INFLAMAO

a resposta dos organismos vivos a estmulos lesivos, independente de sua natureza (qumico, fsico ou biolgico), desencadeando uma srie de alteraes funcionais e morfolgicas da clula.

SINAIS CARDINAIS DA INFLAMAO

INFLAMAO

Fases: Aguda Resposta imune Crnica

Mediadores: Histamina Serotonina Prostaglandinas Leucotrienos Substncia P Bradicinina Citocinas xido ntrico Glutamato Radicais livres 3

INFLAMAO
INCIO DO PROCESSO: Dano celular

Eventos celulares: Mastcitos (receptores para IgE, C3a e C5a): HISTAMINA PMN: enzimas lisossomais Moncitos/Macrfagos: enzimas, complemento, eicosanoides, fator tecidual, interferon, interleucina-1 e lipocortina Plaquetas: TXA2, PAF, radicais livres e protenas catinicas pr-inflamatrias Endotlio Vascular: ON, PGI2 , endotelina

Mediador Histamina Serotonina Bradicinina

Vasodilatao ++ +/+++

PV

Quimiotaxia -

Dor +++

PG
Leucotrienos

+++

+++
+++

+
-

ESTMULO

VIAS DO EICOSANOIDES

Ao anti-inflamatria

FORMAS DE CICLO-OXIGENASE
COX-1: Constitutiva, expressa na maioria dos tecidos e plaquetas
COX-2: Induzida por estmulo inflamatrio

Stio ativo da COX: as cadeias de aminocidos ( laranja ) so iguais nas duas isoformas (COX-1 E COX-2). O cido araquidnico se liga a arginina na posio 120 e a serina 530. A transferncia de eltron da tirosina 385 para o heme oxidado inicia a reao de cicloxigenao. A ASPIRINA se liga irreversivelmente a serina 530, impedindo a ligao do cido araquidnico. Na posio 523, a COX-1 tem um resduo da ISOLEUCINA (lils) enquanto a COX-2 tem um resduo menor da VALINA (vermelha).

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11

12

Funes Inflamatrias das COXs

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Funes Inflamatrias das COXs

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Funes Fisiolgicas das COXs

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ANTI-INFLAMATRIOS NO ESTEROIDAIS (AINEs)

Frmacos que apresentam propriedades analgsicas, antipirticas e anti-inflamatrias, usados no tratamento dos sintomas da inflamao
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ESTRATGIA TERAPUTICA

Alvio da dor;

Retardar ou interromper o processo responsvel pela leso tecidual

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MECANISMO DE AO
ANTI-INFLAMATRIO

AINEs

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AO ANTIPIRTICA

AINEs

IL-1, IL-6, TNF- e IFN

Sntese de PGE2 pelo hipotlamo

AMPc
Aumento da temperatura corporal

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AO ANALGSICA
Estmulos mecnico e qumico

IL-1, IL-8, TNF- e bradicinina

Sntese de PGE2

Sensibilizao de nociceptores devido diminuio do limiar nociceptivo

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FRMACOS ANTI-INFLAMATRIOS NO ESTEROIDAIS cido saliclico: AAS, diflunisal. cido actico: c. Fenilactico (diclofenaco), indolactico (indometacina e sulindaco) CIDOS CARBOXLICOS cido propinico: flurbiprofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, naproxeno. Acido fenmico: meclofenmico Pirazolnicos: dipirona oxifem, mefenmico, cetoprofeno,

flufenmico,

butazona,

fenilbutazona

CIDOS FENLICOS

Oxicans: Piroxicam, meloxicam, tenoxicam Sulfamdicos: nimesulida e coxibes

COMPOSTOS NO-CIDOS

Butanona (Nabunetona)
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ANTI-INFLAMATRIOS NO ESTEROIDAIS - SELETIVIDADE

INIBIDORES NO-SELETIVOS DA COX:

Salicilatos (Aspirina, Diflunisal) Derivados da pirazolona (Fenilbutazona, Oxifenilbutazona) Derivados indlicos (Indometacina, Sulindaco) Derivados do cido arilactico (Diclofenaco) Derivados do cido propinico (Ibuprofeno, Naproxeno, Cetoprofeno,

Flurbiprofeno)
Derivados do oxicam (Piroxicam, Tenoxicam)

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INIBIDORES PREFERENCIAIS DA COX-2:

Nimesulida, meloxicam, Nimesulida Nabumetona Meloxicam

INIBIDORES SELETIVOS COX-2:

Celecoxibe, Rofecoxibe, Valdecoxibe, Lumiracoxibe

ANALGSICOS-ANTIPIRTICOS DE BAIXA AO ANTI-INFLAMATRIA:

Paracetamol Dipirona

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FARMACOCINTICA

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SALICILATOS -cido acetilsaliclico: ASPIRINA -Diflunisal - DORBID

Anti-inflamatrio, analgsico (dor baixa intensidade) e antipirtico mais prescrito Inibio irreversvel da COX Efeito uricosrico: doses acima de 5g/dia aumentam a velocidade de excreo de cido rico (gota) Sangue: afeta a homeostasia, inibe agregao, aumenta tempo de sangramento CardioAspirina (aspirina em doses baixas = 100 mg): Usada na profilaxia de doena tromboemblica; Inibe preferencialmente COX plaquetria Efeitos Colaterais: Distrbios gastrointestinais, Inibio da agregao plaquetria
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SALICILATOS
cido Acetilsaliclico

AAS

AA

AA

Stio ativo da COX: cadeias de aa. so iguais nas isoformas COX-1 e COX-2. Na posio 523 a COX-1 tem um resduo da Isoleucina e a COX-2 um resduo menor a Valina O AA se liga na arginina (120) e na serina (530) AAS se liga irreversivelmente na serina 530 impedindo a ligao do AA 26

cido Acetilsaliclico
Propriedades farmacolgicas: Anti-inflamatrio: acetilao irreversvel da COX

Analgesia: alivio da dor de baixa intensidade (dor de cabea, mialgias e artralgias

Antipirtico: diminuem rapidamente a febre

Anti-plaquetrio: dobra o tempo de sangramento de 4 a 7 dias devido acetilao irreversvel da COX plaquetria e consequente reduo da formao de TXA2 at produo de novas plaquetas

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cido Acetilsaliclico Doses: dor e febre 325 mg a 650 mg a cada 4-6h crianas 10 mg/kg a cada 4-6h antiplaquetria 40 a 80 mg/dia Farmacocintica: Cp pico = 1h Lig. Protena = 80 a 90% T1/2 = 2 a 3h Excreo renal

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cido Acetilsaliclico
Interao medicamentosa: diminui concentraes de warfarina, indometacina, naproxeno, cetoprofeno, fenoprofeno devido deslocamento das protenas plasmticas

Efeitos adversos: Leso da mucosa gstrica e ulcerao pptica Intoxicao salicilismo (15 a 30g) Cefalia, tonteira, rudos, dificuldade auditiva, reduo da viso, confuso mental, sonolncia, sudorese, sede, hiperventilao, nuseas, vmitos e diarria. Graves: convulses, coma, erupes cutneas e alteraes acentuadas do equilbrio cido-bsico. Tratamento: Suspender uso do frmaco Suporte cardiovascular, respiratrio e correo das anormalidades do equilbrio cido-bsico

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Diflunisal

Mais potente que o AAS como anti-inflamatrio Desprovido de efeitos antipirtico devido dificuldade de penetrao no SNC Analgsico osteoartrite, entorses musculoesquelticos, artrite reumatoide
Farmacocintica: Cp = 2 a 3h Lig. Ptn = 99% T1/2 = 8 a 12h
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Diflunisal

Dose:

250 a 500mg de 8 a 12h Doses analgsicas 500 a 750mg/dia artrite reumatoide e osteoartrite 250 a 500mg 2x/dia.
Efeitos adversos: gastrointestinais e antiplaquetrios menos intensos que o AAS
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Diclofenaco Propriedades Farmacolgicas: Maior seletividade para COX-2 comparado a indometacina e naproxeno Reduz concentraes intracelulares de AA livre nos leuccitos devido alterao na liberao e captao do mesmo

Farmacocintica: Cp = 2 a 3h Lig. Ptn. = 99% T1/2 = 1 a 2h Eliminao renal (65%) e heptica (35%)
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Indicao: Sintomas da artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite anquilosante Dor musculoesqueltica (curto prazo) e dismenorreia Inflamao ps-operatria aps extrao de cataratas

Efeitos adversos: Elevao das transaminases hepticas reaes alrgicas reteno de lquido edema no interfere no efeito antiplaquetrio risco de doena cardiovascular e cerebrovascular
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FENAMATOS

Propriedades Farmacolgicas: Indicado para leses de tecidos moles, dismenorreia, artrite reumatoide e osteoartrites (curto prazo) Antagoniza efeitos das prostaglandinas No recomendado o uso em gestantes e crianas
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cido Mefenmico Farmacocintica Cp = 2 a 4h Lig.Ptn. = 90% T1/2 = 2 a 3h

Meclofenamato
Farmacocintica Cp= 0,5-2h Lig.Ptn = 99% T1/2 = 2 a 3h

Efeitos adversos: diarreia elevao de transaminases hepticas

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DERIVADOS DO CIDO PROPINICO

IBUPROFENO NAPROXENO CETOPROFENO FLURBIPROFENO

Propriedades Farmacolgicas: Inibidores no seletivos da COX Efeitos inibitrios sobre a funo leucocitria Analgesia e alvio da rigidez matinal

Interaes Medicamentosas:
Interfere na ao de anti-hipertensivos e diurticos aumentam risco de sangramento com a warfarina Supresso da medula ssea com metotrexato Interfere no efeito antiplaquetrio do AAS
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Farmacocintica
Ibuprofeno
Cp Lig.Ptn Dose 15-30min 99% 300mg (4 a 8h) 400-800mg (3-4x/dia) T1/2 2-4h

Naproxeno
1h 99% 250mg (4x/dia) 500mg(2x/dia) 14h

Cetoprofeno
1-2h 98% 25mg(3-4x/dia) 50-75(4x/dia) 2h 6h

flurbiprofeno
1-2h 99% 200-300mg (24x/dia)

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OXICANS

Piroxicam

Propriedades farmacolgicas Inibe ativao dos neutrfilos independente da COX, proteoglicanase e colagenase na cartilagem Melhor tolerncia que AAS, indometacina com baixa incidncia de efeitos colaterais.
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Indicao: Tratamento da artrite reumatoide e osteoartrite Menos adequado para analgesia aguda

Famacocintica Cp = 3 a 5h Lig.Ptn. = 99% T1/2 = 45 a 50h Dose: 20 mg/dia

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Meloxicam

Propriedades Farmacolgicas:
Indicado para osteoartrite e artrite reumatoide Maior seletividade para COX-2 Menor incidncia de leso gstrica comparada ao piroxicam Farmacocintica: Cp = 5 a 10h Lig.Ptn. = 99% T1/2 = 15 a 20h Dose: 7,5 a 15mg/dia

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DERIVADOS DA PIRAZOLONA Fenilbutazona (Butazolidina); Oxifembutazona (Tandrex-A); Apazona; Dipirona

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DERIVADOS DA PIRAZOLONA
Fenilbutazona e Oxifembutazona
Propriedades Farmacolgicas Potente anti-inflamatrio; Baixo efeito antipirtico e analgsico, Uso prolongado fica limitado por sua alta toxicidade (agranulocitose); toxicidade maior que salicilato Efeito uricosrico > salicilatos

Indicao Teraputica: Artrite Reumatoide Gota Febre Reumtica

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DIPIRONA
excelente analgsico, antitrmico Mecanismo de ao Via PAG (substncia cinzenta periaquedutal) Analgsico de ao central Atua direto no centro termorregulador (via IL-1)

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DERIVADOS DO CIDO ACTICO

Indometacina Propriedades farmacolgicas: Indicada para alvio da dor, edema, e sensibilidade articular dolorosa, aumento da fora de preenso e rigidez articular matinal Mais potente que o AAS Uso limitado pela intolerncia Relativamente seletivo para COX-1 Efeitos txicos dose dependente

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Indometacina Farmacocintica: Cp = 30 a 60 min Li. Ptn = 99% T1/2 = 8 a 12h

Dose: 25 mg 2x ao dia 75 a 100 mg noite

Efeitos adversos: 35 a 50% apresentam efeitos colaterais 20% interrompe e tratamento diarreia associada a leses ulcerativas pancreatite aguda SNC cefaleia frontal, vertigem, delrio e confuso mental, convulses, depresso grave reaes hematopoitica neutropenia, trombocitopenia comprometimento da funo plaquetria
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DERIVADO DO PARA-AMINOFENOL PARACETAMOL (acetaminofeno)

Propriedades Farmacolgicas: Efeito antipirtico satisfatrio Fraco efeito anti-inflamatrio Mais ativo sobre a COX do crebro (COX-3) Boa absoro VO

Efeito Colateral: nuseas, dor abdominal, anorexia dor subcostal D, hepatomegalia dolorosa, ictercia, coagulopatia
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Dose: Convencional 325 a 1000 mg (no exceder 4000 mg) Crianas 40 a 480 mg (mx.5x) Hepatotoxicidade 10 a 15 g (150 a 250 mg/dia) 20 a 25 g fatais Mecanismo de Toxicidade: Altas doses de acetaminofeno resulta em saturao da reao de glicuronidao (fgado), maior formao do metablito e depleo do glutation heptico Metablito liga-se covalentemente s protenas nos hepatcitos e nos tbulos renais (necrose)

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N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI-intermedirio altamente reativo)

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Intoxicao por paracetamol Sintomas iniciais = nusea, vmito, dor abdominal e hipersensibilidade heptica Aps 12-18 h = necrose heptica, necrose tubular renal, hipoglicemia, coma 48 h = ictercia, insuficincia heptica, morte

Tratamento: Lavagem gstrica, induo vmito, carvo ativo Tratamento especfico: N-acetilcistena (IV ou VO), repe as reservas hepticas de glutation e impede a ligao do metablito txico a outros constituintes celulares
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COX-2 SELETIVOS
Oxidao do SO2 muito importante para seletividade Sulfonas e sulfonamidas so seletivos para COX2

Propriedades Farmacolgicas Inibidores COX-2 seletivos Anti-inflamatrio e analgsico Efeitos colaterais mais suaves Efeitos graves: sistema cardiovascular Indicaes: Osteoartrite Dor (ps-operatrio)

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Farmacocintica: Adm = vo Seletividade cox-2 = 7:1 METABOLIZAO = heptica Tmax = 3h Lig. Ptn = >97%

Indicado para osteoartrite e artrite reumatoide Efeitos adversos: hipertenso risco de doena cardiovascular

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Propriedades Farmacolgias SELETIVIDADE COX-2 = 35:1 problemas cardacos Grande inibio de PGI2 (desproteo do endotlio) e atuao do tromboxano Risco de eventos tromboembolticos, infarto do miocrdio e AVC
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Heterocoxibe

Perfil de ligao similar ao Celecoxibe, mas com tempo de meia-vida menor

VALDECOXIBE
Retirado de mercado VO ADM - parenteral

PARECOXIBE

PR-FRMACO ESPERCIFICIDADE = 28,5:1 ADM = EV, IM METABOLIZAO=VALDECOXIBE (metablito ativo)

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Lumiracoxibe

Alta ligao com COX-2

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RESUMO

Lumiracoxibe = Etoricoxibe > Valdecoxibe = Rofecoxibe >> Celecoxibe Pico de concentrao: Etoricoxibe 1h, outros 2 a 4h t : Celecoxibe = 6 a 12h Etoricoxibe = 20 a 26h

Indicaes: Osteoartrite Dor (ps-operatrio) Efeito colateral: Cardiovascular

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