PHARMACOCINETIQUE

Distribution

PK
administration cible pharmacologique

DISTRIBUTION

Le mdicament est transport par le sang jusqu son site daction:

I. Possibilit dinteractions avec les constituants du sang. II. Diffusion plus au moins rapide vers les tissus et les organes.

DISTRIBUTION: rpercussion thrapeutique

I. Interactions avec les constituants du sang: fixation protique.

Seule la fraction libre dun mdicament est susceptible de diffuser vers lorgane cible et dexercer un effet pharmaco!

DISTRIBUTION: rpercussion thrapeutique

II. Diffusion vers les tissus:

Certains organes disposent de structures limitant la diffusion: - Barrire hmato-encphalique - Barrire foeto-placentaire - Protines defflux: glycoprotines, MRP.

Activit pharmacologique in vitro nest pas une garantie dactivit thrapeutique!

DISTRIBUTION: rpercussion thrapeutique

II. Diffusion vers les tissus: optimisation index thrapeutique

Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa: - L-dopa: lipophile, passe la B.H.E. D atteinte des neurones OK - Toxicit (cardiaque, digestive) lie action priphrique de la dopamine! - Administration dinhibiteur de dopa-dcarboxylase (carbidopa, bensrazide). - Inhibiteur: ne passe pas B.H.E D bloque spcifiquement L-dopa priphrique!

DISTRIBUTION: rpercussion thrapeutique

Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa: L-Dopa

dopa-decarboxylase

dopamine

actif BHE

(-)
L-Dopa
dopa-decarboxylase

dopamine

tox

Carbidopa
L-dopa centrale active, L-dopa priphrique dsactive!

I- DISTRIBUTION DANS LE COMPARTIMENT SANGUIN.

A. FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES Formation d un complexe protine-mdicament. Mdicament sous forme lie et sous forme libre.

Protines concernes : 1- Albumine 2- 1-glycoproteine acide (orosomucode) 3- Globulines , , 4- Lipoproteines

Le complexe mdicament-protines est caractris par:

- La constante daffinit - Le nombre de sites de fixation - Le % de mdicament fix

EXEMPLE: Dtermination de la constante d affinit SI P = [ ] DE LA PROTEINE AU TEMPS T M = [ ] DU MEDICAMENT AU TEMPS T Linteraction protine-mdicament obit la loi daction de masse :

P+M

k1 k2

PM

Ka =

[P M] = Cte D' AFFINITE [P] [M]

Si Po = [ ] TOTALE EN PROTEINE Il est possible de dterminer : r = nbre de moles de mdicament lies par mole de protine.

[P M] r= [Po]

B. CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS EN FONCTION DU % DE LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES

1- mdicaments fortement fixs (> 90%) 2- mdicaments moyennement fixs (30 a 90%) 3- mdicaments faiblement fixs (<30%)

1- MEDICAMENTS FORTEMENT FIXES (> 90%)

Mdicaments acides faibles - Fixation exclusivement l albumine - Fixation rversible - Peu de sites - Saturation et interaction possibles Exemples : - Diurtiques - Barbituriques - Hypocholestrolmiants...

Mdicaments bases faibles - Fixation avec : - lipoprotines - Glycoprotine - -globuline - Fixation rversible - Nombreux sites - Pas de saturation , peu dinteractions Exemples : - -bloquants - Nombreux antidpresseurs...

C. QUIMPLIQUE LA FIXATION PROTEIQUE ?

Seule la forme libre est considre comme active et diffuse vers les tissus!

Forme lie = forme de stockage ou de transport. Toute fluctuation du % en forme libre : Modification de l effet pharmacologique Modification du volume de distribution

Le plus souvent, si forte fixation:

Volume de distribution et index thrapeutique faibles!

Ex: Orosomucode et Taxotre

9 Taxotre (doctaxel): cytotoxique (sein, poumons). 9 Index thrapeutique troit, forte fixation protique. 9 Fixation 1-glycoprotine (orosomucode) 9 Echappement thrapeutique chez certains patients!

Diminution forme libre active? Perte de diffusion vers les tissus tumoraux cible? Mais moins de toxicits chimio-induite?

Ex: Orosomucode et Taxotre

9 Phase II-multicentrique. 9 180 patients, NSCLC. 9 61 ans (43-72) , 118 , 62 . 9 Doctaxel 100 mg/m perfusion courte, toutes les 3 semaines. 9 Suivi des: rponses, survies, toxicits.

Le taux dorosomucode influe til sur l efficacit thrapeutique du Taxotre?

Ex: Orosomucode et Taxotre

Orosomucode leve (>1.85 g/l) Orosomucode faible (<1.11)

9 mois

5 mois

16 mois

The median survival varied from 15.6 months for patients with a low AAG (AAG <= 1.11 grams/liter) to 5.5 months for patients with a high AAG (AAG >= 1.85 grams/liter).

Orosomucode: facteur prdictif de rponse sous Taxotre!

D. FACTEURS QUI INFLUENCENT LA FIXATION PROTEIQUE

Variation de la fixation si : - Fluctuations des concentrations en protines plasmatiques. - Modification de la conformation de lalbumine. - Comptition sur une mme site de fixation

A cause de : 1- lge. 2- toute pathologie modifiant protinmie. 3- les interactions mdicamenteuses.

E- FIXATION AUX ELEMENTS FIGURES.

L importance de cette liaison est apprcie par le rapport rythroplasmatique pour 1 ml de sang:

Qt de Mdicament au niveau des Hmaties /ml de sang Qt de Mdicament au niveau du Plasma

Si rapport > 1, fixation rytrocytaire leve, rle important des hmaties dans le transport du principe actif. Consquences : Dosage partir du sang total (au lieu du plasma) pour dterminer la PK du mdicament!

Peut jouer le rle de rservoir! Ex: patients sous oxaliplatine (Eloxatine). Anticancreux, cytotoxique, cancers digestifs. Oxaliplatine: squestration dans les rythrocytes. Toxicit limitante: neurotoxicit aigu + chronique! Protocoles noadjuvants: chimiothrapie + chirurgie.

neurotox +++ neurotox

Cas de neurotoxicit svre tardive, post-chirurgie! Origine??? Exrse chirurgicale cancer colorectal + mta hpatiques. Chirurgie lourde, risque hmolytique + hmorragique. Hmolyse: relargage doxaliplatine dans lorganisme D neurotox tardive!

II- DISTRIBUTION TISSULAIRE.

Rpartition du mdicament dans l ensemble des tissus et des organes. Impacte sur activit pharmacodynamie (tissu cible). Impacte sur PK + PK/PD! Ex: amiodarone (Cordarone). - Accumulation dans les tissus profonds (muscles, graisses). - Notion de Rservoir! Elimination biliaire pendant 7 mois! - Demi-vie: 28-50 jours! Entretien: prise 5j/7 (fentre thrapeutique). - Persistance de l effet pharmacologique plusieurs semaines aprs arrt de la prise (10-30j) !

A. FACTEURS QUI INFLUENCENT LA DISTRIBUTION TISSULAIRE

1- Fixation aux protines plasmatiques

Facteur limitant de la distribution tissulaire Exemple : Acide salicylique, fixation leve l albumine. Faible distribution tissulaire!

2- Fixation aux tissus.

Souvent plus importante car : Affinit leve pour les protines tissulaires Affinit leve pour les acides nucliques Affinit pour les graisses

Exemple : Imipramine, propranolol fixation leve aux glycoprotines tissulaires Distribution tissulaire importante.

3- Caractristiques physicochimiques du mdicament - Ex: molcules lipophiles se concentrent dans les masses grasses.

pentobarbital

thiopental

Anesthsie Anesthsiegnrale gnrale Longue dure Longue dure

Anesthsie Anesthsiegnrale gnrale Rapide, Rapide,brve brve

Liposoluble +

Liposoluble +++

3- Caractristiques physicochimiques du mdicament

pentobarbital

thiopental

Anesthsie Anesthsiegnrale gnrale Longue dure Longue dure

Anesthsie Anesthsiegnrale gnrale Rapide, Rapide,brve brve

diffusion lente dans le SNC

diffusion rapide, gradient de concentration D limination rapide du cerveau!

4- Vascularisation, irrigation des tissus et des organes - Atteinte de lorgane cible dpendante du niveau de vascularisation! - Influence de certaines pathologies cardio-vasculaires. - Peut-tre mis profit en oncologie: dfauts de vasculature tumorale! - Ciblage passif.

 EPR effect: Enhanced Permeability Retention .

Disruptions dans la vasculature Disruptions dans la vasculature par chimiotactisme tumoral par chimiotactisme tumoral

Fenestrations 100 nm Fenestrations 100 nm

Nanoparticules << 100 nm Nanoparticules 100 nm ne diffusent qu proximit ne diffusent qu proximit des tumeurs! des tumeurs!

5- Rgulations des transporteurs

- Atteinte de lorgane cible dpendante de lexpression de transporteurs membranaires! - Diffusion facilite (transporteurs nuclotidiques quilibratifs, ex: hENT1, 2) - Transport actif (transporteurs nuclotidiques concentratifs, ex: hCNT1, 2) - Pompes efflux (ex: MRP) - Il existe des drgulations gntiques impactant sur lexpression des protines de transport/efflux! - Dfaut de distribution vers lorgane cible peut tre lorigine dun chappement thrapeutique!

5- Rgulations des transporteurs - Ex: Survie sous gemcitabine en fonction de lexpression dhENT1 et hCNT3.

Marchal R et al. Clin Cancer Res 2009;15:2913-2919

2009 by American Association for Cancer Research

6- Affinits particulires

Forte concentration de la plupart des mdicaments au niveau hpatique ( cause de l intense activit mtabolique + vascularisation + localisation)

Ractions chimiques entre certains tissus et certains mdicaments

7- Comment amliorer la distribution?

- Vectorisation mdicamenteuse

Ex: liposomes 2 et 3 gnration: pegylation, ciblage actif (MoAB, protines de fusion). Ex: IFN pgyls (Vivafron-peg): distribution ++, t1/2 x10! Application Applicationdes desnanotechnologies nanotechnologiesaux auxsciences sciencespharma: pharma: Nanomdecine Nanomdecine

EN RESUME

BONNE DISTRIBUTION TISSULAIRE SI :

Faible liaison aux protines plasmatiques Forte affinit pour les tissus Forte proportion de forme non ionise Liposolubilit leve Bonne irrigation des tissus ou des organes concerns

III- VOLUME DE DISTRIBUTION

= Permet de quantifier la rpartition du mdicament dans lorganisme .

A. VOLUME DE DISTRIBUTION INITIAL

= Rapport entre la dose administre par i.V. ou i.A. et la concentration plasmatique ou sanguine du mdicament extrapole au temps 0 .

Dose V= Co
EN L OU L/kg

B. VOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION

= A l tat d quilibre, se dfini comme une cste de proportionnalit entre la quantit de mdicament dans l organisme et la concentration mesure dans le milieu de rfrence choisi.

Qte DE MEDICAMENT DANS L' ORGANISME V= [ ] DU MEDICAMENT DANS LE PLASMA

REPOSE SUR LE PRINCIPE DE DILUTION D UNE MOLECULE DANS L ORGANISME.

QUANTITE DE PRODUIT 10 mg

V ?

DOSAGE = 10 mg/L DONC :

10 V= = 1L 10

QUANTITE DE PRODUIT 10 mg

V ?

DOSAGE = 1 ug/L DONC :

10 V = -3 = 10 000 L 10

Trs grandes variations du volume de distribution (Vd) :

Vd (l/kg)

compartiment de distribution

Exemples Hparines Insuline Phnylbutazone Warfarine Aspirine Thophyline Atnolol Pnicilline Ethanol Paractamol Indomtacine Morphine Propanolol Imipramine

0,05

Plasma

0,2

Eau Extracellulaire

0,55

Eau Totale

>2

Stockage Tissulaire

VOLUME DE DISTRIBUTION = VOLUME VIRTUEL

Pas de correspondance physiologique!

Si Vd lev : Distribution importante Rpartition ??????????

Au-del de Vd >1 L/kg: capacit de diffusion importante!

C. FACTEURS QUI MODIFIENT LE VOLUME DE DISTRIBUTION

1- Etats physiologiques
- ge (nouveaux ns: moindre liaison, personnes ges: hypoalbuminmie...) - grossesse - corpulence (modification ratio masse grasse, moindre distribution des molcules polaires!).

2- Etats pathologiques
- Insuffisance hpatique (hypoalbuminmie) - Insuffisance rnale (baisse capacit de fixation, hypoalbuminmie) - Autres pathologies: arthrite rhumatode, tats post-op, syndromes inflammatoires aigs...