WHO/CDS/GBUI/2000.1 Distr.

: General Original: English

Infection Mycobacterium ulcerans

Ulcre de Buruli

Edit par Le Docteur Kingsley Asiedu Le Docteur Robert Scherpbier Le Docteur Mario Raviglione

Organisation mondiale de la Sant

Iniative mondiale contre lulcre de Buruli

Lulcre de Buruli touche surtout les personnes dmunies vivant prs des rivires et marcages. (Photo : Augustin Gudnon)

Ce document a t publi avec la contribution de lAssociation Franaise Raoul Follereau et de la Fondation Nippone.

WHO/CDS/CPE/GBUI/2000.1 Distr.: Gnrale Original : Anglais

Ulcre de Buruli
Infection Mycobacterium ulcerans
Edit par : Le Docteur Kingsley Asiedu Le Docteur Robert Scherpbier Le Docteur Mario Raviglione

Organisation mondiale de la Sant

Initiative mondiale contre lulcre de Buruli

Copyright Organisation mondiale de la Sant (2000) Ce document nest pas une publication officielle de lOrganisation mondiale de la Sant (OMS) et tous les droits y affrents sont rservs par lOrganisation. Sil peut tre comment, rsum, reproduit ou traduit, partiellement ou en totalit, il ne saurait cependant ltre pour la vente ou des fins commerciales. Les opinions exprimes dans les documents par des auteurs cits nommment nengagent que lesdits auteurs. Dessinatrice : Nadine Brun

Liste des personnes ayant contribu la rdaction du prsent ouvrage

Dr Pius Agbenorku, Department of Plastic Surgery, School of Medical Sciences, Kumasi, Ghana. Dr George Amofah, Public Health Division, Ministry of Health, Accra, Ghana. Dr Kingsley Asiedu, Maladies transmissibles, Organisation mondiale de la Sant, Genve, Suisse. M. Karim Chemlal, Dpartement de Microbiologie, Institut de Mdecine Tropicale, Anvers, Belgique. Dr Karen Dobos, Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgie, Etats-Unis dAmrique. Dr Samuel Etuaful, St Martins Catholic Hospital, Agroyesum, Ghana. Dr Mark Evans, Division of Infectious Diseases, St Georges Hospital Medical School, Londres, Royaume-Uni. Dr Kathleen George, Cell Biology, Rocky Mountain Laboratories, Hamilton, Montana, Etats-Unis dAmrique. Professeur Jacques Grosset, Bactriologie et Hygine, Facult de Mdecine, PitiSalptrire, Paris, France. Dr Augustin Gudnon, Dermato-Vnrologue, Cotonou, Bnin. Dr John Hayman, Department of Pathology, Box Hill Hospital, Victoria, Australie. Professeur Jean Marie Kanga, Centre de Dermatologie, Hpital universitaire de Treichville, Abidjan, Cte dIvoire. Dr C. Harold King, Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Emory University School of Medicine, Atlanta, Gorgie, Etats-Unis dAmrique. Dr Wayne Meyers, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC, Etats-Unis dAmrique. Dr Eugne Nyarko, Bureau rgional de lOMS pour lAfrique, Harare, Zimbabwe. Professeur Franoise Portaels, Departement de Microbiologie, Institut de Mdecine Tropicale, Anvers, Belgique. Dr Mario Raviglione, Maladies transmissibles, Organisation mondiale de la Sant, Genve, Suisse. Dr Robert Scherpbier, Maladies transmissibles, Organisation mondiale de la Sant, Genve, Suisse. Dr Pam Small, Cell Biology, Rocky Mountain Laboratories, Hamilton, Montana, Etats-Unis dAmrique. Dr Tim Stinear, Department of Microbiology, Monash University, Melbourne, Australie. Dr Jordan Tappero, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Gorgie, Etats-Unis dAmrique. Dr Napo Tignokpa, Centre de Dermatologie, Programme de la Lpre, Lom, Togo. Dr Mark Wansbrough-Jones, Division of Infectious Diseases, St Georges Hospital Medical School, Londres, Royaume-Uni.

Remerciements
LInitiative mondiale contre lUlcre de Buruli reoit des fonds de la Fondation Nippone, Tokyo (Japon). Ce projet naurait pas pu connatre le succs sans lappui direct des organisations non gouvernementales aux pays dendmie, lengagement politique des dirigeants des pays touchs et la coopration de leurs ministres de la sant. Nous remercions beaucoup le Dr Frank Theakston, du Bureau rgional de lOMS pour lEurope Copenhague, et le Professeur Franoise Portaels, de lInstitut de Mdecine Tropicale Anvers, pour leurs observations. Nos remerciements chaleureux vont galement au traducteur de ce document, Mr Jean-Pierre Brusselars, tous ceux qui ont apport leur contribution cette monographie et ceux qui ont fourni des photographies, sans oublier le travail de secrtariat de Stphanie Jourdan, Sylvie Lamy Quique et Jeanette Dadzie.

Table des matires

Chapitres
Rsum dorientation Chapitre 1. Introduction Chapitre 2. Epidmiologie Chapitre 3. Microbiologie fondamentale Chapitre 4. Immunologie Chapitre 5. Techniques modernes de diagnostic Chapitre 6. Toxine Chapitre 7. Pathologie Chapitre 8. Manifestations cliniques et traitement Chapitre 9. Prvention, surveillance et lutte Chapitre 10. Rpercussions conomiques et sociales Chapitre 11. Coordination de la recherche Rfrences 1 5 8 13 17 21 31 35 37 49 57 61 63

Tableaux
Tableau 1. Rgions et pays o des cas dulcre de Buruli ont t rapports (non publi) Tableau 2. Techniques dempreintes utilises pour M. ulcerans (non publi, Franoise Portaels) Tableau 3. Organisation des services de laboratoire (Rapport de Yamoussoukro) Tableau 4. Classification clinique (CC) propose pour la prise en charge dulcre de Buruli Tableau 5. Dpistage et prise en charge de lulcre de Buruli Tableau 6. Elaboration de programmes de lutte nationaux (non publi)

Figures
Fig. 1. Fig. 2. Fig. 3. Fig. 4. Fig. 5. Carte dAfrique montrant la rpartition gographique de lulcre de Buruli avant et aprs 1980 (Franoise Portaels) Carte du monde montrant la rpartition gographique de lulcre de Buruli Etudes srologiques prliminaires pour le diagnostic de lulcre de Buruli La mycolactone, une toxine polyktidique responsable des destructions tissulaires dans lulcre de Buruli (publi dans Science, 1999) Rpartition des cots de traitement (publi dans lAmerican Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 1998)

Fig. A5.1a. Situation de luclre de Buruli en Cte dIvoire Fig. A5.1b,c.Carte de la Cte dIvoire montrant la rpartition gographique de lulcre de Buruli en 1989 et 1997 Fig. A5.2a. Situation de lulcre de Buruli au Bnin. Rpartition des nouveaux cas entre 1989 et 1998 Zangnanado Fig. A5.2b,c. Carte du Bnin montrant la rpartition de lulcre de Buruli en 1989 et 1997

Planches
Planche 1. Coloration Ziehl-Neelsen dun frottis prlev sur un ulcre de Buruli montrant des bacilles acido-alcoolorsistants extracellulaires (Photo: Wayne Meyers) Planche 2. Panniculite (Photo: Wayne Meyers) Planche 3. Cellules fantmes et vascularite (Photo: Wayne Meyers) Planche 4. Echantillon de biopsie prlev sur le bord dun ulcre prsentant un creusement du derme et une ncrose massive de lpiderme, du derme, de lhypoderme et de laponvrose (Photo: Wayne Meyers) Planche 5. Bords creuss dun ulcre de Buruli. Observer la base ncrose caractristique de couleur blanc-jauntre (aspect cotoneux) (Photo: John Hayman) Planche 6. Adnopathie lie un ulcre de Buruli. Le parenchyme du ganglion se ncrose et la glande est envahie par de nombreux bacilles acido-alcoolorsistants (Photo: Wayne Meyers)

Planche 7. Radiographie du pied montrant la destruction de los. Observer latteinte de la face dorsale du pied par lulcre de Buruli (Photo: Wayne Meyers & Battista Priuli) Planche 8. Une papule (Photo: John Hayman) Planche 9. Un nodule (Photo: Mark Evans) Planche 10. Plaque (Photo: Mark Evans) Planche 11. Plaque (Photo: Kingsley Asiedu) Planche 12. Oedme non-ulcratif (Photo: Samuel Etuaful) Planche 13. Oedme ulcratif (Photo: Kingsley Asiedu) Planche 14. Lsion ulcrative (Photo: John Hayman) Planche 15. Lsion ulcrative (Photo: Roger Pradinaud) Planche 16. Lsion ulcrative (Photo: Augustin Gudnon) Planche 17. Lsion ulcrative (Photo: Roger Pradinaud) Planche 18. Lsion ulcrative (Photo: Mark Evans) Planche 19. Lsion ulcrative (Photo: Mark Evans) Planche 20. Lsion ulcrative (Photo: John Hayman) Planche 21. Lsion ulcrative (Photo: Kingsley Asiedu) Planche 22. Lsion ulcrative (Photo: Marco Pirovano) Planche 23. Lsion ulcrative (Photo: Marco Pirovano) Planche 24. Lsion ulcrative (Photo: John Hayman) Planche 25. Lsion ulcrative (Photo: Programme national de lutte contre lulcre de Buruli, Cte dIvoire) Planche 26. Squelle de lulcre (Photo: Augustin Gudnon) Planche 27. Squelle de lulcre (Photo: Wayne Meyers) Planche 28. Squelle de lulcre (Photo: Wayne Meyers) Planche 29. Squelle de lulcre (Photo: Kingsley Asiedu) Planche 30. Squelle de lulcre (Photo: Kingsley Asiedu)

Planche 31. Squelle de lulcre (Photo: Kingsley Asiedu) Planche 32. Groupe de patients atteints par lulcre de Buruli en Papouasie-NouvelleGuine (Photo: John Hayman) Planche 33. Ulcre de Buruli guri aprs excision tendue et greffe cutane (Photo: Mark Evans) Planche 34. Application de la chaleur pour traiter lulcre de Buruli (Photo: John Hayman) Planche 35. Excision dun nodule (Photo: Franoise Portaels) Planche 36. Excision dune lsion un stade ulcratif prcoce (Photo: Roger Pradinaud) Planche 37. Ulcre phagdnique tropical (Photo: Wayne Meyers) Planche 38. Coloration de Warthin-Starry dun exsudat provenant dun ulcre tropical phagdnique et montrant une flore de fusospirochtes (Photo: AFIP) Planche 39. Ulcre de diphtrie cutane (Photo: AFIP) Planche 40. Actinomycose dune jambe (Photo: Ken Wagner) Planche 41. Stomatite gangrneuse (noma) chez un enfant (Photo: AFIP) Planche 42. Abcs froid ulcr provoqu par Mycobacterium abscessus (Photo: Daniel Fountain) Planche 43. Bacilles acido-alcoolorsistants dans une lsion provoque par M. abscessus (Photo: AFIP) Planche 44. Scrofuloderme chez un patient atteint de tuberculose (Photo: Peter Kern) Planche 45. Phycomycose sous-cutane (Photo: Leo Lanoie) Planche 46. Vue microscopique dune phycomycose sous-cutane (Photo: AFIP) Planche 47. Ulcre chronique provoqu par une leishmaniose (Photo: Antonio Lauro Coscina) Planche 48. Frottis cutans prlevs sur une lsion et montrant des amastigotes intracellulaires typiques de la leishmaniose (Photo: AFIP) Planche 49. Nodule donchocercose (Photo: Dan Connor) Planche 50. Pian, lsion cause par Treponema pertenue (Photo: John Hayman)

Annexes
Annexe 1. Recommandations et projet de plan de travail pour la premire runion du Groupe consultatif spcial de lOMS pour lulcre de Buruli, Genve (Suisse), du 16 au 18 Fvrier 1998. Rapport de la premire Confrence internationale sur la lutte et la recherche relatives lulcre de Buruli Yamoussoukro (Cte dIvoire), du 6 au 8 Juillet 1998 Dclaration de Yamoussoukro sur lulcre de Buruli Rsolution finale de la Confrence internationale sur la lutte et la recherche relatives lulcre de Buruli, Yamoussoukro (Cte dIvoire), du 6 au 8 Juillet 1998 Rapports des valuations dans les pays Membres du groupe consultatif spcial de lOMS sur lulcre de Buruli Formulaires denregistrement et de notification des cas dulcre de Buruli Rsum des normes de surveillance pour lulcre de Buruli Plateaux chirurgicaux et matriel pour les interventions mineures et les greffes cutanes

Annexe 2.

Annexe 3. Annexe 4.

Annexe 5. Annexe 6. Annexe 7. Annexe 8. Annexe 9.

Il est possible dviter des cots abordables les troubles et les dcs provoqus par de nombreuses maladies infectieuses, parmi lesquelles lulcre de Buruli. Pourtant, au cours des dernires annes, cette affection sest rpandue dans de nouvelles populations en entranant une charge de morbidit importante dans un nombre croissant de pays et de communauts. Depuis 1998, lInitiative mondiale de lOMS contre lUlcre de Buruli apporte un cadre la politique, la recherche et lappui en matire de lutte contre cette maladie. Nous avons montr que le traitement et le dpistage prcoces permettent dviter un cot abordable les consquences srieuses de cette affection. En nous associant avec les autres programmes de lutte contre les maladies transmissibles, nous visons utiliser efficacement les ressources existantes et renforcer les services de sant, afin que les patients bnficient le plus tt possible dinterventions efficaces. Le prsent document rsume les informations dont nous disposons ce jour au niveau mondial sur lulcre de Buruli. Une tche importante incombe ceux qui le reoivent: les responsabilits quils assument dans leurs socits leur permettent en effet de jouer un rle dcisif dans la lutte contre cette maladie de plus en plus courante. Dr Gro Harlem Brundtland Directeur gnral Organisation mondiale de la Sant

Rsum dorientation
Le prsent livre, destin la communaut mdicale et scientifique et au public en gnral, a pour objectif de donner un aperu de lulcre de Buruli (infection Mycobacterium ulcerans). Ces dernires annes, des cas ont t notifis en nombre croissant en Afrique de lOuest (Bnin, Burkina Faso, Cte dIvoire, Ghana, Guine, Libria, Togo), en Australie, en Guyane franaise et en Papouasie-Nouvelle-Guine. Reconnaissant la propagation croissante de cette maladie, le Directeur gnral en exercice de lOrganisation mondiale de la Sant (OMS), le Dr Hiroshi Nakajima, a annonc, lors de sa visite en Cte dIvoire en 1997, que lOMS allait susciter une action internationale pour soccuper de cette maladie. En consquence, elle a cr au dbut de 1998 lInitiative mondiale contre lulcre de Buruli (GBUI) dans le but: daider reconnatre lulcre de Buruli comme un problme de sant et de dveloppement; de plaider pour lappui apporter aux pays dendmie; de chercher tablir des partenariats pour la lutte et la recherche et de coordonner au niveau mondial les efforts de lutte et de recherche.

Quest-ce que lulcre de Buruli

Il sagit dune affection cutane provoque par Mycobacterium ulcerans, bactrie de la mme famille que celles responsables de la tuberculose et de la lpre. Il commence habituellement par un nodule ou une papule cutane indolore qui, en labsence de traitement, volue vers une ulcration massive de la peau. Ce sont souvent les extrmits qui sont touches. Lantibiothrapie stant rvle dcevante jusque l, la chirurgie est devenue dsormais le traitement de choix.

Charge de morbidit
En nombre de cas, lulcre de Buruli est probablement, aprs la tuberculose et la lpre, la troisime affection mycobactrienne la plus courante chez le sujet immunocomptent. Toutefois, cause du manque de donnes prcises, on ne connat pas entirement la charge de morbidit au niveau mondial et dans les pays. Actuellement, dans certaines rgions du Bnin et de la Cte dIvoire, le nombre des cas pourrait tre plus lev que pour la tuberculose et la lpre. En Cte dIvoire, plus de 5000 cas ont t notifis depuis 1995. Dans certaines communauts du pays, la proportion de la population touche par lulcre de Buruli peut atteindre 16%. Au Ghana, 22% de la population dune communaut souffrait de cette maladie. Une enqute dans des districts dendmie (106 560 habitants) au Ghana a abouti une estimation de la prvalence 3,19 pour 1000.

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Le plus souvent, la maladie frappe les habitants dmunis dans les zones rurales loignes o laccs aux soins est limit. Elle survient frquemment proximit immdiate de nappes deau stagnante ou scoulant lentement. Elle touche tous les groupes dges, mais plus particulirement les enfants de moins de 15 ans. Aucun groupe racial ou socio-conomique nest labri. Il est intressant de constater que linfection VIH ne constitue pas un facteur de risque. A ce jour, le mode de transmission nest pas compltement lucid. Le micro-organisme pntre vraisemblablement dans lorganisme par lintermdiaire de petites lsions cutanes partir de sols, deau ou de vgtation contamins. Certains faits observs rcemment laissent penser que, dans certains cas, des insectes pourraient tre impliqus dans la transmission. La transmission dune personne lautre serait galement possible, sans quon nait pu le confirmer pour linstant.

Stratgie de lutte
Stratgie de lutte prne actuellement par GBUI: q ducation sanitaire dans les communauts les plus touches; q adoption de matriel ducatif adapt aux besoins des pays; q surveillance base communautaire passant par la formation du personnel de sant afin de dvelopper la dtection prcoce et la rapidit du transfert des malades pour le traitement, en collaboration avec dautres programmes de lutte, contre la lpre ou la dracunculose par exemple. q renforcement de la capacit de soins dans les zones dendmie en amliorant les installations pour pratiquer la chirurgie et les analyses de laboratoires; q radaptation des sujets souffrant dj de dformations entranes par la maladie.

Travail de lOMS dans le domaine de lulcre de Buruli

A la suite dun certain nombre de consultations avec des spcialistes mondiaux, lOMS coordonne dsormais laction en matire de recherche et de lutte contre lulcre de Buruli. Ce rle de leader est ncessaire si lon veut aboutir une action efficace et cible. Principaux vnements depuis la cration de GBUI par lOMS en 1998: 1. Un premier groupe de travail spcial sest runi en fvrier 1998. Plus tard, un comit consultatif regroupant 16 spcialistes a t cr. Ce comit rassemble des autorits mondiales en matire dulcre de Buruli et des reprsentants des pays dendmie. La plupart des membres, de mme que dautres experts choisis, ont contribu cette monographie. La premire Confrence internationale sur la lutte et la recherche relatives lulcre de Buruli sest tenue Yamoussoukro (Cte dIvoire), du 6 au 8 juillet 1998, et a eu pour rsultat une sensibilisation accrue cette maladie. Trois Chefs dEtat et le Directeur gnral de lOMS y ont sign la Dclaration de Yamoussoukro sur lulcre de Buruli. On trouvera lAnnexe 2 le rapport de cette confrence. Des progrs ont t raliss dans la sensibilisation limportance de lulcre de Buruli. Il faut nanmoins poursuivre les efforts dans ce domaine, de nombreux aspects de la maladie restant encore inconnus. A cet gard, la cration dun nouveau site Internet (www.who.int/gtb-buruli) contribuera fournir cette infor-

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mation trs ncessaire. LOMS a imprim ses premires brochures ducatives en anglais et en franais lintention des personnes travaillant dans les districts et les villages; elles sont en cours de distribution dans les pays dendmie. Des valuations nationales ont t menes au Bnin, en Cte dIvoire, au Ghana et au Togo entre mars et juillet 1998, dans le but de comprendre le problme et de discuter de limportance de lulcre de Buruli avec les diverses autorits. Ceci a incit les pays prendre les mesures ncessaires pour combattre cette maladie. En consquence, le Bnin, la Cte dIvoire et le Ghana ont instaur des programmes cibls. Le Groupe consultatif spcial de lOMS, en collaboration avec des spcialistes du monde entier, a labor des dfinitions de cas standardises, des formulaires pour la surveillance et la prise en charge clinique des patients et des principes directeurs pour le traitement et le transfert des malades. Un groupe de travail scientifique de lOMS, rassemblant 40 spcialistes mondiaux de la maladie et sappelant Equipe internationale pour ltude de Mycobacterium ulcerans (IMuST: International Mycobacterium ulcerans Study Team), a t cr en collaboration avec le Dr John Hayman du Box Hill Hospital, en Australie. LIMuST cherche dvelopper des activits de lutte et de recherche et coordonner les efforts contre lulcre de Buruli dans le monde. Des centres collaborateurs vont bientt tre crs dans certaines des institutions internationales de recherche, dans le but dappuyer les travaux en facilitant lchange de matriels et en concourant aux activits de formation. Le Groupe consultatif spcial et lIMuST ont identifi des domaines prioritaires de recherche en fonction de leurs rpercussions potentielles sur la lutte contre la maladie: q tapes oprationnelles dans la mise en uvre des mesures de lutte adaptes; q mode(s) de transmission; q modifications de lenvironnement favorisant lapparition de la maladie; q enqutes pour dterminer la charge de morbidit; q mthodes rapides de diagnostic, de faon pouvoir dceler la prsence de linfection avant lapparition des symptmes lorsquon disposera de mdicaments efficaces; q activit des mdicaments anti-infectieux sur M. ulcerans, en commenant par des modles animaux et en passant ensuite aux essais cliniques.

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7. 8.

Activits dans les pays

Lun des principaux objectifs de la lutte contre lulcre de Buruli consiste renforcer les services sanitaires en gnral et les services de chirurgie en particulier, de faon ce que les patients requrant une intervention puissent accder des soins de qualit. Il faut donner une formation suffisante aux professionnels de sant dans les domaines de la chirurgie, de la physiothrapie, de la pathologie, de la microbiologie et de lpidmiologie. Les pays dendmie verront ainsi augmenter leur capacit de soins bien audel du traitement des cas dulcre de Buruli.

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Activits des organisations non gouvernementales (ONG) et dautres organismes
La campagne de GBUI en faveur des pays dendmie a abouti des rsultats concrets. Des ONG comme lANESVAD (Espagne), lAssociation Franaise Raoul Follereau, lAssociazione Italiana Amici di Raoul Follereau(Italie) ; la Catriona Hargreaves Charitable Trust de Londres; la Fondation Luxembourgeoise Raoul Follereau; lHumanitarian Aid Relief Team, Provo, Utah (Etats-Unis dAmrique); Mdecins sans Frontires (Luxembourg) et la Fondation commmorative Sasakawa pour la Sant (Japon) fournissent une aide directe certains pays dendmie comme le Bnin, la Cte dIvoire ou le Ghana. La Coopration belge (DGCI) appuie les actions de lutte au Bnin. La Fondation Damien (Belgique), soutient les travaux de recherche sur lulcre de Buruli lInstitut de Mdecine tropicale dAnvers (Belgique). Le gouvernement japonais a financ, par lintermdiaire de ses ambassades en Cte dIvoire et au Ghana, la construction dun bloc opratoire au Centre de Sant Saint Michel Zoukougbeu (Cte dIvoire) et de services de soins au Centre de Sant dAmasaman (Ghana). Pharmaciens sans Frontires (France) fournit du matriel et des produits au Centre de Sant Saint Michel de Zoukougbeu.

Conclusions
1. 2. Actuellement les meilleures interventions disponibles consistent dpister et traiter rapidement par la chirurgie les cas, jusqu ce que dautres moyens de prvention et de traitement puissent tre dcouverts. Le renforcement des services de sant gnraux dans les zones dmunies est une mesure essentielle pour lutter contre lulcre de Buruli. Il sagit damliorer lducation sanitaire des communauts dans les rgions dendmie, de former les agents de sant reconnatre rapidement la maladie et de moderniser les services de chirurgie pour pratiquer rapidement des interventions curatives. Il est urgent de faire des recherches dans les domaines pouvant donner une meilleure comprhension des modalits de transmission, de la prvention et du traitement.

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Chapitre 1 Introduction
Dr Kingsley Asiedu et Pr. Franoise Portaels
En dcembre 1997, loccasion de sa visite en Cte dIvoire, le Directeur gnral de lOrganisation mondiale de la Sant (OMS) en exercice, le Dr Hiroshi Nakajima, a annonc le dploiement dune coalition internationale pour lutter contre lulcre de Buruli (1). A la suite de cette dcision, un groupe de travail spcial sur lulcre de Buruli, mis en place par lOMS, sest runi en fvrier 1998 pour examiner les connaissances dalors sur la maladie et proposer un plan daction pour trouver un traitement efficace, lutter contre cette affection et effectuer des recherches. On trouvera en Annexe 1 les recommandations de ce groupe spcial et le plan daction quil a propos. Ces dernires annes, lulcre de Buruli est apparu comme une cause de plus en plus importante de morbidit dans le monde entier, en partie cause des modifications de lenvironnement. En Australie, on lappelle couramment lulcre de Bairnsdale. Le nom de Buruli provient du district du mme nom en Ouganda o lon a observ pour la premire fois un grand nombre de cas, la fin des annes 1960 et au dbut des annes 1970. Plus rcemment, on a notifi un nombre croissant de cas en Afrique de louest [Bnin (24), Burkina Faso (5), Cte dIvoire (6, 7, Kanga JM, donnes non publies, 1998), Ghana (810), Guine (Sagno M, Portaels F, donnes non publies, 1995), Libria (11, 12) et Togo (13, Tignokpa N, Priuli GB, donnes non publies, 1998)] et en Australie (14, 15). Outre le nombre de cas, lextension gographique sest aussi accrue dans ces pays.

Manifestations cliniques et traitement

Lulcre de Buruli commence par un nodule ou une papule intradermique indolore, mais qui provoque frquemment des dmangeaisons, ce qui nempche pas le patient de souvent lignorer. En raison de la nature indolore de la maladie, la premire consultation vient souvent trs tard. En labsence de traitement, ce nodule volue frquemment vers une ulcration cutane massive, suivie par des complications invalidantes comme des dformations par contracture, lamputation de membres, la perte dorganes (il, seins, organes gnitaux). Quelques dcs imputables des septicmies, au ttanos ou des hmorragies ont t signals. Un nombre croissant dinfections osseuses qui compliquent la prise en charge des cas a galement t notifi. Elles pourraient rsulter dune propagation directe partir de la lsion dermique proximit ou dune dissmination hmatogne. La destruction des tissus est provoque par une toxine produite par le micro-organisme et lon a rcemment dtermin la nature chimique des toxines ventuelles (16, 17). La chirurgie constitue actuellement le traitement de choix mais, dans la plupart des zones dendmie dans les pays en dveloppement, il est rare de disposer dinstallations satisfaisantes pour la pratiquer. Par consquent, lhospitalisation est en gnral longue: la dure moyenne est de 3 mois mais elle peut atteindre 18 mois ou plus. Malheureusement, le traitement antibiotique sest rvl dcevant et de nouveaux travaux de recherche sur lefficacit des mdicaments sont ncessaires notamment cause des problmes infectieux lis au traitement chirurgical.

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Compte tenu du nombre croissant de cas et des complications qui sassocient cette maladie, lulcre de Buruli pourrait avoir long terme des rpercussions socio-conomiques importantes sur lconomie rurale (10). A cause de la nature chirurgicale du traitement, cette affection est susceptible de srieusement remettre en question lutilisation efficace des ressources de sant, qui sont limites dans les pays dendmie. Les cas prsentant des complications requirent une hospitalisation prolonge et des ressources importantes compar dautres maladies. Il est clair que la prcocit du diagnostic et lamlioration du traitement peuvent diminuer lampleur de ces complications.

Aperu historique
Lulcre de Buruli est, aprs la tuberculose est la lpre, la troisime affection mycobactrienne la plus courante chez le sujet immunocomptent (13). Cest MacCallum qui a dcrit pour la premire fois lagent causal en dcouvrant des bacilles acidoalcoolorsistants dans une biopsie prleve partir dun ulcre de la jambe chez un enfant de Bairnsdale (Australie) en 1940 et qui a publi la premire description clinique de cette nouvelle infection mycobactrienne en 1948 (18). Toutefois, cette maladie tait dj connue en Afrique avant 1948. Sir Robert Cook avait dcrit en 1897 des ulcres tendus, provoqus presque certainement par M. ulcerans. De 1923 1935, Kleinschmidt, mdecin missionnaire dans le nord-est du Congo, a lui aussi observ des lsions cutanes bords creuss contenant de nombreux bacilles acido-alcoolorsistants (19). En Afrique, on peut considrer quil y a eu principalement deux priodes dans lhistoire de lulcre de Buruli: avant 1980 et aprs (voir Fig. 1). Avant 1980, de nombreuses publications importantes ont t faites sur la maladie dans plusieurs pays dAfrique: le Cameroun, le Gabon, le Ghana, le Nigria, lOuganda et la Rpublique dmocratique du Congo. Au Kenya, en Rpublique centrafricaine, en Rpublique-Unie de Tanzanie et au Soudan, il y a eu des cas suspects qui nont jamais t confirms. LOuganda et la Rpublique dmocratique du Congo ont apport les contributions les plus importantes. Le Groupe ougandais de Buruli a tudi de manire approfondie les aspects clinicopathologiques et pidmiologiques de la maladie et a choisi le terme ulcre de Buruli en raison du grand nombre de cas dtects tout dabord dans le district de Buruli, prs du lac Kyoga (20). Plusieurs articles ont repris en dtail les donnes (2123). Janssens en 1972 (21) et Meyers en 1974 (19) ont rsum les informations sur cette pathologie en Rpublique dmocratique du Congo. Aprs 1980, de nouveaux foyers sont apparus en Afrique occidentale et lon signale dsormais une augmentation importante de lincidence dans plusieurs pays de cette rgion, notamment le Bnin, la Cte dIvoire et le Ghana. On a dcouvert rcemment de nouveaux foyers en Angola (24), au Burkina Faso (5), en Guine (Sagno M, Portaels F, donnes non publies, 1995) et au Togo (13, Tignokpa N, Priuli GB, donnes non publies, 1998).

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La confrence de Yamoussoukro et lavenir de la recherche et de la lutte contre lulcre de Buruli
Compte tenu de la propagation croissante, des rpercussions de lulcre de Buruli et de lindiffrence gnrale, lOMS, en collaboration avec le Gouvernement de la Cte dIvoire, la Fondation commmorative Sasakawa pour la Sant (Japon), lAssociation Franaise Raoul Follereau, la Fondation Damien (Belgique) et lHumanitarian Aid Relief Team de Provo dans lUtah (Etats-Unis dAmrique), a organis Yamoussoukro (Cte dIvoire), en juillet 1998, la premire Confrence internationale sur la lutte et la recherche relatives lulcre de Buruli (25). On trouvera en Annexe 2 plus de dtails sur cette confrence. La signature de la Dclaration de Yamoussoukro sur lulcre de Buruli (voir Annexe 3) par les Prsidents du Bnin, de la Cte dIvoire, du Ghana et par le Directeur gnral de lOMS a stimul lensemble des participants et engendr lespoir que cette proclamation allait tre suivie daction. Cette dclaration a galement servi soutenir les efforts de lOMS pour combattre la maladie. La rsolution finale de la Confrence (voir Annexe 4) appelle les pays dendmie procurer gratuitement le traitement aux personnes souffrant de cette maladie, comme cest dj le cas pour la tuberculose et la lpre, et la communaut internationale aider les pays dendmie lutter contre cette pathologie.

Chapitre 2 Epidmiologie
Dr John Hayman et Dr Kingsley Asiedu Modifications de lenvironnement
Dans de nombreuses rgions, les infections M. ulcerans ne sont apparues quaprs des perturbations cologiques importantes. Le premier document dcrivant la maladie, publi en 1948, rapporte que les premiers patients se sont prsents dans le district de Bairnsdale (Australie) en 1939 (18). Or, ce district a souffert en dcembre 1935 des pires inondations jamais enregistres: les liaisons routires et ferroviaires avaient t coupes et les proprits avaient subi des dgts considrables. En Ouganda, Barker a tudi les cas dinfection M. ulcerans dans le district de Busoga, sur la rive orientale du Nil Victoria, au nord du Lac Victoria (26). Aucun cas ny avait t enregistr jusquen 1965, bien que la maladie ait dj t prsente dans dautres rgions du pays. Barker partit du principe que cette flambe tait lie aux inondations sans prcdent autour des lacs de lOuganda entre 1962 et 1964 cause de labondance des prcipitations. Au Nigria, les infections sont survenues chez des personnes de race blanche vivant sur le campus de lUniversit dIbadan aprs 1965 (27), aprs quune retenue ait t amnage sur un petit cours deau traversant ce site pour faire un lac artificiel. En Cte dIvoire, le premier cas notifi a t celui dun jeune Franais de 7 ans vivant avec ses parents proximit du Lac Kossou (28), lac artificiel au centre du pays. Au Libria, des cas ont t notifis dans le nord du pays aprs lintroduction de la riziculture par submersion en remplacement du riz de plateau (11). Cette modification agricole sest accompagne de la construction de barrages sur la rivire Mayor pour tendre les zones humides. En Papouasie-Nouvelle-Guine, linfection sobserve principalement prs des rivires Sepik et Kumusi o on la connat dailleurs sous le nom dulcre de Kumusi. Cette maladie sest propage en Nouvelle-Guine aprs les inondations et les dvastations provoques par lruption du Mont Lamington en 1951. Reid a dcrit dailleurs que les anciens des villages tenaient le volcan pour responsable (29). On a associ la flambe pidmique rcente sur Phillip Island dans lEtat de Victoria (Australie) la formation dun petit marais aprs la construction dune nouvelle chausse (14). Lamlioration du drainage de la zone a entran la disparition des cas proximit immdiate. Lanne suivante, des cas continuaient de se produire environ un kilomtre louest du marcage et se concentraient autour dun systme darrosage et dirrigation dun parcours de golf utilisant un mlange deaux uses recycles et deau pompe dans le sol. On pense rtrospectivement que ces deux foyers taient probablement lis parce quune partie de leau accumule dans le marais lanne prcdente venait sans doute lorigine du parcours de golf. Une diminution marque du nombre des cas a suivi les modifications apportes au systme dirrigation. Ces observations donnent penser que M. ulcerans pourrait se trouver dans les eaux souterrai-

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nes, quun environnement riche en nutriments pourrait favoriser sa survie et son dveloppement, quelle est susceptible de coloniser les rseaux construits par lhomme et quelle peut se propager par aspersion. On comprend mal lpidmiologie de lulcre de Buruli. Cependant, grce aux donnes recueillies et aux dcouvertes de la biologie molculaire, on connat plus clairement les sources de M.ulcerans. Comme tous les grands foyers dendmie se trouvent dans les zones marcageuses des pays tropicaux et subtropicaux, des facteurs environnementaux doivent jouer un rle essentiel dans la survie de lagent tiologique. Des foyers pidmiques sont apparus la suite dinondations, de migrations (30) et de modifications apports par lhomme la topographie, comme des digues ou des lieux de dtente. La dforestation et laccroissement des activits agricoles pourraient aussi avoir contribu de manire importante laugmentation marque de lincidence des infections M. ulcerans que lon a observe rcemment, notamment en Afrique occidentale o la maladie merge rapidement. Au Bnin par exemple, la prvalence est de 180 pour 100 000 habitants dans les rgions ayant connu des modifications de lenvironnement, contre environ 20 pour 100 000 dans les autres (Portaels F, communication personnelle, 1998).

Rpartition gographique
Au moins 27 pays dans le monde ont notifi lulcre de Buruli (voir Tableau 1 et Fig. 2), la plupart dans les rgions tropicales. Dans plusieurs de ces pays, cette maladie nest pas considre comme un problme de sant publique et on ne connat donc pas la rpartition gographique ni le nombre des cas. Plusieurs raisons peuvent expliquer cette situation: a) la maladie se cantonne souvent certaines rgions des pays dendmie; b) lulcre de Buruli nest pas une maladie dclaration obligatoire; c) dans la plupart des endroits o il survient, les patients se font soigner dans le secteur priv, hpitaux des missions ou tradipraticiens par exemple. Les ministres de la sant ignorent alors lexistence de la maladie car leur attention na pas t attire. Tableau 1. Rgions et pays o des cas dulcre de Buruli ont t rapports Rgion Afrique occidentale Pays Bnin, Burkina Faso, Cameroun, Cte dIvoire, Ghana, Guine, Libria, Nigria, Sierra Lone, Togo Angola, Congo, Ouganda, Rpublique dmocratique du Congo, Gabon, Soudan Australie, Kiribati ?, Papouasie-Nouvelle-Guine Chine, Inde, Indonsie, Japon, Malaysie, Bolivie, Guyane Franaise, Mexique, Prou, Suriname

Autres parties de lAfrique Pacifique occidental Asie Amriques

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Figure 1. Carte dAfrique montrant la rpartition gographique de lulcre de Buruli avant 1980 (en bleu fonc) et aprs 1980 (en bleu clair)

Soudan

?
Burkina Faso Guine Sierra Lone Libria

Nigria Cameroun Rpublique centrafricaine

? ? ?

Cte dIvoire

Ghana Bnin Togo Gabon Congo Rpublique dmocratique du Congo Angola

Kenya Ouganda Rpublique-Unie de Tanzanie

Figure 2. Carte du monde montrant la rpartition gographique de lulcre de Buruli

Les dsignations utilises sur cette carte et la prsentation des donnes qui y figurent nimpliquent, de la part de lOrganisation mondiale de la Sant, aucune prise de position quant au statut juridique de tel ou tel pays, territoire, ville ou zone, ou de ses autorits, ni quant au trac de ses frontires. Les lignes en pointill sur les cartes reprsentent des frontires approximatives dont le trac peut ne pas avoir encore fait lobjet dun accord dfinitif.

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Charge de morbidit
On ne connat pas la charge de morbidit lchelle mondiale. Mme au niveau des pays, on a peu dinformations ce sujet. La plupart des rapports reposent sur la prsentation spontane des patients dans les services de soins. Compte tenu, dune part, de la difficult daccs ces services dans les zones dendmie et, dautre part, de la situation sociale, conomique et culturelle de la plupart des personnes affectes, les nombres obtenus pourraient ne reprsenter que la partie merge de liceberg. On sait cependant que, dans les quelques collectivits o lon a estim la prvalence, la charge de morbidit est leve. On a estim que les taux de morbidit en Ouganda se situaient entre 2 et 5% de la population (31). Ces taux peuvent atteindre 16% dans certains villages de Cte dIvoire (7). Au Ghana, on a signal un taux de 22% dans une communaut (32). En Cte dIvoire, plus de 10000 cas ont t notifis entre 1978 et 1997, dont plus de la moiti entre 1995 et 1997 (Kanga JM, donnes non publies, 1998). Au Bnin, 2300cas ont t notifis entre 1988 et 1997 (Gudnon A, donnes non publies, 1998). Au Ghana, ce sont prs de 2000 cas qui ont t enregistrs entre 1993 et 1997 (Brookman-Amisah E, donnes non publies, 1998). Pratiquement toutes ces donnes proviennent du dpistage passif et pourraient donc ntre quune sous-estimation de la charge relle.

Mode de transmission
La maladie survient souvent proximit immdiate des nappes deau, mais sans quon puisse incriminer spcifiquement une activit amenant les gens au contact de leau (par ex. aller chercher de leau, pcher, se laver, se baigner, etc.). On na pas compltement lucid le mode de transmission. Des faits observs rcemment donnent penser que les insectes pourraient jouer un rle (33). Il sagit dinsectes aquatiques appartenant aux genres Naucoris (de la famille des Naucoridae) et Diplonychus (de la famille des Belostomatidae). Les lsions rsultant de traumatismes sont probablement le moyen le plus frquent par lequel M. ulcerans sintroduit sous la peau depuis la surface contamine. Le traumatisme initial peut tre aussi tnu que la piqre dune aiguille hypodermique ou aussi important que celui entran par un projectile darme feu ou des fragments de mine antipersonnel (34). Dautres tudes ont galement voqu la pulvrisation darosol, mais ce nest pas tabli avec certitude (14). En Australie, certains animaux, comme les koalas ou les opossums sont naturellement infects (35, Flood P, donnes non publies 1998). Lpidmiologie na pas mis en vidence de transmission dune personne lautre. Toutefois, Muelder et Nourou ont dcouvert que sur 28 patients, 10 avaient des parents galement atteints et ils estiment quil ne faut pas rejeter la possibilit de ce type de transmission (36). Compte tenu du nombre de patients qui excrtent un grand nombre de bacilles de leurs lsions et qui vivent en contact troit avec leur parent, on aurait d observer un plus grand nombre de cas. Il se peut que les cas observs par Muelder et Nourou aient t exposs une source commune de contamination.

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Age et sexe des patients, localisation des lsions
Lulcre de Buruli frappe couramment des personnes dmunies vivant dans des zones rurales isoles avec un accs limit des services de soins. On peut en tre atteint tout ge, bien que les enfants de moins de 15 ans (de 2 14 ans) soient touchs de manire prdominante. On ne constate pas de diffrence entre les sexes dans la rpartition des cas chez les enfants. Chez ladulte, certaines tudes ont signal des taux plus levs chez les femmes que chez les hommes. Aucun groupe racial ou socio-conomique nest labri. La plupart des ulcres surviennent sur les membres et les lsions des membres infrieurs sont deux fois plus courantes que celles des membres suprieurs. Les ulcres localiss sur la tte ou sur le tronc reprsentent moins de 8% des cas dans une tude comprenant une importante srie (7).

Ulcre de Buruli et co-infections

Virus de limmunodficience humaine (VIH) On connat quelques cas isols de double infection M. ulcerans et VIH: un Nigrian de 16 ans (37), une femme enceinte (38) et trois autres patients au Zare (39). Dans une tude en Cte dIvoire, les tests de recherche du VIH pratiqus sur 20 malades ont t ngatifs (7) et au Ghana, 2 patients sur 60 (3,3%) se sont rvls positifs, alors que dans la population venant consulter le service prnatal pendant une priode de 18 mois, la proportion tait de 6,1% (40). Lulcre de Buruli tait le plus frquent chez les moins de 16 ans, groupe dans lequel il ny avait aucun cas positif pour le VIH. Jusqu prsent, les rapports laissent entendre que les personnes infectes par le VIH ne courent pas un risque plus grand de contracter lulcre de Buruli et que linfection VIH ne semble pas avoir dinfluence sur lissue du traitement de lulcre (10). Autres infections mycobactriennes (tuberculose et lpre) On na pas fait dinvestigations pousses sur lassociation de lulcre de Buruli avec la lpre ou la tuberculose. Si, en gnral, il ny a pas dassociation entre lulcre et la lpre, Meyers et Connor ont dcouvert six cas dinfections doubles M. ulcerans et M. leprae sur 1061 patients atteints de la lpre et 180 de lulcre de Buruli. On a observ que ces six patients prsentaient une lpre de type tuberculode ou borderline (41). On na jamais signal de co-infection M. ulcerans et M. tuberculosis.

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Chapitre 3 Microbiologie fondamentale

Pr. Franoise Portaels
M. ulcerans appartient un groupe de mycobactries potentiellement pathognes pour lhomme et lanimal. On les appelle parfois mycobactries opportunistes ou agents pathognes occasionnels. On trouve la plupart des espces appartenant ce groupe presque partout dans la nature et elles peuvent devenir pathognes dans des circonstances particulires. Certaines dentre elles nont t que rarement (ex.: M. malmoense) ou mme jamais (ex.: M. ulcerans) isoles de lenvironnement. Nanmoins, le profil pidmiologique des maladies quelles provoquent donnent penser quelles sont prsentes dans la nature (23). Des techniques de biologie molculaire ont permis de dtecter rcemment M. ulcerans dans des chantillons deau recueillis en Australie (42, 43) et dans des insectes rcolts sur les racines de plantes aquatiques ramasses dans des marcages des rgions dendmie du Bnin et du Ghana (33). M.ulcerans na cependant pas pu tre cultiv partir des chantillons prlevs dans lenvironnement. Il est possible, mais pas facile, disoler M. ulcerans dans des cultures primaires partir dchantillons cliniques.

Isolement par culture primaire

Plusieurs auteurs ont parl des difficults isoler M. ulcerans en culture primaire partir dchantillons cliniques (44, 45). Malgr de nombreux essais, on na jamais russi la cultiver partir dchantillons prlevs dans lenvironnement, bien quon ait isol une grande varit dautres mycobactries (43). Plusieurs raisons pourraient expliquer la difficult, voire limpossibilit, de cultiver cette bactrie partir dchantillons provenant de la clinique ou de lenvironnement. Echantillonnage Souvent, il ne convient pas. Les chantillons cliniques doivent tre recueillis sur des sites o les bacilles foisonnent en gnral, comme la base ncrose de la lsion et les bords creuss de lulcre, y compris le tissu sous-cutan. Dans lenvironnement, les chantillons doivent tre prlevs l o lon suppose que M. ulcerans est concentre, par exemple par des organismes filtrants, et l o cette bactrie se rvle la plus apte la survie. Dans les rgions tropicales, les chantillons de surface sont soumis de fortes tempratures et la lumire ultraviolette, ce qui affecte la viabilit des bacilles, comme on la dmontr en laboratoire. Dans les sites plus profonds, comme au fond des marais, les UV ne pntrent pas et la temprature est plus faible et plus stable. De plus, la concentration en oxygne y est rduite: in vitro, les conditions micro-arophiliques favorisent la multiplication de M. ulcerans (46).

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Transport au laboratoire M. ulcerans se dveloppe au mieux 32C, sur un milieu de culture classique pour les mycobactries, et elle est trs sensible aux tempratures plus leves. Un jour 41C tue plus de 90% des bacilles et, pour certaines souches, une temprature de 37C permet dobtenir le mme rsultat (33). Meyers et al. ont galement observ que la croissance 32C tait retarde aprs une exposition dun jour 37C et compltement inhibe aprs exposition 40C pendant 10 jours ( 47). La temprature lors du transport vers le laboratoire joue donc un rle critique, notamment pour les chantillons recueillis dans les pays tropicaux o elle peut dpasser 37C pendant des priodes prolonges. Dans de nombreuses tudes, les cultures primaires ont t entreprises des jours, voire des semaines, aprs le prlvement des chantillons. Dans lidal, il faut traiter les chantillons dans la journe o ils sont recueillis, afin dobtenir un maximum de cultures primaires positives. Lorsque ce nest pas faisable, on les conservera +4C ou sur un milieu de transport. La conglation nest pas recommande, M. ulcerans tant, linstar dautres mycobactries (M.leprae ou M. lepraemurium par ex.), trs sensible aux cycles de conglation et de dconglation (48). Milieu de transport Lunit de Mycobactriologie de lInstitut de Mdecine dAnvers (Belgique) a mis au point trois milieux de transports (S, P et P5). Le S est un milieu de Dubos slectif avec adjonction dantibiotiques comme Saxegaard la dcrit pour lisolement de M.paratuberculosis partir de tissus intestinaux de chvre (49). Le P est un milieu de Dubos avec adjonction de PANTAa , comme celui quon utilise pour lisolement de M. tuberculosis avec le systme BACTEC. Les taux de cultures positives pour des chantillons transports en du milieu S ou P sont identiques (50). Compte tenu de la prfrence de M. ulcerans pour les faibles teneurs en oxygne, on a mis au point un nouveau milieu de transport semi-solide (P5) en ajoutant 0,5% dagar au milieu P. Ces trois milieux donnent des rsultats comparables (avec environ 40% de cultures primaires positives). Le succs des cultures primaires ne dpend pas du temps pass dans le milieu de transport, mais du nombre de bacilles acido-alcoolorsistants viables prsents dans linoculum. Le P5 est cependant suprieur aux milieux S et P, car il donne la possibilit dobtenir des cultures positives aprs 7 semaines de conservation, contre 3 semaines pour S et P. Environ 90% des cultures primaires sont positives en moins de trois mois dincubation 32C.

Mthodes de dcontamination
M. ulcerans est sensible aux mthodes de dcontamination. Toutes celles utilises actuellement pour son isolement partir dchantillons cliniques (Petroff, NALC-NaOH) ou pour lisolement de mycobactries partir dchantillons de lenvironnement (Petroff, acide oxalique) (51) ont un effet nocif sur la viabilit de M. ulcerans (52). Cela explique au moins en partie les difficults rencontres dans la culture de ce micro-organisme partir dchantillons cliniques et les checs lorsquon part dchantillons de lenvironnement qui, par dfinition, requirent des mthodes nergiques de dcontamination pour liminer tous les autres micro-organismes. En outre, il est possible que les chanMlange de cinq antibiotiques (polymyxine B, amphotricine B, acide nalidixique, trimthoprime et azlocilline).
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tillons de lenvironnement soient moins riches en bacilles que les chantillons cliniques. De fait, les frottis obtenus partir dchantillons cliniques et colors par la mthode de Ziehl-Neelsen montrent en gnral des amas de bacilles acido-alcoolorsistants (4+ selon lchelle de lAmerican Thoracic Society) (53), tandis que les chantillons de lenvironnement donnent rarement des frottis positifs (Portaels F, donnes non publies, 1998). Les mthodes nergiques appliques sur des chantillons pauvres pourraient donc tre fatales au succs de la mise en culture de M. ulcerans.

Milieux de culture
Le milieu de Lwenstein-Jensen est celui qui convient le mieux parmi les milieux solides classiquement utiliss pour la culture des mycobactries. Les milieux dOgawa et de Middlebrook sont moins adapts. Le pH optimal pour M. ulcerans varie de 5,4 7,4 (54).

Conditions dincubation
Lincubation 32 C est essentielle pour lisolement de M. ulcerans en culture primaire. La concentration en oxygne est un autre facteur important. On a dmontr rcemment quune teneur rduite en oxygne favorisait la croissance de cette bactrie, ce qui laisse supposer une prfrence microarophile (46).

Caractristiques de M. ulcerans in vitro

M. ulcerans est une mycobactrie croissance lente. Son temps de gnration est denviron 20 heures, le mme que pour dautres espces de mycobactries croissance lente (55). Les cultures primaires peuvent prendre de 6 8 semaines, comme pour le bacille tuberculeux, mais les sous-cultures deviennent en gnral positives en deux semaines, suivant le nombre de BAAR dans linoculum. On identifie facilement M. ulcerans au moyen des protocoles classiques didentification (56). Plusieurs caractristiques phnotypiques la diffrencient des autres espces de mycobactries croissance lente. Trs peu de souches croissent 37C. Lorganisme rsiste lisoniazide, mais la plupart des souches sont inhibes par lhydroxylamine et le p-nitrobenzoate. Les autres espces croissance lente qui sont sensibles lhydroxylamine et au p-nitrobenzoate le sont galement lisoniazide (54). Certains caractres phnotypiques semblent diffrencier les souches africaines, australiennes et nord-amricaines (57). Les souches africaines prsentent en gnral une activit de la phosphatase acide, mais pas les souches dautres origines.

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Chapitre 4 Immunologie
Dr Mark Evans et Dr Mark Wansbrough-Jones
Linteraction entre la rponse immunitaire dun hte et lorganisme infectieux dtermine lampleur et la vitesse dvolution de la maladie dun stade lautre: incubation, manifestations cliniques, gurison et protection contre une nouvelle infection. La sensibilit dune population linfection est fonction de la force et de la dure de lexposition, de la virulence de lorganisme, de la rponse immunitaire de lhte et de la sensibilit individuelle la maladie, qui peut dpendre de facteurs gntiques.

Lorganisme infectieux
M. ulcerans est unique dans le groupe des mycobactries, la pathologie quelle entrane semble dpendre pour une grande part de la production dune toxine. Celle-ci, caractrise rcemment comme un polyktide et appele mycolactone (16) a de profonds effets sur les lymphocytes et les macrophages in vitro, ce qui laisse supposer quelle pourrait entraner in vivo une immunosuppression locale dans les tissus infects. Pour linstant, on sait peu de choses sur la variabilit des souches sauvages de M. ulcerans, mais on a trouv des souches de laboratoire qui ne produisent pas de toxine et ne sont pas virulentes pour le cobaye (16, 58).

Rponse immunitaire de lhte

Lvolution naturelle de linfection M. ulcerans commence par des nodules cutans prcoces, dans lesquels on retrouve de nombreux bacilles acido-alcoolorsistants extracellulaires, une ncrose sous-cutane tendue et une faible raction inflammatoire. On passe ensuite au stade de lulcration avec les caractristiques histologiques suivantes: peu de BAAR et la formation de plages granulomateuses. La fibrose cutane survient au stade de la gurison et entrane souvent des contractures svres. Les facteurs dterminant lextension de la lsion sont inconnus, mais il est probable que la rponse immunitaire de lhte joue un rle important et il est intressant de noter ce propos que lon pense que de nombreuses lsions gurissent spontanment. Laccumulation subsquente (et/ou linduction) de la toxine pourrait tre suffisamment importante pour provoquer la lyse du macrophage hte et pour paralyser les fonctions cellulaires des lymphocytes et des macrophages qui sinfiltrent. Cette immunosuppression locale pourrait son tour contribuer retarder la rponse immunitaire systmique prcoce lantigne bactrien. Cela pourrait expliquer le fait que souvent les patients prsentant des lsions volutives ne ragissent pas un antigne driv de M. ulcerans (buruline) et administr par voie intradermique (59). Plus tard, dans la phase de gurison qui se caractrise par lapparition de granulomes, la conversion la positivit de

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lintradermoraction la buruline indique quune rponse cellulaire spcifique se dveloppe. Ce tableau diffre de celui observ pour la tuberculose; les patients ont en effet une raction positive la tuberculine quel que soit le stade de la maladie. On sait peu de choses sur la rponse immunitaire de lhomme linfection M. ulcerans, mais les rsultats des tudes en pathologie permettent fortement de penser que la rponse immunitaire mdiation cellulaire joue un rle important dans la gurison, comme ltablissent les seules tudes publies sur le retard de la raction dhypersensibilit chez les patients atteints de lulcre de Buruli lorsquon leur administre par voie intradermique une prparation brute de M. ulcerans (buruline). On voulait imiter le test tuberculinique employ pour valuer limmunit M. tuberculosis. Les patients au dbut de linfection M. ulcerans nont pas ragi au test, alors quune rponse positive a t obtenue chez les patients prsentant des lsions en voie de gurison (59). Une preuve diffrente, qui consiste incuber des chantillons de sang total avec la fraction protique purifie et mesurer la production de gamma interfron par un essai ELISA, a tabli une bonne corrlation avec le test tuberculinique chez les patients souffrant de tuberculose. Comme les mycobactries ont un grand nombre de gnes communs, on a pens que lon pouvait sen servir pour valuer davantage la raction immunitaire des personnes souffrant dune infection M. ulcerans. En Australie, les tests raliss sur des patients guris de leur ulcre nont pas permis dobserver de ractions positives (rsultats non publis). Ce point fait lobjet de nouvelles investigations laide dun antigne prpar partir de M. ulcerans elle-mme. Les investigations sur les ractions des anticorps aux mycobactries nont pas donn de rsultat cause du chevauchement antignique dans ce groupe de bacilles et de leur ubiquit dans lenvironnement. Il y a nanmoins une question importante rsoudre sur la pathognie de linfection M. ulcerans: si la mycolactone inhibe le dveloppement dune rponse immunitaire efficace, comment lhte surmonte-t-il cette situation et peut gurir sur le long terme? Une explication pourrait tre que la toxine est neutralise par des anticorps se dveloppant lentement. La mycolactone ayant une structure de macrolide, la production danticorps devient improbable et les tudes chez les patients australiens atteints dulcres volutifs ou guris nont pas pu tablir de raction neutralisante des anticorps (Johnson P, donnes non publies, 1998). Il est possible nanmoins que des complexes associant la mycolactone et des protines tissulaires soient antigniques. Ce point na pas encore t tudi ce jour.

Sensibilit de lhte
Les observations ralises sur des familles dans les zones dendmie voquent indirectement la possibilit que des facteurs lis lhte puissent influer sur la sensibilit linfection M. ulcerans. Dans un village du Bnin par exemple, on a observ un groupe denfants issus dun mme pre mais de mres diffrentes et qui vivaient tous dans la mme habitation. Seuls les enfants de lune des mres prsentaient cette infection, contrairement ceux des autres mres (Portaels F., communication personnelle, 1998). De mme, certains membres dune famille nombreuse dun petit village du Ghana ont lulcre de Buruli, tandis que les autres ne lont pas. Dans le mme village, dans une autre famille, on connat un cas de jumeaux htrozygotes ou lun des deux a lulcre et lautre non. On a entrepris le typage HLA de ces individus. Les tudes prliminaires

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chez les patients australiens sembleraient tablir une certaine augmentation de la prvalence du type HLA DR3 (Hayman J, donnes non publies, 1999). Si lvolution de la maladie dpendait de la capacit de lhte tablir une rponse immunitaire mdiation cellulaire, la co-infection par le VIH devrait avoir une influence; or, cela ne semble pas tre le cas. Les donnes en provenance du Ghana ne rvlent pas une prvalence accrue du VIH chez les patients atteints par lulcre de Buruli et il ny a pas de diffrence dans les manifestations ou dans lvolution de la maladie chez les patients co-infects. Dans une srie de 60 cas dulcre de Buruli, 2 taient infects par le VIH (3,3%), alors que dans la population venant consulter le service prnatal dans le mme hpital rural, on comptait 6% de sropositifs (20 sur 329) (40).

Immunisation
Dans la plus grande enqute sur leffet de protection du BCG contre lulcre de Buruli en Ouganda, on a administr ce vaccin ceux qui prsentaient une raction tuberculinique ngative, faible ou moyenne (60). On a dcouvert quil donnait une protection gnrale de 47% mais que son effet se limitait aux patients dont la raction tuberculinique ne dpassait pas 4 mm avant la vaccination et ceux qui se trouvaient dans la premire anne suivant la vaccination. Les antcdents dinfection M. ulcerans et lexistence dune cicatrice du BCG ladmission dans lessai semblaient confrer une protection contre la maladie: 88% et 82% respectivement. Les tudes du Groupe Buruli de lOuganda ont associ la fois la raction intradermique positive la tuberculine et la vaccination du BCG une incidence beaucoup plus faible de linfection M. ulcerans (61). Le taux de protection varie avec lincidence gographique, de 18% seulement dans les zones de forte incidence, 74% dans les zones de faible incidence. On a observ galement que linstallation des symptmes tait retarde de 2 3 mois chez les patients positifs la tuberculine ou ceux qui avaient reu le BCG par rapport ceux qui taient ngatifs la tuberculine. Dans les deux cas, les rsultats sont encourageants dans la perspective de dvelopper un vaccin plus spcifique. Des propositions sont ltude pour faire des recherches sur le potentiel dune anatoxine de M. ulcerans prpare partir dune toxine modifie ou dune souche mutante ne produisant pas de toxine (voir ci-dessus). Il reste beaucoup apprendre sur limmunologie de lulcre de Buruli et ces connaissances pourraient avoir des rpercussions allant bien au-del de la prvention de la maladie elle-mme.

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Chapitre 5 Techniques modernes de diagnostic

Dr Paul Johnson, Dr Tim Stinear, Pr. Franoise Portaels, Mr Karim Chemlal, Dr Karen Dobos et Dr Harold King
Le fait que lulcre de Buruli soit souvent diagnostiqu tardivement a pour consquence de rendre frquemment le traitement difficile et frustrant. La confirmation par la culture prend 6 8 semaines. Des progrs importants interviendraient dans la prise en charge de la maladie sil existait des mthodes rapides de diagnostic des infections M. ulcerans (cest--dire des tests dermiques et srologiques) et didentification du micro-organisme dans les chantillons provenant de la clinique ou de lenvironnement. Le dpistage des infections un stade prcoce pourrait orienter rapidement les interventions; actuellement, seule lexcision prcoce du nodule est possible.

Diagnostic de linfection M. Ulcerans par amplification gntique (PCR)

Tous les organismes autonomes renferment des molcules dADN codant les informations gntiques ncessaires la structure, aux fonctions et la reproduction de lespce. En gnral, lADN se trouve sous la forme de molcules trs longues allant par paires (ADN deux brins ou bicatnaire) et formes par des associations de quatre units ou bases diffrentes (A, C, G, T). Cest lordre de ces bases le long de la molcule qui constitue le code de linformation gntique. Lorsque lADN doit tre copi pour permettre la cellule de se rpliquer, des enzymes cellulaires commencent par sparer les deux brins de lADN, chacun deux servant dsormais de modle ou matrice. Comme les bases A et T se lient toujours ensemble et jamais avec G ou C (et vice-versa), le nouveau brin, complmentaire, est une copie parfaite de loriginal, mais en sens inverse. Lorsque les deux brins sont nouveau spars et que le brin complmentaire a lui mme t copi, la molcule qui en rsulte contient les mmes informations dans le mme sens que loriginal. La PCR est une mthode qui permet damplifier artificiellement des quantits infimes dADN pour quelles atteignent une concentration facilement dcelable par le laboratoire. Fait encore plus important, la squence dADN amplifi est fonction de celle des amorces utilises pour la PCR de courtes sections dADN qui lancent lamplification. Comme il est possible de choisir les squences de ces amorces, il est possible de slectionner exactement les squences dADN amplifier. La PCR prsente principalement deux avantages par rapport aux mthodes traditionnelles didentification des micro-organismes par culture. Premirement, pour ceux qui se multiplient lentement, comme les mycobactries, il est possible de poser un diagnos-

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tic tiologique prcis en quelques heures au lieu de quelques semaines. Deuximement, elle peut tre trs utile lorsquon ne peut pas rcuprer les virus ou les bactries en culture, comme dans le cas de la lpre. Pour effectuer une PCR, on a besoin dun tube essai, de paires damorces, dune enzyme pouvant copier de lADN monocatnaire (par ex. la Taq polymrase) et dun stock de bases libres qui serviront former le brin complmentaire (tout ceci se trouve sur le march). LADN purifi (provenant par ex. dun couvillonage ou dune biopsie tissulaire) est ensuite ajout la prparation, que lon fait fondre la chaleur au moyen dune machine appele thermocycleur (la chaleur transforme lADN bicatnaire en ADN monocatnaire). Une fois que les amorces ont t fixes, la Taq polymrase peut commencer copier le reste du brin matrice; La deuxime amorce est conue pour se lier sur un autre site de la matrice dADN; elle lance la cration dun nouveau brin mais en sens inverse. Le thermocycleur permet dobtenir lamplification exponentielle en chauffant et en refroidissant alternativement la prparation ractive. La chaleur transforme lADN bicatnaire en ADN monocatnaire et le refroidissement permet de nouvelles amorces de se lier aux matrices dADN monocatnaire, la Taq polymrase pouvant alors gnrer de nouveaux brins partir du point dattache des amorces (extension). Chaque cycle dextention et de dnaturation entrane le doublement de la quantit des matrices dADN. Comme, dune part, les extentions se font partir des deux amorces en sens inverse et que, dautre part le cycle de chauffage et de refroidissement se rpte de nombreuses fois, on finit par obtenir une amplification exponentielle de la squence dADN se trouvant entre les amorces. A la fin de la raction, une section de lADN qui a servi de matrice a t multiplie des millions de fois et on peut alors facilement la dtecter au moyen dune lectrophorse sur gel (raction positive). En revanche, si lADN avec la squence correcte ne se trouve pas dans lchantillon lorigine, il ny a pas damplification (raction ngative). Plusieurs mthodes de PCR disponibles pourraient accrotre la rapidit du diagnostic des infections M. ulcerans (43, 45, 62). Lamplification gnique est relativement coteuse cependant et il est notoire quelle donne des faux positifs dans les laboratoires qui manquent dexprience. Dans les rgions de forte prvalence, comme en Afrique de lOuest, la PCR pourrait ne pas tre plus avantageuse au niveau de la rapidit, quune dfinition prcise du cas clinique associe lexamen de frottis rvlant la prsence de bacilles acido-alcoolorsistants. Dans les pays comme lAustralie, o lincidence est faible, les patients qui prsentent des nodules, des papules ou des ulcrations cutanes ne sont pas atteints, dans une grande majorit, dinfection M. ulcerans. Dans cette situation, la PCR, en tant que moyen rapide de poser le diagnostic avec un degr lev de confiance, a pour avantage principal de ne prendre que 24heures. La confirmation par culture demande au moins 6 semaines. Lutilit de la PCR pour les infections mycobactriennes est limite en gnral et, si lon recommande dsormais de lutiliser comme test auxiliaire du fait de sa rapidit, elle ne peut supplanter les cultures du micro-organisme et lhistologie. La mthode damplification gnique rcemment mise au point en Australie sintresse une squence dinsertion de lADN nouvellement dcrite chez M. ulcerans. Lorsque lADN gnomique de cette bactrie est digr par lenzyme de restriction AluI, on obtient de nombreux fragments 1109 paires de bases. On a dsormais dmontr que ceux-ci faisaient partie dune squence rpte plus longue, de 1293 paires de bases, qui, par chance, contient deux sites de restriction AluI. Cette squence dinsertion se

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rpte au moins 50 fois par gnome. On la identifie dans tous les isolats australiens et africains de M. ulcerans tests ce jour et on ne la pas retrouve dans au moins 45 autres espces de mycobactries, dont M. marinum, M. leprae et M. tuberculosis. Cette squence a t nomme IS2404 (numro daccession Genbank AF003002) (62, 63). Le protocole pour le diagnostic par PCR comporte trois phases (62): 1. lyse thermique et alcaline (pour librer lADN des bactries); 2. extraction de lADN total partir de lchantillon; 3. PCR pour dceler lADN spcifique de M. ulcerans dans lADN total extrait (amorces lgrement modifies partir de celles de Ross et al.) (42). Amorce 1: 5-gat caa gcg ttc acg agt ga-3 Amorce 2: 5-ggc agt tac ttc act gca ca-3 Les chantillons cliniques convenant pour une PCR sont du matriel obtenu partir dun couvillonage sec ou de tissus frais. On frotte soigneusement mais fermement lcouvillon sous le bord creus dun ulcre, puis le matriel obtenu est mis en suspension dans leau en faisant tourbilloner lextrmit de lcouvillon dans un faible volume deau distille. Les chantillons de tissu frais sont coups en ds au moyen dune lame de rasoir strile sur un plateau strile, puis remis en suspension dans de leau distille. Pour viter les contaminations croises, il faut faire soigneusement attention de bien sparer dans le laboratoire les zones o sont gardes les prparations obtenues partir des chantillons, celles pour amorcer la PCR et le gel dagarose. Il est conseill dintgrer de multiples tmoins ngatifs chaque fois que la PCR est mise en uvre. Tous les rsultats devront tre rejets si le moindre tmoin ngatif devient positif. Pour contrler lventualit dune inhibition, chaque PCR est ralise en double. Le deuxime tube est charg denviron 100 molcules purifies dADN de M. ulcerans. Si le tmoin positif charg donne un rsultat ngatif, la PCR a t inhibe. Dans les chantillons cliniques, on peut souvent surmonter cette inhibition en rptant la PCR avec une dilution au dixime de lchantillon dADN extrait. Dans le pass, tous les rsultats prsums positifs la PCR taient vrifis par Southern blot avec une sonde interne base sur lIS2404. Toutefois, il tait rare didentifier un produit de la PCR de la taille correcte qui ne shybridait pas avec la sonde. La pratique actuelle consiste se fier la comparaison de taille des produits de la PCR provenant dchantillons inconnus avec celle des produits obtenus avec le tmoin positif. Si les deux produits de la PCR (le tmoin positif et lchantillon inconnu) salignent prcisment et si les tmoins ngatifs sont rests ngatifs, on peut conclure la prsence de M. ulcerans dans lchantillon. On recommande que les nouveaux laboratoires se servent du Southern blot ou dune mthode quivalente de vrification pour tablir que le produit de la PCR est bien la squence recherche. On a tabli ce jour que la PCR avait une spcificit de 100% et une sensibilit de 96% par rapport la mise en culture. Comme pour toutes les mthodes microbiologiques, la sensibilit dpend normment de la qualit et de la reprsentativit de lchantillon reu par le laboratoire.

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Des tudes rcentes ont montr que les couvillons prlevs sur un patient atteint dune infection M. ulcerans et donnant des frottis fortement positifs restent positifs la PCR pendant une priode allant jusqu trois semaines sils sont conservs au sec dans des rcipients en plastique, labri de la lumire solaire directe et temprature ambiante (environ 22C). Il est toutefois recommand de traiter les chantillons dans les 48 heures suivant leur arrive au laboratoire. Certains peuvent ne renfermer que trs peu de bactries et lon doit sattendre ce que leur nombre diminue dans une certaine mesure avec le temps.

Utilisation de la PCR pour la dtection de M. ulcerans dans les chantillons provenant de lenvironnement
Lpidmiologie tablit avec une grande certitude que M. ulcerans est une mycobactrie prsente dans lenvironnement, mme si lon na jamais russi la mettre en culture partir de sites. Comme la prsence dautres organismes pouvant tre mis en culture ninhibe pas la PCR, cette technique a la possibilit de surmonter le problme. Malheureusement, de nombreux composs, auxquels elle est extrmement sensible, peuvent linhiber, comme les acides fulviques et humiques, que lon retrouve partout dans lenvironnement et que lon ne peut liminer par les protocoles standards dextraction de lADN. Cest en 1997 que lon a obtenu la premire confirmation de la prsence de M. ulcerans dans des chantillons deau provenant de lenvironnement (42), en combinant lIS2404 de la PCR, trs sensible et spcifique, avec une mthode sparant lADN de lchantillon des inhibiteurs de la PCR naturellement prsents. Jusqu prsent, trois stratgies ont t mises en oeuvre pour surmonter le phnomne dinhibition dans les chantillons provenant de lenvironnement dans les rgions dendmie de M. ulcerans. La premire dentre elles est la chromatographie sur gel. Les chantillons acqueux de lenvironnement sont concentrs puis soumis une homognisation avec des perles de verre, suivie dune lyse thermique et alcaline pour librer lADN. LADN total extrait passe ensuite par la chromatographie sur gel en colonnes qui sparent lADN des contaminations en se basant sur la taille (62). Malgr sa simplicit relative, cette mthode est lourde et prend du temps. Dans la deuxime technique, on utilise des perles paramagntiques lies des anticorps anti-M. ulcerans pour capturer des cellules entires et les sparer des contaminations dans un champ magntique (sparation immunomagntique) (43). Les anticorps proviennent danimaux de laboratoire. Les cellules captures sont alors rinces pour enlever les facteurs dinhibition, puis lADN est libr par les mthodes classiques avant la PCR. La troisime stratgie fait galement appel des perles paramagntiques, mais elles sont lies des sondes oligonuclotidiques spcifiques de M. ulcerans, qui capturent lADN IS2404 libr par le bacille aprs homognisation et lyse alcaline. LADN immobilis est rinc pour liminer les facteurs dinhibition, puis il sert directement de matrice pour la PCR lIS2404. Ces deux dernires mthodes prsentent chacune leurs limites et leurs avantages, mais elles offrent une plus grande sensibilit la dtection et prennent moins de temps que la chromatographie sur gel. Pour chacune de ces mthodes, lassurance de qualit est une considration importante. La grande sensibilit de la PCR IS2404 implique que des contaminations inopines peuvent donner de faux positifs. Il est donc essentiel de prendre des mesures suffisantes pour assurer la qualit, si lon veut pratiquer ces essais. Elles incluent la mise en place de barrires physiques dans le laboratoire, comme des zones de travail dis-

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tinctes chaque stade de lessai et le recours frquent des tmoins ngatifs au sein dun lot, afin de pouvoir dceler rapidement les contaminations. Il est important dutiliser des tmoins ngatifs tout au long de la procdure, depuis lextraction jusqu la fin de la PCR, car mme des personnes exprimentes rencontrent de temps en temps des problmes de contamination.

Techniques des empreintes gntiques

Il est possible de classer les mthodes de typage molculaire en trois grands groupes daprs le type de macromolcules cibles pour le sous-typage, cest--dire les acides gras, les protines ou les acides nucliques. En fait, les mthodes de typage reposant sur le gnome (empreintes gntiques) qui valuent les diffrences au niveau de lADN sont les plus couramment employes et se sont rvles des outils rvolutionnaires pour les tudes pidmiologiques. Lutilisation des empreintes gntiques pour lidentification de M. tuberculosis a permis de beaucoup amliorer la comprhension de lpidmiologie de la tuberculose: les voies de transmission des diffrentes souches ont t repres (64); les flambes dues des souches multirsistantes ont t rapidement dceles; et lon connat dsormais limportance relative des rinfections par rapport aux ractivations de la maladie (65). On dveloppe actuellement diverses mthodes molculaires dempreintes pour M. ulcerans afin de faciliter les tudes pidmiologiques sur lulcre de Buruli. Squenage de lADN La comparaison directe des squences gnomiques dADN reprsente le meilleur moyen de dterminer quantitativement si deux souches bactriennes sont semblables ou diffrentes. Portaels et al. ont analys la rgion terminale 3 de la squence gnique 16SrRNA de 17 souches de M. ulcerans provenant dAfrique, dAustralie et dAmrique (57). Cette analyse a rvl trois sous groupes en fonction du continent dorigine. Plus rcemment, on a dcouvert un quatrime sous-groupe en Chine et au Japon, ce qui confirme lexistence dun type asiatique (Faber WR et al., donnes non publies, 1999).

Polymorphisme de la longueur des fragments de restriction (RFLP)

RFLP sur les squences dinsertion Les squences dinsertion sont des lments gntiques mobiles normalement prsents en un grand nombre dexemplaires dans le gnome bactrien. On peut les utiliser comme sonde et, comme le nombre et la localisation de ces lments varient, chaque souche prsente des bandes caractristiques. Rcemment, lanalyse molculaire de M. ulcerans a rvl deux nouvelles squences dinsertion: IS2404 et IS2606 (63). Lanalyse par Southern blot de ces squences ntablit pas de diffrences significatives dans la configuration des bandes entre les souches. A cause du nombre lev de copies pour ces deux lments, les configurations sont difficiles interprter, ce qui limite la valeur de la mthode de Southern pour typer les isolats de M. ulcerans (63).

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RFLP sur le plasmide pTBN12 Jackson et al. ont utilis ce plasmide, bien dfini, comme sonde avec des fragments de restriction AluI (66). Cette sonde a pu distinguer 11 configurations RFLP. Mthodes de typage par la PCR La PCR est une autre mthode molculaire qui a pris de plus en plus dimportance dans les tudes pidmiologiques. Elle permet de dceler et damplifier de petites quantits dADNet il suffit de 10 100 copies des matrices pour pouvoir raliser une amplification gnique. On peut ainsi utiliser la PCR pour typer des organismes qui se dveloppent lentement en laboratoire sur les milieux de culture, comme M. tuberculosis (67). On peut galement se servir de la PCR pour dtecter et typer des agents pathognes chez des patients donnant des cultures ngatives parce quils ont t traits. De plus, elle est galement utile pour amplifier lADN provenant dorganismes prsents dans les tissus conservs dans le formol (68). PCR des lments chromosomiques rptitifs (Rep-PCR) La Rep-PCR est une variante de la PCR qui convient mieux lpidmiologie que la mthode classique. Dans ce cas, les amorces visent les lments rptitifs des chromosomes comme IS6110 de M. tuberculosis ou la squence ERIC dans dautres bactries (66). En ce qui concerne M. ulcerans, on a amplifi la squence gnomique situe entre les lments IS2404. Les profils produits par cette technique ont permis de classer les souches en trois sous-groupes lis trois rgions dendmie (lAfrique, lAustralie et lAmrique du Nord). Ribotypage Dans cette mthode, on amplifie une squence connue dcoupe par des enzymes de restriction, et lon compare les fragments de restriction dADN amplifi provenant de diffrentes souches. Cette technique a permis de dcouvrir que le gnome de M. ulcerans produisait trois profils distincts de restriction en fonction de lorigine des souches.

Electrophorse sur gel en champ puls (PFGE)

La PFGE permet de produire des configurations de fragments de restriction chromosomiques sans devoir recourir aux mthodes dhybridation avec des sondes. Dans cette mthode, les enzymes de restriction, qui coupent peu frquemment lADN, sont utiliss pour produire de grands fragments dADN chromosomique, que lon spare ensuite par des techniques spciales dlectrophorse. Les rsultats prliminaires, obtenus en collaboration avec le Dr M. Picardeau de lInstitut Pasteur Paris, ont montr que les gnomes de M. ulcerans donnent trois profils qui diffrent selon lorigine gographique de la souche (type I: Afrique, type II: Australie et typeIII: Amrique du Nord). Polymorphisme de la longueur du fragment amplifi (AFLP) La technique AFLP repose sur lamplification gnique slective de fragments de restriction provenant dun condens dADN gnomique (69). Cette technique comporte trois tapes: restriction de lADN et ligation des oligonuclotides et des adaptateurs; amplification slective de groupes de fragments de restriction; analyse sur gel des fragments amplifis. En gnral, on amplifie et on dcle 50 100 fragments de restriction sur un gel de polyacrylamide dnaturant. Les rsultats prliminaires de cette mthode radioactive ont tabli la prsence de deux clones associs deux rgions diffrentes du

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Bnin. Une autre mthode, nutilisant pas dlments radiomarqus, est en cours de dveloppement en collaboration avec le professeur J. Swings de lUniversit de Gand (Belgique). Conclusion et perspectives Pour tre utile en pidmiologie, un systme de typage doit donner des rsultats sans ambiguit pour chaque isolat (capacit de typage), donner le mme rsultat chaque fois que le mme isolat est test (reproductibilit) et diffrentier les souches sans lien pidmiologique (pouvoir de diffrentiation). Le Tableau 2 rsume en les comparant des diverses mthodes utilises dans les tudes dpidmiologie molculaire portant sur M. ulcerans. En conclusion, compte tenu des rsultats prometteurs obtenus avec lAFLP (capacit de typage et reproductibilit excellentes, de mme quun bon pouvoir de diffrentiation), les efforts devraient porter sur les techniques AFLP appliquer aux souches isoles partir dun mme patient au cours dpisodes diffrents de la maladie, aux souches provenant de patients de la mme famille, aux souches venant du mme village puis du mme dpartement et enfin aux souches recueillies sur des patients prsentant des formes cliniques diffrentes. Tableau 2. Techniques dempreintes utilises pour M. ulcerans Mthode RFLP Capacit de typage Excellente Reproductibilit Pouvoir de diffrentiation Inconnue Bon: avec pTBN12; profils non interprtables avec IS2404 et IS2606 Quatres profils lis aux quatres rgions (Asie, Afrique, Australie, Amrique du Nord) Limit 3 profils (Afrique, Australie, Amrique du Nord) Comme le ribotypage Comme le ribotypage Bonne diffrentiation entre les souches dune mme rgion

Squencage de lADN

Excellente

Excellente

Ribotypage

Excellente

Excellente

PFGE Rep-PCR AFLP

Excellente Excellente Excellente

Excellente Inconnue Excellente

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Antignes candidats pour le srodiagnostic de lulcre de Buruli
On en sait trs peu sur la rponse immunitaire de lhte M. ulcerans au cours dune infection. On a rapport nanmoins plusieurs observations relevant la fois de limmunit humorale et de celle mdiation cellulaire. Les convalescents souffrent rarement de rinfection, ce qui voque la possibilit dune protection immunitaire aprs la maladie (70). Dans certains cas, on a observ une hypersensibilit retarde lors dinjections sous-cutanes avec des drivs protiques purifis issus soit de M. ulcerans, soit de M. tuberculosis, ce qui indique que limmunit mdiation cellulaire peut persister pendant et aprs linfection (7, 71). Tentant de caractriser plus compltement la rponse immunitaire humorale M. ulcerans, Dobos et al. ont recherch sur 62 chantillons de srum prlevs sur des cas bien caractriss dulcre de Buruli en Afrique de lOuest les anticorps dirigs contre le filtrat obtenu partir de cultures de M. ulcerans (7). Pour cette tude, le filtrat a t prpar dans un milieu sans srum et sans protines, qui permet ainsi lanalyse directe des constituants scrts activement par le bacille. On a dcouvert que les patients souffrant dun ulcre de Buruli volutif produisaient des anticorps ragissant divers antignes de M. ulcerans (Fig. 3 A, B). En revanche, les chantillons sriques prlevs chez des personnes qui ne souffraient pas de lulcre de Buruli et qui rsidaient dans la zone dendmie navaient que peu ou pas danticorps ragissant avec les antignes du filtrat (Fig. 3C). Il est intressant de noter que lon a dcouvert trois protines, de masse molculaire apparente 70, 28/26 et 5 kA, qui dclenchent une forte raction des anticorps dans un grand nombre dchantillons sriques donns par des patients atteints dulcres de Buruli; on na pas retrouv cette activit dans les chantillons tmoins. Les chantillons sriques provenant de patients atteints de tuberculose Atlanta en Gorgie (Etats-Unis dAmrique) (o lon na pas signal dulcre de Buruli) nont donn quune ractivit croise trs faible lorsquils ont t tests avec des filtrats de cultures de M. ulcerans, lexception de ceux de quelques patients prsentant des anticorps dirigs contre un antigne mycobactrien commun (Fig. 3C). Il sest avr que cet antigne tait la superoxyde dismutase (SOD) de M. ulcerans prsentant une homologie avec celle de M. tuberculosis (43). En revanche, les chantillons des patients ayant un ulcre de Buruli nont pas ragi spcifiquement contre les protines du filtrat de culture de M. tuberculosis, ce qui laisse penser que ce rsultat pourrait permettre de diagnostiquer linfection M. ulcerans dans les rgions o la tuberculose est endmique. Ces tudes permettent de penser quen cas dulcre de Buruli, une immunit humorale spcifique de M. ulcerans se dveloppe chez le patient. De nouvelles tudes sont en cours pour rechercher sur un grand nombre de srums de patients les anticorps dirigs contre le filtrat de culture de M.ulcerans et dautres lments subcellulaires afin didentifier des antignes spcifiques pour le srodiagnostic. Il faudra ensuite soumettre ces antignes une preuve ELISA exprimentale pour valuer la sensibilit et la spcificit de lessai en utilisant des srums provenant de cas dulcre de Buruli dans les zones dendmie.

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Figure 3. Etudes srologiques prliminaires pour le diagnostic de lulcre de Buruli.

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Chapitre 6 Toxine
Dr Pam Small et Dr Kathleen George
Compte tenu des rsultats des tudes histopathologiques pratiques sur des lsions prulcrative ou un stade prcoce de lulcre, Connor et des collgues du Armed Forces Institute of Pathology (Institut de pathologie des Forces armes) ont voqu la possibilit de la production dune toxine par M. ulcerans. Cette affirmation reposait sur les observations suivantes: q La ncrose se dveloppait bien au-del des microcolonies de bacilles acidoalcoolorsistants dans la zone centrale de la lsion et il ny avait pas dexsudat inflammatoire. q Linjection de filtrats striles de M. ulcerans chez lanimal de laboratoire produisait certaines des manifestations cliniques et histopathologiques de la maladie. q Linjection dun filtrat strile de M. ulcerans concentr 5 fois entranait une pathologie cutane chez le cobaye similaire celle observe dans lulcre de Buruli. Les premires caractristiques du principe actif mises en vidence ont t quil rsistait la chaleur, quil tait stable sur une grande gamme de valeurs de pH et quil tait sensible la pronase.

Isolement dun lipide toxinogne chez M. ulcerans

On a purifi un macrolide driv dun polyktide, la mycolactone, partir de M. ulcerans. Cette mycolactone est galement prsente dans le filtrat strile, mais en moins grande quantit quavec des bactries intactes. Les travaux rcents de George et al. ont tabli quune mycolactone tait responsable du phnotype cytotoxique dcrit auparavant par dautres chercheurs ( 16, 17). Plus rcemment, on a purifi cette mycolactone en laboratoire et dtermin sa structure (16). La spectromtrie de masse de haute rsolution a donn un poids molculaire de 743 dalton et calcul la formule suivante: C44H70O9. Lanalyse spectrale bidimentionnelle par RMN a permis didentifier la molcule: un macrolide 12 lments drivant dun polyktide. Bien que lon ne connaisse pas encore le mcanisme daction dans son intgralit, les travaux sur les effets de la mycolactone ont rvl quelle bloquait les cellules L929 au stade G1. Cette molcule a la forme dun anneau compos de 12 lments auquel deux chanes drives de polyktides sattachent (R1 et R2) (Fig.4).

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Figure 4. La mycolactone, une toxine polyktidique responsable des destructions tissulaires dans lulcre de Buruli*.

* Extrait publi avec laimable autorisation de George KM, Chatterjee D, Gunawardana G, Welty D, Hayman J, Lee R, Small PL, Mycolactone: a polyketide toxin from Mycobacterium ulcerans required for virulence. Science, 1999, 283: 855. Copyright 1999 American Association for the Advancement of Science.

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Linjection intradermique de mycolactone purifie chez le cobaye donne une histopathologie qui ressemble de manire frappante celle que lon observe dans lulcre de Buruli chez lhomme. Ds 24 heures aprs lexposition la mycolactone ou M. ulcerans, on a retrouv dans le derme des cellules anormales avec des noyaux excentriques. En lespace dune semaine, une ncrose considrable est apparue avec un lger afflux de mononuclaires. Bien que lon ait dcouvert quelques neutrophiles, la proportion de ces derniers tait bien infrieure celle des mononuclaires. On a galement observ un certain nombre de modifications vasculaires avec un dme interstitiel et des microhmorragies. Linjection de mycolactone a donn une pathologie similaire celle entrane par une injection de M. ulcerans viables, mais leffet a t un peu plus rapide. En revanche, linfection intradermique par M. marinum a donn une lsion remplie de pus. Lhistopathologie se caractrise par un nombre norme de neutrophiles lors de la premire semaine de linfection. Ensuite, une plus grande proportion de macrophages est apparue et lon a pu observer de nombreuses cellules gantes. Plusieurs chercheurs ont dcouvert que la virulence de M. ulcerans se perd par passage, comme pour dautres mycobactries pathognes. George et al. ont galement trouv une baisse de la virulence dans les sous-cultures, mais on peut la restaurer par passage sur la peau de cobaye (16, 17). Les isolements moins virulents partagent plusieurs caractristiques: ils ne sont pas toxiques pour les cellules L929; ils se multiplient un peu plus vite que les souches virulentes; ils sont moins pigments; la morphologie des colonies diffre quelque peu. Ces observations ont permis disoler un variant tox isognique de M. ulcerans. Les profils lipidiques de ce variant et dautres isolements tox examins montrent que ces souches ne produisent pas de mycolactone. Ces isolements nont pas de virulence sur les cobayes. En rsum, ces donnes montrent que la mycolactone prsente des proprits similaires lactivit toxique dcrite lorigine pour M. ulcerans. Les rsultats des expriences chez lanimal et la gntique dun mutant tox isognique montrent que la mycolactone joue un rle majeur dans la virulence de lulcre de Buruli. La mycolactone est le premier polyktide purifi partir dune bactrie pathogne. Les polyktides sont des mtabolites secondaires produits par un certain nombre de bactries du sol appartenant lordre des actinomyctes. Ce sont des molcules magiques dotes dactivits biologiques remarquables: immunosuppression (FK406), antibiotique (erythromycine), cytostatique (bafilomycine), antihelminthique (ivermectine) et antifongique (amphotricine). La mycolactone semble agir la fois comme un immunosuppresseur et comme un cytostatique. Bien que les polyktides ne soient pas en gnral immunognes par eux-mmes, on peut leur confrer cette proprit. La mycolactone pourrait ainsi se rvler utile pour le traitement ou la prvention de lulcre de Buruli.

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Recherches sur lulcre de Buruli: rpercussions pour les autres infections mycobactriennes
La recherche fondamentale sur M. ulcerans et lulcre de Buruli devrait amliorer nos connaissances sur les autres mycobactries et infections mycobactriennes, dont la tuberculose et la lpre. On na pas encore identifi les gnes impliqus dans la synthse de la toxine polyktidique de Buruli chez M. ulcerans. Par contre, on a identifi un amas de gnes impliqus dans la synthse de polyktides la fois chez M. tuberculosis et M. leprae. Bien que la fonction prcise de ces gnes reste inconnue, il est certain que lidentification de la toxine de Buruli comme le premier polyktide synthtis par des mycobactries stimulera la recherche pour retrouver la fois la prsence et la fonction de molcules semblables dans dautres mycobactries, comme M. tuberculosis et M. leprae.

Possibilit de mise au point dun vaccin contre lulcre de Buruli

En labsence dantibiothrapie efficace, la mise au point dun vaccin contre lulcre de Buruli est trs prioritaire. La connaissance de la purification et de la structure de la toxine de Buruli laisse penser quun vaccin candidat ( effet protecteur et/ou curatif) reposant sur cette molcule pourra tre rapidement prpar. Compte tenu la fois de limpact de cette intervention et des conomies potentielles quelle permettrait, il conviendrait de commencer travailler au dveloppement dun vaccin obtenu par modification de la structure de la toxine.

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Chapitre 7 Pathologie
Pathognie
Compte tenu des rsultats de lhistopathologie, de lvolution naturelle dune lsion ulcreuse limite classique ou typique et de la preuve exprimentale tablissant la production dune toxine ncrosante et immunosuppressive par M. ulcerans, la pathognie de lulcre de Buruli peut suivre lvolution suivante. Aprs avoir t introduites dans le derme ou le tissu sous cutan, les mycobactries passent par une phase de latence de dure variable avant de prolifrer et de produire une toxine ayant une affinit pour les adipocytes et des effets cytoxiques sur ces cellules. La ncrose qui en rsulte installe un milieu favorisant la prolifration de lagent tiologique qui, de ce fait, sen trouve acclre. Au cours de cette phase, la rponse cellulaire de lhte est trs faible ou inexistante (en gnral lintradermoraction la buruline est ngative). A un certain moment, sans quon sache pourquoi ni comment, soit la toxine est neutralise, soit les bactries cessent de prolifrer ou de produire la toxine. La gurison semble commencer lorsque lhte dveloppe une immunit mdiation cellulaire contre des constituants de M. ulcerans (la raction la buruline devient positive). Les granulomes dtruisent alors lagent tiologique et la maladie disparat en laissant des cicatrices. Les lsions osseuses mtastasiques viennent probablement de la prsence de M.ulcerans dans le sang.

Dr Wayne Meyers et Dr John Hayman

Histopathologie
Les biopsies doivent tre prleves sur les bords de lulcre, mais elles doivent comprendre la base ncrose et du tissu profond. Pour ce faire, on recommande lexcision qui, si possible, devra stendre un peu au-del de la zone creuse. Les chantillons prlevs lemporte-pice peuvent ne pas se rvler satisfaisants car souvent, ils ne permettent pas dobserver certaines caractristiques essentielles pour le diagnostic. Les chantillons venant de plaques ou de lsions dmateuses doivent provenir de lendroit quon estime tre au centre de la lsion et comporter toutes les couches du derme et du tissu sous-cutan. Pour les tudes systmatiques, la fixation dans du formol neutre ou tamponn suffit.

Modifications histopathologiques
Lsions non ulcres Au microscope, les lsions cutanes prulcratives se prsentent sous la forme de zones circonscrites symtriques de ncrose par coagulation contigu dans le pannicule, le derme et parfois laponvrose. La coloration Ziehl-Neelsen rvle de nombreux bacilles acido-alcoolorsistants extracellulaires (Planche 1), en gnral au centre de la

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zone ncrose. La ncrose stend bien au-del du foyer bacillaire. On observe un dme dans la zone adjacente la ncrose, mais remarquablement peu de cellules inflammatoires. les adipocytes sagrandissent, meurent, perdent leur noyau mais gardent leurs membranes cellulaires (cellules fantmes) (Planche 2). On constate dans de nombreux chantillons une minralisation du tissu ncros. Les cloisons interlobulaires dans le pannicule sont paissies et ncroses et lon observe en gnral une vascularite marque avec occlusion frquente des vaisseaux petits et moyens (Planche 3). La ncrose continue du derme et de lpiderme adjacent entrane habituellement une ulcration, mais il arrive cependant que la ncrose et la prolifration des bacilles stendent latralement dans le pannicule et laponvrose en pargnant relativement le derme et en naboutissant pas une ulcration. On a alors une plaque et une forme dmateuse de la maladie. Lsions ulcres Dans la lsion ulcre, les bords sont creuss par la destruction du pannicule (Planches 4 et 5). La base de lulcre est constitue de dbris ncross et de fibrine. Sur le morceau de peau qui recouvre la lsion, on observe une nouvelle pithlisation sur les bords et une hyperplasie de lpiderme, tandis que le derme reste partiellement pargn. Les bacilles acido-alcoolorsistants se limitent en grande partie la base ncrose de lulcre avec expansion latrale vers le pannicule, notamment les cloisons interlobulaires paissies et laponvrose. Le muscle sous-jacent est rarement envahi. Lsions en voie de gurison Au dbut de la phase de gurison, on observe quune raction granulomateuse dhypersensibilit encore mal organise se dveloppe dans le derme et le pannicule. Ces infiltrations sont les plus marques juste au-del de la limite de la zone creuse. Cette raction finit par sorganiser en granulomes tuberculodes. La gurison et la cicatrisation suivent la phase granulomateuse. Lymphadnite Bien que les adnopathies cliniques ne soient pas une caractristique marquante, les ganglions lymphatiques proximit des lsions sont envahis par les bacilles acidoalcoolorsistants, apparemment par le biais du drainage lymphatique affrent, et se ncrosent. Les ganglions lymphatiques rgionaux peuvent galement renfermer quelques bacilles (Planche 6) et manifester des modifications avec histiocytose et ventuellement une faible ncrose. Il ne semble pas que les ractions granulomateuses soient courantes dans les ganglions. Ostomylite Bien que lon ne comprenne pas tout fait la pathognie de lostomylite, il est probable que los soit touch par propagation contigu de laffection ou par la prsence de M. ulcerans dans le sang. Au microscope, la moelle est ncrose et les traves osseuses rodes. On observe en nombres varis des bacilles acido-alcoolorsistants et frquemment des infections secondaires. Il arrive que los finisse par tre compltement dtruit (Planche 7).

37

Chapitre 8 Manifestations cliniques et traitement

Variations gographiques
En Australie, les patients consultent rapidement et la facilit de laccs aux soins mdicaux permet de les traiter relativement aisment. Les complications et les squelles de la maladie sont rares. On a mis lhypothse que les souches australiennes de M. ulcerans taient moins virulentes que celles dAfrique de lOuest. En revanche, en Afrique, les services mdicaux ne voient la majorit des cas qu un stade avanc (ulcres importants souvent surinfects) principalement cause de la difficult pour les patients dy accder. Les hospitalisations sont donc prolonges et les complications (par exemple les dformations par rtraction, les amputations) sont frquentes et ont des effets dvastateurs. On a frquemment recours la mdecine traditionnelle en Afrique (73). Si celle-ci se rvle souvent efficace pour certaines lsions bien choisies, elle ne peut pas viter de graves rtractions si la lsion touche des articulations. De plus, elle ne pratique pas de greffes cutanes, ce qui a souvent pour consquence de laisser apparatre des cicatrices dpigmentes. Celles-ci sont alors sensibles aux rayons actiniques qui peuvent produire la longue des cancers cutans.

Dr Kingsley Asiedu, Dr Wayne Meyers et Dr Pius Agbenorku

Dfinition de cas
Cette dfinition sappuie sur les recommandations mises par le Groupe spcial de lOMS sur lulcre de Buruli lors de sa premire runion en fvrier 1998 (voir Annexe 1) et par la Confrence internationale sur la lutte et la recherche relatives lulcre de Buruli Yamoussoukro (Cte dIvoire), du 6 au 8 juillet 1998. Lulcre de Buruli est une maladie infectieuse impliquant la peau et provoque par Mycobacterium ulcerans; il se caractrise par un nodule, une papule, une plaque ou un dme indolore qui volue vers un ulcre indolore bords creuss aboutissant souvent des squelles invalidantes. Il arrive parfois que les os soient dtruits.

38
Classification des patients
On les classe en deux groupes: les nouveaux cas et les rechutes. Nouveau cas: patient sans antcdents dulcre de Buruli et qui na jamais eu de traitement contre cette affection. Rechute: patient qui a dj subi une intervention chirurgicale contre lulcre de Buruli et qui prsente une ou plusieurs autre(s) lsion(s) localise(s) au mme endroit ou ailleurs dans lanne qui suit la fin du dernier traitement.

Formes cliniques

On reconnat deux formes cliniques: volutive et inactive Forme volutive: Linfection est en cours et lon peut distinguer deux formes: la forme non ulcrative et la forme ulcrative. Forme non ulcrative (Planches 8 12) Papule: lsion cutane indolore surleve de moins dun centimtre de diamtre. Nodule: lsion ferme, indolore, palpable, souvent accompagne dun prurit, dun 2 cm de diamtre, localise dans le tissu sous-cutan et en gnral adhrente la peau. Celle-ci est souvent dpigmente au-dessus de la lsion. Plaque: lsion indolore, bien dmarque, surleve, ferme et indure de plus de 2 cm de diamtre et bords irrguliers. La peau est souvent dpigmente autour de la lsion chez les personnes peau sombre. dme: tumfaction diffuse, tendue, ferme, ne prenant pas le godet, bords mal dfinis, parfois douloureuse, avec ou sans modification de la pigmentation de la peau affecte. Elle peut stendre une partie dun membre ou un membre dans son entiret et elle sassocie des troubles gnraux (fivre). Forme ulcrative (Planches 13 25) Lsion cutane indolore, se caractrisant par un centre ncros, des bords creuss et une peau dmateuse. En labsence de surinfection, les ulcres restent indolores ou trs peu douloureux et ils ne sont pas particulirement malodorants. Forme inactive: elle se caractrise par un antcdent dinfection avec une cicatrice affaisse en toile, avec ou sans squelles. Une squelle de lulcre de Buruli (Planches 26 33), se dfinit dans la cadre du prsent document, par une complication rsultant directement de la maladie (dformations par contracture, perte de la vue par ex.) ou du traitement (amputation dun membre par exemple). Il arrive rarement quun carcinome se dveloppe la suite dun ulcre de longue dure.

Diagnostic

Clinique Comme linfection M. ulcerans entrane des manifestations cliniques non spcifiques et quelle volue lentement, elle doit tre souponne pour chaque nodule ou ulcre dans une zone dendmie jusqu preuve du contraire. Environ 70% des cas se produisent chez des enfants de moins de 15 ans, sans distinction de sexe. La plupart des

PLANCHES COULEUR

ULCRE DE BURULI

Planche 1.

Coloration Ziehl-Neelsen rvlant des bacilles acido-alcoolorsistants extracellulaires dans un frottis prlev sur un ulcre de Buruli (Photo : Wayne Meyers)

Planche 2.

Panniculite (Photo : Wayne Meyers)

Planche 3.

Cellules fantmes et vascularite (Photo : Wayne Meyers)

Planche 4.

Echantillon de biopsie prlev sur le bord dun ulcre prsentant un creusement du derme et une ncrose massive de la peau, du derme, de lhypoderme et de laponvrose (Photo : Wayne Meyers)

Planche 5.

Bords creuss dun ulcre de Buruli. Observer la base ncrose caractristique de couleur blanc-jauntre (aspect gommeux) (Photo : John Hayman)

Planche 6.

Adnopathie lie un ulcre de Buruli. Le parenchyme du ganglion se ncrose et la glande est envahie par de nombreux bacilles acido-alcoolorsistants (Photo : Wayne Meyers)

Planche 7.

Radiographie du pied montrant une destruction osseuse. Observer que lulcre de Buruli a attaqu le dos du pied du patient (Photo : Wayne Meyers & G. Battista Priuli)

Planche 8.

Une papule (Photo : John Hayman)

Planche 9.

Un nodule (Photo : Mark Evans)

Planche 10. Plaque (Photo : Mark Evans)

Planche 11. Plaque (Photo : Kingsley Asiedu)

Planche 12. dme non ulcratif (Photo : Samuel Etuaful)

Planche 13. dme ulcratif (Photo : Kingsley Asiedu)

Planche 14. Lsion ulcrative (Photo : John Hayman)

Planche 15. Lsion ulcrative (Photo : Roger Pradinaud)

Planche 16. Lsion ulcrative (Photo : Augustin Gudnon)

Planche 17. Lsion ulcrative (Photo : Roger Pradinaud)

Planche 18. Lsion ulcrative (Photo : Mark Evans)

10

Planche 19. Lsion ulcrative (Photo : Mark Evans)

Planche 20. Lsion ulcrative (Photo : John Hayman)

11

Planche 21. Lsion ulcrative (Photo : Kingsley Asiedu)

Planche 22.

Lsion ulcrative (Photo : Marco Pirovano)

12

Planche 23. Lsion ulcrative (Photo : Marco Pirovano)

Planche 24. Lsion ulcrative (Photo : John Hayman)

13

Planche 25. Lsion ulcrative (Photo : Programme national de lutte contre lulcre de Buruli, Cte dIvoire)

Planche 26. Squelle de lulcre de Buruli : ce jeune garon a d subir une amputation de la jambe droite (Photo : Augustin Gudnon)

14

Planche 27. Squelle de lulcre : dformation par contracture de larticulation du genou (Photo : Wayne Meyers)

Planche 28. Squelle de lulcre : dformation par contracture du bras gauche (Photo : Wayne Meyers)

15

Planche 29. Squelle de lulcre : complication oculaire. Le patient a perdu lil gauche (Photo : Kingsley Asiedu)

Planche 30. Squelle de lulcre : dformation par contracture du bras gauche (Photo : Kingsley Asiedu)

16

Planche 31. Squelle de lulcre : dsarticulation du bras gauche chez une jeune fille (Photo : Kingsley Asiedu)

Planche 32. Groupe de patients en Papouasie-Nouvelle-Guine montrant les atteintes de lulcre de Buruli. Observer lge et le sexe des patients, les cicatrices typiques aprs excision et greffe cutane et la distribution des lsions (Photo : John Hayman)

17

Planche 33. Ulcre de Buruli guri aprs excision tendue et greffe cutane (Photo : Mark Evans)

Planche 34.

Application de la chaleur pour traiter lulcre de Buruli (Photo : John Hayman)

18

Planche 35. Excision dun nodule (Photo : Franoise Portaels)

Planche 36. Excision dune lsion un stade ulcratif prcoce (Photo : Roger Pradinaud)

19

DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL

21

Planche 37. Ulcre phagdnique tropical. Classiquement, les lsions sont douloureuses, malodorantes et situes sur le pied ou le bas de la jambe. Les bords de lulcre sont surlevs et fermes, mais pas creuss (Photo : Wayne Meyers)

Planche 38. Coloration de Warthin-Starry rvlant une flore fusospirillaire dans lexsudat dun ulcre tropical phagdnique (Photo : AFIP)

22

Planche 39. Les ulcres dus la diphtrie cutane sont peu profonds, de forme angulaire, lemporte-pice. Les bords sinclinent vers lintrieur et senroulent souvent. On met en vidence lagent tiologique, Corynebacterium diphteriae, dans les tissus de lexsudat (Photo : AFIP)

Planche 40. Actinomycose de la jambe, le plus souvent provoque par Actinomyces israelii. La zone infecte est indure avec des ulcres ou fistules purulentes disperses. On peut la confondre avec la forme dissmine de lulcre de Buruli ou les plaques (Photo : Ken Wagner)

23

Planche 41. Stomatite gangrneuse (noma) chez un enfant. La plupart du temps, ces lsions surviennent sur les joues et les lvres des individus malnutris. On connat mal ltiologie mais il est trs probable que des fusobacterium jouent un rle. (Photo : AFIP)

Planche 42. Abcs froid ulcr provoqus par Mycobacterium abscessus. On observera que les lsions se retrouvent classiquement sur les sites des injections intramusculaires aprs utilisation daiguilles ou de seringues contamines (Photo : Daniel Fountain)

24

Planche 43. Au microscope, dans les lsions provoques par M. abscessus, les Bacilles acidoalcoolorsistants apparaisent en gnral au sein des vacuoles dans une raction pyogranulomateuse. Coloration Ziehl-Neelsen, X 180 (Photo : AFIP)

Planche 44. Gomme tuberculeuse (scrofuleuse) avec apparition de multiples fistules divers stades dactivit (Photo : Peter Kern)

25

Planche 45. Phycomycose sous-cutane sur la poitrine (Photo : Leo Lanoie)

Planche 46. Vue microscopique dune phycomycose sous-cutane (voir planche 45), montrant linfiltration massive dosinophiles et de filaments mycliens de lagent tiologique, Basidiobolus haptosporus. Ces filaments mycliens apparaissent comme des espaces vides au centre de la photo (Photo : AFIP)

26

Planche 47. Ulcre chronique provoqu par une leishmaniose cutane (Photo : Antonio Lauro Coscina)

Planche 48. Frottis cutan prlev sur une lsion et montrant des amastigotes intracellulaires typiques de la leishmaniose. Coloration de Giemsa, X 330 (Photo : AFIP)

27

Planche 49. Nodule dans la peau et le tissus sous-cutan sur lomoplate dun patient atteint donchocercose. Ce nodule indolore et mobile renferme des vers adultes de lespce Onchocerca volvulus (Photo : Dan Connor)

Planche 50. Pian sur la jambe dun patient. Treponema pertenue en est lagent tiologique. Classiquement les lsions bougeonnent, linverse de lulcre de Buruli o elles se dveloppent en creusant. Le traitement avec la pnicilline est trs efficace (Photo : John Hayman)

28

39
lsions se situent sur les membres, plus frquemment sur les membres infrieurs que suprieurs. Les nodules sont des tumfactions indolores localises dans la peau et les ulcres prsentent des bords creuss caractristiques avec un dpt ncros cotoneux la base (Planche 5). Le fait quune personne ait rsid en zone dendmie doit faire penser la possibilit quelle ait contract cette affection. Lanamnse et lexamen physique suffisent souvent poser un diagnostic raisonnablement prcis. Lintradermoraction la buruline nest pas utile pour le diagnostic parce quen gnral, le rsultat est ngatif au dbut de lvolution de la maladie. La raction se positive toutefois pendant le processus de gurison et aprs. En labsence dautres infections, les ulcres sont en gnral indolores, les symptmes gnraux sont rares et lon nobserve pas dadnopathie clinique. De laboratoire Les frottis de la base ncrose de lulcre rvlent en gnral la coloration ZiehlNeelsen des amas de bacilles acido-alcoolorsistants (Planche 1). Les biopsies prleves correctement, cest--dire en associant la base ncrose, le bord creus et le tissu sous-cutan donnent pratiquement toujours le diagnostic (Planche 4). On peut obtenir des cultures de M. ulcerans partir de nombreuses lsions, quil sagisse dexsudats ou dchantillons de biopsie, mais la croissance demande frquemment de 6 8 semaines dincubation 32C pour tre visible. Les techniques de biologie molculaire, comme lamplification gnique (PCR) sont souvent utiles pour poser le diagnostic, en particulier lorsque la culture et les analyses histopathologiques ont donn un rsultat ngatif. Radiologique Elle montre frquemment une calcification de la graisse sous-cutane, qui peut survenir avec une lsion primaire de longue dure. Lostomylite est une complication de plus en plus courante, notamment en Afrique de lOuest. Les examens radiologiques appropris aideront confirmer le diagnostic (Planche 7).

Organisation des services de laboratoires

Elle doit comporter quatre niveaux pour faciliter le diagnostic de lulcre de Buruli. Lquipement de ces laboratoires dpendra donc de leur rle jouer. Le tableau 3 prsente ces quatre niveaux, ainsi que les fonctions et ressources minimales quils prsupposent.

40
Tableau 3. Organisation des services de laboratoire Niveau des services de Laboratoire 1. Laboratoire internationaux de rfrence en mycobactriologie Fonctions assurer
qColorationZiehl-Neelsen qHistopathologie qPCR qImmunologie qRecherche

Ressources
qMicrobiologiste qImmunologiste qTechniciens

qCulture et antibiogrammes

qHistopathologiste

qFormation, encadrement

tuer les fonctions cites

qMatriel pour effec-

2. Laboratoire nationaux de rfrence en mycobactriologie

qColorationZiehl-Neelsen qHistopathology qPCR

qCulture et antibiogrammes

qMicrobiologiste qImmunologiste qTechniciens

qHistopathologiste

qFormation, encadrement qRecherche

qMatriel pour effectuer les fonctions cites qMicrobiologiste qTechniciens

3. Laboratoires rgionaux

qColoration Ziehl-Neelsen qHistopathologie qPCR

qCulture et antibiogrammes

qHistopathologiste qMatriel pour effec-

qFormation, encadrement qRecherche

tuer les fonctions cites

qTechniciens

4. Laboratoires de district

qColoration Ziehl-Neelsen qRecueil des chantillons

tuer les fonctions cites

qMatriel pour effec-

41
Diagnostic diffrentiel (Planches 37 50)
Pour des personnes exprimentes dans les zones dendmies, le diagnostic clinique de lulcre de Buruli est simple en gnral. Il faut nanmoins envisager dautres pathologies et le diagnostic diffrentiel comprend les affections suivantes: q Ulcre phagdnique tropical q Diphtrie cutane q Actinomycose q Noma q Abcs mycobactrien q Pian q Leishmaniose cutane q Phycomycose sous-cutane q Nodule onchocerquien q Scrofuloderme q Nodule lymphatique q Abcs staphylocoques q Streptococcie cutane q Kyste mycosique sous-cutan q Morsures dinsectes ou daraignes q Ulcres vasculaires, diabtiques ou variqueux q Tumeurs malignes q Brlures q Lpre

Prise en charge clinique

Classification de la maladie Ce sont Muelder et Nourou qui ont propos la premire classification de la maladie (36) avec comme premier stade le nodule, deuxime stade la cellulite, troisime stade lulcre et quatrime stade la cicatrice. On a trouv que cette classification, mme si elle reprsentait un bon dbut, tait incomplte parce quelle ne tenait pas compte des autres formes de la maladie. En Australie par exemple, ce sont plutt les papules que les nodules qui sont la norme. De plus, elle nintgrait pas lostomylite et les formes dissmines. Compte tenu de ces problmes, la Confrence de Yamoussoukro a propos une autre classification (Tableau 4). Bien quil faille encore obtenir laccord final pour celle-ci, elle donne un cadre plus large la classification de la maladie.

42
Tableau 4. Classification clinique (CC) propose pour la prise en charge de lulcre de Buruli CC1. Non ulcrative CC2. Ulcrative 1.1 1.2 Nodule/papule Plaque 2.1 2.2 Stade prcoce* Stade tardif* CC3. Postulcrative 3.1 3.2 Cicatrice sans squelle Cicatrice avec squelles comme des dformations par contracture, des amputations, la perte dorganes, lil par ex. Mixte

1.3 1.4 1.5

Oedme Diffuse Mixte

2.3 2.4 2.5

Organes impliqus, par ex. lil Ostomylite Mixte

3.3

* La lsion ulcrative prcoce a au plus deux centimtres de diamtre, bords creuss compris. Elle atteint un stade tardif lorsquelle dpasse les deux centimtres, bords creuss compris. Antibiothrapie Jusqu prsent elle a chou en gnral. Certains faits rcents laissent penser que la rifampicine, lamikacine et la clarithromycine pourraient favoriser la gurison au stade prulcratif ou celui des lsions ulcreuses prcoces, mais quelles sont souvent inefficaces sur les lsions tendues (74). Au regard des problmes qui pourraient sassocier aux interventions chirurgicales (voir ci-dessous), il est ncessaire dencore valuer lefficacit de ces mdicaments et celle de nouveaux antimycobactriens, notamment sur les stades non ulcratif et ulcratif prcoce de la maladie. Traitement par la chaleur Lchauffement local continu 40C (par exemple au moyen dun enveloppement circulation deau) favorise la gurison, mme sans excision, sil est appliqu constamment pendant 4 6 semaines (Planche 34). En outre, on pense que ce traitement amliore la circulation sanguine, la pntration des antibiotiques et la phagocytose (47, 75). Malheureusement cette mthode demeure le plus souvent inapplicable dans de nombreuses zones dendmie. Oxygnothrapie hyperbare M. ulcerans se dveloppe au mieux lorsque la tension en oxygne est faible. Loxygnothrapie hyperbare a inhib elle seule la formation de lsions dans un modle murin de linfection, mais pas chez un patient o on la applique en complment de la rifampicine et de la chaleur (75, 76). Traitement chirurgical Cest actuellement le traitement de choix, avec certains facteurs limitatifs pourtant: installations chirurgicales et comptences insuffisantes dans la plupart des zones dendmie, risques associs aux interventions et problmes dinfection, dont le VIH. En gnral, la chirurgie sera pratique sous anesthsie gnrale ou rgionale. Lexcision des lsions doit comprendre une quantit minimale de tissu normal dpendant du degr dinduration. On excise en bloc les lsions prulcratives puis lon fait une suture primitive (Planche 35). Pour les ulcres, on procde une large excision, suivie de greffes

43
cutanes (Planche 36). Lutilisation dun tourniquet, si disponible, est recommande. Il permet lexcision complte de lulcre sans saignement. Le tourniquet est ensuite retir et lhmostase vrifie, avant de faire le pansement. Chez certains patients, il est possible de procder lexcision et la greffe cutane au cours dune mme intervention ce qui, dune part, vite de rpter les actes chirurgicaux et les anesthsies et, dautre part, diminue le risque de surinfection et la dure dhospitalisation. Nanmoins, la plupart du temps, les meilleurs rsultats sont obtenus en pratiquant la greffe une fois que la granulation sest dveloppe. La physiothrapie est obligatoire lorsque des dformations par contracture risquent dapparatre. Recommandations pour le traitement spcifique des diverses formes de lulcre de Buruli Nodule. Suivant la localisation, un mdecin qualifib ou un professionnel de sant qualific pratique lexcision de la lsion et une suture primitive. Plaque non ulcre. Un chirurgien ou un mdecin qualifi pratiquera une excision et une greffe de peau. dme. Il convient tout dabord dliminer dautres infections bactriennes, comme des cellulites dorigine bactrienne. Si le diagnostic est incertain, on administrera des antibiotiques large spectre pendant 7 10 jours. Une fois que lon sest assur du diagnostic et que lon a dfini la lsion par palpation, un chirurgien ou un mdecin qualifi pratiquera lexcision et une greffe cutane. Dans certains cas, il est possible dinciser et dirriguer les tissus ncross. Ulcre volutif. Si lulcre a moins de 2 cm de diamtre, bords creuss compris, et sil nest pas surinfect, un mdecin ou un professionnel de sant qualifi fera si possible une excision et une suture primitive. Lorsque lulcre dpasse les 2 cm de diamtre, bords creuss compris, ou sil est surinfect, un mdecin qualifi pratiquera lexcision sans suture primitive. On recommande alors une couverture antibiotique large spectre. La greffe cutane sera entreprise aprs formation de tissu de granulation. Un ulcre situ prs dune articulation o dun orifice naturel doit tre rfr un chirurgien. Squelles. Le malade sera orient vers le spcialiste comptent (par ex. chirugien plastique, orthopdiste, occuliste). On recommande de lorienter galement vers des services de prothses, de physiothrapie et de radaptation. Dpistage et prise en charge Comme les enfants de moins de 15 ans reprsentent environ 70% des cas dulcre de Buruli, le dpistage pourrait tre amlior si le systme scolaire tait impliqu dans la lutte contre cette maladie. On est ainsi amen proposer six niveaux de dpistage.
q q q q q q

Communaut Ecole Centre de sant Hpital de district Hpital rgional Hpital tertiaire

Le Tableau 5 indique certains principes et les ressources minimales pour la prise en charge de lulcre de Buruli.
b

Un mdecin qualifi est un spcialiste qui nest pas chirurgien mais qui a une exprience postuniversitaire importante de la pratique chirurgicale. c Un professionnel de sant qualifi est un professionnel autre quun mdecin (assistante mdicale, infirmire, par ex.) qui a reu une formation pour pratiquer des interventions chirurgicales mineures comprenant lexcision de nodules.

44
Tableau 5. Dpistage et prise en charge de lulcre de Buruli Communaut Nodules et papules
qReconnaissance et

Ecole
qReconnaissance et

Centre de Sant
qExcision et suture

orientation/transfert qIEC**
qReconnaissance et

orientation/transfert qIEC**
qReconnaissance et

primitive qOrientation/transfert qIEC**

qReconnaissance et

Plaques

orientation/transfert qIEC**

orientation/transfert qIEC**

orientation/transfert qIEC**

Oedmes

qReconnaissance et

orientation/transfert qIEC**

qReconnaissance et

orientation/transfert qIEC**

qReconnaissance et

orientation/transfert qIEC**

Ulcres de diamtre infrieur 2cm

qReconnaissance qPansement* qIEC** qOrientation/transfert

qReconnaissance et qIEC**

orientation/transfert

qPansement*

qCouverture antibioti-

que et antittanique qExcision* qOrientation/transfert qIEC**

qPansement*

Ulcres de diamtre suprieur 2cm

qReconnaissance qPansement* qIEC** qOrientation/transfert

qReconnaissance et qIEC**

orientation/transfert

qCouverture antibioti-

que et antittanique qOrientation/transfert qIEC**

qReconnaissance et

Autres lsions comme lostomylite ou latteinte dautres organes (oeil, organes gnitaux) Squelles

qReconnaissance et

orientation/transfert qIEC**

qReconnaissance et

orientation/transfert qIEC**

orientation/transfert qIEC**

qReconnaissance et

orientation/transfert qIEC**

qReconnaissance et

orientation/transfert qIEC**

qReconnaissance et

orientation/transfert qIEC**

Hpital de district

Hpital rgional

Hpital tertiaire

45

Hpital de district
qExcision et suture

Hpital rgional
qPrise en charge des cas

Hpital tertiaire
qPrise en charge des cas

primitive qOrientation/transfert qIEC**

qExcision et greffe

transfrs ce niveau qIEC**

transfrs ce niveau qIEC**

cutane qPhysiothrapie qOrientation/transfert qIEC**

qExcision et greffe

qPrise en charge des cas

transfrs ce niveau qIEC**

qPrise en charge des cas

transfrs ce niveau qIEC**

cutane qPhysiothrapie qOrientation/transfert qIEC**

qPansement qCouverture antibioti-

qPrise en charge des cas

transfrs ce niveau qIEC**

qPrise en charge des cas

transfrs ce niveau qIEC**

qPrise en charge des cas qIEC**

que et antittanique qExcision qOrientation/transfert qIEC**

qExcision et greffe

transfrs ce niveau

qPrise en charge des cas qIEC**

transfrs ce niveau

qCouverture antibioti-

cutane

qPrise en charge des cas qIEC**

transfrs ce niveau

qPrise en charge des cas qIEC**

transfrs ce niveau

que et antittanique qOrientation/transfert qIEC**

qTraitement* qIEC** qOrientation/transfert

qPrise en charge des cas

transfrs ce niveau qIEC**

qPrise en charge des cas

transfrs ce niveau qIEC**

qTraitement* qIEC**

qOrientation/transfert

qTraitement des cas trans-

frs ce niveau qOrientation vers la radaptation qIEC**

qTraitement des cas trans-

frs ce niveau qOrientation vers la radaptation qIEC**

* Si les moyens existent ** Information, Education, Communication

46
Tableau 5b. Ressources minimales pour la prise en charge des cas Niveau/ Ressources Personnel Communaut
qAgent de sant com-

Ecole
qEnseignants qElves

Centre de Sant
qMdecin qualifi qProfessionnel de sant

ptent au niveau de la communaut ou du village

qualifi (assistant mdical, infirmire)

Infrastructure

qEspace donn par la

communaut

qEcoles en place

qCentre

de sant en place. Peut ncessiter un amnagement pour permettre les interventions chirurgicales mineures, comme lexcision de nodules

Matriel

qLe ncessaire pour

des pansements

qAucun

qMatriel chirurgical de

base (voir Annexe 7)

Logistique

qMatriel de pansement qRegistres simples qMatriel dIEC

qRegistres simples qMatriel dIEC

qMatriel mdical et qRactifs de laboratoire qRegistres qMatriel dIEC

chirurgical

47

Hpital de district
qMdecin qualifi qChirurgien (s) qProfessionnel de sant

Hpital rgional
qMdecin qualifi qChirurgien (s) qProfessionnel de sant

Hpital tertiaire
qMdecin qualifi qChirurgien (s) qProfessionnel de sant

qualifi (assistant, infirmire) qPhysiothrapeute

qualifi (assistant, infirmire) qPhysiothrapeute

qEtablissement avec une

qualifi (assistant, infirmire) qPhysiothrapeute

qEtablissement avec une

qEtablissement avec une

unit chirurgicale pour les greffes cutanes. Modernisation ncessaire si ces installations nexistent pas encore qPhysiothrapie qRadaptation
qDermatome et appa-

unit quipe pour les interventions de chirurgie plastique et reconstructive. Modernisation ncessaire si ces installations nexistent pas encore qPhysiothrapie qRadaptation
qDermatome et appa-

unit quipe pour les interventions de chirurgie plastique et reconstructive. Modernisation ncessaire si ces installations nexistent pas encore qPhysiothrapie qRadaptation
qDermatome et appa-

reillage pour greffes pour greffes cutanes en filet

reillage pour greffes pour greffes cutanes en filet chirurgical

reillage pour greffes pour greffes cutanes en filet chirurgical

qMatriel mdical et qRactifs de laboratoire qRegistre qMatriel dIEC

chirurgical

qMatriel mdical et qRactifs de laboratoire qRegistre qMatriel dIEC

qMatriel mdical et qRactifs de laboratoire qRegistre qMatriel dIEC

48

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Chapitre 9 Prvention, Surveillance et Lutte

Dr George Amofah, Dr Mark Evans, Dr Jordan Tappero et Dr Kingsley Asiedu

Il est reconnu que la prise en charge de lulcre de Buruli, une fois entreprise, se rvle frustrante et souvent ingrate. La nature chronique et souvent rcidivante de cette affection la rend coteuse prendre en charge, la fois pour le patient et pour les prestataires de service. En labsence de mdicament efficace, le besoin dlaborer des stratgies de prvention et de lutte prime encore plus. Malheureusement, nos connaissances restent insuffisantes sur divers aspects de la maladie, savoir le mode de transmission de lagent causal. Dans ce chapitre, nous nous sommes efforcs de compiler toutes les informations dont nous disposons, afin de prconiser des mesures possibles de prvention et de lutte.

Modle de prvention et de lutte

Dans cette situation, il est utile de revenir au schma classique de la maladie transmissible, savoir lagent, la (les) voie(s) de transmission, les facteurs associs lhte et ceux lis lenvironnement, et de lappliquer lulcre de Buruli. On peut cibler les efforts de prvention et de lutte sur chacun de ces points et souvent sur plusieurs dentre eux simultanment. Lagent Lagent causal est le micro-organisme ou le facteur responsable de la maladie et, dans le cas de lulcre de Buruli, il sagit de Mycobacterium ulcerans. Pour provoquer la maladie, lagent doit trouver un moyen de transmission de lenvironnement lhte sensible. Il doit tre galement capable de survivre dans lenvironnement, chez lhte, ou les deux et de se reproduire. M. ulcerans se reproduit par voie asexue. Le rservoir de linfection est soit le patient, soit lenvironnement, notamment les sols marcageux et la vgtation le long de rivires et de cours deau scoulant lentement. On ne connat pas prcisment sa persistance dans lenvironnement. Transmission Pour linstant, nous avons surtout des hypothses dans ce domaine, mais il y a tout de mme une certitude: M. ulcerans peut se transmettre par effraction dans la peau. On ignore sil peut y avoir transmission directe travers la peau intacte ou si, par exemple, une piqre dinsecte au moins est ncessaire. On ne sait pas non plus trs clairement si

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la transmission directe dune personne lautre est possible. Ce que lon sait en revanche, cest quune fois que la bactrie a pntr dans le tissu sous-cutan de lhte, elle produit une toxine responsable des effets pathologiques. On sait que lexcision des lsions prulcratives avant quelles ne se transforment en ulcres permet de gurir la plupart des cas et, mme en cas de rcidive, dviter habituellement les dformations invalidantes. Lenvironnement Ce sont souvent les facteurs lis lenvironnement et lhte, qui dterminent lapparition et la gravit dune infection. On trouve lulcre de Buruli dans des milieux chauds et humides, notamment lorsque la vgtation est abondante, le sol marcageux et que des masses deau stagnent ou scoulent lentement. On sait que la construction de barrages sur les rivires et les cours deau cre un environnement favorable la multiplication de lorganisme et donc des cas dulcre de Buruli. Cette maladie prsente un certain caractre saisonnier, lincidence augmentant pendant la saison des pluies qui concide avec lpoque o les agriculteurs travaillent dans leurs champs. La pauvret constitue galement un autre facteur environnemental important car elle dtermine laccs financier et gographique aux services, et influe ainsi sur la morbidit imputable la maladie. Le niveau dducation est un autre facteur important: il dtermine le niveau dhygine personnelle, lhygine du milieu et la mesure dans laquelle les services et les messages dducation sanitaire sont reus. Facteurs lis lhte Bien que lulcre de Buruli puisse frapper tout ge, ce sont surtout les enfants de moins de 15ans qui sont touchs. La rpartition en fonction du sexe est peu prs quivalente bien que, chez les jeunes, la maladie atteigne plus de garons que de filles, alors que cest linverse chez les adultes. On pense toutefois que cette observation est sans doute imputable une exposition au micro-organisme dans lenvironnement qui varie selon le sexe de lindividu, plutt qu une diffrence de sensibilit linfection. Les parties du corps exposes et susceptibles dtre lses, comme les membres suprieurs ou infrieurs, sont plus sensibles linfection que dautres moins exposes, comme le tronc ou les aisselles. Les rcidives localises au mme endroit ou ailleurs sont courantes, ce qui indique que limmunit linfection est minime si elle existe.

Options en matire de prvention et de lutte

Tout lment de la chane pidmiologique, cest--dire lagent, lhte, la voie de transmission ou lenvironnement, est intressant pour sattaquer au problme de lulcre de Buruli et il est prfrable de soccuper simultanment de plusieurs dentre eux. Il est possible de stimuler limmunit linfection si lon dispose dun vaccin. Malheureusement, il nen existe pas jusqu prsent pour M. ulcerans. Il se pourrait que le BCG confre une certaine protection (61), mais elle est de courte dure et elle demande des rappels frquents, cibls sur la population risque. On sait quune nutrition suffisante amliore la rsistance de nombreuses infections, mais lon na pas encore tudi ce point dans le cas de lulcre de Buruli.

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Une autre mesure de prvention primaire consiste viter les contacts avec lenvironnement ce qui, lvidence, nest pas facile mettre en pratique, notamment pour les agriculteurs des communauts o cette maladie est endmique, car il est invitable pour eux de ctoyer le micro-organisme dans lenvironnement lorsquils effectuent leurs tches quotidiennes. Le port de vtements de protection pour couvrir les parties exposes du corps pourrait savrer bnfique (7). Il convient galement dencourager lducation sanitaire sur lhygine personnelle et celle de lenvironnement, ainsi que sur les soins donner toute corchure ou coupure. Le traitement rapide des lsions avec une crme antiseptique pourrait galement confrer une certaine protection, bien que cette stratgie nait pas encore fait lobjet dune valuation. Ladministration dune anatoxine, si elle existait, permettrait dagir sur linfection une fois quelle a commenc. Actuellement, lducation sanitaire doit faire porter ses efforts sur lidentification et la notification prcoces, de faon pouvoir exciser les lsions avant quelles ne sulcrent. Une collaboration troite entre le systme scolaire et les programmes de lutte contre la lpre, le ver de Guine, la schistosomiase, lonchocercose et le pian pourrait favoriser le dpistage prcoce des cas. Il nest pas facile dagir sur les facteurs environnementaux. On sefforcera de ne pas crer des zones marcageuses artificielles en construisant des barrages sur les cours deau, notamment dans les communauts o lulcre de Buruli est endmique ou proximit. Lamnagement de puits proximit des zones dhabitation rduit la frquence des contacts avec lorganisme dans lenvironnement. Le problme que pose cette maladie nest pas seulement de nature mdicale, il dpend galement du dveloppement. Par consquent, le dveloppement socio-conomique gnral de la zone devra faire lobjet de gros efforts: construction de routes, installation de services dducation et de sant. Comme la plupart des personnes vivant dans des communauts o lulcre de Buruli est endmique sont pauvres, on ne soulignera jamais assez limportance de fournir gratuitement ou un prix trs subventionn les services pour la prise en charge de cette affection. En effet, il ne sert rien dinformer les gens et de les inciter aller consulter le plus rapidement possible afin de pratiquer une excision si, faute de moyens, ils se trouvent dans limpossibilit de bnficier des services disponibles. Au Ghana, lexprience a montr que le principal moyen dviter les horribles dformations associes lulcre de Buruli, consiste mettre en place un systme permettant didentifier et dexciser les lsions prulcratives, de prfrence dans les services de sant des districts dendmie. Un programme daction priphrique dans les communauts conu cette intention constitue une autre option (voir ci-dessous). Un tel systme sassocie habituellement un dispositif dinformation, dducation et de communication, ainsi qu un systme de surveillance. Comme par chance on peut former les assistants mdicaux raliser des excisions, ces systmes ne dpendent pas uniquement de la prsence de mdecins.

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Rsum des mesures de prvention et de lutte dans toutes les communauts dendmie 1. Messages dinformation, dducation et de communication sur: q la maladie ; q le traitement des lsions ; q lhygine personnelle et lhygine de lenvironnement ; q le port de vtements protecteurs, l o cest possible ; q les zones marcageuses, viter si possible ; q la dtection prcoce de toutes les lsions dermiques et lintrt de se prsenter rapidement au service le plus proche pour un dpistage. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Cration dun systme de surveillance base communautaire. Mise en place dun systme accessible pour lexcision de toutes les lsions dermiques suspectes avant lulcration. Vaccination des nourrissons par le BCG, intgr dans le cadre du PEV. Installation de puits dans les communauts. Dveloppement socio-conomique gnral de la zone. Services gratuits ou prix subventionn pour les patients atteints de lulcre de Buruli. Radaptation de ceux qui souffrent dj de dformations.

Education sanitaire: exemple daction en cours au Ghana

Le programme dducation et de traitement destin aux villages dans les zones rurales du district Amansie West est un projet rsultant de la collaboration entre le Ministre de la Sant ghanen (Rgion dAshanti), lEcole des Sciences mdicales de Kumasi et lEcole mdicale du St Georges Hospital Londres. Le programme assure une ducation sanitaire pour dvelopper la reconnaissance des lsions prcoces et lexcision immdiate des nodules dans les villages mme. Quarante villages de ce district ont t slectionns et le programme, qui a dbut en mars 1998, sest droul raison de deux jours dans un village par semaine.

1er jour: ducation sanitaire

Des posters en couleur sont exposs bien en vue dans le village et le soir, lorsque les habitants sont revenus des champs, une quipe constitue dun agent de sant, dune infirmire de la collectivit, dun responsable de lhygine de lenvironnement et dun responsable de la lutte contre les maladies transmissibles montrent une vido expliquant les manifestations cliniques et le traitement. Les ulcrations tendues et les dformations des membres entranes par la prsentation des malades un stade avanc font ressortir la simplicit du traitement prcoce, avec lexcision du nodule; des patients et des agents de sant soulignent limportance dune orientation rapide vers le

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service comptent. La musique du film a t compose par un musicien ghanen. Une sance de questions-rponses suit la prsentation.

2e jour: chirurgie

Une petite quipe chirugicale excise des nodules dans le village en se servant du matriel et des vtements striles fournis par le St Martins Hospital, Agroyesum, lhpital du district. Les nodules exciss sont conservs pour les examens microbiologiques, histologiques et immunologiques.

Suivi

Une infirmire de lhpital du district se rend dans les communauts pour examiner les patients les 3e, 5e et 7e jours aprs lintervention, changer les pansements et enlever les points. Ceux qui prsentent des lsions infectes sont envoys lhpital pour continuer la prise en charge. Le rapport entre le cot et lefficacit de ce programme est trs bon. Le traitement dun ulcre de Buruli au St Martins Hospital revient en moyenne US$783 par personne (frais directs et indirects) (9). Pour les dix premiers mois, on estime que ce projet a cot au total US$16365: US$6 650 de dpenses courantes et US$9715 de frais initiaux. Par consquent, ce projet reste rentable mme si seulement 20 patients sont identifis et traits. En fait, au cours des dix premires visites, on a excis les lsions de 15 patients et envoy 11 autres lhpital. Il sagit dun moyen pratique et efficace de dvelopper la reconnaissance prcoce de linfection M. ulcerans, de traiter peu de frais un grand nombre de lsions et dtendre la couverture des services sanitaires aux zones loignes. On peut facilement y associer une surveillance continuelle.

Stratgies pour la surveillance de lulcre de Buruli

La surveillance consiste recueillir systmatiquement, analyser et diffuser en temps utile les donnes qui serviront la planification, la mise en uvre et lvaluation de laction en sant publique. Lobjectif de la surveillance de lulcre de Buruli est donc de dterminer o se localise la maladie, qui en est affect (cest--dire la rpartition gographique et la charge de morbidit) et comment orienter les mesures de prvention. Ces informations permettent ensuite de dterminer les besoins en services de sant et en formation, dtablir les priorits de recherche en matire dpidmiologie et de laboratoire et dvaluer la russite ou lchec des mesures de lutte et de prvention mises en place. Trois facteurs diminuent lefficacit dun systme national bas sur la surveillance passive de lulcre de Buruli par dclaration obligatoire de la maladie: a) cette affection survient classiquement dans les zones les plus isoles o les habitants ont peu de contact avec le systme de sant; b) les villageois considrent souvent quil ny a pas de traitement mdical efficace; c) ils consultent souvent les tradipraticiens. Avant de mettre en place un systme de surveillance continuelle, il serait donc sage de commencer par une enqute pour tablir lextension de la maladie et sa charge de morbidit afin de trouver une stratgie plus rentable de surveillance active dans certaines zones dendmie.

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Par chance, il existe dj en Afrique de lOuest (Bnin, Cte dIvoire, Ghana et Togo) un programme pouvant servir de modle la surveillance de lulcre de Buruli. Comme celui-ci, la dracunculose est une affection cutane. Le Programme dradication du ver de Guine tient son succs de son systme de surveillance active continuelle, reposant sur des agents de sant dans les villages, forms reconnatre exactement la dracunculose. Ils identifient les patients et notifient les cas au coordonnateur de district. Ces donnes de surveillance sont ensuite transmises au niveau rgional puis national o lon utilise alors linformation pour contrler lefficacit du programme. Ce programme doit sa russite aux partenariats tablis entre les communauts, o la surveillance se droule, les Ministres de la Sant, lOrganisation mondiale de la Sant, les organisations non gouvernementales et le Programme mondial 2000. Il la doit galement au fait que les patients ont t incits se prsenter dans les services de sant pour se faire soigner et aux volontaires pour la notification des cas. Pour russir, le systme de surveillance de lulcre de Buruli dcoulant de lInitiative mondiale contre lulcre de Buruli pourrait se baser sur la mme stratgie de partenariats. En fait, il pourrait tre moins coteux en sassociant avec le Programme dradication du ver de Guine et en utilisant les infrastructures de surveillance dj mises en places. Toutefois, des mesures de scurit doivent tre en place pour veiller ce que cette stratgie ne diminue pas les rsultats du Programme dradication du ver de Guine. Une dfinition de cas fiable est requise pour mener bien la surveillance de lulcre de Buruli. Les dfinitions de cas donnes dans le prsent ouvrage seront utilises avec les formulaires prsents en Annexe 7. LAnnexe 8 donne un rsum des normes recommandes pour cette surveillance. Pour entreprendre la surveillance de lulcre de Buruli, il convient de renforcer les services de soins afin de pouvoir traiter tous les patients identifis. Il est possible de reprer les villages devant bnficier de la surveillance en appliquant la mthode suivante. Le Systme dinformation gographique (SIG) utilis par le Programme mondial 2000 servira identifier tous les villages et les centres de sant situs moins dune certaine distance de masses deau douce dans les quatre pays. Le nombre de villages choisis alatoirement pour la surveillance dpendra des ressources disponibles pour appuyer les services de soins destins aux patients atteints dulcre de Buruli et des besoins de formation pour les agents de sant. Il sera possible dajouter aux sites choisis les services ayant dj lexprience des traitements de lulcre de Buruli, sils nont pas t retenus au cours du processus de slection alatoire. Le matriel de formation sera prpar en anglais et en franais. Des dossiers de surveillance seront galement labors lintention des agents bass dans les villages; ils pourront renfermer des photos de lulcre de Buruli et des questionnaires simples faire remplir. La formation de ces agents sera organise dans chaque pays et comprendra, si possible, un dplacement dans une zone de forte endmie afin quils puissent voir des cas et utiliser les questionnaires. Les agents apprendront enseigner aux habitants de leur village la reconnaissance prcoce des nodules et des ulcres et orienter les patients vers les services comptents pour exciser les nodules, les ulcres et soigner les lsions. Les donnes seront recueillies rgulirement et notifies au Ministre de la Sant ainsi quau Programme mondial 2000, en faisant appel aux dispositifs dj en place pour la surveillance de la dracunculose.

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Une fois que le systme de surveillance est oprationnel, une tude cas-tmoin peut tre effectue au niveau des villages pour reprer les facteurs de risque modifiables. Cette identification des risques permettra dlaborer des stratgies de prvention, dont lefficacit sera contrle au moyen dune surveillance continuelle. On peut galement prlever des chantillons dans lenvironnement (vgtation, sol et eau) pour rechercher les sources de M. ulcerans. On contrlera dans les chantillons aqueux les niveaux dazote, la prsence dindicateurs bactriens, le pH et dautres paramtres associs la pollution. Enfin, on peut obtenir des patients consentants des chantillons sriques et des isolats de M. ulcerans pour la mise au point dun test srologique pour la recherche de linfection (maladie volutive ou non) et, pour ce qui est des isolats, pour le dveloppement dune anatoxine ou dun vaccin. Dans lhypothse o une anatoxine ou un vaccin soit un jour disponible, ces populations bien caractrises, avec une forte sroprvalence et exposes au risque de dvelopper la maladie, prsenteront des conditions idales pour faire sur le terrain un essai defficacit.

Plans nationaux de lutte contre lulcre de Buruli

Organisation Compte tenu des recommandations de la confrence de Yamoussoukro, les plans nationaux doivent tre labors en suivant les principes dcrits dans le Tableau 6. On sefforcera de renforcer les systmes de surveillance communautaire afin de dvelopper la dtection prcoce des cas. Tableau 6. Elaboration de programmes de lutte nationaux. Niveau organisationnel
q q q q q

Elments essentiels Engagement politique Sensibilisation Education sanitaire Formation adapte Services de soins adapts Appui financier Dtection prcoce et traitement
q q q q

Appui Financier Matriel ducatif Transport Matriel y compris les ordinateurs

National Rgional District Sous-district Communit village

q q q q q

q q

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Enregistrement et notification des cas dulcre de Buruli
Afin de veiller luniformit de la documentation portant sur les cas, de contrler et dvaluer le fonctionnement des programmes de lutte, il faut enregistrer et notifier les cas de manire systmatique. LAnnexe 7 donne les formulaires proposs. Ils peuvent tre utiliss tel quel ou adapts aux besoins du pays.
q

BU 01 est une fiche mdicale destine enregistrer des informations dtailles sur chaque patient. On recommande que ce formulaire soit utilis dans les hpitaux de district, ainsi que les tablissements rgionaux et tertiaires. BU 02 est destin lenregistrement des patients. Il peut servir de registre de district, rgional ou national. On peut galement ladapter aux besoins des niveaux infrieurs, par exemple pour des centres de sant, des communauts ou des coles. BU 03 BU 05 sont destins la notification des donnes cumules sur les cas partir du district vers le niveau rgional, puis national et ensuite lOMS. BU 06 BU 08 sont destins la notification des donnes cumules sur lissue des traitements des cas partir du district vers le niveau rgional, puis national et ensuite lOMS.

Indicateurs
Afin de contrler et dvaluer comme il se doit les rsultats des programmes de lutte, des indicateurs simples et mesurables sont ncessaires. La liste qui suit peut servir contrler les rsultats du programme au niveau du district et au niveau rgional et national.
q q q q q q q q

Nombre de cas enregistrs dans un laps de temps donn Proportion des diverses formes de la maladie Proportion des cas confirms par les analyses de laboratoire Rapport entre le nombre de nodules et dulcre Proportion de patients prsentant des incapacits Proportion de patients prsentant des squelles aprs le traitement Taux de rcidive Taux de mortalit

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Chapitre 10 Rpercussions conomiques et sociales

Dr Kingsley Asiedu et Dr Samuel Etuaful Rpercussions conomiques
Il est important pour les politiciens de connatre la charge financire des maladies lorsquils doivent dcider de laffectation des ressources limites quils peuvent consacrer la sant. Limportance nest pas moindre pour le patient qui, lui aussi, a des dcisions prendre. Plusieurs facteurs influent sur ces dcisions: le taux de mortalit, le nombre de personnes atteintes, la morbidit, les pertes conomiques. Les maladies auxquelles on associe un taux lev de mortalit tendent attirer davantage lattention. Inversement, on a tendance moins se proccuper de celles qui touchent les pauvres et pour lesquelles la mortalit est faible. On na pas suffisamment tudi le cot conomique de lulcre de Buruli. Une tude rcente dans le district dAmansie West au Ghana a montr que les rpercussions conomiques et sociales taient leves (10). On trouvera ci-dessous les principales conclusions de cette tude. Dpenses lies au traitement Les frais directs recouvrent le cot des services assurs pendant la priode dhospitalisation, cest--dire lhospitalisation elle-mme, la chirurgie, les analyses de laboratoire, les pansements quotidiens, les mdicaments et des frais divers. Ils ne comprennent pas le cot de la main duvre. Les frais indirects ont t calculs en se basant sur les pertes de productivit encourues par le patient et le parent qui sen occupe, le prix de revient de la nourriture pour le patient et le parent, ainsi que des frais divers estims 25% du total des pertes de productivit et des frais de nourriture. En se basant sur les donnes disponibles pour 102 cas dulcre de Buruli traits dans un hpital de district du Ghana entre 1994 et 1996, lhospitalisation a dur en moyenne 130 jours et le cot moyen du traitement a t estim US$783 (dpenses directes US$234 et frais indirects US$549). La Fig. 5 montre la rpartition de ces cots. Le cot des mdicaments, des pansements et de lhospitalisation a reprsent 90% du total des dpenses directes. Celles-ci dpendent de la dure dhospitalisation qui, actuellement, est prolonge. Les dpenses de nourriture pour le patient et le parent qui sen occupe reprsentent 49% du total du cot indirect, suivis des pertes de productivit et des frais divers. Si les

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Figure 5a. Rpartition des dpenses directes
Divers 3% Mdicaments 45% Hospitalisation 18% Chirurgie 6% Laboratoire 2%

Pansements 26%

Figure 5b. Rpartition des frais directs

Divers 20% Nourriture 49%

Perte de journes de travail 31%

Figure 5c. Rpartition des charges totales

Directes 30%

Indirectes 70%

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pertes de productivit sont restes faibles, cest parce que la majorit des patients taient des enfants quon ne considre pas comme faisant partie de la population active. A mesure que la maladie affectera davantage dadultes, les pertes de productivit et les consquences conomiques augmenteront. Les frais de nourriture sont un lment important pour les patients hospitaliss, notamment lorsque la dure dhospitalisation est longue. En conclusion, cette tude prliminaire montre que lulcre de Buruli est une maladie qui cote trs cher et la plupart des patients, et donc fortiori les plus dmunis, nont pas pas la possibilit dassumer financirement le cot moyen du traitement. Les frais indirects reprsentent environ 70% des dpenses totales malgr une estimation prudente du revenu US$1 par jour et des frais de nourriture environ US$1 par jour et par patient. Il est important dinstaurer une politique qui sefforce de diminuer les consquences conomiques de cette maladie en sattachant rduire la dure dhospitalisation grce une dtection et un traitement prcoces de lulcre de Buruli (voir cidessous).

Economies permises par un programme de dpistage et de traitement prcoces

Lanalyse prliminaire des avantages dun programme de dpistage et de traitement des cas montre que lon peut conomiser des sommes importantes, en plus de soulager la souffrance associe lulcre de Buruli (77). Daprs les 102 cas traits au St Martins Catholic Hospital Agroyesum (Ghana) entre 1994 et 1996, on a estim quenviron 1% des patients se prsentent dans les services de sant au stade prcoce (nodule), alors que 79% ne viennent consulter qu un stade avanc, lorsquils prsentent une ulcration cutane tendue qui ncessite une hospitalisation de plus de 100 jours. Les incapacits fonctionnelles chroniques (amputations et dformations par contracture) touchaient 22% des patients. Dans la situation actuelle, o la majorit des patients vient consulter tardivement, le cot total du traitement de 100cas dulcre de Buruli dans cet hpital a t estim US$66337 (dpenses directes: US$20512 et frais indirects: US$44825). Avec un programme efficace orient sur le dpistage et le traitement prcoces, le cot total pourrait tre ramen US$15383 (dpenses directes: US$5208 et frais indirects: US$10175). Lconomie potentielle de US$50000 pourrait financer nimporte quel programme dampleur raisonnable. Les complications pourraient pratiquement disparatre. Compte tenu du nombre croissant de cas ces dernires annes et des conomies potentielles quil est ainsi possible de raliser, sans parler de lattnuation de la souffrance, les pays dendmie devraient intensifier leurs efforts pour dpister et traiter les cas un stade prcoce.

Rpercussions sociales
Sur les familles Lulcre de Buruli touche les populations pauvres dans les zones rurales isoles o laccs des services de sant est difficile. La dure moyenne de lhospitalisation est de trois mois et, dans la plupart des hpitaux des pays en dveloppement, elle requiert en mme temps lhospitalisation dun parent en bonne sant pour soccuper du malade: lui faire la cuisine, laver ses vtements, aller chercher de leau, etc. De plus, dans la plupart des hpitaux, les patients doivent fournir eux-mmes leur nourriture. Il est clair que, dans ces conditions, cest une lourde charge pour les patients et leur

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famille. Dans les pays qui nont pas de programmes sociaux pour soccuper des handicaps, les familles constituent la protection sociale et, dans le cas dune maladie ou dune incapacit, la charge leur revient, mme si elles sont dmunies. Les soins long terme que les personnes handicapes par la maladie demandent leur famille peuvent entraner une grande perte de productivit et aggraver la pauvret. Sur les enfants La tuberculose a permis de bien mettre en vidence les consquences indirectes des maladies chroniques sur les enfants, notamment linterruption de la scolarit, soit parce quils souffrent eux-mmes de la maladie, soit parce quun parent est atteint, nest donc plus productif et sest appauvri. Lenfant est alors souvent oblig de quitter lcole et de travailler pour subvenir aux besoins de sa famille. Le mme phnomne pourrait se produire lorsque lulcre de Buruli frappe les adultes. Comme lhospitalisation ncessite la prsence dun parent pour soccuper du malade, souvent une femme, cette affection a pour autre effet indirect de priver les enfants, rests domicile, de lattention de leurs parents. Les enfants de moins de 15 ans reprsentent prs de 70% des cas dulcre de Buruli. Les consquences directes pour ces enfants sont de deux ordres. Premirement, la morbidit prolonge entrane souvent une longue interruption ou mme labandon de la scolarit. Deuximement, les complications, comme des amputations ou des dformations par contracture sont frquentes et les enfants handicaps ne pourront plus travailler dans les champs. Une fois devenus adultes, ils seront une charge pour la socit. Sur les femmes On connat bien les rpercussions sociales sur les femmes de maladies comme la tuberculose ou la lpre, mais elles restent tablir dans toute leur ampleur pour lulcre de Buruli. Premirement, les tudes sur les consquences sociales de la tuberculose au Pakistan indiquent que cette maladie peut entraner lopprobre, lisolement social, diminuer les perspectives de mariage et provoquer des divorces, notamment pour les femmes (79). Lulcre de Buruli, avec ses problmes physiques et esthtiques, pourrait avoir des effets similaires. Deuximement, les femmes jouent un rle considrable dans les communauts rurales. Elles participent aux travaux de lagriculture et aux autres activits gnratrices de revenus. Les incapacits permanentes rsultant de la maladie pourraient rduire beaucoup cette participation en les empchant de se livrer des activits comme le commerce, lagriculture, la prparation de la nourriture, la collecte de leau et lallaitement. Lincapacit deffectuer toutes ces tches a un effet ngatif sur les revenus potentiels ainsi que sur la sant et le bien-tre des enfants.

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Chapitre 11
Dr Kingsley Asiedu et Dr John Hayman

Coordination de la recherche

Le Groupe spcial de lOMS sur lulcre de Buruli a tabli en 1998 les principaux domaines de recherche. Ont une importance immdiate: q Lpidmiologie de la maladie (mode de transmission, facteurs de risque, charge de morbidit); q Les facteurs lis lenvironnement qui favorisent lapparition de la maladie; q Les mthodes rapides de diagnostic; q La chimiothrapie; q La vaccination par le BCG (essais portant sur des sries); q La recherche oprationnelle.

Coordination de la recherche
Equipe internationale dtude de Mycobacterium ulcerans (IMuST) Pour assurer la coordination internationale des travaux de recherche sur lulcre de Buruli, lOMS a fond en 1998 le groupe de travail IMuST. Il se compose de scientifiques et de cliniciens intresss par Mycobacterium ulcerans: cologie, microbiologie, toxicologie et biologie molculaire, ainsi que la pathologie, lpidmiologie, le traitement et la prvention de la maladie provoque par cette bactrie. Le Dr John Hayman, Box Hill Hospital, Box Hill, Australie, est le coordonnateur de lIMuST. Principaux objectifs de OMS/IMuST: q Sensibiliser davantage la communaut mdicale internationale linfection M. ulcerans, contrler lincidence dans tous les pays et veiller en particulier lidentification rapide de nouveaux foyers; q Encourager et coordonner les travaux de recherche sur cette infection avec une collaboration internationale maximale; q Proposer des documents de consensus dans des domaines spcialiss; q Produire une norme accepte pour classer la maladie en diffrentes phases et niveaux, de faon pouvoir comparer exactement les modalits de traitements. Collaborations au niveau institutionnel LOMS dsire tablir des centres collaborateurs pour appuyer la recherche et la formation dans le domaine de lulcre de Buruli. Voici quelques-uns des objectifs: q Assurer un service de diagnostic par la microbiologie, la biologie molculaire et lhistologie pour les chantillons provenant de patients et confirmer le diagnostic pour les chantillons provenant dautres laboratoires. q Fournir des donnes pour les tudes pidmiologiques en analysant les chantillons de lenvironnement et en typant les isolats provenants de patients dans diffrentes zones et foyers dinfection.

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q

q q

Faciliter ladoption de dfinitions de cas standardises, de mme quune classification standardise de la maladie, dans le but de pouvoir comparer lefficacit des diffrents schmas thrapeutiques. Installer un registre centralis des cas, pour pouvoir identifier rapidement de nouveaux foyers, documenter les variations dans lincidence, notamment en relation avec des stratgies dinterventions, et les variations saisonnires comme les prcipitations. Etablir une banque de matriel histologique, de cultures de rfrence et dchantillons srologiques, disponibles pour les tudes scientifiques par lintermdiaire de lEquipe internationale dtude de Mycobacterium ulcerans (IMuST). Appuyer la recherche dans les domaines de lpidmiologie, de la pathognie de la maladie, de la prvention, du traitement et du soutien apporter aux patients. Faciliter lchange dinformations entre les chercheurs. Crer des programmes de formation sur lulcre de Buruli, destins aux professionnels de sant et aux chercheurs, notamment ceux des pays dendmie pour contribuer au renforcement des capacits.

Instituts engags dans la recherche sur lulcre de Buruli

On trouvera ci-dessous certains des instituts engags actuellement dans la recherche sur lulcre de Buruli. La plupart dentre eux sont reprsents dans le Groupe spcial de lOMS pour lulcre de Buruli. q Victorian Infectious Diseases Reference Laboratory, Melbourne, Australie q Institut de Mdecine tropicale dAnvers, Belgique q Armed Forces Institute of Pathology, Washington DC, Etats-Unis dAmrique q Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Gorgie, Etats-Unis dAmrique q Emory University, Atlanta, Gorgie, Etats-Unis dAmrique q Rocky Mountains Laboratories, Hamilton, Montana, Etats-Unis dAmrique q St. Georges Hospital Medical School, Londres, Royaume-Uni q Bactriologie et Hygine, Facult de Mdecine Piti-Salptrire, Paris, France.

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Rfrences
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Press release WHO/88. Geneva, World Health Organization, 1997. Josse R et al. Les infections cutanes Mycobacterium ulcerans: ulcres de Buruli. Mdecine tropicale, 1995, 55: 363373. Aguiar J, Stenou C. Les ulcres de Buruli en zone rurale au Bnin: pris en charge de 635 cas. Mdecine tropicale, 1997, 57: 8390. Aguiar J et al. Lulcre de Buruli, une maladie mycobactrienne importante et en recrudescence au Bnin. ARSOM bulletin, 1997, 43: 325358. Ouoba K et al. Les ulcres de Buruli au Burkina Faso: propos de 6 observations. Tunisie mdicale, 1998, 76: 4650. Darie H, Le Guyadec T, Touze JE. Aspects pidmiologiques et cliniques de lulcre de Buruli en Cte dIvoire. A propos de 124 observations rcentes. Bulletin de la Socit de Pathologie Exotique, 1993, 86: 272276. Marston BJ et al. Emergence of Buruli ulcer disease in the Daloa region of Cte dIvoire. American journal of tropical medicine and hygiene, 1995, 52: 219224. Montoro E et al. Buruli ulcer in Ghana. Memorias do Instituto Oswaldo Cruz, 1997, 92: 3132. Amofah G, Asamoah S, Afram-Gyening C. Effectiveness of excision of preulcerative Buruli lesions in field situations in a rural district in Ghana. Tropical doctor, 1998, 28: 8183. Asiedu K, Etuaful S. Socioeconomic implications of Buruli ulcer in Ghana: a three-year review. American journal of tropical medicine and hygiene, 1998, 59: 10151022. Ziefer A, Connor DH, Gibson DW. Mycobacterium ulcerans infection of two patients in Liberia. International journal of dermatology, 1981, 20: 362 367. Monson MH et al. Mycobacterium ulcerans in Liberia: a clinicopathologic study of 6 patients with Buruli ulcer. Acta tropica, 1984, 41: 165172. Meyers WM et al. Mycobacterium ulcerans infection (Buruli ulcer): first reported patients in Togo. British journal of dermatology, 1996, 134: 1116 1121. Veitch MG et al. A large localized outbreak of Mycobacterium ulcerans infection on a temperate southern Australian island. Epidemiology and infection, 1997, 119: 313318. Johnson PD et al. The emergence of Mycobacterium ulcerans infection near Melbourne. Medical journal of Australia, 1996, 164: 7678. George KM et al. Mycolactone: a polyketide toxin from Mycobacterium ulcerans required for virulence. Science, 1999, 283: 854857. George KM et al. Partial purification and characterization of biological effects of a lipid toxin produced by Mycobacterium ulcerans. Infection and immunity, 1998, 66: 587593. MacCallum P et al. A new mycobacterial infection in man. Journal of pathology and bacteriology, 1948, 60: 93122. Meyers WM et al. Distribution of Mycobacterium ulcerans infections in Zaire, including the report of new foci. Annales de la Socit belge de Mdecine tropicale, 1974, 54: 147157.

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26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40.

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41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. Meyers WM, Connor DH. Mycobacterium ulcerans infections in leprosy patients. Leprosy review, 1975, 46: 2127. Ross BC et al. Detection of Mycobacterium ulcerans in environmental samples during an outbreak of ulcerative disease . Applied and environmental microbiology, 1997, 63: 41354138. Roberts B, Hirst R. Immunomagnetic separation and PCR for detection of Mycobacterium ulcerans. Journal of clinical microbiology, 1997, 35: 2709 2711. Pettit JHS, Marchette NJ, Rees RJW. Mycobacterium ulcerans infection. Clinical and bacteriological study of the first cases recognized in South East Asia. British journal of dermatology, 1996, 78: 187197. Portaels F et al. Direct detection and identification of Mycobacterium ulcerans in clinical specimens by PCR and oligonucleotide-specific capture plate hybridization. Journal of clinical microbiology, 1997, 35: 10971100. Palomino JC et al. Effect of oxygen on Mycobacterium ulcerans growth in the BACTEC system. Journal of clinical microbiology, 1998, 36: 34203422. Meyers WM, Shelly WM, Connor DH. Heat treatment of Mycobacterium ulcerans infections without surgical excision. American journal of tropical medicine and hygiene, 1974, 23: 924929. Portaels F et al. Effects of freezing and thawing on the viability and the ultrastructure of in vivo grown mycobacteria. International journal of leprosy and other mycobacterial diseases, 1988, 56: 580587. Saxegaard F. Isolation of Mycobacterium paratuberculosis from intestinal mucosa and mesenteric lymph nodes of goats by use of selective Dubos medium. Journal of clinical microbiology, 1985, 22: 312313. Portaels F et al. Factors affecting detection of Mycobacterium ulcerans in clinical specimens. Journal of clinical microbiology (in press). Portaels F, De Muynck A, Sylla MP. Selective isolation of mycobacteria from soil: a statistical analysis approach. Journal of general microbiology, 1988, 134: 849855. Palomino JC, Portaels F. Effects of decontamination methods and culture conditions on viability of Mycobacterium ulcerans in the BACTEC system. Journal of clinical microbiology, 1998, 36: 402408. American Thoracic Society. Diagnostic standards and classification of tuberculosis and other mycobacterial diseases (14th edition). American review of respiratory disease, 1981, 123: 343358. Portaels F, Pattyn SR. Growth of mycobacteria in relation to the pH of the medium. Annales de microbiologie, 1982, 133: 213221. Wayne LG., 1984. Mycobacterial speciation. In: Kubica GP, Wayne LG, eds. The mycobacteria. A sourcebook, Part A. New York, Marcel Dekker, 1984: 25186. Lvy-Frbault VV, Portaels F. Proposed minimal standards for the genus Mycobacterium and for description of new slowly growing Mycobacterium species. International journal of systematic bacteriology, 1992, 42: 315 323. Portaels F et al. Variability in the 3' end of the 16S rRNA sequence of Mycobacterium ulcerans is related to geographic origin of isolates. Journal of clinical microbiology, 1996, 34: 962965. Pimsler M, Sponsler TA, Meyers WM. Immunosuppressive properties of

57. 58.

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59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. the soluble toxin from Mycobacterium ulcerans. Journal of infectious diseases, 1988, 157: 577580. Stanford JL et al. The production and preliminary investigation of Burulin, a new skin test reagent for Mycobacterium ulcerans infection. Journal of hygiene, 1975, 74: 716. Smith PG et al. The protective effect of BCG against Mycobacterium ulcerans disease: a controlled trial in an endemic area of Uganda. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 1977, 70: 449457. Uganda Buruli Group. BCG vaccination against Mycobacterium ulcerans infection (Buruli ulcer). First results of a trial in Uganda. Lancet, 1969, 1(7586): 111115. Ross BC et al. Development of a PCR assay for rapid diagnosis of Mycobacterium ulcerans infection. Journal of clinical microbiology, 1997, 35: 16961700. Stinear T et al. Identification and characterization of IS2404 and IS2606: two distinct repeated sequences for detection of Mycobacterium ulcerans by PCR. Journal of clinical microbiology, 1999, 37:10181023. Van Soolingen D et al. DNA fingerprinting of Mycobacterium tuberculosis. Methods in enzymology, 1994, 235: 196205. Van Soolingen D. Utility of molecular epidemiology of tuberculosis. European respiratory journal, 1998, 11: 795797. Jackson K et al. Molecular method for typing Mycobacterium ulcerans. Journal of clinical microbiology, 1995, 33: 22502253. Hance AJ et al. Detection and identification of mycobacteria by amplification of mycobacterial DNA. Molecular microbiology, 1989, 3: 843849. Versalovic J, Koeuth T, Lupski JR. Distribution of repetitive DNA sequences in eubacteria and application to fingerprinting of bacterial genomes. Nucleic acids research, 1991, 19: 68236831. Vos P et al. AFLP: a new technique for DNA fingerprinting. Nucleic acids research, 1995, 23: 44074414. Horsburgh CR Jr, Meyers WM. Buruli ulcer. In: Horsburgh CR Jr, Nelson AM, eds. Pathology of emerging infections. Washington, DC, ASM Press, 1997: 119126. Stanford JL et al. The production and preliminary investigation of Burulin, a new skin test reagent for Mycobacterium ulcerans infection. Journal of hygiene, 1975, 74: 716. Structure of mycolactone (Source: Science, 1999). Guedenon A et al. Traditional treatment of Buruli ulcer in Benin. Archives of dermatology, 1995, 131: 741742. Portaels F et al. In vitro susceptibility of Mycobacterium ulcerans to clarithromycin. Antimicrobial agents and chemotherapy, 1998, 42: 20702073. Goutzamanis JJ, Gilbert GL. Mycobacterium ulcerans infection in Australian children: report of eight cases and review. Clinical infectious diseases, 1995, 21: 11861192 Kreig RE, Wolcott JH, Meyers WM. Mycobacterium ulcerans infection: treatment with rifampicin, hyperbaric oxygen and heat. Aviation, space and environmental medicine, 1979, 50: 888892. Asiedu K et al. Economic benefit an early detection and treatment programme for Buruli ulcer: A preliminary assessment (submitted).

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Annexe 1
Recommandations et projet de plan de travail pour la premire runion du Groupe consultatif spcial de lOMS pour lulcre de Buruli Genve (Suisse), du 16 au 18 fvrier 1998

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En fvrier 1998, la premire runion du Groupe consultatif spcial de lOMS sur lulcre de Buruli sest tenue au Sige de lOMS Genve. Le groupe spcial a recommand lOMS : 1. de fonder lInitiative mondiale contre lulcre de Buruli et de plaider pour lappui aux pays dendmie; 2. de crer un Groupe de travail mondial sur lulcre de Buruli rassemblant des experts du monde entier et devant sappeler lEquipe internationale dtude de Mycobactrium ulcerans (IMuST). Celle-ci cherchera dvelopper les activits de lutte et de recherche et aidera coordonner les efforts mondiaux contre lulcre de Buruli; 3. didentifier 2 ou 3 pays dendmie et deffectuer des analyses de situation afin davoir une ide claire des efforts faits actuellement et des ressources supplmentaires qui seront ncessaires pour combattre la maladie; 4. daider les pays slectionns tablir des centres pouvant prendre convenablement en charge les cas; 5. dentreprendre les enqutes pour dterminer la charge de morbidit, une fois que les centres ont t tablis et que le personnel a suivi la formation ncessaire; 6. daider mettre en uvre des mesures de lutte visant au dpistage prcoce, ainsi que des dfinitions de cas standardises pour la surveillance et la prise en charge des patients, et laborer des directives pour le traitement et lorientation des patients vers le service appropri; 7. daider la recherche dans les domaines prioritaires suivants: i. valuation des tapes ncessaires pour la mise en uvre de mesures de lutte adaptes; ii. comprhension des modifications de lenvironnement qui favorisent lapparition de la maladie; iii. dfinition de la structure chimique de la toxine; iv. perfectionnement des techniques dempreintes gntiques pour tudier le mode de transmission et le comportement du micro-organisme; v. connaissance de laction dantimicrobiens connus sur M. ulcerans, en commenant par des modles animaux; vi. tablissement de laboratoires internationaux de diagnostic et de rfrence pour appuyer la recherche en facilitant les changes de matriel; 8. dencourager et de coordonner les travaux de recherche en cours; faciliter lchange des informations entre les chercheurs.

Projet de plan de travail

Le Groupe spcial a propos un plan de travail sintressant aux domaines suivants. 1. Appui aux pays dendmie pour renforcer les capacits de leurs systmes de sant afin quils puissent efficacement soccuper de lulcre de Buruli (crer des services suffisants de chirurgie et de laboratoire des endroits stratgiques rpartis sur lensemble du territoire). Formation suffisante du personnel de sant dans des domaines essentiels comme la chirurgie, la pathologie, la microbiologie, lpidmiologie et la physiothrapie. Dpistage prcoce des cas grce une surveillance renforce et des systmes dducation sanitaire, en collaboration avec dautres programmes, notamment au niveau communautaire.

2. 3.

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4. 5. Prise en charge clinique des malades en appliquant des principes thrapeutiques standardiss, cest--dire des dfinitions de cas et une classification communes. Recherche fondamentale et recherche clinique, notamment dans les domaines de la chimiothrapie (en commenant par des modles sur la souris puis en passant lhomme par la suite), des empreintes gntiques (dans le but dobtenir les donnes pidmiologiques requises pour claircir le mode de transmission), de lenvironnement (dans le but de comprendre lmergence rcente de cas), de la toxine et de limmunothrapie (dans le but de purifier la toxine et de dterminer sa structure chimique afin dentreprendre des tudes dimmunothrapie). Fonder trois centres internationaux de diagnostic et de rfrence pour appuyer les efforts de recherche et pour servir galement de banques de souches et dchantillons dhistopathologie la disposition de tous les chercheurs.

6.

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Annexe 2
Rapport de la premire Confrence internationale sur la lutte et la recherche relatives lulcre de Buruli Yamoussoukro (Cte dIvoire), du 6 au 8 juillet 1998

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Objectifs de la confrence
Compte tenu de limportance croissante de lulcre de Buruli pour la sant publique et du peu dattention accorde la maladie dans le pass, la Confrence a t organise afin de runir les experts mondiaux et les dcideurs pouvant participer la lutte contre la maladie. les principaux objectifs de la Confrence taient: 1. de sensibiliser le monde limportance de la maladie; 2. dinciter les organismes donateurs, les partenaires de lOMS et les ONG reconnatre limportance de cette maladie et chercher un appui permettant aux pays dendmie de la traiter; 3. de passer en revue les connaissances actuelles sur lulcre de Buruli; 4. de dgager un consensus relatif au projet de plan de travail de lOMS sur la lutte et la recherche; 5. dadopter une dclaration sur lulcre de Buruli.

Coparrainage
La Confrence a t coparraine par lOrganisation mondiale de la Sant; le Gouvernement de la Cte dIvoire; la Fondation commmorative Sasakawa pour la Sant (Japon); lAssociation franaise Raoul Follereau(AFRF) ; la Fondation Damien (Belgique) et lHumanitarian Aid Relief Team (Etats-Unis dAmrique). Participants La Confrence a runi de nombreux participants: ils taient plus de 200 en provenance de 20pays et, parmi eux, se trouvaient les Prsidents Henri Konan Bdi de la Cte dIvoire, Jerry Rawlings du Ghana et Mathieu Krkou du Bnin; le Directeur gnral de lOMS en exercice, le Dr Hiroshi Nakajima; le Directeur rgional de lOMS pour lAfrique, le Dr Ebrahim Samba; les reprsentants de lOMS de la Cte dIvoire, du Ghana, du Togo et du Bnin; le Secrtariat de lOMS; M. Michel Rcipon, Prsident de lAFRF; les ministres de la sant; les membres du corps diplomatique; les reprsentants dautres organismes des Nations Unies en Cte dIvoire; les reprsentants des organismes donateurs, des ONG et du secteur priv; des cliniciens et scientifiques et le grand public.

Points forts de la Confrence

La signature de la Dclaration de Yamoussoukro sur lulcre de Buruli par les Prsidents du Bnin, de la Cte dIvoire et du Ghana et le Directeur gnral de lOMS a permis de stimuler lensemble des participants et de susciter lespoir que de telles proclamations seront suivies dactions concrtes. La Dclaration a galement servi soutenir les efforts dploys par lOMS pour traiter la maladie. Dans leurs discours, les trois Prsidents ont soulign le lien important qui existait entre la sant et le dveloppement gnral. Dans son allocution, le Directeur gnral a insist sur la ncessit de traiter simultanment les maladies traditionnelles telles que le paludisme et la tuberculose, et les maladies mergentes comme lulcre de buruli, si lon voulait que les mesures prises au niveau international pour lutter contre les maladies transmissibles en gnral aient un quelconque impact au XXIe sicle. La rsolution finale de la Confrence figure lAnnexe 4.

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Activits des organisations non gouvernementales 1. Le Prsident de lAFRF, M. Michel Rcipon, a dclar que lAFRF sengageait collaborer avec lInitiative mondiale de lOMS contre lulcre de Buruli en Cte dIvoire et au Bnin. 2. MSF Luxembourg a annonc quil avait dj lanc un projet de lutte contre lulcre de Buruli au Bnin. 3. HART a prsent les activits quil a entreprises au Ghana. Exposs des pays dendmie Les exposs faits par les agents de sant du Ghana, du Bnin, du Togo, de la Guyane franaise et de la Cte dIvoire ont permis dattirer lattention sur leurs problmes la fois communs et spcifiques. Ces exposs ont galement servi prsenter ces agents aux participants point trs important. A la suite de cette introduction, les scientifiques, les cliniciens et autres professionnels de la sant taient mieux arms pour prsenter leurs ides au personnel sur le terrain.

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Annexe 3
Dclaration de Yamoussoukro sur lulcre de Buruli

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1. Nous, les participants la Confrence sur la recherche et la lutte contre lulcre de Buruli, reconnaissons que lulcre de Buruli (galement appel ulcre de Bairnsdale en Australie), la troisime maladie mycobactrienne la plus rpandue aprs la tuberculose et la lpre, est une cause majeure de souffrance humaine. En Afrique de lOuest, en particulier, elle est en augmentation rapide et pose un srieux problme de sant publique. Lulcre de Buruli touche essentiellement les communauts pauvres, qui ont un accs limit aux soins de sant, et plus particulirement les enfants et les femmes. Nous sommes proccups de constater que lulcre de Buruli, tant donn le nombre croissant de cas et les complications associes, peut saper les efforts entrepris pour amliorer le dveloppement conomique et social des communauts les plus touches. Nous sommes trs proccups par le manque dinformations sur cette maladie. Nous croyons que la recherche multidisciplinaire, y compris le dveloppement dun vaccin et dantibiotiques actifs, permettrait la mise au point dun traitement mdical non invasif. Nous reconnaissons quune dtection et un traitement prcoces avant le stade dulcration peut viter les complications couramment associes la maladie. Nous reconnaissons aussi que les personnes les plus touches par la maladie sont celles qui ont un accs limit aux soins de sant et qui, habituellement, viennent consulter un stade avanc, lorsque les complications sont devenues dramatiques. Lhospitalisation devient alors prolonge et donc coteuse pour les services de sant, les patients et leurs familles. Nous, les participants la Confrence sur la recherche et la lutte contre lulcre de Buruli et plus particulirement les Chefs dEtat et les reprsentants des gouvernements des pays les plus affects, nous nous engageons mobiliser les ressources ncessaires pour la mise en place dans les meilleurs dlais, dun programme efficace de lutte contre lulcre de Buruli en tant que composant part entire des soins de sant primaires. Nous nous engageons dployer tous les efforts possibles pour: a) b) c) d) e) mettre en place des structures chirurgicales simples au niveau priphrique afin de traiter la maladie la phase nodulaire ou ulcrative prcoce; amliorer et maintenir durablement des programmes dducation sanitaire sur lulcre de Buruli tous les niveaux; mettre en place ds que possible un systme de surveillance et mener des enqutes pour dterminer lampleur de la maladie, condition quun traitement puisse tre offert aux patients identifis; collaborer la recherche sur la transmission de la maladie et sa prvention; contrler la mise en uvre des mesures indiques plus haut.

2.

3.

4.

5.

6.

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7. Nous soulignons que ces efforts doivent tre soutenus par lensemble de la communaut internationale. Nous lanons, par consquent, un appel tous les gouvernements, aux agences des Nations Unies, aux cooprations bilatrales, aux banques de dveloppement, aux organisations non gouvernementales, aux fondations et aux institutions de recherche pour: quils cooprent directement avec les pays dendmie pour mener les activits ncessaires; quils dveloppent des partenariats et des cooprations avec les organisations et les programmes intervenant dans le dveloppement des systmes de sant, de sorte quun traitement efficace de lulcre de Buruli puisse tre la disposition de tous ceux qui sont touchs par la maladie. Nous affirmons, par consquent, notre soutien lInitiative Mondiale de lOMS contre lulcre de Buruli dont lobjectif est de rsoudre les problmes poss par lulcre de Buruli et damliorer la prestation des soins afin de contribuer au renforcement des infrastructures et des comptences dans les pays dendmie. Nous affirmons enfin notre dtermination renforcer la lutte contre lulcre de Buruli. Reconnaissant quil existe un lien entre lulcre de Buruli et le dveloppement global, nous adoptons la prsente Dclaration et prenons lengagement de la mettre en uvre.

a) b)

8.

9.

Signatures: Dr Hiroshi Nakajima, Directeur gnral, Organisation mondiale de la Sant Son Excellence Monsieur Henri Konan Bdi, Prsident de la Cte dIvoire Son Excellence Monsieur Mathieu Krkou, Prsident de la Rpublique du Bnin Son Excellence Monsieur Flt. Lt. (Ret.) Jerry John Rawlings, Prsident du Ghana En date du 6 juillet 1998 Yamoussoukro (Cte dIvoire)

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Annexe 4
Rsolution finale de la Confrence internationale sur la lutte et la recherche relatives lulcre de Buruli, Yamoussoukro (Cte dIvoire) du 6 au 8 Juillet 1998

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En application de la dclaration signe Yamoussoukro le 6 juillet 1998 par les trois Chefs dEtat du Bnin, de la Cte dIvoire et du Ghana, qui souligne les consquences humaines et socio-conomiques de lulcre de Buruli et qui affirme lengagement des Etats mobiliser les ressources pour tablir un programme de lutte intgr aux soins de sant primaires et bas sur le traitement chirurgical prcoce de la maladie, les participants recommandent lunanimit que la prise en charge mdico-chirurgicale des malades atteints dulcre de Buruli soit, comme celle du traitement de la tuberculose et de la lpre, gratuite pour les malades. Cette recommandation implique un programme national fond sur la formation des personnels la priphrie, les possibilits de traitement adaptes aux diffrents niveaux des services de sant et la mise en place dun systme de surveillance pidmiologique. Le dveloppement des programmes nationaux sera appuy par la recherche fondamentale et applique, coordonne lchelon international avec lappui de lOMS et de partenaires concerns. Dclaration faite Yamoussoukro, le 8 juillet 1998 LAssemble des Participants

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Annexe 5
Rapports des valuations dans les pays

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Pr. Jacques Grosset, Pr. Jean-Marie Kanga, Pr. Franoise Portaels, Dr Augustin Guedenon, Dr Napo Tignokpa, Dr Robert Scherpbier et Dr Kingsley Asiedu Considrations gnrales Lune des premires recommandations du Groupe spcial de lOMS sur lulcre de Buruli, lors de sa premire runion en fvrier 1998 au Sige de lOMS Genve, a t que lOMS conduise une valuation rapide de la situation de lulcre de Buruli dans certains pays, afin de pouvoir mieux comprendre le problme. Une quipe de consultants de lOMS sest donc rendue au Bnin, en Cte dIvoire, au Ghana et au Togo entre mars et juillet 1998, avec les objectifs suivants: 1. dterminer lampleur du problme pos par lulcre de Buruli dans ces quatre pays; 2. valuer les ressources actuellement disponibles et les ressources supplmentaires requises pour mettre en place un programme efficace de lutte contre la maladie; 3. discuter avec les autorits gouvernementales de limportance de la maladie pour la sant publique dans ces pays. On trouvera ci-dessous le rsum de la situation et les recommandations pour chaque pays.

Cte dIvoire
Rsum Le premier cas dulcre de Buruli a t notifi en 1978. Entre 1988 et 1997, plus de 10000cas ont t enregistrs, dont la moiti entre 1995 et 1997 (voir Fig. A5.1). On a observ en outre un dveloppement de la rpartition gographique de la maladie. La mission a visit cinq centres traitant des patients afin dvaluer la situation. Il sagissait du Centre de dermatologie de lhpital universitaire de Treichville, Abidjan; du Centre Kongouanou dans la rgion de Yamoussoukro; du Centre de sant St. Michel Zoukougbeu dans la rgion de Daloaet des Instituts Raoul Follereau Manikro, dans la rgion de Bouak et Adzop, dans la rgion dAbidjan. Les centres de Kongouanou et de Zoukougbeu ne disposent pas de services de chirurgie et ne peuvent donc que panser les lsions. La dure moyenne dhospitalisation dpassait six mois dans tous ces centres, avec un cot moyen de traitement par patient entre US$800 et US$1500. Linsuffisance des ressources consacres la lutte contre la maladie a entrav la mise en uvre du programme. Recommandations q Les autorits de Cte dIvoire doivent sengager sur un programme efficace de lutte contre la maladie. q A linstar de la lpre et de la tuberculose, lulcre de Buruli doit tre considr comme un mal social et il convient de traiter gratuitement les personnes atteintes. q Les instituts Raoul Follereau dAdzop et de Manikro doivent recevoir un appui et tre utiliss pour le traitement de lulcre de Buruli. q Le Centre de dermatologie de lHpital universitaire de Treichville, Abidjan, doit tre remis aux normes pour mieux prendre en charge les patients. q Le programme national doit mettre en place un meilleur systme de surveillance de la maladie.

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Figure A5.1a. Situation de lulcre de Buruli en Cte dIvoire. Nombre de cas

Annes Figure A5.1b. Carte de la Cte dIvoire montrant la rpartition gographique de lulcre de Buruli en 1989.

Figure A5.1c. Carte de la Cte dIvoire montrant la rpartition gographique de lulcre de Buruli en 1997.

>1000 cas 500 1000 cas 100 499 cas <100 cas aucun cas notifi dans les rgions de Boundiali et de Tangrela

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Bnin
Rsum Environ 2300 cas ont t notifis depuis 1988 grce au dpistage passif pour la plupart. Quatre des six rgions (Atlantique, Mono, Oum et Zou) ont t touches et la Fig. A5.2. montre les tendances de la maladie. Face au problme croissant, le Gouvernement du Bnin a tabli un plan stratgique de lutte. Ce plan doit tre encore approuv par le Ministre de la Sant, puis mis en uvre. Le Centre de sant de Lalo, le Centre antilpreux de Davougon et le Centre nutritionnel de Zangnanado ont t visits et avaient tous de nombreux patients atteints dulcre de Buruli. Le Centre nutritionnel de Zangnando est celui qui traite actuellement la majorit de ces patients au Bnin. La dure mdiane de lhospitalisation y est de 2 mois. Lors des visites dans certains villages dendmie, de nombreuses personnes souffrant dune affection volutive se sont prsentes spontanment. La conclusion a t que lulcre de Buruli tait effectivement un problme de sant publique au Bnin. Avec les ressources disponibles actuellement, il sera cependant difficile de lutter efficacement moins que des moyens supplmentaires ne soient mobiliss. Recommandations q Le gouvernement bninois doit finaliser rapidement le plan national et mettre en uvre le programme ds que possible, en utilisant pour commencer les ressources disponibles. q Le programme national doit engager des chirurgiens pour former le personnel, traiter les malades et veiller la standardisation des soins. q Compte tenu de la similitude des problmes concernant la lpre et lulcre de Buruli, la lutte contre ce dernier doit tre associe au programme de lutte contre la lpre. q Compte tenu de la dure des hospitalisations, les autorits doivent participer aux dpenses dalimentation des patients, comme il le fait dj pour ceux atteints de lpre. q Il faudrait amliorer le Centre de Zangnanado et renforcer lappui quil reoit, notamment au niveau du personnel mdical. q Il faudrait finaliser le plus rapidement possible le projet daccord entre MSF Luxembourg et la Rpublique du Bnin afin de permettre au Centre de Lalo de prendre en charge les cas dulcre de Buruli. q Les centres priphriques de Tchi dans le Mono et de Bonou dans lOum devraient tre quips pour prendre en charge les cas simples (excisions simples) et faire les pansements.

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Figure A5.2a. Situation de lulcre de Buruli au Bnin. Rpartition des nouveaux cas entre 1989 et 1998 Zangnanado.

Annes Figure A5.2b. Carte du Bnin montrant la rpartition de lulcre du Buruli en 1989. Figure A5.2c. Carte du Bnin montrant la rpartition de lulcre de Buruli en 1997.

M A

A: Atlantique M: Mono O: Oum Z: Zou

M A

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Togo
Rsum Cest en 1996 que Meyers et al. ont dcrit les deux premiers cas et, depuis lors, 40 cas ont subi un traitement chirurgical lHpital St Jean Dieu, Afagnan. Le personnel et lquipement de cet tablissement lui permettent dassurer un traitement complet des patients souffrant dulcre de Buruli. On ne sait pas encore avec prcision dans quelle mesure lulcre de Buruli reprsente un problme de sant publique au Togo. On trouve cette affection dans la partie sud du pays (Tabligbo, Vogan et Aneho). On estime que le cot moyen du traitement dans cet hpital se situe entre 500000 et 1 million de francs CFA par patient (soit US$800 1600). Ces frais sont couverts par LILIANA, une uvre de bienfaisance. Recommandations q Lulcre de Buruli nest pas encore un problme de sant publique au Togo et lon nestime pas quun programme national de lutte contre cette maladie soit ncessaire. q Il faut effectuer au plus vite des tudes de prvalence pour dterminer lampleur du problme. q Les infrastructures excellentes mises en places pour la lpre pourraient servir ces tudes. q Le Togo se situe entre deux pays o lulcre de Buruli est fortement endmique (le Bnin et le Ghana). Comme il semble que cette maladie ny soit pas encore un grave problme de sant publique, les autorits du Togo devraient rapidement mettre en place un systme de surveillance pour le dpistage et le traitement prcoces des cas.

Ghana
Rsum Le premier cas dulcre de Buruli a t notifi en 1971. Entre 1993 et 1997, il y a eu prs de 2000 notifications. Six des dix rgions du pays et 35 des 110 districts sont affects. Lampleur exacte du problme reste inconnue. La rgion dAshanti est la plus touche avec environ 60% du total des cas notifis. En rponse ce problme croissant, le Ministre de la Sant a mis en place un Groupe spcial sur lulcre de Buruli pour conseiller le Gouvernement sur la lutte et la recherche dans ce domaine. Lvaluation a t mene dans le district de Ga, dans la rgion du Grand Accra, dans les districts dAsante Akim North et dAmansie West, dans la rgion dAshanti et dans le district Upper Denkyira, dans la rgion du Centre. A lexception de Ga, tous les districts disposent de services chirurgicaux et de laboratoires de base pour la prise en charge des patients. Tous les tablissements visits ont mis laccent sur la charge que reprsente laugmentation du nombre des cas dulcre de Buruli sur leurs ressources limites. Il nexiste pas dintervention structurelle en faveur de la prvention des incapacits et de la radaptation (physiothrapie par exemple).

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Recommandations q Le Gouvernement du Ghana doit commencer mettre en uvre un programme efficace contre la maladie. q Il convient deffectuer des enqutes pour valuer lextention et la rpartition de la maladie. Il faut galement instaurer une surveillance continuelle. q Il convient de reprer les disparits entre les ressources et les besoins (formation, matriel, services de diagnostic, de traitement, de prvention et de radaptation). Les agents de sant communautaires doivent tre forms au diagnostic prcoce et simpliquer dans cette tche. q Le traitement de la maladie doit tre gratuit, conformment la rsolution finale de la Confrence de Yamoussoukro; patients et prestataires de soins doivent en tre informs. q Le traitement sera aussi dcentralis que possible, en fournissant aux diffrents niveaux du systme de soins le matriel pour les pansements et en prenant les mesures logistiques ncessaires pour garantir un traitement efficace des patients. q Le programme national de lutte devra comporter un programme pour la radaptation des malades. q Le Centre de sant dAmasaman devra tre quip dune unit de soins chirurgicaux simples pour permettre le traitement des lsions un stade prcoce, et le laboratoire sera quip pour pouvoir dtecter les bacilles acido-alcoolorsistants prlevs sur les ulcres. q Lhpital dAgogo doit tre utilis pour former les infirmires cette maladie et les mdecins la prise en charge chirurgicale des cas. q Il sera propos au Noguchi Memorial Institute for Medical Research de collaborer avec dautres centres aux travaux de recherche sur lulcre de Buruli.

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Annexe 6
Membres du Groupe consultatif spcial de lOMS sur lulcre de Buruli

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Dr George Amofah, Division de la Sant publique, Ministre de la Sant, Accra, Ghana. Pr. Jacques Grosset, Bactriologie et Hygine, Facult de Mdecine, Piti-Salptrire, Paris, France. Dr Augustin Gudnon, Dermato-Vnrologue, Cotonou, Bnin. Dr John Hayman, Dpartement de Pathologie, Box Hill Hospital, Victoria, Australie. Dr Paul Johnson, Dpartement des Maladies infectieuses, Monash Medical Center, Clayton, Melbourne, Australie. Sr (Dr) R. H. Taylor Joseph, Wewak Hospital, Wewak, East Sepin, Papouasie-Nouvelle-Guine. Pr. Jean-Marie Kanga, Centre de Dermatologie, Hpital universitaire de Treichville, Abidjan, Cte dIvoire. Dr Wayne Meyers, Institut de Pathologie des Forces armes (Armed Forces Institute of Pathology), Washington DC, Etats-Unis dAmrique. Pr. Franoise Portaels, Dpartement de Microbiologie, Institut de Mdecine tropicale, Anvers, Belgique. Dr Roger Pradinaud, Service de Dermatologie, Centre hospitalier gnral de Cayenne, Cayenne Cedex, Guyane Franaise. Dr G.Battista Priuli, Hpital St Jean de Dieu, Lom, Togo. Dr Pamela Small, Cell Biology, Rocky Mountain Laboratories, Hamilton, Montana, Etats-Unis dAmrique. Dr Jordan Tappero, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Gorgie, Etats-Unis dAmrique. Dr Napo Tignokpa, Centre de Dermatologie, Programme de lutte contre la lpre, Lom, Togo. Dr Mark Wansbrough-Jones, Division des Maladies infectieuses, St Georges Hospital Medical School, Londres, Royaume-Uni. Dr Yo Yuasa, Fondation commmorative Sasakawa pour la Sant, Minato-ku, Tokyo, Japon.

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Annexe 7
Formulaires denregistrement et de notification des cas dulcre de Buruli

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Fiche mdicale pour les cas dulcre de Buruli
A. Renseignements sur ltablissement 1. Nom de ltablissement, adresse:________________________ ____________ 2. Sous-district:_________District:___________Rgion:________Pays:_______ 3. Nom et prnoms de la personne remplissant la fiche :_____________________ 4. Titre:______________________Spcialit:_____________________________ B. Renseignement sur le patient 5. N did. de ltablissement:___________Date dadmission(j/m/a):___/___/___ 6. Nom et prnoms:_________________________________________________ 7. Age: |__|__|ans/mois 8. Sexe: s H s F 9. Adresse personnelle : _______________________________________________ 10. Sous-district________District:____________Rgion:________Pays:_______ 11. Profession du patient:_____________________________________________ 12. Source de leau consomme: s Rseau s Puits s Cours deau s Mare/eau stagnante 13. Classification du patient: s Nouveau cas Rechute: s Mme localisation s Autre localisation Fin du dernier traitement (j/m/a) __/__/__ 14. Dure de la maladie avant la consultation: |__|__| mois/jours/semaines 15. A eu recours la mdecine traditionnelle: sN sO 16. Antcdents de cas dans la famille/ chez des parents: s N s O 17. Antcdents de traumatismes au niveau de la lsion: s N s O 18. Vaccination par le BCG enregistre, ou cicatrice: sN sO C. Localisation de la (des) lsion(s) 19. Membres suprieurs: Membres infrieurs: s Right s Left s Right s Left s Abdomen s Dos s Fessier, prine s Thorax s Tte et cou

BU 01

D. Clinique 20. Forme volutive: s Nodule s Papule s Plaque s Oedme s Ulcre s Ostomylite Forme inactive: s Cicatrice de lulcre s Amputation due lulcre s Autre,prciser_________________________________ 21. Existence dune incapacit: sN sO 22. Date du diagnostic clinique (j/m/a):___/___/___ E. Confirmation du diagnostic clinique par le laboratoire 23. Oui, par quel moyen:s Coloration ZN s Culture s Histopathologie s PCR Date(j/m/a)___/___/____ s Non, pourquoi ?__________________________________________________

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F. Traitement principal 24. s Pansement de la lsion seulement s Excision seulement s Excision + suture primitive s Excision +greffe cutane s Amputation s Chaleur s Antimycobactriens, prciser:____________________________________ sAntibiotiques et autres mdicaments:________________________________ s Autre, prciser:_______________________________________________

G. Rsultat du traitement 25. s Gurison sans squelles s Gurison avec squelles, prciser:__________________________________ s Transfert pour le traitement des lsions, o: ___________Date:___/___/___ s Disparu/a mis fin la prise en charge contre lavis mdical s Dcd dune cause en rapport avec lulcre de Buruli, prciser:__________ s Dcd dune autre cause, prciser:________________________________

H. Transfert pour radaptation/traitement des squelles 26. 27. s Non, pourquoi ?:______________________________________________ s Oui, o ?:____________________________Quand ? (j/m/a):___/___/____ Fin de prise en charge (j/m/a):___/___/___

Cette fiche, BU01, doit tre conserve dans le dossier du patient ltablissement de soins qui assure le traitement.

Enregistrement des cas dulcre de Buruli

BU 02

Mois de __________________________________________________________________________________________________________ ___ Nom de ltablissement__________________________________________________________________________________________________ Sous-district____________District___________Rgion___________Pays________________________________________________________ Incapacit (22)

d

N Nom et Age Sexe Adresse a Classification Vaccination bLocalisation cForme(s) Date du prnoms (7) (8) personnelle (13) par le de la clinique(s) diagnostic (6) (9) BCG(18) lsion (20) clinique (19) (21) Nouv./rech. Oui/non Oui/non

Confirmation du Remarques diagnostic par le laboratoire (23) Oui(lequel)/non

Classification Nouveau cas Rechute (Rech.)

c

Localisation des lsions Membre suprieur (MS) Membre infrieur (MI) Abdomen (AB) Dos (Dos) Fessier, prine (FP) Thorax (TH) Tte, cou (TC) Formes cliniques Nodule (N) Papule (P) Plaque (Q) Oedme (E) Ulcre (U) Ostomylite (O)

Confirmation du diagnostic par le laboratoire Frottis, rch des BAAR (BAAR) Culture (CUL) Histopathologie (HIS) Amplification gnique (PCR)
d

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Rapport trimestriel sur les cas nouveaux et les rechutes BU 03
Ulcre de Buruli Patients enregistrs au cours du___ trimestre de ______ ***** Nom du pays:______________________________________________________ Nombre de rgions ayant notifi des cas dulcre de Buruli lanne coule:_________ Nombre de districts ayant notifi des cas dulcre de Buruli lanne coule:________ Nom de la personne remplissant le formulaire:_______________________________ Fonction:__________________________________________________________ Date (j/m/a): ___/___/___ Adresse:_________________________________________________________ ________________________________________________________________ Tl.:______________________________Tlcopie:________________________ Adresse lectronique:_________________________________________________ 1 Cas nouveaux et rechutes Confirmation du laboratoire <15 15-49 >49 ans ans ans H F H F H F Nouv. Rechutes 2 Formes cliniques des cas nouveaux et des rechutes Nodule Papule Plaque Oedme Nouv. Rechutes 3 Incapacits chez les cas nouveaux et les rechutes Prsentant une incapacit Oui Nouv. Rechutes Non Total Ulcre Osto- Formes Total mylite Mixtes Pas de confirmation Sous-total Total du laboratoire <15 15-49 >49 Conf. Non conf. ans ans ans H F H F H F H F H F H F H F

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Rapport trimestriel sur les rsultats des traitements
Ulcre de Buruli

BU 06

Patients enregistrs au cours du ___ trimestre de___

Nom du pays:______________________________________________________ Nombre de rgions dans le pays:_________________________________________ Nombre de rgions ayant notifi des cas dulcre de Buruli lanne coule:_______ Nom de la personne remplissant le formulaire:________________________________ Fonction: __________________________________________________________ Date (j/m/a): ___/___/___ Adresse:_______________________________________________________________________ __________________________________________________________________ Tl:________________________________Tlcopie:____________________________ Adresse lectronique:_________________________________________________ Rsultats des traitements Guri Guri Abandon/ Orient/ Dcd Dcd Total (autres sans avec parti contre transfr des squelle squelles lavis suites de causes) mdical lulcre de Buruli Nouv. Rechutes Total

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Annexe 8
Rsum des normes de surveillance pour lulcre de Buruli

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CID A31.1 (Infection Mycobacterium ulcerans) Ulcre de Buruli

RAISONS DE LA SURVEILLANCE

Lulcre de Buruli est une maladie pouvant avoir des consquences dramatiques si elle nest pas diagnostique et traite rapidement. Elle est endmique dans au moins 25 pays, la plupart dans les rgions tropicales du monde. Comme cette affection est gnralement mconnue, il se pourrait quelle ne soit pas reconnue lorsquelle survient et quelle soit sous-notifie. On en sait peu sur lextension de la maladie aux niveaux national et international. Un systme de surveillance de qualit est donc ncessaire pour obtenir de meilleures donnes et permettre le suivi des actions de lutte.

DFINITIONS DE CAS RECOMMANDES

Dfinition du cas clinique Lulcre de Buruli est une maladie infectieuse cutane, provoque par Mycobacterium ulcerans. Elle se caractrise par un nodule, une papule, une plaque ou un dme indolore qui volue vers un ulcre indolore bords creuss occasionnant souvent des squelles invalidantes. Classification des cas Cas probable Cas correspondant aux dfinitions cliniques ci-dessous. La maladie peut prendre deux formes: volutive et inactive. Forme volutive: infections ayant diverses prsentations cliniques. q Papule: lsion cutane indolore, surleve de moins dun centimtre de diamtre. q Nodule: lsion ferme au toucher, indolore, dun deux centimtres de diamtre, localise dans le tissu sous-cutan et adhrant normalement la peau. q Plaque: lsion en gnral indolore, bien dmarque, surleve et indure de plus de deux centimtres de diamtre. q dme: diffus, tendu, ne prenant pas le godet, bords mal dfinis, ferme, ventuellement douloureux, avec ou sans changement de pigmentation de la peau affecte. q Ulcre: lsion cutane indolore se caractrisant par un centre ncros, des bords creuss et une peau dmateuse. Au stade prcoce, la lsion a moins de 2 cm de diamtre. On est un stade tardif lorsquelle a plus de 2 cm de diamtre. Forme inactive: lsions guries avec une cicatrice affaisse en toile qui est caractrisque et lexistence ou labsence de squelles. Les squelles de lulcre de Buruli se dfinissent comme des complications rsultant directement de laffection (dformations par contracture, pertes dorganes, comme les seins, les yeux ou les organes gnitaux) ou de son traitement (amputation de membres).

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Cas confirm Cas probable confirm au laboratoire laide dau moins une des mthodes suivantes: q Prsence de bacilles acido-alcoolorsistants (BAAR) dans un frottis obtenu partir de la base ncrose dun ulcre; q Culture positive de M. ulcerans; q Histopathologie caractristique des chantillons de biopsie; q Recherche positive de M. ulcerans par amplification gnique (PCR). Classement des patients Nouveau cas: Patient sans antcdent dulcre de Buruli ou nayant jamais t trait. Rechute: Patient ayant dj subi une intervention chirurgicale pour traiter un ulcre de Buruli et qui se prsente avec une nouvelle lsion localise au mme endroit ou ailleurs, moins dun an aprs la fin du traitement prcdent.

SURVEILLANCE RECOMMANDE

Dossiers mdicaux individuels au niveau priphrique pour la prise en charge des cas et le suivi. Notification systmatique mensuelle ou trimestrielle des donnes cumules portant sur tous les cas: du niveau priphrique (districts) au niveau intermdiaire (rgional), puis au niveau central (national) en se servant des formulaires standardiss de lOMS. Au niveau international: Notification annuelle des donnes cumules du niveau central lOMS.

MINIMUM DE RENSEIGNEMENTS OBTENIR

Fiches mdicales individuelles (fiche OMS BU 01) Numro didentification, nom, ge, sexe, renseignements gographiques, localisation, formes cliniques, existence ou absence dincapacit, confirmation ventuelle du laboratoire, traitement principal, rsultat du traitement (guri avec ou sans squelle, abandon, orient, transfr, dcd), orientation de ceux qui prsentent des squelles vers un service de radaptation. Donnes cumules pour la notification indicateurs essentiels pour les pays dendmie (OMS BU 02, 03, 06) q Nombre de cas (nouveaux et rechutes) enregistrs au cours dune priode donne q Nombre de cas confirms par le laboratoire. q Rpartition des cas selon lge et le sexe. q Nombre de cas pour chaque forme clinique. q Nombre de patients se prsentant avec des incapacits. q Nombre de patients gardant des squelles aprs le traitement q Nombre de dcs en relation avec lulcre de Buruli.

ANALYSE DES DONNES, PRSENTATION ET RAPPORTS RECOMMANDS

Graphiques: Cartes: Tableaux: Nombre de cas, ou taux en fonction du temps Nombre de cas par zone gographique Nombre de cas, rpartition par ge et par sexe, nombre de patients prsentant des incapacits, taux de rcidive, rsultats des traitements.

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UTILISATIONS PRINCIPALES DES DONNES DANS LA PRISE DE DCISION
q q q q q q

Estimer lampleur du problme Dterminer la rpartition gographique de la maladie Comprendre lhistoire naturelle de la maladie Planifier le traitement et les fournitures Suivre les tendances et les caractristiques de la maladie Evaluer le fonctionnement des programmes de lutte

ASPECTS PARTICULIERS
q q q q

Un sjour ou un voyage dans une zone dendmie connue doit faire penser la possibilit dun ulcre de Buruli. Environ 70% des patients sont des enfants de moins de 15 ans. Lulcre de Buruli touche autant les hommes que les femmes. La plupart des lsions se situent sur les membres, mais celles des membres infrieurs sont deux fois plus courantes que celles des membres suprieurs. Dans les rgions o la maladie est encore inconnue, le laboratoire doit confirmer les premiers cas. Dans les rgions dendmie, cette confirmation ne sera entreprise que pour un chantillon de cas, en vue de lassurance de la qualit.

ADRESSES

Bureau rgional de lOMS pour lAfrique: PO Box 773BE, Harare Zimbabwe Adresse lectronique: nyarkoe@whoafr.org Tl.: 1 407 733 9308 Tlcopie: 1 407 733 9009 Sige de lOMS: 20 Avenue Appia, CH-1211 Genve 27, Suisse Adresse lectronique: Asieduk@who.int Tl.: 41 22 791 28 03/2498 Tlcopie: 41 22 791 4268

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Annexe 9
Plateaux chirurgicaux et matriel pour les interventions mineures et les greffes cutanes

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On trouvera dans cette annexe les listes des instruments et du matriel ncessaires pour pratiquer des interventions mineures (dont lexcision des nodules) et des greffes cutanes. La liste complmentaire pour les interventions chirurgicales au niveau du district se trouve dans la bibliographie la fin du prsent ouvrage. Interventions mineures Pinces ponge, 4 paires Pince saisir les tissus Bistouri (manche et lame), 1 Petits ciseaux dissection, 1 paire Ciseaux suture, 1 paire Catgut chrom pour suture 2/0, 3/0 et 4/0, prcoup et avec aiguilles atraumatiques Fil pour suture 2/0 et 3/0, prcoup et avec aiguilles tranchantes Petites pinces hmostatiques courbes, 3 Petites pinces hmostatiques droites, 3 Grosses pinces hmostatiques courbes, 2 Porte-aiguilles, 1 Ecarteur griffes autostatiques, 1 Pince dissection dente, 1 Pince dissection non dente, 1 Seringue 5 ml avec aiguille, 1 Seringue 10 ml avec aiguille, 1 Lidocane 1% Cupule, 1 Rniforme, 1 Crochets pour la peau, 2 Pinces champs, 4 Drains onduls Gaze vaseline Compresses de gaze Solution antiseptique Ruban adhsif Champs striles Gants striles, 2 paires Greffes de peau Bistouri pour greffe de peau avec lame, 1 Appareils et plaques pour greffes cutanes en filet Manche de bistouri avec lame n 10, 1 Lame de rasoir, 1 Pinces ponge, 2 Pinces champ, 4 Petites pinces hmostatiques droites, 6 Petites pinces hmostatiques courbes, 6 Pinces dissection non dentes, 2 Pinces dissection dentes, 2 Ciseaux dissection droits, 1 paire Ciseaux dissection courbs, 1 paire Ciseaux dissection (Metzenbaum), 1 paire

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Ecarteurs en crochet, petits, 1 Ciseaux suture, 1 paire Pince saisir les tissus (Allis), 2 Crochets pour la peau, 4 Cupules, 2 Mtre, 1 Gaze vaseline Planchettes en bois avec bords en biseau, 4 Solution antiseptique Compresses de gaze Mches de gaze (mches abdominales) Coton hydrophile Champs striles Gants striles, 2 paires

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CHOIX DE PUBLICATIONS DE LOMS AUTOUR DU MME THME
1. 2. 3. 4. Cook, J. et al. La chirurgie gnrale lhpital de district 1989 Cook, J. et al. La chirurgie lhpital de district: obsttrique, gyncologie, orthopdie et traumatologie 1993 Dobson, M.B. Lanesthsie lhpital de district 1989 (Deuxime dition en prparation) Levy-Lambert, E. Manuel des techniques de base pour le laboratoire mdical 1982 (Deuxime dition en prparation)

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Jeune fille au Bnin incapacite par lulcre de Buruli. (Photo : Augustin Gudnon)

Ce document a t publi avec la contribution de lAssociation Franaise Raoul Follereau et de la Fondation Nippone.

Reconnaissant lulcre de Buruli comme une menace mergente pour la sant publique, lOrganisation mondiale de la Sant a lanc en 1998 lInitiative contre lulcre de Buruli pour coordonner la lutte et les efforts de recherche dans le monde entier.

Pour plus dinformation sur lInitiative contre lUlcre de Buruli, contact er : Tlphone : (41 22) 791 2803. Fax : (41 22) 791 4298 Courrier lectronique : Buruli@who.int

Organisation mondiale de la Sant

Iniative mondiale contre lulcre de Buruli