Ranimation (2009) 18, 284290

MISE AU POINT

Syndrome dactivation macrophagique dorigine infectieuse : tiologies et prise en charge

Infection-related hemophagocytic syndrome: Aetiologies and management F. Gonzalez , F. Vincent , Y. Cohen
Service de ranimation mdicochirurgicale, hpital Avicenne, facult Lonard de Vinci, universit Paris XIII, 125, rue de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex, France Disponible sur Internet le 15 avril 2009

MOTS CLS
Syndrome dactivation macrophagique ; Hmophagocytose ; Cytopnie

Rsum Le syndrome dactivation macrophagique (SAM) est une pathologie rare mais souvent mortelle. Il est dni par des critres cliniques (vre, splnomgalie), biologiques (bi- ou pancytopnie, hypobrinognmie, hypertriglycridmie, hyperferritinmie) et cyto-histologiques (hmophagocytose dans la moelle osseuse, la rate ou les ganglions priphriques). Ces anomalies rsultent dune drgulation cytokinique et dune prolifration lympho-histiocytaire bnigne. Parmi les nombreuses tiologies de SAM (dcits gntiques spciques de lenfant, hmopathies malignes, cancers solides, connectivites), linfection, virale tout particulirement, tient une place importante. Lagent causal, quil soit bactrien, viral, fungique ou parasitaire doit tre traqu et trait en urgence. Le traitement repose sur le traitement spcique de lagent causal du SAM et dans certaines indications, sur ltoposide qui doit alors tre administr prcocement. 2009 Socit de ranimation de langue franc aise. Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. Summary Hemophagocytic syndrome (HPS) is a rare and life-threatening disease. It is characterized by clinical criteria (fever, splenomegaly), biological features (cytopenias, low brinogen, high plasma triglycerids, and hyperferritinaemia) and pictures of hemophagocytosis within marrow, spleen or lymph nodes, caused by a dysregulation in cytokine secretion and activation and benign proliferation of lymphocytes or histiocytes. Among various aetiologies of HPS (primary genetic deciency in children, haematological and solid malignancies, connective tissue disease), infection, most frequently by viruses, is an important one. The infectious agent responsible for HPS must be actively searched and promptly treated. Organ failures must be supported in an intensive care unit. An early administration of etoposide seems to be the cornerstone of HPS specic treatment. 2009 Socit de ranimation de langue franc aise. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

KEYWORDS
Hemophagocytic syndrome; Hemophagocytosis; Cytopenia

Auteur correspondant. Adresse e-mail : frederic.gonzalez@avc.aphp.fr (F. Gonzalez).

1624-0693/$ see front matter 2009 Socit de ranimation de langue franc aise. Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. doi:10.1016/j.reaurg.2009.03.002

Syndrome dactivation macrophagique dorigine infectieuse

285 mdiateurs interviennent (dont linterfron gamma, le TNF alpha, de nombreuses interleukines et le macrophage colony stimulating factor) impliqus dans les manifestations cliniques et biologiques du SAM [25].

Introduction
Le syndrome dhmophagocytose, aussi appel syndrome dactivation macrophagique (SAM) ou syndrome dactivation lympho-histiocytaire, est une maladie rare mais potentiellement fatale. Le diagnostic repose sur lassociation de signes cliniques et biologiques, non spciques, imposant la recherche cytologique ou histologique dhmophagocytose et une enqute tiologique exhaustive. Il existe deux principaux cadres nosologiques : les SAM dits primaires , regroupant les maladies hrditaires du systme immunitaire avec activation lymphocytaire T et macrophagique. Ils touchent essentiellement les nouveaux-ns et les nourrissons avec antcdents familiaux. On peut citer la lymphohistiocytose familiale, le syndrome de Chediak-Higashi, le syndrome de Griscelli ou encore le syndrome de Purtilo, qui bncieront, lorsque cela est possible, dune allogreffe de moelle osseuse. Bien que les facteurs dclenchant et daggravation soient souvent infectieux, ces pathologies sortent du champ de cette revue ; les SAM secondaires pour lesquels aucune notion datteinte familiale nest retrouve, touchant des enfants plus gs ou des adultes. Ils surviennent au cours daffections noplasiques, auto-immunes ou infectieuses. La premire description dun syndrome dhmophagocytose ractionnel est attribue Risdall et al. en 1979 [1]. Les auteurs y dcrivent une prolifration histiocytaire non maligne incontrle ayant acquis des proprits dhmophagocytose accrue. Les objectifs de cette revue sont de prciser les tiologies infectieuses de ces SAM secondaires de ladulte (SAM lis une infection, SAMI) et de proposer une prise en charge diagnostique et thrapeutique. Nous avons volontairement cart les SAM survenant chez les patients infects par le virus de limmunodcience humaine (VIH) ou atteints dune pathologie cancreuse car ils prsentent des particularits tiologiques et de prise en charge qui constituent probablement une entit individualisable.

Diagnostic
Le diagnostic de SAM repose sur lassociation de signes cliniques, biologiques et histologiques ou cytologiques. Les critres diagnostiques ont t rcemment rednis et sont prsents dans le Tableau 1 [6]. Ils ont t tablis pour le diagnostic des formes primaires et sont utiliss par extension pour les formes secondaires. Les signes cliniques majeurs sont une vre quasiconstante, souvent rvlatrice, intense 3940 C, saccompagnant dune rapide altration de ltat gnral et dune splnomgalie. Un ictre, une hpatomgalie et des adnopathies sont frquents. Une ruption cutane morbilliforme ou des signes neurologiques (convulsions, signes de localisation) sont plus rares [7,8] (Tableau 2). Les anomalies biologiques sont nombreuses mais non spciques. Cest leur association aux signes cliniques qui amne voquer le diagnostic de SAM. Elles sont caractrises par une atteinte hmatologique constante sous la forme dune bicytopnie. La thrombopnie, gnralement infrieure 100 000 par millimetre cube, est lanomalie la plus prcoce et la plus frquente. Lanmie, normochrome, normocytaire, argnrative, est profonde et de constitution

Tableau 1 Critres diagnostiques dactivation macrophagique, daprs [6].

du

syndrome

Physiopathologie
La physiopathologie des SAMI nest pas lucide lheure actuelle. De nombreux progrs dans la comprhension des SAM primaires ont permis de proposer des explications aux manifestations clinicobiologiques et volutives des SAMI sans quaucune certitude ne puisse tre afrme. Lanomalie centrale semble tre un dcit de cytotoxicit des lymphocytes T CD 8 et Natural Killer (NK), sans limitation de leur pouvoir dactivation ni de production cytokinique. Sous leffet dune infection particulire, il apparat une activation normale mais inefcace du systme lymphocyte T CD 8/NK, laissant persister lagent causal et les macrophages qui prennisent lactivation et la prolifration de ces mmes lymphocytes T CD 8 et NK. Les cellules cytotoxiques stimulent en retour lactivation macrophagique et la boucle sauto-amplie de fac on incontrle. Diffrents

Au moins cinq critres parmi les suivants Fivre Splnomgalie Cytopnies affectant au moins deux lignes Hmoglobine < 9 g/dL Plaquettes < 100000/mm3 Polynuclaires neutrophiles < 1000/mm3 Hypertriglycridmie et/ou hypobrinognmie Triglycrides > 3 mmol/L Fibrinogne < 1,5 g/L Hmophagocytose dans la moelle osseuse, la rate ou les ganglions lymphatiques Pas de noplasie Activit des cellules Natural Killer basse ou nulle (selon les rfrences du laboratoire local) Ferritinmie 500 g/L Rcepteur soluble lIL-2 2400UI/ml

Tableau 2 Signes cliniques du syndrome dactivation macrophagique, daprs [5]. Fivre Splnomgalie Hpatomgalie Adnopathies Rash cutan Signes neurologiques 70100 % 70100 % 4095 % 1550 % 565 % 2050 %

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Tableau 3 Signes biologiques du syndrome dactivation macrophagique, daprs [5]. Anmie Thrombopnie Neutropnie Hypertriglycridmie Hypobrinognmie Elvation des transaminases Hyperbilirubinmie Augmentation des LDH Hyperferritinmie 90100 % 80100 % 6090 % 6070 % 6585 % 3590 % 3575 % 4555 % 5570 %

F. Gonzalez et al. dant, lhmophagocytose cytologique peut tre absente et le mylogramme doit alors tre nouveau ralis. Enn, une hmophagocytose intramdullaire peut se rencontrer au cours dautres affections hmatologiques et apparat donc ncessaire mais non sufsante au diagnostic de SAM et lassociation aux signes cliniques et biologiques sus-cits reste indispensable [3]. Dautres examens cytologiques et/ou histologiques peuvent rvler lhmophagocytose active mais restent moins performants. Ainsi, la biopsie ostomdullaire peut aider au diagnostic et mettre en vidence ltiologie du SAM (lymphome, tuberculose). En cas danomalies hpatiques, la ponction-biopsie hpatique peut montrer une inltration macrophagique des capillaires sinusodes et/ou des espaces portes, voire une ncrose hpatocellulaire [10,11]. Lhmopagocytose cytologique peut parfois tre retrouve sur des biopsies ganglionnaires ou cutanes ou sur la pice de splnectomie quand celle-ci a t ralise.

rapide. La leucopnie, inconstante et survenant plus tardivement, est caractrise par une chute des polynuclaires neutrophiles. Il existe classiquement une hypertriglycridmie, souvent prcoce et pouvant atteindre des taux dix fois la normale et une hyperferritinmie dpassant les 1000 ng/L. Ces anomalies sont fortement vocatrices de SAM lorsquelles sont associes aux cytopnies. Une hypobrinognmie est rencontre dans 35 85 % des cas selon les auteurs [5,8]. La cytolyse et la cholestase tmoignent de latteinte hpatique. Laugmentation quasi constante des lactate deshydrognases (LDH) rend compte de la lyse cellulaire (Tableau 3). Lexamen de rfrence pour le diagnostic de SAM est le mylogramme qui permet de conrmer le diagnostic et parfois faire suspecter ou conrmer ltiologie de ce syndrome. Il objectivera lhmophagocytose indispensable au diagnostic. Il montre habituellement une moelle riche, inltre par des histiocytes-macrophages bnins . Le pourcentage de macrophages (> 3 % des cellules nuclees) est un critre diagnostique important pour certains auteurs [9] mais nest pas retenu par tous. Ces macrophages sont de morphologie normale et montrent une activit phagocytaire des lments des trois lignes hmatopotiques, observs au sein de nombreuses vacuoles intracytoplasmiques. Une rythroblastose ractionnelle est frquente. CepenTableau 4

tiologies infectieuses
De trs nombreuses infections bactriennes, virales, fongiques ou parasitaires peuvent tre lorigine dun SAMI. Nous dtaillerons ici les plus frquentes et/ou les plus tudies. Les tiologies infectieuses de SAM sont regroupes dans le Tableau 4.

SAM et virus
Si on compile les diffrentes sries de SAMI publies, les tiologies virales (principalement le groupe des herps virus) concernent plus de la moiti des observations rapportes. Les infections Epstein-Barr virus (EBV) et cytomgalovirus (CMV) semblent en tre les plus grandes pourvoyeuses [8,12,13]. SAM et EBV De nombreuses affections malignes, terrain favorable en elles-mmes la survenue dun SAM, sont classiquement

Infections associes au syndrome dactivation macrophagique, daprs [8]. Infections bactriennes Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Salmonella typhi Borrelia burgdorferi Leptospirose Brucellose Chlamydia psittaci Mycoplasma pneumoniae Coxiella burnetti Ehrlichiose Rickettsiose Syphilis Legionella pneumophila Pneumocoque Staphylocoque Bacilles Gram ngatif Infections parasitaires et fongiques Babsiose Leishmaniose Toxoplasmose Paludisme Strongylodose Pneumocystose Candida albicans Aspergillus fumigatus Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Penicillium marneffei

Infections virales HSV VZV EBV CMV HHV6 HHV8 Parvovirus B19 Adnovirus Entrovirus HAV, HCV HIV Oreillons Rubole Myxovirus parainuenzae Dengue

Syndrome dactivation macrophagique dorigine infectieuse associes linfection EBV (carcinome naso-pharyng, lymphome de Burkitt, maladie de Hodgkin, maladie lymphoprolifrative des transplants, liomyosarcome de limmunodprim) [14]. Dauthentiques SAM dits EBVinduits (SAM-EBV) ont rcemment t dcrits et sont individualiss comme entit part entire par de nombreux auteurs [15,16]. Bien que plus frquents chez lenfant et ladolescent, ils peuvent toucher les jeunes adultes, le plus souvent immunocomptents [5]. Le diagnostic de SAM-EBV repose sur la runion des critres classiques de SAM [6] et la preuve dune infection EBV. Les limites et difcults dinterprtation des mthodes srologiques imposent la dtection de lADN (ou lARN) viral par polymerase chain reaction (PCR) ou hybridation in situ. Dans la plupart des SAM-EBV, la lymphoprolifration T/NK savre clonale partir dune seule cellule infecte [17]. Au plan biologique, le SAM-EBV se distingue par des taux particulirement levs de LDH et ferritine plasmatiques. La charge virale EBV est plus leve que lors dune mononuclose infectieuse et son volution sous traitement permet de juger de lefcacit thrapeutique et possde une valeur pronostique [18]. Le pronostic du SAM-EBV tait jusque rcemment effroyable, le traitement antiviral se rvlant inefcace, mais lutilisation de ltoposide (VP-16) dans cette indication semble donner des rsultats encourageants [19,20]. Enn, dans les SAM-EBV rfractaires, lallogreffe de cellules souches hmatopotiques peut tre envisage. SAM et autres herps virus Le CMV a t incrimin dans plusieurs cas de SAMI, aussi bien chez ladulte pralablement sain que dans une varit de situations telles que les transplantations dorganes, diverses maladies rhumatologiques ou la maladie de Crohn. La mortalit rapporte est dans tous les cas trs leve, mais quelques succs ont t enregistrs avec lutilisation dimmunoglobulines intraveineuses associes un traitement antiviral spcique (foscarnet, ganciclovir) [5,21]. Autres virus Les autres virus pouvant tre responsables de SAMI sont prsents dans le Tableau 4. Le nombre de cas rapports pour chacun de ces virus reste faible. Le SAM associ linfection par le parvovirus B19 est remarquable du fait de sa faible mortalit et de sa gurison spontane [5,22]. Les virus de lhpatite A, B ou C peuvent induire des SAM, bien que lhpatite A semble plus souvent incrimine [5]. Une hpatite fulminante est parfois difcile distinguer du SAM et le diagnostic est alors rendu plus complexe [23].

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SAM et tuberculose
Une revue rcente a regroup les 37 cas publis de SAM associs la tuberculose (SAM-BK) [27]. Les auteurs ne notaient pas de particularit quant la prsentation clinique de ces SAM-BK par rapport la dnition diagnostique actuellement admise [6]. Plus de 80 % des patients prsentaient des localisations tuberculeuses extrapulmonaires. La mortalit rapporte tait de 50 %. Tous les patients qui nont rec u aucun traitement antituberculeux sont dcds. Parmi les patients traits, il ntait pas observ deffet bnque de ladjonction dun traitement immunomodulateur (strodes essentiellement) aux antituberculeux. Cependant, la grande diversit des cas rapports, tant sur le plan de linfection tuberculeuse causale que des traitements rec us, ne permet pas de retenir de conclusions thrapeutiques. Il nexiste actuellement aucune recommandation spcique pour la prise en charge des SAM-BK.

SAM et parasitoses
SAM et leishmaniose viscrale Le SAM associ la leishmaniose viscrale (SAM-LV) prsente certaines spcicits. Le diagnostic en est rendu difcile par la similitude des signes cliniques et biologiques entre leishmaniose viscrale et SAM induit. Ainsi, le diagnostic de SAM peut tre pos sans que la leishmaniose viscrale ne soit reconnue, conduisant un retard de traitement spcique et lventuelle administration dimmunosuppresseurs avec de dramatiques consquences. Comme le montre une revue rcente de 56 cas de SAM-LV, comprenant seulement huit adultes (deux patients dcds), celui-ci est principalement pdiatrique [28]. Le diagnostic de leishmaniose viscrale est souvent difcile la phase initiale de la maladie et le clinicien doit sacharner ltablir, surtout en zone dendmie, en rptant si besoin les examens (mylogramme avec myloculture, srologie), avant denvisager un traitement immunosuppresseur. Le traitement de rfrence est alors lamphotricine B liposomale, traitement spcique qui suft souvent lui seul faire rgresser le SAM [29,30]. Dans les formes rfractaires, ladjonction dimmunoglobulines intraveineuses (IgIV) semblerait apporter un bnce [28]. SAM et autres parasites Des cas de SAMI ont t dcrits lors dinfection Plasmodium falciparum ou Plasmodium vivax [31]. La persistance de la vre ou danomalies hmatologiques malgr un traitement antipaluden adapt doit alors faire voquer le diagnostic de SAM [32]. De trs nombreux autres parasites peuvent tre responsables de SAMI (Tableau 4) et lanamnse rigoureuse peut permettre de suspecter une tiologie parasitaire en cas de sjour en zone dendmie [33].

SAM et infections fongiques

Les cas de SAMI dus une infection fongique sont trs rares. Lhistoplasmose, les candidoses invasives ou la cryptococcose ont t sporadiquement rapportes comme responsable de SAM, le plus souvent chez des patients prsentant une immunodpression sous-jacente (infection VIH, hmopathie maligne, corticothrapie au long cours) [2426].

SAM et infections bactriennes

Les infections bactriennes svres peuvent voluer vers un SAM, prenant, dans ce contexte, la forme dune dfaillance multiviscrale, tableau frquemment rencontr en ranimation.

288 Des germes bactriens dits banals (staphylocoque, pneumocoque, E. coli et autres bacilles gram ngatif) ont t dcrits lorigine de rels syndromes hmophagocytaires. Une tude prospective en ranimation a montr que le mylogramme systmatique chez des patients thrombopniques au cours dun choc septique objectivait une hmophagocytose dans 60 % des cas [34]. Ce travail souligne que lhmophagocytose est probablement sous-estime, surtout au cours des syndromes septiques svres, et quelle pourrait expliquer en partie les pancytopnies observes dans ce cadre nosologique. Lors dun syndrome septique, lexistence dune vre leve associe une atteinte dune ou plusieurs lignes hmatologiques, une hypertriglycridmie et une hyperferritinmie doit systmatiquement faire voquer le diagnostic de SAMI chez les patients de ranimation.

F. Gonzalez et al. le traitement symptomatique et la supplance des dfaillances dorganes.

Traitement symptomatique
La prise en charge des SAMI impose souvent une charge de soins importante et ncessite une surveillance troite en raison dune aggravation qui peut tre aussi importante que rapide. Le service dhospitalisation du patient (ranimation ou mdecine) doit tre une dcision multidisciplinaire en concertation entre les mdecins en charge du patient et les mdecins ranimateurs. De toute les fac ons, ces patients doivent tre prcocement prsents lquipe de ranimation. Lquilibre hydrolectrolytique doit tre optimis. Les dfaillances dorganes sont supples de fac on spcique (ventilation articielle, catcholamines. . .). Les troubles de coagulation peuvent ncessiter des transfusions importantes. Lutilisation de facteurs de croissance pour lutter contre la neutropnie (granulocyte colony-stimulating factor [GCSF]) est controverse. Certains auteurs rapportent une exacerbation du SAM sous G-CSF [37,38] tandis que dautres la recommandent [9,12]. Ladministration de granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) est en revanche unanimement proscrite [5]. Enn, les complications infectieuses secondaires frquentes sur ce terrain dbilit (prothses, traitement imunomodulateur, neutropnie) seront traques et traites sans dlai.

Facteurs pronostiques
Une seule tude notre connaissance a dtermin des facteurs pronostiques du SAM chez ladulte sur une srie de 34 cas, dont 20 ne prsentaient pas de maladie sous-jacente [35]. Les facteurs de risque de mortalit taient : lge suprieur 30 ans ; la prsence dune coagulation intravasculaire dissmine ; lanmie avec une hmoglobine infrieure 10 g/dL et/ou thrombopnie avec un taux de plaquettes infrieur 100000/mm3 ; la ferritinmie suprieure 500 g/L ; lictre, hyperbilirubinmie ; laugmentation des phosphatases alcalines plasmatiques. Pour Imashuku et al., le dlai dadministration dtoposide (VP-16) tait troitement li la mortalit des SAM-EBV [36]. Cependant, la pertinence de ces facteurs de mauvais pronostic peut tre discute, ne serait-ce que du fait quils comprennent une partie des critres diagnostiques actuellement reconnus.

Traitement anti-infectieux
Le traitement spcique de lagent causal infectieux simpose ds que ce dernier a t identi. Cependant, dans certaines tiologies (notamment les SAM-EBV), le traitement antiviral nest pas dterminant du pronostic du SAMI. Un bnce du traitement antiviral na t retrouv que pour les SAMI lis linfection par herpes simplex virus, varicella zoster virus et cytomgalovirus [3,39]. Cependant, certains auteurs ont rcemment remis en cause lefcacit du ganciclovir dans les SAMI associs au CMV chez ladulte immunocomptent, considrant que les effets secondaires du traitement antiviral surpassaient les bnces attendus [40]. Laciclovir savre inefcace dans les SAM-EBV, probablement en raison de sa faible activit antivirale anti-EBV. Le pronostic particulirement sombre des SAM-EBV conduit recommander un traitement immunomodulateur et/ou cytotoxique prcoce et agressif qui sera dtaill plus loin [16]. Ladministration dun traitement spcique adapt est indispensable dans les SAMI dorigine bactrienne, fongique ou parasitaire.

Modalits thrapeutiques
Il nexiste actuellement aucune tude valuant un schma thrapeutique spcique du SAMI. Toutes les propositions de traitement faites jusqu prsent sappuient sur des sries de cas rapports, essentiellement pdiatriques, trs htrognes tant au niveau des caractristiques des patients que des tiologies infectieuses retrouves et des traitements administrs. La plupart des options thrapeutiques proposes sinspirent de protocoles utiliss dans les formes familiales de lymphohistiocytose ou dcoulent de suppositions physiopathologiques et pharmacologiques. Cependant, on peut recommander darticuler la prise en charge des SAMI autour de trois axes : le traitement tiologique de lagent infectieux causal ; le traitement spcique immuno-modulateur de lhmophagocytose ;

Traitement spcique de lhmophagocytose

Le traitement spcique de lhmophagocytose, dont linstauration doit tre prcoce, nest pas codi et il nexiste actuellement aucune recommandation. tant donnes la raret de ce syndrome et lhtrognit des

Syndrome dactivation macrophagique dorigine infectieuse patients affects, il nexiste aucun essai thrapeutique randomis contrl sur le sujet. Les protocoles proposs sont inspirs de ceux utiliss dans les SAM non infectieux ou EBV-induits, ou de cas rapports. Ils aspirent tous attnuer la rponse inammatoire et contrler la prolifration cellulaire, en utilisant des produits immunomodulateurs ou immunosuppresseurs et cytotoxiques. Le traitement spcique, quelles que soient ses modalits, ne sadresse quaux patients les plus graves, avec dfaillance multiviscrale, dont la pathologie infectieuse causale est traite. En effet, hormis les SAM-EBV qui ne rpondent qu la chimiothrapie [16], 60 70% des SAMI vont rgresser sous traitement anti-infectieux et supplance des dfaillances dorganes [7]. Actuellement, la plupart des auteurs saccordent prconiser un traitement associant les corticodes (au moins 1 mg/kg par jour) ltoposide (VP-16) (100 150 mg/m2 ) [3,5,6,41]. Lutilisation dtoposide, compos cytotoxique slectif de la ligne monocytaire, semble tre le facteur dterminant de succs du traitement, et son administration doit tre prcoce [36]. Ladministration dimmunoglobulines intraveineuses nest actuellement pas recommande dans le SAMI [42] par manque de preuves, mais quelques succs ont t enregistrs (cf supra).

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Conclusion
Les tiologies infectieuses du SAM sont nombreuses, domines par les infections virales. La svrit du pronostic du SAMI impose une dmarche diagnostique agressive et une prise en charge thrapeutique multidisciplinaire, associant ranimateurs, hmatologues et infectiologues, an de dterminer les meilleures options en fonction de ltiologie retrouve et de la gravit du tableau.

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