.3-q 22. Vorläufer-B-Zellen können nicht
in Prä-B-Zellen überführt werden. Reife B-Zellen fehlen
oder sind vermindert. Wegen der wiederkehrenden Infekte
der Atemwege und septischer Zustände müssen diese Pa-
tienten lebenslang mit intravenösen Immunglobulingaben
versorgt werden. Bei anderen angeborenen Immundefekten
ist u.U. eine Knochenmarktransplantation oder Genthera-
pie notwendig.
Sekundäre Immundefekte sind wesentlich häufiger.
Sie treten bei immunsuppressiver oder zytostatischer Be-
handlung, im Rahmen von Infektionserkrankungen oder
metabolisch bzw. ernährungsbedingt auf. Der bekannteste
sekundäre Immundefekt ist AIDS (acquired immunodefi-
ciency syndrome).
34.7 · Pathobiochemie
1137 34
34.7.2 Allergien

Allergien sind eine Gruppe häufig auftretender Erkran-

kungen, bei der das Immunsystem auf bestimmte Antigene
(Allergene) überschießend, verbunden mit Entzündungs-
vorgängen und Organdysfunktionen reagiert. Allergene
sind Antigene, die eine immunologische Überempfindlich-
keitsreaktion (Allergie) auslösen. Entsprechend den zu-
grunde liegenden Mechanismen werden nach Gell und
Coombs die Allergien in 4 Gruppen unterteilt (. Tabel-
le 34.5). Die unterschiedlichen Formen der Allergien sind
unabhängig vom Antigen bzw. Allergen. Sie resultieren aus
unterschiedlichen Immunantworten und Effektormecha-
nismen.

Allergie vom Typ I. Hierbei handelt es sich um die häufigste

Allergie, an der mehr als 20% der Menschen in indus-
trialisierten Ländern leiden. Zu den Allergien gehören
u.a. Asthma bronchiale, Heuschnupfen, Hausstauballergie,
Formen der Nahrungsmittelallergie und die Bienenstich-
allergie. Charakteristisch für diese Form der Allergie ist die
Allergen-spezifische Bildung von IgE, die Bindung von IgE
an IgE-Fc-Rezeptoren der Mastzellen und die nach Aller-
gen-IgE-Wechselwirkung induzierte Degranulation der
Mastzellen. Die dabei frei werdenden Mediatoren, wie His-
tamin, Plättchen aktivierender Faktor (PAF), slow reacting
substance-A (SRS-A, 7 Kap. 12.4.2) und Kallikrein führen . Abb. 34.23. Pathogenetische Mechanismen der akuten und
zu Broncho- und Darmspasmen, Blutdruckabfall, Ödem chronischen allergischen Entzündung. Allergene bewirken an
und Hyper- bzw. Dyskrinie bis hin zum anaphylaktischen Antigen-präsentierenden Zellen ein Cytokinmilieu (z.B. IL-10), das zur
Differenzierung und Expansion von TH2-Zellen führt. IL-4 und IL-9
Schock. Der immunpathogenetisch entscheidende Vorgang
sind an der Regulation der Allergen-spezifischen IgE-Bildung und
ist die Aktivierung von TH2-Zellen (. Abb. 34.23) über damit der Degranulation der Mastzellen beteiligt, die die akute Form
IL-10 aus Antigen-präsentierenden Zellen und die ver- der allergischen Reaktion vom Typ I wesentlich bestimmt. IL-5 und
mehrte Bildung der Cytokine IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13. IL-3 bewirken die Ansammlung und Aktivierung von eosinophilen
Damit erfolgt eine Differenzierung (Klassen-switch) zu IgE- Granulozyten und bedingen die chronische Form der allergischen
Entzündung
bzw. IgG1-exprimierenden B-Zellen und der Produktion
dieser Immunglobuline durch Plasmazellen. Durch Che-
mokine, wie Eotaxin, IL-5 und IL-3 werden eosinophile enden Enzymen (Lysophospholipasen, Proteasen, Peroxi-
Granulozyten an den Ort der Entzündung gelockt und ak- dasen), Eikosanoiden, Chemokinen und Cytokinen auch
tiviert. Die damit verbundene IL-4-Bildung verstärkt diesen toxische Granulaproteine, wie MBP (major basic protein).
Circulus. IL-13 wirkt auf den Atemtrakt im Sinne einer Bei der Allergie vom Typ I können danach eine schnelle,
erhöhten Reaktivität und IL-3, das auch in TH2-Zellen ge- frühe, durch die Mastzelldegranulierung bestimmte aller-
bildet werden kann, kontrolliert die Entwicklung von Mast- gische Reaktion und eine verzögerte, durch Chemokine,
zellen. Eosinophile Granulozyten sezernieren neben abbau- Eikosanoide und eosinophile Granulozyten bestimmte aller-

. Tabelle 34.5. Einteilung allergischer Reaktionen nach Gell und Coombs

Allergie Immunprodukt Effektormechanismen Krankheit (Beispiel)
Typ I IgE, Mastzelldegranulation Asthma bronchiale
TH2-Zelle Eosinophilendegranulation Heuschnupfen
Typ II IgG Antikörper-abhängige Zytolyse (Komplement, ADCC) Arzneimittelallergie
Typ III IgG Antikörper-Antigenkomplexabhängige Phagozytose Serumkrankheit
und Zytolyse, Komplementaktivierung
Typ IV TH1-Zelle, TH1-abhängige Makrophagenaktivierung, Kontaktdermatitis
TC-Zelle TC-abhängige Zytolyse
 1138 Kapitel 34 · Immunsystem
gische Reaktion unterschieden werden. Letztere verläuft
weniger dramatisch, ist aber für die Chronifizierung der Er-
krankung (z.B. bei Asthma) entscheidend verantwortlich.
Allergie vom Typ II. Sie betrifft Arzneimittelwirkungen, z.B.
Penicillin oder Methyldopa, die als Haptene (7 Kap. 34.2.1)
an Erythrozyten, Granulozyten oder Thrombozyten bin-
den können. Die Anwesenheit von IgG-Antikörpern gegen
solche Haptene führt zur komplementabhängigen Lyse
oder ADCC an diesen Zellen (7 Kap. 34.3.3.6). Die Allergie
äußert sich in einer Anämie, Thrombozytopenie oder Gra-
nulozytopenie.
Allergie vom Typ III. Sie ist ebenfalls abhängig von Immun-
globulinen. Allergen-Antikörper-Komplexe aktivieren sys-
temisch oder am Eintrittsort des Allergens Fc-Rezeptor-
tragende Monozyten bzw. Makrophagen sowie das Kom-
plementsystem im Blut. Bei Applikation eines Allergens,
z.B. in Form eines Fremdeiweißes wie einem tierischen
Antiserum, kann es dabei zu fiebrigen Erkrankungen, Ge-
lenk-, Gefäß- oder Nierenentzündungen kommen (Serum-
krankheit).
Allergie vom Typ IV. Im Unterschied zu den bisher beschrie-
benen Allergien ist die Allergie vom Typ IV zellvermittelt.
Allergene induzieren am Ort des Eintritts an der Haut oder
Schleimhaut eine Entzündung, die im Wesentlichen durch
TH1-Zellen und die Cytokine IFN-γ, TNF-α und Lympho-
toxin (TNF-β) bestimmt wird. Daneben bewirken TC-Zel-
len und Cytokin-aktivierte Makrophagen eine Gewebezer-
störung. Die Reaktion tritt verzögert nach 24–72 Stunden
auf. Sie entspricht der Tuberkulinreaktion. Sie ist durch
Erytheme und andere Hautveränderungen gekennzeichnet.
Wichtige Beispiele sind die Kontaktdermatitis nach Kon-
takt mit Nickel, Zink oder Haushaltschemikalien.
34.7.3 Autoimmunkrankheiten
34
Autoimmunität. Autoimmunität ist eine normale Eigen-
schaft des Immunsystems und kein pathologischer Zustand
per se. Auch im gesunden Organismus können Antikörper,
B-Zellen und T-Zellen mit Spezifitäten gegen körpereigene
Antigene nachgewiesen werden. In diesem Falle schützen
Mechanismen der peripheren Toleranz, d.h. z.B. das Fehlen
costimulatorischer Signale, die Gewebe und Zellen vor ei-
ner autoimmunologischen Zerstörung. Der Bruch der zen-
tralen und peripheren Toleranz (7 Kap. 34.3.3 und 34.3.3.3)
führt zu Autoimmunkrankheiten. Darunter versteht man
nichtinfektiöse Entzündungszustände, die zur lokalen Or-
ganzerstörung (Multiple Sklerose, Insulin-abhängiger Dia-
betes) oder zu systemischen entzündlichen Erkrankungen
(Perniciöse Anämie, Vaskulitiden, Rheuma) führen. Sero-
logisch sind diese Erkrankungen oft verbunden mit dem
vermehrten Auftreten von Autoantikörpern. Die Inzidenz
dieser Erkrankungen liegt bei etwa 3–4%. Frauen erkran-
ken häufiger als Männer. Oft sind diese Erkrankungen mit
speziellen HLA-Allelen assoziiert. Träger der HLA-Allele
DR3 und DR4 haben ein etwa 3-fach höheres Risiko an
Insulin-abhängigem Diabetes mellitus zu erkranken. Bei
Trägern des HLA-DR2-Allels verringert sich dieses Risiko.
Offenbar sind die unterschiedlichen HLA-Genprodukte
unterschiedlich befähigt, Autoantigene den T-Zellen zu
präsentieren.
Die Immunpathologie der Autoimmunerkrankungen
ist sehr unterschiedlich. Es gibt primär Antikörper-vermit-
telte, Immunkomplex-vermittelte sowie T-Zell-vermittelte
Autoimmunkrankheiten. Die dominierende TH-Zelle ist
die TH1-Zelle. Die häufigsten Autoimmunerkrankungen
sind Schilddrüsenerkrankungen. Die Basedow-Erkran-
kung (Graves disease, 7 Kap. 27.2.9) ist charakterisiert durch
die TH1- vermittelte Bildung von Autoantikörpern gegen
den TSH (Thyreozyten stimulierendes Hormon)-Rezeptor
auf Thyreozyten. Dabei können bei den unterschied-
lichen Krankheitsformen Autoantikörper gebildet werden,
die agonistisch zum TSH auf den TSH-Rezeptor wirken
(Thyreozyten-stimulierendes Ig, TSI), antagonistisch agie-
ren (TSH-Rezeptor-blockierendes Ig, TBI) oder nur die
Proliferation der Thyreozyten aktivieren (TGI). Entspre-
chend ist die Bildung der Schilddrüsenhormone T3/T4
überschießend, verringert oder unverändert, was natur-
gemäß unterschiedliche therapeutische Konsequenzen
haben muss. Eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung,
die eine Unterfunktion der Schilddrüse bedingt, ist die
Hashimoto-Thyreoiditis. Hier spielen antigenspezifische
TH1-Zellen eine wesentliche Rolle, die über IFN-γ und
IL-2 TC-Zellen und andere Zellen aktivieren. Damit
kommt es zur Zerstörung von Thyreozyten, z.T. unter Mit-
wirkung von Fas und FasL. Freigesetzte zelluläre Auto-
antigene können dabei zur Bildung pathogenetisch irre-
levanter Autoantikörper führen, die in der Diagnostik ge-
nutzt werden.
34.7.4 Transplantatabstoßungen
Allogene Transplantation. Der Ersatz von Organen und
Zellen hat sich in den letzten 50 Jahren zu einem Standard-
verfahren der Medizin entwickelt. Die am häufigsten trans-
plantierten Organe sind neben Cornea und Haut die Niere
und das Knochenmark bzw. die hämatopoietischen CD34-
positiven Stammzellen. Die genetische Beziehung zwischen
genetisch unterschiedlichen Individuen einer Spezies wird
als allogen bezeichnet. Entsprechend ist die Transplantation
von Zellen eines Spenders auf einen genetisch verschie-
denen Empfänger eine allogene Transplantation und be-
wirkt naturgemäß eine Immunantwort des Empfängers.
Sofern Immunzellen des Spenders im Transplantat mitge-
führt werden, kann es zu einer Spender-gegen-Empfän-
ger-Reaktion (Graft-versus-Host, GvH) kommen. Die Im-
Literatur
munantwort richtet sich immer direkt gegen die HLA-
Strukturen und führt zur zytolytischen Zerstörung von
fremden, d.h. allogenen Zellen. Bei der Alloreaktivität
kommt es überwiegend zur direkten Erkennung nichtpro-
zessierter HLA-Moleküle von Antigen-präsentierenden
Zellen (APZ) des Spenders. Wichtige Zielzellen bei Nieren-
transplantationen sind dendritische Zellen. In geringem
Umfang werden prozessierte HLA-Peptide des Spenders
auf APZ des Empfängers erkannt. Der Anteil an T-Zellen,
die an der Alloreaktivität beteiligt sind, kann 2% der gesam-
ten T-Zell-Population betragen. Die immunpathologischen
Effektoren bei Transplantatabstoßungen sind entweder
Antikörper, proinflammatorische Cytokine, zytotoxische
CD8-T-Zellen, z.T. zytotoxische CD4-T-Zellen und IFN-γ-
aktivierte Makrophagen. Das Risiko einer Transplantatab-
stoßung wird reduziert durch die Verwendung HLA-kom-
patibler Organe und Zellen. Dabei spielt die Kompatibilität
im HLA-II-Bereich eine besonders große Rolle. Entspre-
In Kürze
Zu den Erkrankungen des Immunsystems gehören:
4 Immundefekte. Sie werden in primäre und sekun-
däre Defekte unterteilt. Genetisch bedingte, primäre
Immundefekte sind sehr selten und treten wenige
Monate nach der Geburt auf. Die meisten primären
Immundefekte sind kombinierte, d.h. die T- und
B-Zelle betreffende Defekte. Ursachen sekundärer
Defekte sind Viren (AIDS), immunsuppressive oder
zytostatische Therapie, Fehlernährung, Infektions-
und Stoffwechselerkrankungen
4 Allergien. Sie werden in 4 Haupttypen unterteilt. Die
häufigste Allergie ist die vom Typ I (z.B. Asthma, Heu-
schnupfen). Sie ist charakterisiert durch vermehrtes
Auftreten von Allergen-spezifischem IgE, TH2-Cyto-
kinen (IL-4, IL-5, IL-10, IL-9, IL-13), Eosinophilen-Akti-
vierung und Mastzelldegranulation durch Bindung
von IgE über den Fc-Rezeptor. Die Allergie vom Typ IV
ist durch die Wirkung von TH1-Zellen charakterisiert.
TH1-Cytokine aktivieren Makrophagen, die zur Gewe-
beschädigung führen
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1139 34
chend erfolgt bei einer vorgesehenen allogenen Transplan-
tation eine Histokompatibilitätstestung. Dabei werden die
wichtigsten HLA-Allele des Spenders und des Empfängers
erfasst und eine möglichst weitgehende Übereinstimmung
angestrebt. Darüber hinaus wird bei allogenen Transplan-
tationen versucht, die Abstoßungsreaktion durch prophy-
laktische Gabe von Immunsuppressiva, wie Glucocorti-
coiden, Cyclosporin A, FK506 (Takrolimus), Rapamycin
(Sirolimus), Azathioprin oder Mykophenolat zu unter-
drücken. Die Transplantatabstoßung kann hyperakut,
wenige Tage nach der Transplantation erfolgen, wenn Anti-
körper gegen das Organ vorhanden sind. Bei akuten Absto-
ßungen (3 Tage bis 6 Monate) spielen TC-Zellen eine Rolle.
Hier wird versucht, mit hochwirksamen Glucocorticoiden
und Anti-T-Zellantikörpern die Immunantwort zu unter-
drücken. Unter chronischen Abstoßungen versteht man ein
später stattfindendes Rejektionsgeschehen oder den Funk-
tionsverlust des Organs.
4 Autoimmunerkrankungen. Autoimmunität ist eine
normale Eigenschaft des Immunsystems. Ein Bruch der
zentralen und/oder peripheren Toleranz führt zu Auto-
immunkrankheiten. Sie bedingen eine lokale Organzer-
störung (Multiple Sklerose) oder systemische entzünd-
liche Erkrankungen (Rheumatoide Arthritis). Sie sind
HLA-assoziiert. Die Ursache können primär Autoantikör-
per, Immunkomplexe oder T-Zellen sein. Die dominie-
rende T-Zelle ist die TH1-Zelle
4 Transplantatabstoßungen. Sie sind überwiegend die
Folge allogener Immunreaktionen. Der Alloreaktivität
liegt eine direkte Erkennung von nichtprozessierten
HLA-Molekülen auf APZ des Spenders oder prozessier-
ten HLA-Molekülen auf APZ des Empfängers zugrunde.
Effektorzellen sind TC-Zellen und Makrophagen. Im-
munsuppressiva werden prophylaktisch oder therapeu-
tisch bei akuten Abstoßungskrisen eingesetzt
4 Neoplasien des Immunsystems, Leukämien und
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