Inflamación 1

INTRODUCCION
La patologa es el estudio de las causas estructurales y funcionales de la enfermedad humana. Los cuatro aspectos de un proceso patolgico que forman la parte central de la patologa son: La causa de la enfermedad (etiologa). El mecanismo o mecanismos del desarrollo de la enfermedad (patogenia). Las alteraciones estructurales inducidas en las clulas y en los tejidos por la enfermedad (cambio morfolgico). Las consecuencias funcionales de los cambios morfolgicos (,significacin clnica).
La funcin celular normal requiere un equilibrio entre las demandas fisiolgicas y las restricciones de la estructura celular y de la capacidad metablica; el resultado es un estado de equilibrio u homeostasis. Las clulas pueden alterar su estado funcional en respuesta a un estrs ligero para mantener el estado de equilibrio. Un mayor estrs fisiolgico o estmulos patolgicos adversos (lesin) dan lugar a (i) adaptacin, (ii) lesin reversible o (iii) lesin irreversible y muerte celular. Puede considerase que estas respuestas son un continuo de un deterioro progresivo de la estructura v funcin celulares.
UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA
PATOLOGA
ASPECTOS GENERALES DE LA RESPUESTA CELULAR AL ESTRS Y A LOS ESTMULOS NOCIVOS

La clula normal est limitada a un abanico bastante estrecho de funcin y estructura por sus programas genticos de metabolismo, diferenciacin y especializacin; por las restricciones de las clulas de la vecindad, y por la disponibilidad de sustratos metablicos. Sin embargo,es capaz de responder a las demandas fisiolgicas normales, manteniendo un estado estable denominado HOMEOSTASIA. Los tipos de estrs fisiolgicos ms intensos y algunos estmulos patolgicos pueden dar lugar a un nmero de ADAPTACIONES CELULARES fisiolgicas y morfolgicas, durante los cuales se alcanzan nuevos, pero alterados, estados estables, preservando la viabilidad de la clula y modulando su funcin segn responde a tales estmulos. Si se sobrepasan los lmites de la respuesta adaptativa a un estmulo, o en ciertas situaciones cuando la clula est expuesta un agente lesivo o a estrs, se sucede una secuencia de acontecimientos que se denomina LESIN CELULAR reversible hasta cierto punto, pero si el estmulo persiste o es bastante intenso, la clula alcanza un punto de no retorno y sufre lesin celular IRREVERSIBLE y finalmente, MUERTE CELULAR. Diferentes tipos de estrs pueden inducir cambios celulares y tisulares distintos. Los trastornos metablicos en las clulas pueden asociarse con ACMULOS INTRACELULARES de diversas sustancias, incluyendo protenas, lpidos e hidratos de carbono, calcio. Finalmente, el ENVEJECIMIENTO CELULAR tambin se acompaa de cambios morfolgicos y funcionales caractersticos. ADAPTACIONES CELULARES DE CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIN HIPERTROFIA Se refiere a un aumento en el tamao de las clulas, lo que da lugar a un aumento en el tamao del rgano. El aumento del tamao de las clulas se debe a la sntesis de ms componentes estructurales producida por un aumento de la demanda funcional o por estimulacin hormonal especfica. Por ejemplo, los msculos de los fsicoculturistas, son el resultado de un aumento del tamao de las fibras musculares individuales en respuesta de la demanda. As, la carga de trabajo est compartida por una mayor masa de componentes celulares y a cada fibra muscular se le ahorra un exceso de trabajo y de esta manera escapa a la lesin. La clula muscular agrandada consigue un nuevo equilibrio, permitindole funcionar a un mayor nivel de actividad.
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El mecanismo implica muchas vas de transduccin de seal, dando lugar a la induccin de un nmero de genes que, a su vez, estimulan la sntesis de numerosas protenas celulares. En el corazn existen dos grupos de seales: los DESENCADENANTES MECNICOS tales como la distensin, y los DESENCADENANTES TRFICOS, tales como los factores de crecimiento polipeptdicos y los agentes vasoactivos. Finalmente alcanza un lmite ms all del cual el agrandamiento de la masa muscular ya no es capaz de compensar el aumento de la carga y se sigue de insuficiencia cardiaca. O sea que la hipertrofia puede ser fisiolgica o patolgica. HIPERPLASIA Es el aumento en el nmero de clulas en un rgano o tejido, dando lugar habitualmente a un aumento del volumen del rgano o tejido. Frecuentemente est asociada a la hipertrofia. Por ejemplo, el crecimiento inducido hormonalmente en el tero implica a la vez un nmero aumentado de clulas musculares y clulas epiteliales y el agrandamiento de esas clulas. HIPERPLASIA FISIOLGICA, la cual a su vez puede ser HORMONAL, que aumenta la capacidad funcional de un tejido cuando se necesita, por ejemplo, la proliferacin del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo y, COMPENSADORA, que aumenta la masa tisular tras el dao reseccin parcial, ejemplo, la proliferacin de las clulas hepticas residuales y la regeneracin del hgado despus de una hepatectoma parcial. La hiperplasia generalmente se debe a una produccin local aumentada de factores de crecimiento, niveles aumentados de receptores de FC en las clulas respondedoras, o activacin de una determinada va de sealizacin intracelular. Todos estos cambios dan lugar a la produccin de factores de transcripcin que activan muchos genes celulares, incluyendo genes que codifican FC, de una proliferacin celular. En la hiperplasia hormonal, las propias hormonas actan como factores de crecimiento y desencadenan la transcripcin de diversos genes celulares. El aumento de la masa tisular tambin se consigue por el desarrollo de nuevas clulas a partir de CELULAS MADRE. Por ejemplo, la hiperplasia heptica en la hepatitis crnica, en la cual est comprometida la capacidad proliferativa de los hepatocitos. HIPERPLASIA PATOLOGICA, la mayora de las cuales estn producidas por un estmulo hormonal excesivo o factores de crecimiento que actan sobre las clulas diana. Por ejemplo, la hiperplasia endometrial, el equilibrio entre estrgenos y progesterona est alterado, lo cual da lugar a aumentos absolutos o relativos de estrgenos con la hiperplasia subsiguiente de las glndulas endometriales y es
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causa frecuente de hemorragia menstrual anormal. La hiperplasia prosttica es otro ejemplo de hiperplasia patolgica en respuesta a los andrgenos. La hiperplasia patolgica constituye un terreno frtil en el cual puede surgir posteriormente la proliferacin cancerosa. La hiperplasia tambin es una respuesta importante de las clulas del tejido conectivo en la curacin de heridas en las que, la proliferacin de fibroblastos y vasos sanguneos ayuda a la reparacin debido a los factores de crecimiento, los cuales tambin estn implicados con ciertas infecciones vricas, tales como el papiloma virus que produce verrugas en la piel. ATROFIA La disminucin en el tamao de la clula por prdida de sustancia celular se conoce como atrofia y puede culminar con la muerte celular. LA ATROFIA FISIOLOGICA es comn durante el principio del desarrollo. Algunas estructuras embrionarias, tales como la notocorda y el conducto tirogloso sufren atrofia durante el desarrollo fetal. El tero disminuye de tamao poco despus del parto. LA ATROFIA PATOLGICA depende de la causa subyacente y puede ser localizada o generalizada: Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso), cuando un miembro roto se inmoviliza con una escayola o cuando el paciente est sujeto a un reposo completo en cama, rpidamente se sigue de una atrofia muscular esqueltica. Prdida de inervacin (atrofia por denervacin). La funcin normal del msculo esqueltico depende de su suministro neurolgico. El dao en los nervios da lugar a una atrofia rpida de las fibras musculares dirigidas por esos nervios. Riego sanguneo disminuido (isquemia). En la vida adulta tarda, el cerebro sufre una atrofia progresiva, presumiblemente porque la aterosclerosis restringe su riego sanguneo. Nutricin inadecuada, la caquexia en la malnutricin calrico proteica (marasmo) se asocia con el uso del msculo esqueltico como fuente de energa despus de haberse agotado otras reservas como los almacenes adiposos. Tambin se ve en pacientes con enfermedades crnicas y cncer.
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Prdida del estmulo endocrino. La prdida de estmulo estrognico tras la menopausia da lugar a la atrofia fisiolgica del endometrio, el epitelio vaginal y la mama. Envejecimiento (atrofia senil) se asocia con prdida celular, que se ve tpicamente en los tejidos que contienen clulas permanentes, particularmente el corazn y el cerebro. Presin. Un tumor benigno en crecimiento puede producir atrofia en los tejidos circundantes comprimidos y es, probablemente el resultado de cambios isqumicos por el compromiso del riego sanguneo.
El mecanismo de atrofia quizs afectan el equilibrio entre la sntesis proteica y su degradacin. En muchas situaciones la atrofia se acompaa tambin de un aumento marcado en el nmero de VACUOLAS AUTOFGICAS ligadas a membrana dentro de la clula que contienen fragmentos de componentes celulares, un ejemplo son los grnulos de lipofucsina (atrofia parda). METAPLASIA Es un cambio reversible por lo cual una clula de tipo adulto (epitelial o mesenquimal) se sustituye por otro tipo celular adulto. La metaplasia epitelial ms frecuente es de columnar a escamoso, como ocurre en el tracto respiratorio como respuesta a la irritacin crnica. En el fumador habitual, las clulas epiteliales columnares ciliadas normales de la trquea y de los bronquios estn, a menudo sustituidas localmente o difusamente por clulas epiteliales escamosas estratificadas. Si persisten las influencias que predisponen a la metaplasia pueden inducir transformacin neoplsica en el epitelio metaplsico. Otro ejemplo es el esfago de Barret. La metaplasia del tejido conectivo es la formacin de cartlago, hueso o tejido adiposo (tejidos mesenquimales) en tejidos que normalmente no contienen esos elementos. Por ejemplo, la formacin de hueso en el msculo, denominada miositis osificante, ocasionalmente ocurre tras una fractura sea. La metaplasia es el resultado de una reprogramacin de las clulas madre hacia un linaje particular que se lleva a cabo mediante seales generadas por citocinas, factores de crecimiento, y componentes de la matriz extracelular en el entorno de las clulas. En el proceso estn implicados genes de diferenciacin y especficos de tejido.
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2. LESIN CELULAR La clula tiene una extraordinaria capacidad de adaptacin, cuando se sobrepasa esa capacidad de adaptacin celular surge la lesin celular que puede ser reversible o irreversible. Las lesiones son producidas por diversos mecanismos nocivos o dainos, que alteran el equilibrio o la homeostasis celular. Entre las causas de lesiones encontramos: Causas externas

Causas fsicas: Como los traumatismos, las radiaciones, la electricidad, el calor que produce quemaduras, el fro. Causas qumicas: Como sustancias corrosivas sobre la piel, como los txicos o venenos. Causas biolgicas: Corresponden a los agentes infecciosos, ya sean virus, bacterias o parsitos.
Causas internas

Trastornos inmunolgicos: Como las enfermedades autoinmunes y las reacciones de hipersensibilidad. Enfermedades hereditarias. Malformaciones congnitas o del desarrollo. Trastornos metablicos: Como la diabetes mellitus. Deficiencia nutricional: Como la malnutricin y las avitaminosis.
Causas de lesin

Isquemia e hipoxia Traumatismo Sustancias qumicas Agentes infecciosos Variaciones trmicas Radiaciones ionizantes
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Agentes inmunitarios Alteraciones genticas Desequilibrio Nutricional acumulo de sustancias intracelulares
Muerte celular Cuando todos los mecanismos de adaptacin y de resistencia se han agotado sobreviene la muerte celular La clula puede morir de dos formas diferentes:
Necrosis: se produce por lesin aguda de la clula en condiciones patolgicas, es decir, derivada de alguna situacin no fisiolgica que produce la muerte celular (puede denominarse asesinato). La necrosis se caracteriza por su violencia, la clula se rompe al exterior liberando sustancias que son dainas para el tejido en el que est. Los cambios tpicos de una clula necrtica son: picnosis, cariorexis y cariolisis. Dependiendo del mecanismo lesional existen varios tipos de necrosis: o Necrosis coagulativa: se produce a causa de isquemia tisular que genera una coagulacin de las protenas intracelulares, hacindola inviable (es lo que se produce por ejemplo en el infarto agudo de miocardio). La zona de necrosis es sustituida por tejido fibroso o Necrosis licuefactiva: en este caso se produce una autlisis rpida que hace que la zona necrosada quede licuada. Es tpico del sistema nervioso central o Necrosis grasa Traumtica: no es habitual, se produce por un traumatismo que sobrepasa las capacidades de adaptacin celular Enzimtica: se produce cuando enzimas digestivas (lipasas, proteasas, etc.) se liberan al medio sin control, o se activan en un lugar no apto. Ocurre esto por ejemplo en las pancreatitis, dnde el "estancamiento" producido por obstruccin del conducto de Wirsung hace que las enzimas digestivas pancreticas se activen dentro de l. o Necrosis caseificante: es la necrosis producida tpicamente en la tuberculosis Apoptosis: muerte celular programada. En este caso una serie de acontecimientos fisiolgicos o patolgicos generan unos cambios bioqumicos en
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la clula y sta "decide" su propia muerte, de una forma ordenada, disgregndose en pequeas vesculas que sern fagocitadas por los macrfagos y sin mayor repercusin para el tejido en cuestin (podra denominarse suicidio)
Lesin y muerte celular La lesin celular es el resultado de un estrs celular intenso que sobrepasa los mecanismos de adaptacin celular, o que es directamente lesivo sin dar lugar a acontecimientos de adaptacin. Puede culminar con la muerte celular. - Lesin celular reversible: cambios funcionales y morfolgicos que pueden revertirse si se retira el estimulo lesivo. Ej: disminucin de fosforilacin oxidativa, deplecin del ATP, hinchazn celular por desequilibrio osmtico. - Lesin irreversible y muerte celular: Cambios irreversibles que indefectiblemente llevaran a la clula a la muerte. Hay dos tipos de muerte celular
1. NECROSIS: Cambios morfolgicos que siguen a la muerte celular en un tejido vivo. Se produce cuando hay dao intenso y prdida en la continuidad de las membranas. Las enzimas lisosomales pasan al citoplasma digiriendo los componentes celulares. La necrosis es SIEMPRE un proceso patolgico.
2. APOPTOSIS: Muerte celular inducida por un programa regulado en el que la clula activa enzimas que degradan su ADN y las protenas citoplasmticas y nucleares. No hay prdida de integridad de la membrana plasmtica, y es desencadenado principalmente por estmulos lesivos que daan en el ADN. La apoptosis puede ser un proceso patolgico, pero tambin forma parte de procesos normales (embriogenesis). CAUSAS DE LESION CELULAR- HIPOXIA: deficiencia de oxigeno, que produce lesin disminuyendo la respiracin aerbica. Puede estar causada por una falta de oxigenacin a nivel pulmonar, intoxicacin con monxido de carbono (que compite con el oxigeno por la Hb) y, menos frecuentemente, por anemia grave.
- ISQUEMIA: perdida del riego sanguneo, ya sea por flujo obstaculizado o por obstruccin del drenaje venoso. Causa deficiencia no solo de oxigeno, sino tambin de nutrientes. Lesiona ms rpido que la hipoxia.
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AGENTES FISICOS: traumatismos mecnicos, temperaturas extremas, cambios de presin sbitos, radiacin, descarga elctrica. AGENTES QUIMICOS Y FARMACOS: por ejemplo el oxigeno en concentraciones muy altas, la sal tambin en altas concentraciones, o venenos. Algunos frmacos en concentraciones muy elevadas pueden causar lesin celular, como el paracetamol, que en casos de intoxicacin con el mismo produce necrosis papilar renal y heptica. AGENTES INFECCIOSOS: virus, bacterias, hongos y parsitos. - REACCIONES INMUNOLOGICAS: reaccin anafilctica, reacciones autoinmunes, etc. - TRASTORNOS GENETICOS - DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES
Mecanismos de lesin celular
La respuesta celular a diferentes estmulos lesivos depende del tipo de lesin, su duracin e intensidad. A su vez, las consecuencias de la lesin dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la clula. Las dianas ms importantes de los estmulos lesivos son: - Respiracin celular aerbica --> sntesis de ATP Integridad de membranas celulares - Sntesis de protenas - Citoesqueleto - Integridad del genoma y del aparato gentico
DEPLECION DE ATP La sntesis disminuida de ATP y su deplecin se asocian frecuentemente a lesiones hipoxicas y/o qumicas (toxicas). Al disminuir el oxigeno disponible para la cadena de electrones, esta se detiene. As tambin se detiene la fosforilacin oxidativa y la sntesis de ATP. La ausencia de ATP disponible trae como consecuencia: - disminucin de la Na+/K+ ATPasa --> acumulacin de Na+ y Ca++ intracelular --> entrada de agua a la clula --> tumefaccin celular y dilatacin del retculo endoplasmico.
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- Aumento de la gluclisis anaerbica --> acumulacin de acido lctico y fosfatos inorgnicos (por hidrlisis de ATP) --> disminucin del pH celular --> disminucin de la actividad de muchas enzimas celulares. - Falla la bomba de Ca++ --> entrada de Ca++ desde el espacio extracelular y salida de Ca++ desde el RE --> estimulacin de las enzimas Ca++ - calmodulina dependientes. - Desprendimiento de ribosomas del REG --> reduccin de la sntesis de protenas y plegamiento errneo de las protenas desplegadas.
DAO MITOCONDRIAL: Las mitocondrias pueden lesionarse por: - Aumento del Ca++ intracelular - Estrs oxidativo - Degradacin de fosfolipidos por PLA2 y esfingomielina - Productos de degradacin de lpidos como cidos grasos libres y ceramida. El dao mitocondrial puede dar lugar a un evento llamado transicin a la permeabilidad mitocondrial , en la MMI. Este cambio es reversible en los primeros estadios pero se hace permanente si el estimulo lesivo continua. Al aumentar la permeabilidad de la MMI se pierde el gradiente de H+ (fuerza protn motriz) y se detiene la fosforilacin oxidativa. Tambin se produce la liberacin de molculas de Citocromo c al citosol, lo que desencadena la apoptosis de la clula.
PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO El aumento de la concentracin de Ca++ citosolico produce la activacin de enzimas dependientes de calcio-calmodulina como: - ATPasas, que producen una mayor deplecin del ATP - Fosfolipasas, que degradan fosfolipidos daando las membranas Proteasas, que daan tanto membranas como citoesqueleto Endonucleasas, que daan la cromatina
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ESTRS OXIDATIVO: Se da por desequilibrio entre los sistemas generadores de radicales libres (RL) y los que los depuran. Los RL pueden iniciarse por: - Absorcin de radiacin - Metabolismo enzimtico de agentes qumicos o frmacos - Reacciones redox de procesos normales - Metales de transicin (como el - Produccin de ON que puede actuar como RL Los efectos de los RL en la clula son: - Peroxidacion de lpidos de membrana con formacin de lipofucsina - Modificacin oxidativa de protenas - Lesiones en el ADN . Fe++ en reaccin de Fenton)
DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA: Causados por la disminucin del ATP y activacin de fosfolipasas dependientes de Ca++ , as como por ciertas toxinas bacterianas, protenas vricas, complemento y agentes fsicos y qumicos. Los mecanismos que contribuyen al dao de la membrana son: - Disfuncin mitocondrial --> disminucin de sntesis de fosfolipidos - Perdida de fosfolipidos por accin enzimtica - Anormalidades del citoesqueleto - Especies reactivas del oxigeno - Productos de descomposicin de lpidos con accin detergente
El dao en la MMI y el dao en la membrana plasmtica son responsables del desequilibrio osmtico de la clula. Esto produce no solo la entrada de distintos iones sino tambin la prdida de componentes esenciales de la clula como enzimas, protenas estructurales y dems compuestos. Adems, la lesin de las membranas de los lisosomas produce la liberacin de las enzimas lisosomales al citoplasma. Estas enzimas tienen accin ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas. La activacin
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de estas enzimas da lugar a la digestin enzimtica de los componentes celulares y finalmente la clula muere por necrosis.
Lesin celular reversible e irreversible Todos los defectos recin comentados son reversibles si se retira el estimulo que los produce, pero hasta cierto punto. La lesin persistente o excesiva hace que las clulas traspasen el umbral hacia la lesin irreversible. Esto se asocia con un gran dao en todas las membranas, hinchazn de los lisosomas y vacuolizacion de las mitocondrias con capacidad reducida de producir ATP. os fenmenos caracterizan la lesin celular irreversible: uno es la incapacidad de revertir la disfuncin mitocondrial y el segundo es el desarrollo de intensos trastornos en la funcin de membrana.
Morfologa de la lesin y necrosis celulares
Existe un periodo de tiempo entre el estrs y los cambios morfolgicos producidos por este. Las manifestaciones morfolgicas de la necrosis tardan mas en desarrollarse que las del dao reversible. Por ejemplo, la tumefaccin celular (reversible) puede ocurrir en algunos minutos. Sin embargo, los cambios producidos por lesin irreversible en miocardio no se ven hasta las 4 a 12 hs tras la isquemia total, aunque realmente existe la lesin entre los 20 y 60 min.
LESION REVERSIBLE: Hay dos patrones de lesin celular reversible:
- Tumefaccin celular: se da cuando la clula no puede mantener la homeostasis hidroelectroltica por prdida de la funcin de bombas en membrana. Es la primera manifestacin de casi todas las formas de lesin celular. Macroscpicamente se ve solo cuando afecta a muchas de las clulas del rgano, y produce palidez, turgencia y aumento de peso del rgano. Microscpicamente se ven vacuolas citoplasmticas claras (segmentos distendidos y desprendidos del RE) - Cambio graso: Ocurre en la lesin hipoxica y distintas formas de lesin toxica y metablica. Se manifiesta como pequeas o grandes vacuolas citoplasmticas cargadas
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de lpidos. Este tipo de cambio afecta principalmente a rganos implicados en el metabolismo de lpidos (hgado y corazn).
Los cambios estructurales de la lesin reversible incluyen: - Alteraciones de la membrana plasmtica: protusiones, borrado y distorsin de microvellosidades, creacin de figuras de mielina y aflojamiento de las uniones intercelulares. - Cambios mitocondriales: hinchazn y aparicin de densidades amorfas ricas en fosfolipidos. - Dilatacin del RE: con desprendimiento y degradacin de polisomas. - Alteraciones nucleares: con desagregacin de elementos granulares y fibrilares. NECROSIS: Cambios morfolgicos que siguen a la muerte celular en el tejido vivo, producidos por accin enzimtica. Si las enzimas son enzimas lisosomales de la misma clula lesionada el proceso se denomina AUTOLISIS, y ocurre en tejido fuera de un contexto vivo (por ejemplo, si una muestra de biopsia se deja sin fijar esta sufrir autolisis). Casi siempre en la necrosis el dao enzimtico es producido por enzimas liberadas por leucocitos o por agentes infecciosos (toxinas). Las clulas necrticas pierden la integridad de la membrana, por lo que sus contenidos se liberan causando lesin en los tejidos circundantes (inflamacin). Las clulas necrticas presentan: - Aumento de la eosinofilia: por perdida de la basofilia aportada por el ARN citoplasmtico y por la alta unin de la eosina a protenas desnaturalizadas en citoplasma. - Apariencia homognea: por perdida del glucgeno - Citoplasma vacuolado: por digestin de organelas citoplasmticas. - Discontinuidad de membrana, dilatacin de mitocondrias y figuras de mielina intracitoplasmaticas. - Cambios nucleares, en tres patrones: a) Cariolisis: desvanecimiento de la basofilia de cromatina (por ADNasas) b) Picnosis: encogimiento nuclear y aumento de la basofilia por condensacin del ADN. c) Cariorrexis: los ncleos picnticos o parcialmente picnticos sufren fragmentacin hasta (luego de 1-2 das) desaparecer por completo.
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Las clulas muertas pueden calcificarse o sustituirse por masas fosfolipidicas denominadas figuras de mielina. Estas luego pueden ser fagocitadas por otras clulas o degradadas a cidos grasos, que se calcifican y forman jabones de calcio. Patrones morfolgicos de necrosis: - NECROSIS DE COAGULACION: el patrn primario es la desnaturalizacin de protenas. Implica la conservacin del contorno bsico de la clula coagulada. Se presume que el descenso del pH (causado por la lesin) no solo desnaturaliza proteinas estructurales sino tambin enzimas, evitando la digestin celular. Es caracterstica de muerte hipoxica en todos los tejidos, excepto en cerebro. - NECROSIS POR LICUEFACCION: se da por digestin enzimtica dominante. Caracterstica de infecciones bacterianas focales y de muerte hipoxica en cerebro. Se digieren por completo las clulas muertas. El tejido se transforma en lquido viscoso. Si el proceso comenz con inflamacin aguda, este lquido se denomina pus. - NECROSIS CASEOSA: forma distintiva de necrosis por coagulacin (necrosis de coagulacin + bacterias), se da en focos de infeccin tuberculosa. Al microscopio ptico se ven residuos granulares amorfos compuestos por clulas fragmentadas, coaguladas y residuos granulares (detritus celulares) rodeados por un reborde inflamatorio definido (granuloma). La arquitectura tisular esta totalmente alterada. - NECROSIS GRASA: en reas de destruccin grasa por accin de lipasas activas liberadas, generalmente en pncreas y en cavidad peritoneal. Ocurre en la pancreatitis aguda, en donde hay liberacin de las enzimas pancreticas activadas, que licuan la membrana de clulas adiposas y degradan TAG, con liberacin de AG libres. Estos se combinan con calcio produciendo saponificacin de la grasa (jabones de calcio, visibles macroscpicamente). Microscpicamente esto se ve como focos de clulas grasas necrticas con contornos borrosos, con depsitos basofilos de calcio, y rodeadas de reaccin inflamatoria.
Ejemplos de lesin y necrosis celulares
LESION ISQUEMICA E HIPOXICA: Es el tipo mas frecuente de lesin celular. - HIPOXIA: disminucin de la disponibilidad de oxigeno por cualquier causa (baja [Hb], baja sat Hb). La produccin de energa puede continuar por la va de la gluclisis anaerbica.
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- ISQUEMIA: disminucin del riego sanguneo (por obstruccin arterial, disminucin brusca de la PA, hemorragia, obstruccin del drenaje venoso). Como se compromete el suministro de sustratos para la gluclisis, una vez que estos se consumen se detiene la generacin de energa.
LESION POR ISQUEMIA REPERFUSION: A veces, cuando el riego se restaura en clulas que previamente estuvieron en isquemia pero no han muerto, la lesin se exacerba paradjicamente y se acelera, producindose la perdida de clulas adems de las que estn irreversiblemente daadas. La muerte celular se produce tanto por necrosis como por apoptosis. Los mecanismos por los que esto sucede son los siguientes: - Generacin aumentada de radicales libres por la reoxigenacion: ya sea por reduccin incompleta de oxigeno por mitocondrias daadas o por daos en sistemas antioxidantes. - Especies reactivas del oxigeno pueden favorecer el cambio de permeabilidad de membrana mitocondrial. - Activacin de la va del complemento: durante la isquemia se pegan molculas de IgM a componentes necrticos, y durante la reperfusin las protenas del complemento se unen a estas IgM produciendo lesin e inflamacin.
LESION QUIMICA: Los agentes qumicos producen dao por dos mecanismos: - Directamente, combinndose con algn componente celular critico (Ej.: cianuro unido a citocromo oxidasa) - Indirectamente, por transformacin a metabolitos txicos mediante reacciones catalizadas por enzimas como el Cit p450 (Ej.: el paracetamol metabolizado por Cit p450 se transforma en NABQ, que es toxico y se metaboliza interactuando con GSSH. Si se agota el GSSH y el NABQ se acumula produciendo dao heptico). Apoptosis Muerte celular inducida por un programa regulado en el que la clula destinada a morir activa enzimas que degradan su ADN y las protenas citoplasmticas y nucleares. La membrana permanece intacta pero cambia su composicin para ser reconocida por los fagocitos. Al no escaparse los contenidos intracelulares no produce inflamacin.
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CAUSAS DE APOPTOSIS:
Puede ocurrir en condiciones fisiolgicas (durante la embriognesis, involucin de tejidos por cese de estmulo hormonal, muerte de clulas que ya cumplieron su funcion, eliminacion de linfocitos autorreactivos, muerte celular inducida por LT CD8 citotxicos) o en condiciones patolgicas (muerte celular por estmulos lesivos, lesion celular por virus, atrofia patolgica de tejidos)
MORFOLOGIA: - Encogimiento celular, citoplasma denso.perifricamente, debajo de la membrana nuclear.
Condensacin
de
la
cromatina
- Formacin de protusiones citoplasmticas que al sufrir fragmentacion forman los cuerpos apoptticos. - Fagocitosis de cuerpos apoptticos por macrfagos y digestin en sus lisosomas. Las celulas adyacentes migran para ocupar el lugar de la celula apoptotica. La apoptosis generalmente afecta aclulas aisladas o a pequeas agrupaciones celulares, y siempre se mantiene la continuidad de la membrana plasmtica.
CARACTERISTICAS BIOQUIMICAS DE LA APOPTOSIS:- Escicin protica: hidrlisis de protenas implicadas en la activacin de las caspasas. - Fragmentacin de ADN: en fragmentos pequeos, que luego son atacados por endonucleasas que realizan escicin internucleosomal, formando fragmentos de 180 a 200 pares de bases. - Reconocimiento fagoctico: expresin de fosfatidil-serina en la cara externa de la membrana plasmtica.
Respuestas subcelulares a la lesion CATABOLISMO LISOSOMAL:- Heterofagia: digestion lisosomal de material ingerido de la MEC. Es frecuente en fagocitos profecionales (neutrofilos y macrofagos). - Autofagia: digestion lisosomal de los propios componentes de la celula. Las organelas y porciones del citosol son secuestradas en el citoplasma en una vacuola autofagica, formada por regiones del RER libre de ribosomas. Luego la vacuola se une a un lisosoma
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para formar un autofagosoma. La autofagia es frecuente en eliminacion de organelas viejas o daadas y en remodelacion celular para la diferenciacion. Esta pronunciada en celulas atroficas. Las enzimas lisosomales pueden degradar la mayoria de las celulas e HdC, pero hay algunos lipidos que no. Los lisosomas con residuos no digeridos pueden quedar dentro de la celula como cuerpos residuales o pueden expulsarse. Los granulos de lipofucsina derivan de la peroxidacion de lipidos intracelular.
HIPERTROFIA DEL REL: El REL esta implicado en el metabolismo de distintos productos quimicos. Las celulas expuestas a estos productos muestran hipertrofia del REL.
ALTERACIONES MITOCONDRIALES: En algunas patologias, las mitocondrias pueden estar aumentadas o disminuidas en tamao o en cantidad (Ej. Disminucion del tamao mitocondrial en celulas atroficas). ANOMALIAS CITOESQUELETICAS: Pueden producir: defectos en la locomocion celular, en la funcion celular, en movimientos intracelulares de organelas y/o acumulacion intracelular de elementos fibrilares. Acumulos intracelulares Tipos de sustancias acumuladas: componentes celulares normales, componentes anormales o pigmentos. Los procesos que dan lugar a acumulacion intracelular anormal pueden ser: - Una sustancia endogena normal producida a un ritmo normal o aumentado pero el metabolismo es inadecuado para eliminarla (ej. Higado graso) - Una sustancia endogena normal o anormal se acumula por defectos geneticos o adquiridos en el metabolismo, empaquetamiento, transporte o secrecion. - Una sustancia exogena anormal se deposita y acumula por ausencia en la celula de la maquinaria necesaria para degradarla y/o transportarla a otro lugar. LIPIDOS:
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1. CAMBIO GRASO (ESTEATOSIS): acumulos anormales de TAG en celulas parenquimatosas. Generalmente se ve en higado, pero tambien en corazon, musculo y rion. Causas: toxinas, hipoxia, malnutricion proteica, DBT, anoxia. Puede ser el resultado de defectos en cuaquiera de los eventos desde la entrada del AGL al higado hasta la salida de las lipoproteinas. MORFOLOGIA: vacuolas claras dentro de las celulas. Tecnicas especiales para diferenciarlas de vacuolas con agua: sudan (tie grasas de rojo). En higado graso, el organo se agranda y se hace amarillo. La degeneracion grasa empieza con desarrollo de vacuolas (liposomas) ligadas a la membrana del RE. Al crecer se fusionan formando grandes gotas que desplazan al nucleo.
2. COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROL: se ve en procesos como: - Ateroesclerosis - Xantomas: acumulacion intracelular en macrofagos, formando celulas espumosas que se acumulan en grupos en tejido coectivo subepitelial de la piel y en tendones, formando tumores. - Inflamacion y necrosis - Colesterolosis - Enfermedad de Niemman-Pick tipo C: acumulacion de colesterol en terminales axonicas.
PROTEINAS: Gotitas eosinofilicas, vacuolas o agrupados en citoplasma. Tambien pueden acumularse en MEC. Causas: - Gotitas de reabsorcion en tubulos renales, que se ven en patologias con proteinuria. Se ven como gotitas hialinas en citoplasma. - Sintesis en exceso de proteinas secretoras normales. El REG se distiende produciendo inclusiones eorisofilicas llamadas cuerpos de Russell. - Defectos en plegamiento pueden producir defectos en transporte y secrecion, estrs del RE y agregacion de proteinas anormales.
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CAMBIO HIALINO
GLUCOGENO: Se ve en pacientes con anomalias en metabolismo de HdC. Las masas de glugogeno se ven como vacuolas claras en el citoplasma.
PIGMENTOS: - Exogenos: el mas frecuente es el carbon. Al inhalarse, es fagocitado por macrofagos alveolares y transportado a linfaticos regionales. Esta acumulacion ennegrece los pulmones (antracosis) y los ganglios afectados. Otro ej: tatuajes. - Endogenos: La lipofucsina es resultado de la peroxidacion de lipidos. Es insoluble. Delata la lesion por RL. No es lesiva. Otro pigmento endogeno es la hemosiderina, que deriva de la Hb. Es color amarillo-dorado. Es la forma de almacenamiento de hierro en las celulas. El hierro se une a apoferritina y forma ferritina. Si hay exceso de hierro, la ferritina forma granulos de hemosiderina.
Hemosiderosis: deposito de hemosiderina en muchos organos y tejidos por sobrecarga de hierro. Se da en aumento de la absorcion intestinal de hierro, anemias hemoliticas y transfusiones.
Calcificacion patologica
Es un deposito anormal de Ca en tejidos, junto con Mg, Fe y otras sales en menor cantidad. CALCIFICACION DISTROFICA: se ve en zonas de necrosis. Consiste en formacion de minerla de fosfato calcico cristalino en forma de apatita. Se produce en dos fases: - Iniciacion: en espacio IC se inicia en mitocondrias de celulas muertas o en vias de muerte que acumulan Ca. En espacio EC comienza en fosfolipidos que se encuentran en vesiculas ligadas a la membrana que derivan de celulas degeneradas. Ej: Ateromas calcificados. CALCIFICACION METASTASICA: puede ocurrir en tejidos normales siempre que haya hipercalcemia. Afecta principalmente a tejidos intersticiales de mucosa gastrica, rion,
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pulmones, arterias sistemicas y venas pulmonares. Todos estos tejidos pierden acido con formacion de un compartimiento alcalino que favorece el deposito de Ca. Hay 4 causas principales: - Hiperparatiroidismo (aumento de resorcion osea) - Destruccion de tejido oseo - Trastornos relacionados con vitamina D - Insuficiencia renal (retencion de fosfato)
MECANISMOS DE LESION CELULAR Los mecanismos bioqumicos responsables de la lesin celular son complejos. Sin embargo, hay un nmero de principios que tienen que ver con la mayora de las formas de lesin celular: La respuesta celular a los estmulos lesivos depende del tipo de lesin, su duracin y su intensidad. As, las dosis pequeas de una toxina qumica o breves perodos de isquemia pueden inducir una lesin reversible, mientras que las dosis grandes de la misma toxina o una isquemia ms prolongada podran dar lugar a la muerte celular instantnea o una lesin lenta irreversible dando lugar a la muerte celular con el tiempo. Las consecuencias de la lesin celular dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la clula lesionada. El estado nutricional y hormonal de la clula y sus necesidades metablicas son importantes en la respuesta a la lesin. Cuan vulnerable es, por ejemplo, una clula ante la prdida del riego sanguneo e hipoxia? La clula muscular estriada en la pierna puede colocarse enteramente en reposo cuando se le priva de su riego sanguneo, no as el msculo estriado del corazn. La exposicin de dos individuos a concentraciones idnticas de una toxina, como el tetracloruro de carbono, puede no producir el efecto en uno y muerte celular en el otro. Esto puede deberse a variaciones genticas que afectan a la cantidad y actividad de enzimas hepticas que convierten el tetracloruro de carbono en productos intermedios txicos. Con el mapa del genoma humano completo existe un gran inters en la identificacin de polimorfismos genticos que afecten a la respuesta celular ante agentes lesivos. La lesin celular es el resultado de anomalas funcionales y bioqumicas en uno o ms de los varios componentes celulares esenciales. Las dianas ms importantes de los estmulos lesivos son: la respiracin aerbica que implica la fosforilacin oxidativa mitocondrial y la produccin de ATP; la integridad de las membranas celulares, de la cual dependen la homeostasia inica y osmtica de la clula y sus organelas; la sntesis proteica; el citoesqueleto, y la integridad del aparato gentico de la clula.
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DEPLECION DE ATP La deplecin de ATP y la sntesis disminuida de ATP se asocian frecuentemente con lesin hipxica y qumica (txica). Se requiere fosfato de alta energa en forma de ATP para muchos procesos sintticos y degradativos en la clula. stos incluyen el transporte de membrana, la sntesis de protena, la lipognesis y las reacciones de desacetilacin-reacetilacin necesarias para el ciclo fosfolipdico. El ATP se produce de dos maneras. La va ms importante en las clulas del mamfero es la fosforilacin oxidativa del adenosindifosfato, en una reaccin que da lugar a la reduccin del oxgeno mediante el sistema de transferencia de electrones en las mitocondrias. La segunda es la va glucoltica, que puede producir ATP en ausencia de oxgeno utilizando glucosa derivada de los lquidos corporales o de la hidrlisis de glucgeno. As, los tejidos con mayor capacidad glucoltica (p. ejemplo, hgado) estn en ventaja cuando disminuyan los niveles de ATP por la inhibicin del metabolismo oxidativo por la lesin. La deplecin del ATP a menos del 5 al 10% de los niveles normales tiene efectos amplios sobre muchos sistemas celulares crticos:
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La actividad de la bomba de sodio de la membrana plasmtica dependiente de energa (ATPasa-Na+,K+ sensible a ouabana) est reducida. La insuficiencia de este sistema de transporte activo, debido a la concentracin disminuida de ATP y aumento de la actividad ATPasa, da lugar a la acumulacin intracelular de sodio y a que el potasio salga de la clula. La ganancia neta de solutos se acompaa por ganancia isosmtica de agua, produciendo tumefaccin celulary dilatacin del retculo endoplsmico. El metabolismo energtico celular est alterado. Si el suministro de oxgeno a las clulas se reduce, como ocurre en la isquemia, la fosforilacin oxidativa cesa y las clulas dependen de la gluclisis para la produccin de energa. Este cambio al metabolismo anaerbico est controlado por metabolitos de la va de energa que actan sobre enzimas glucolticas. La disminucin en ATP celular y el aumento asociado en adenosn monofosfato estimulan las actividades de fosfofructocinasa y fosforilasa. Esto da lugar a una tasa aumentada de gluclisis anaerbica diseada para mantener la fuente de energa celular mediante la generacin de ATP por el metabolismo de la glucosa derivada del glucgeno. Como consecuencia, los almacenes de glucgeno se agotan rpidamente. La gluclisis tiene como resultado la acumulacin de cido lctico y fosfatos inorgnicos de la hidrlisis de los esteres de fosfato. Esto reduce el pH intracelular dando lugar a disminucin de la actividad de muchas enzimas celulares. El fallo de la bomba de Ca2+ da lugar a entrada de Ca2+, con efectos lesivos sobre numerosos componentes celulares, descritos ms adelante. Con la deplecin prolongada o empeorada de ATP ocurre una alteracin estructural del aparato sinttico de protenas, manifestada como un desprendimiento de ribosomas del retculo endoplsmico rugoso y una disociacin de polisomas a monosomas, con una reduccin consecuente en la sntesis proteica. Al final, hay un dao irreversible en las mitocondrias y las membranas lisosomales, y la clula sufre necrosis. En las clulas privadas de oxgeno o glucosa, las protenas pueden plegarse errneamente, y estas protenas mal plegadas desencadenan una reaccin celular denominada respuesta de la protena desplegada que puede dar lugar a lesin celular e incluso muerte. Este proceso se describe ms adelante en el captulo. El plegamiento defectuoso de la protena tambin se ve en las clulas expuestas a estrs, tales como calor, y cuando las protenas se daan por enzimas (tales como enzimas que responden a Ca2+, descritas ms adelante) y radicales libres.
DAO MITOCONDRIAL Las mitocondrias son dianas importantes de virtualmente todos los tipos de estmulos lesivos, incluyendo hipoxia y toxinas. Frecuentemente, el dao celular se acompaa de cambios morfolgicos en las mitocondrias. Las mitocondrias pueden lesionarse por aumentos del Ca2+ citoslico, por estrs oxidativo, por degradacin de fosfolpidos a travs de las vas de fosfolipasa A2 y esfingomielina, y por productos de la degradacin de los lpidos derivados de aqu, tales como cidos grasos libres y ceramida. A menudo, el dao mitocondrial da lugar a la formacin de canal de alta conductibilidad, lo que se ha llamado transicin a la permeabilidad mitocondrial, en
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la membrana interna de la mitocondria. Aunque es reversible en los primeros estadios, este poro no selectivo se hace permanente si persiste el estmulo desencadenante, impidiendo el mantenimiento de la fuerza protnica mitocondrial, o potencial. Dado que el mantenimiento del potencial de membrana es crtico para la fosforilacin oxidativa mitocondrial, se desprende que la transicin a la permeabilidad mitocondrial irreversible es un golpe mortal para la clula. El dao mitocondrial tambin puede asociarse con salida del citocromo c al citosol. Dado que el citocromo c es un componente integral de la cadena de transporte de electrones y puede desencadenar las vas de la muerte apopttica en el citosol, este acontecimiento patolgico es, asimismo, con probabilidad un determinante clave de la muerte celular.
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ENTRADA DE CALCIO Y PRDIDA DE LA HOMEOSTASIS DE CALCIO a) La acumulacin de Ca+2 en las mitocondrias condiciona la apertura del poro de transicin de la permeabilidad mitocondrial y con ello un fallo en la produccin de ATP b) Con el aumento del Ca+2citoslico se activan enzimas que tienen efectos nocivos a nivel celular: fosfolipasas, proteasas, endonucleasas y ATPasas. Este aumento intracelular tambin induce a la apoptosis a travs de la activacin de las caspasas y aumento de la permeabilidad mitocondrial.
ACUMULACIN DE RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL XIGENO (ESTRS OXIDATIVO) Radicales libres son sustancias qumicas con un solo electrn impar en una rbita externa, creando una energa que se libera mediante reacciones con las molculas adyacentes (sustancias orgnica e inorgnicas), y esas molculas adyacentes se vuelven tambin radicales libres. Las especies reactivas del oxgeno (ERO) se producen normalmente durante la respiracin mitocondrial pero son eliminados por los sistemas defensivos celulares. Cuando esta produccin de ERO aumenta se produce el llamado estrs oxidativo. ste fenmeno se produce por diversos procesos patolgicos.
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Generacin de radicales libres: Reacciones de oxidacin reduccin que ocurren en procesos metablicos normales. Absorcin de energa radiante (radiacin ionizante) Durante la inflamacin a travs de los neutrfilos Metabolismo enzimtico de sustancias qumicas o frmacos exgenos. Los metales de transicin, como el hierro o el cobre, donan o aceptan electrones libres durante las reacciones intracelulares y catalizan la formacin de radicales libres. El xido ntrico es generado por clulas endoteliales, macrfagos, neuronas y otros tipos celulares.
Eliminacin de radicales libres: A travs de antioxidantes (vit A y E , as como cido ascrbico y glutatin citoslico) A travs de metales que permanecen unidos a protenas (almacenamiento y transporte) de forma que la formacin de ERO es mnima. Enzimas de eliminacin: o Catalasa o Superxido de dismutasas o La glutatin perxidasa
Efectos patolgicos de los radicales libres Peroxidacin lipdica de membranas: los dobles enlaces de los lpidos de las membranas son atacados por stos radicales libres, generndose perxidos, que producen reaccin autocataltica. Modificacin oxidativa de protenas: oxidacin de cadenas laterales de aminocidos, con ello se producen alteraciones de tipo proteico, enzimtico; generando un caos por toda la clula. Lesiones en el ADN: generando envejecimiento celular y la transformacin maligna de las clulas.
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ROBBINS Y COTRAN, PATOLOGA ESTRUCUTURAL Y FUNCIONAL, 8va Edicin
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DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA: Causados por la disminucin del ATP y activacin de fosfolipasas dependientes de Ca++, as como por ciertas toxinas bacterianas, protenas vricas, complemento y agentes fsicos y qumicos. Los mecanismos que contribuyen al dao de la membrana son: Disfuncin mitocondrial --> disminucin de sntesis de fosfolpidos Perdida de fosfolpidos por accin enzimtica Anormalidades del citoesqueleto Especies reactivas del oxigeno Productos de descomposicin de lpidos con accin detergente
El dao en la MMI y el dao en la membrana plasmtica son responsables del desequilibrio osmtico de la clula. Esto produce no solo la entrada de distintos iones sino tambin la prdida de componentes esenciales de la clula como enzimas, protenas estructurales y dems compuestos. Adems, la lesin de las membranas de los lisosomas produce la liberacin de las enzimas lisosomales al citoplasma. Estas enzimas tienen accin ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas. La activacin de estas enzimas da lugar a la digestin enzimtica de los componentes celulares y finalmente la clula muere por necrosis.
LESIONES DEL ADN Y LAS PROTENAS Las clulas disponen de mecanismos para reparar las lesiones del ADN, pero cuando estas lesiones son graves para poder corregirlas, la clula inicia un programa de suicidio que culmina en la muerte mediante apoptosis. Todos los defectos recin comentados son reversibles si se retira el estimulo que los produce, pero hasta cierto punto. La lesin persistente o excesiva hace que las clulas traspasen el umbral hacia la lesin irreversible. Esto se asocia con un gran dao en todas las membranas, hinchazn de los lisosomas y vacuolizacion de las mitocondrias con capacidad reducida de producir ATP. Dos fenmenos caracterizan la irreversibilidad: la incapacidad de revertir la disfuncin mitocondrial (falta de fosforilacin oxidativa y de produccin de ATP) incluso tras la resolucin de la lesin original y profundas alteraciones
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en la funciona de la membrana. Las lesiones de las membranas lisosmicas provocan la disolucin enzimtica de la clula lesionada que caracteriza la necrosis.
APOPTOSIS El patrn morfolgico de la muerte celular ha sido conocido desde hace tiempo por los anatomopatlogos, pero slo recientemente ha sido considerado como un modo definido e importante de lesin celular, como se deber diferenciar de la necrosis coagulativa comn. Su designacin como apoptosis, introducida en 1972, sobrevivi ms de 15 aos de latencia, y hoy da es uno de los procesos investigados con ms vigor en biologa. Se piensa que la apoptosis es responsable de numerosos acontecimientos patolgicos incluyendo los siguientes: La destruccin programada de las clulas durante la embriognesis (abarcando la implantacin, organognesis e involucin del desarrollo) y la metamorfosis. Aunque la apoptosis es un incidente morfolgico, que puede que no siempre sea la base de la funcionalmente definida muerte celular programada de la embriognesis, los trminos son utilizados actualmente como sinnimos por la mayora de los investigadores. Involucin hormonodependiente en el adulto, como por ejemplo destruccin de las clulas endometriales durante el ciclo menstrual, la atresia folicular del ovario en la menopausia y la regresin de la mama lactante durante el destete. Deleccin celular en la proliferacin de poblaciones celulares, como por ejemplo el epitelio de la cripta intestinal. Muerte celular en tumores, con ms frecuencia durante la regresin, pero tambin en tumores con crecimiento celular activo. Muerte de las clulas inmunitarias, tanto linfocitos B como T tras la deplecin de citocinas, adems de la deleccin de clulas T autorreactivas en el desarrollo del timo.
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Atrofia patolgica de tejidos hormonodependientes, como la atrofia prosttica despus de la castracin y la prdida de linfocitos en el timo tras la administracin de glucocorticoides. Atrofia patolgica de los rganos parenquimatosos tras la obstruccin de conductos, como la que sucede en el pncreas, glndula partida y rin.
Muerte celular inducida por clulas T citotxicas, como en la reaccin inmunitaria celular y en la enfermedad injerto contra husped. Lesin celular en ciertas enfermedades virales, como por ejemplo la hepatitis viral, en la que fragmentos celulares apoptticos del hgado se conocen como cuerpos de Concilman. Muerte celular producida por diversos estmulos nocivos que son capaces de producir necrosis, pero cuando se administran a dosis bajas (incluyendo lesin trmica leve, radiacin, frmacos citotxicos anticancerosos y posiblemente, la hipoxia) inducen apoptosis.
Caractersticas morfolgicas: Los siguientes rasgos morfolgicos, caracterizan a las clulas que sufren apoptosis: 1. Constriccin celular: tiene un tamao menor, el citoplasma es denso y los orgnulos, aunque relativamente normales, estn ms agrupados. 2. Condensacin de la cromatina: rasgo ms caracterstico de la apoptosis. La cromatina se agrega en la periferia, por debajo de la membrana nuclear, en masas densas bien delimitadas de diversas formas y tamaos. El ncleo puede romperse, produciendo dos o ms fragmentos. 3. Formacin de vesculas citoplasmticas y cuerpos apoptticos, 4. Fagocitosis de las clulas o cuerpos apoptticos. Histolgicamente, en tejidos teidos con hematoxilina y eosina, la apoptosis afecta a clulas aisladas o racimos celulares pequeos. Caractersticas Bioqumicas: La escisin de protenas se produce por la activacin de una familia de proteasas denominadas caspasas. stas pueden activar tambin ADNasas para degradar el ADN nuclear.
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El desdoblamiento internucleosomal del ADN en framentos de unos 200 pares de base de tamao, da lugar a un patrn de bandas de ADN en la electroforesis en gel de agarosa. Las alteraciones de la membrana plasmtica permiten el reconocimiento de las clulas apoptticas para la fagocitosis. Mecanismos de la apoptosis: Se induce por una cascada de fenmenos moleculares que comienzan de modos distintos, pero que en ltimo trmino culminan en la activacin de caspasas. Los mecanismos de la apoptosis estn filogenticamente conservados. El proceso de apoptosis se divide en una fase de iniciacin (las caspasas se activan) y en una fase de ejecucin, cuando las enzimas causan muerte celular, pero convergentes: va extrnseca o va iniciada por receptores, y la va intrnseca o mitocondrial. a) Fase de iniciacin Va extrnseca (muerte iniciada en el receptor) Los receptores de muerte son miembros de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF); tienen un dominio de muerte citoplsmico implicado en las interacciones protena-protena. La formacin de entrecruzamientos por ligandos externos es causa de que estos receptores se multimericen para formar sitios de unin para las protenas adaptadoras que a su vez, aproximan mltiples molculas de caspasa-8-inactiva. La actividad enzimtica de bajo nivel de estas procaspasas desdobla y activa en ltimo trmino uno de los grupos ensamblados, lo que rpidamente lleva a una cascada en fases posteriores de activacin de caspasas. Va intrnseca (mitocondrial) Aumenta la permeabilidad mitocondrial y se liberan molculas proapoptticas en el citoplasma; no se hallan implicados los receptores de muerte. Ms de 20 protenas de la familia de protenas Bcl-2 funcionan normalmente para regular la apoptosis; las dos principales protenas antiapoptticas son Bcl-2 y Bcl-x. cuando las clulas se ven privadas de las seales de supervivencia o sometidas a estrs, Bcl-2 y Bcl-x se pierden de la membrana mitocondrial y son sustituidas por miembros proapoptticos de la familia. Al disminuir los niveles de Bcl-2/Bcl-x, aumenta la permeabilidad de la membrana mitocondrial, con lo que se produce una fuga de varias protenas que pueden activar caspasas. Por ejemplo, el citocromo c liberado se une a la protena apaf-1 (factor-1 activador de la apoptosis) y el complejo desencandena la activacin de la caspasa-9. La esencia de la va intrnseca es un equilibrio entre las molculas
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proapoptticas y las molculas protectoras que regulan la permeabilidad mitocondrial. b) Fase de ejecucin Las caspasas proteolticas que median en la fase de ejecucin se hallan muy conservadas a travs de las especies: en el trmino caspasa, c hace referencia a una enzima con cistena en su sitio activo y aspasa se refiere a la capacidad singular para escindir a continuacin residuos de cido asprtico. Las caspasas se dividen en dos grupos bsicos-iniciador y ejecutor-dependiendo del orden en que se activan durante la apoptosis. Las caspasas inciadoras incluyen las caspasas 8 y 9; varias caspasas, como la caspasa-3 y la caspasa 6 sirven como ejecutoras. Las caspasas existen como proenzimas inactivas y deben sufrir una escisin activadora; los sitios de desdoblamiento pueden ser hidrolizados por otras caspasas o autocatalticamente. Una vez activada una caspasa iniciadora, se pone en marcha el programa de muerte por activacin rpida y secuencial de otras caspasas. Las caspasas ejecutoras actan sobre muchos componentes celulares: desdoblan protenas citoesquelticas y de la matriz nuclear, desestructurando el citoesqueleto y conduciendo a la degradacin nuclear. En el ncleo, las caspasas desdoblan las protenas implicadas en la transcripcin, replicacin del ADN y reparacin del ADSN; en particular, la caspasa 3 activa una ADNasa citoplasmtica que da lugar a la caracterstica escisin internucleosomal del ADN.
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CORRELACIONES CNICO-PATOLGICAS: APOPTOSIS EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD Eiemplos de apoptosis Se sabe que la muerte celular se produce por apoptosis en muchas situaciones, y los ejemplos seleccionados que a continuacin se recogen ilustran la importancia de esta va de muerte en la fisiologa normal v en la enfermedad. Falta de factores de crecimiento Las clulas sensibles a hormonas que quedan privadas de la hormona importante, los linfocitos que no se estimulan por antgenos y citocinas, y las neuronas que no tienen factor de crecimiento nervioso mueren por apoptosis. En todas estas situaciones, la apoptosis se estimula Por la va intrnseca (mitocondrial) y se explica por una reduccin de la sntesis de Bcl-2 y Bcl-x y activacin de Bim y otros miembros proapoptsicos de la familia Bcl. Lesin del ADN La exposicin de las clulas a radioterapia o quimioterapia induce la apoptosis por un mecanismo que se inicia por la lesin del ADN (estrs genotxico) y en el que participa el gen supresor de tumores p53. La protena p53 se acumula en las clulas que sufren lesiones en el ADN y detiene el-ciclo celular (en fase G1) para darle tiempo a repararse. Sin embargo, cuando las lesiones son demasiado graves para poder repararlas con xito, p53 activa la apoptosis. Cuando p53 est mutado o ausente (como sucede en algunos cnceres), no consigue inducir la apoptosis, y esto permite a las clulas con lesiones en el ADN sobrevivir' En estas clulas, las lesiones del ADN pueden causar mutaciones o traslocaciones que permiten la transformacin neoplsica. Por tanto, p53 realiza una funcin esencial como interruptor de vida o muerte tras el estrs genotxico. El mecanismo mediante el cual p53 activa la maquinaria efectora de la muerte en sentido distal, es decir, las caspasas, resulta complejo, pero parece participar su funcin en la activacin de la transcripcin. Dentro de las protenas cuya produccin se estimula por p53 se encuentran varios miembros proapoptsicos de la familia Bcl, sobre todo Bax, Bak y algunas protenas que contienen de forma exclusiva BH3, que se han descrito antes. Mal plegamiento de las protenas
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Las chaperonas del RE controlan que el plegamiento de las protenas recin sintetizadas sea correcto, y los polipptidos mal plegados se marcan con ubicuitina y se eligen para la protelisis en los proteasomas. Sin embargo, cuando las protenas mal plegadas o no plegadas se acumulan en el RE por mutaciones hereditarias o estrs, se activan una serie de respuestas celulares, que se llaman en conjunto respuesta frente a las protenas no plegadas. Esta respuesta frente a las protenas no plegadas activa las vas de transmisin de seales que aumentan la produccin de chaperonas, potencian la degradacin por los proteasomas de las protenas anormales y retrasan la traduccin de las protenas, para reducir la carga de protenas mal plegadas en la clula. Sin embargo, cuando esta respuesta citoprotectora no consigue afrontar la acumulacin de protenas plegadas de forma errnea, la clula activa las caspasas e induce la apoptosis. Este proceso se llama estrs del RE. La acumulacin intracelular de protenas plegadas de forma anormal, causada por mutaciones genticas, envejecimiento o factores ambientales desconocidos, se reconoce en este momento como una caracterstica de algunas enfermedades neurodegenerativas, como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntingon, y posiblemente de la diabetes de tipo 2. La falta de glucosa y oxigeno, y algunas situaciones de estrs, como el calor, tambin determinan un mal plegamiento de las protenas, que culmina en la lesin y muerte de las clulas. Apoptosis inducida por Ia familia del receptor de TNF. El FasL sobre las clulas T se une al Fas de los mismos linfocitos o de los vecinos. Esta interaccin desempea un papel en la eliminacin de los linfocitos que reconocen los autoantgenos,y las mutaciones que afectan a Fas o a FasL se asocian a enfermedades autoinmunitarias en personas y ratones. La citocina TNF es un mediador importante de la reaccin inflamatoria, pero tambin puede inducir la apoptosis (el nombre factor de necrosis tumoral se plante no porque la citocina destruya de forma directa a las clulas, sino porque induce la trombosis de los vasos sanguneos tumorales y determina la muerte por isquemia del tumor). La muerte mediada por TNF se demuestra con facilidad en cultivos celulares, pero se desconoce su significado patolgico o fisiolgico in vivo. De hecho, las principales funciones fisiolgicas de TNF no vienen mediadas por la induccin de la apoptosis, sino por la activacin del importante factor de transcripcin NF-rB (factor nuclear rB), que favorece la supervivencia celular al estimular la sntesis de los miembros antiapoptsicos de la familia Bcl-2 y activa una serie de respuestas inflamatorias. Dado que TNF puede inducir la muerte celular y al tiempo promocionar la supervivencia celular. La respuesta no est clara, pero posiblemente depende de qu protenas transmisoras de seales se ligan al receptor de TNF tras la unin de la citocina. Apoptosis mediada por linfocitos T citotxicos
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Los linfocitos T citotxicos (LTC) reconocen antgenos extraos presentados sobre la superficie de las clulas del anfitrin infectadas. Cuando se activan, estos LTC secretan perforina, una molcula formadora de poros transmembrana que induce la entrada de las proteasas de serina de los grnulos de los LTC llamadas granzimas. Las granzimas pueden escindir las protenas en los residuos aspartato y de este modo activan diversas caspasas celulares. Por eso, los LTC destruyen las clulas diana induciendo de forma directa la fase efectora de la apoptosis. Los LTC tambin expresan FasL en su superficie y pueden destruir las clulas diana mediante la unin a los receptores Fas. Autofagia La autofagia es un proceso mediante el cual la clula se come su propio contenido. Se trata de un mecanismo de supervivencia en tiempos de fa.lta de nutrientes, cuando las clulas en ayuno sobreviven a travs del canibalismo de ellas mismas y el reciclado del contenido digerido. En este proceso se produce en primer lugar un secuestro de los orgnulos intracelulares y partes del citosol desde el citoplasma en una vacuola autofgca, que posteriormente se fusiona con los lisosomas para generar un autofagolisosoma, y los componentes celulares se digieren por las enzimas lisosmicas. El inters por la autofagia se ha fomentado porque est regulada por un conjunto definido de genes de la autofagia, (llamados Atgs) en los organismos unicelulares y las clulas de los mamferos. Los productos de muchos de estos genes contribuyen a la formacin de una vacuola autofgica, pero se ignora cmo lo consiguen. Se ha sugerido que la autofagia induce una muerte celular distinta de la necrosis y la apoptosis. Sin embargo, se desconoce el mecanismo de este tipo de muerte celular y no est claro si la muerte se debe a autofagia o al estrs que desencadena esta autofagia. En todo caso, se ha planteado que la autofagia puede ser un mecanismo de prdida celular en distintas enfermedades, como algunas degenerativas del sistema nervioso
Acumulaciones intracelutares Una de las manifestaciones de los trastornos metablicos en las clulas es la acumulacin intracelular de una cantidad anormal de distintas sustancias. Estas sustancias que se acumulan pueden ser de dos grandes tipos: 1) Una sustancia celular normal, como el agua, los lpidos, las protenas y los hidratos de carbono, pero acumulados en exceso
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2) Una sustancia anormal, que puede ser exgena, cmo un mineral o los productos de agente5 infecciosos, o endgena, como un producto de la sntesis o metabolismo anormal. Estas sustancias se pueden acumular de forma transitoria o permanente y pueden resultar inocuas para las clulas, aunque en algunos casos son muy txicas. La sustancia puede localizarse en el citoplasma (con frecuencia dentro de fagolisosomas) o en el ncleo. En algunos casos, la clula puede ser la responsable de la produccin de la sustancia anormal, mientras que en otros se limita a almacenar productos de procesos patolgicos que suceden en otros lugares del cuerpo. Muchos procesos condicionan acumulaciones intracelulares anormales, pero Ia mayor parte se pueden atribuir a cuatro tipos de trastornos. 1. Una sustancia endgena normal se produce a una velocidad normal o aumentada, pero la velocidad de metabolismo es inadecuada para su eliminacin. Ejemplos de este tipo de procesos son el cambio graso heptico y la reabsorcin de las gotas de protenas en los tbulos renales. 2. Una sustancia endgena anormal, tpicamente el producto de un gen mutado, se acumula por defectos en el plegamiento y transporte de las protenas y por incapacidad de degradar las protenas. 3. Una sustancia endgena normal se acumula por defectos, en general hereditarios, en las enzimas necesarias para el metabolismo de la sustancia. Ejemplos de enfermedades de este tipo son los defectos genticos en las enzimas implicadas en el metabolismo de los lpidos y los hidratos de carbono, que condicionan la acumulacin intracelular de estas sustancias, especialmente en los lisosomas. 4. Se deposita una sustancia exgena anormal y se acumula porque la clula no dispone de maquinaria enzimtica para degradar la sustancia ni tiene capacidad para transportarla a otros sitios. La acumulacin de partculas de carbn y sustancias qumicas no susceptibles de ser metabolizadas, como el slice, son ejemplos de este tipo de alteracin. En muchos casos, si la sobrecarga se puede controlar o interrumpir, la acumulacin ser reversible. En los trastornos hereditarios por depsito, esta acumulacin es progresiva y la sobrecarga produce lesiones celulares, que en algunos casos culminan con la muerte del tejido y del paciente. LPIDOS
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Todos los tipos fundamentales de lpidos se pueden acumular en las clulas: triglicridos, colesterol y sus esteres y fosfolpidos. Los fosfolpidos son componentes de las figuras de mielina presentes en las clulas necrticas. Adems, los complejos anormales de lpidos e hidratos de carbono se acumulan en las enfermedades por depsito lisosmico. Nosotros no nos vamos a concentrar en las acumulaciones de triglicridos y colesterol.
PROTENAS La acumulacin intracelular de protenas puede deberse a un aumento de la sntesis, absorcin o defectos en el transporte celular. Los acmulos morfolgicamente visibles se muestran como gotitas citoplsmicas redondeadas, eosinoflicas. Entre los ejemplos clsicos de depsito intracelular proteico figuran las protenas intraepiteliales de los tbulos contorneados proximales, debido a reabsorcin crnica en el contexto de proteinuria, y las inmunoglobulinas, que distienden el retculo endoplsmico de las clulas plasmticas debido a una sntesis exuberante (formando los denominados cuerpos de Russell). En algunos trastornos (p. ej., amiloidosis) , las protenas anormales se depositan principalmente en el espacio extracelular. Los defectos en el plegamiento de las protenas son la base de algunos depsitos de protenas. Despus de la sntesis, formas intermedias parcialmente plegadas pueden formar agregados intracelulares que involucran mltiples protenas. Para prevenir este fenmeno, es caracterstico que formas intermedias no plegadas se estabilicen por interacciones con chaperonas moleculares; las chaperonas se hallan tambin implicadas en el transporte de protenas al interior de las organelas. Un plegamiento anormal de las protenas causa enfermedad por: Transporte intracelular y secrecin defectuosos de protenas crticas. Entre los ejemplos figuran la deficiencia de 1-antitripsina, en la que las mutaciones enlentecen el plegamiento proteico; las formas intermedias parcialmente plegadas se acumulan en el retculo endoplsmico de los hepatocitos. La prdida de la 1-antitripsina secretada da lugar a enfisema. . En la fibrosis qustica, la mutacin ms habitual retrasa la disociacin de la protena de los canales del cloruro de sus chaperonas, lo que da lugar a un plegamiento anormal y a la posterior degradacin. Toxicidad de protenas agregadas, anormalmente plegadas. La agregacin de protenas anormalmente plegadas (p. ej., debido a mutaciones genticas, envejecimiento o (actores ambientales) es caracterstica de los trastornos neurodegenerativos, como las enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson. as como la amiloidosis.
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GLUCGENO El glucgeno es un almacn de energa fcilmente disponible, presente en el citoplasma. Se observa depsito intracelular excesivo (reconocible como vacuolas claras) en alteraciones en el almacenamiento de glucgeno (denominadas glucogertosis, y en el metabolismo de la glucosa (diabetes mellitus).
PIGMENTOS Los materiales acumulados son, con frecuencia, pigmentos, que pueden ser exgenos (p. ej., carbn) o endgenos, como la melanina o la hemosiderina. Los pigmentos exgenos incluyen el carbono o polvo de carbn (el ms frecuente); estos depsitos reciben la denominacin de antracosis cuando se acumulan en los macrfagos pulmonares y en los ganglios linfticos. Los pigmentos de los tatuajes son captados por los macrfagos y persisten de por vida en el interior de la clula. Los pigmentos endgenos incluyen: Lipofuscina, el denominado pigmento de desgaste, suele asociarse con atrofia celular y tisular (atrofia parda). Se reconoce microscpicamente como grnulos finos intracitoplsmicos de color
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amarillo-pardo. El pigmento se halla compuesto de lpidos complejos, fosfolpidos y protena, probablemente derivado de la peroxidacin de los lpidos de la membrana celular. La hemosiderina es un pigmento intracelular granular derivado de la hemoglobina, de color amarillo-pardo dorado, compuesto de agregados de ferritina. La acumulacin puede estar localizada (debido a un metabolismo mediado por macrfagos de una hemorragia focal, como en una contusin). La acumulacin sistemtica puede deberse a una mayor absorcin del hierro de la alimentacin (hemocromatosis primaria), trastorno de la utilizacin (p. ej., talasemia), hemolisis, o transfusiones crnicas. La Melanina pigmento endgeno no derivado de la hemoglobina, de color pardo-negro, est formada por la oxidacin enzimtica de la tirosina a dihidroxifenilalanina en los melanocitos.
CALCIFICACIN PATOLGICA Formas de calcificacin patolgica Calcificacin patolgica es la que ocurre fuera del esqueleto y dientes (calcificacin heterotpica) y la que en forma anormal afecta al tejido esqueltico, como son la osteoporosis u osteopenia, correspondiente a una atrofia del tejido seo por balance negativo; la osteoesclerosis, que es lo contrario de la osteoporosis, es decir un balance positivo de la sntesis del tejido seo: enfermedad marmrea o de Albers-Schnberg; el raquitismo y la osteomalacia, que es una falta de mineralizacin del hueso. El raquitismo, falta de calcificacin endocondral, es debido a un dficit de vitamina D, responsable de la atraccin del ion calcio. Otras son alteraciones secundarias del tejido seo por hiperparatiroidismo con aumento de la reabsorcin sea (resorcin osteoclstica), presencia de metstasis osteoclsticas de cnceres de la prstata, mama, bronquio, rin, tiroides, etctera. Clsicamente se ha distinguido en las calcificaciones heterotpicas: La calcificacin distrfica y la metastsica. a) La calcificacin distrfica es la que ocurre en clulas y tejidos previamente alterados, sobre sustancias anormales o productos patolgicos, cuerpos extraos. En estos casos no necesariamente existen niveles de calcio y fosfato elevados en sangre. Est relacionada con el producto de degradacin celular que sirve como ncleo de calcificacin por un mecanismo no dependiente de energa y que puede tomarse como una variante del que se efecta en las vesculas de la matriz. Aqu la calcificacin se inicia con frecuencia en forma de aposicin sobre superficies de membranas ricas en fofatidilserina y responsables de la formacin de complejos de fosfatidilserina-ion calcio, este ltimo extracelular. La presencia de sustancias que captan ion calcio como los fosfolpidos
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cidos, constituyentes de las membranas, juega en este proceso un papel primordial. Los restos de clulas necrticas sufren de esta manera una calcificacin secundaria o distrfica; a veces puede tratarse de restos de bacterias, como sucede en la placa dental o dentro de los lisosomas en la malacoplaquia. Las concreciones son calcificaciones producidas sobre sustancias anormales en glndulas, conductos u rganos huecos y se pueden observar macroscpicamente como arenilla (prstata, mama); reciben el nombre de clculos o piedras cuando son muy duros y de mayor tamao. En cambio, cuando son pequeos aproximadamente 20 mm, se llaman calcosferitos. Son frecuentes los clculos de la va biliar, urinaria, partida y pncreas. b) La calcificacin metastsica es la que se produce en relacin con hipercalcemia, es decir, por un transporte elevado de calcio de un lugar del organismo, en este caso desde el hueso, a otro lugar donde se deposita en forma de una metstasis clcica, razn a la que debe su nombre. La movilizacin del calcio en hipercalcemias (carbonatos y fosfatos) se produce en el hiperparatiroidismo primario y secundario, hipervitaminosis D, metstasis osteclsticas, inmovilizacin sea, etctera. La calcificacin metastsica se realiza predominantemente en aquellos lugares de excrecin de cidos (estmago: cido clorhdrico, rin: cido rico, pulmn: anhdrido carbnico) donde precipita el calcio por alcalinizacin de pH. Aparentemente, la calcificacin metastsica se realiza por un mecanismo dependiente de energa. El reconocimiento del depsito de calcio en los tejidos, puede realizarse mediante la reaccin de Von Kossa, que corresponde a un mtodo de sustitucin del Ca por Ag. El nitrato de plata da fosfato de plata o carbonato de plata, es decir, la Ag se une slo a la parte aninica de las sales de calcio (fosfatos o carbonatos), compuesto que es de color amarillo y que expuesto al sol o a la luz adquiere color negro por reduccin de la plata. Tambin pueden usarse colorantes derivados de la antraquinona como la alizarina que tie las sales de calcio de color rojo, pero que tambin puede teir otras sustancias. Los oxalatos de calcio y fosfatos de calcio pueden demostrarse por su birrefringencia bajo luz polarizada. ENVEJECIMIENTO CELULAR
La comprensin de los mecanismos precisos por los cuales ocurre el envejecimiento es uno de los grandes problemas an no resueltos por la biologa moderna. Esto es debido quizs a que se trata de un proceso extremadamente complejo que involucra distintos
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tipos de clulas e interacciones celulares y que resulta a su vez de la suma de muchos factores, internos y externos al organismo. Todas las clulas del cuerpo, a excepcin de las gametas sexuales, se multiplican por divisin mittica. En este proceso, cada clula duplica su material gentico y lo distribuye en las dos clulas hijas, que son, al menos en teora, genticamente idnticas a la clula madre. Sin embargo, si cultivamos clulas in vitro, el nmero de veces que pueden multiplicarse es limitado y no supera las 40 a 60 divisiones. Lo que ocurre es que en determinado momento las clulas dejan de dividirse e ingresan en un estado irreversible denominado senescencia, en el cual no pueden volver a multiplicarse y que inevitablemente las lleva a la muerte. CARACTERISTICAS DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR Desde el punto de vista macroscpico se observa una disminucin del peso y volumen de los rganos. Microscpicamente se demuestra un retraso en la divisin, diferenciacin y crecimiento celular, a la vez que una disminucin gradual del nmero total de clulas, se reduce la generacin de ATP por parte de las mitocondrias, disminuye la sntesis de protenas estructurales, enzimticas y reguladoras, as como la capacidad para captar nutrientes, se aumenta el dao del ADN a la vez que disminuye su reparacin y se acumulan lesiones oxidativas en las protenas y en los lpidos, as como productos terminales de la glucacin avanzada (produce enlaces cruzados en las protenas). Morfolgicamente aparecen ncleos irregulares y lobulados, mitocondrias lobuladas, disminucin del retculo endoplasmtico y un aparato de Golgi distorsionado. A nivel tisular aparece una disminucin de la elasticidad y prdida de agua intracelular. Paralelamente aparece un aumento de tejido adiposo y fibroso a expensas del tejido muscular. La etiologa de esta situacin est poco estudiada; sin embargo, existe una relacin directa de esta con el rgimen alimenticio habitual y la falta de ejercicio; esto da lugar a una falta de uniformidad en la distribucin de la grasa corporal. La relacin de tejido adiposo superficial con respecto al tejido adiposo profundo disminuye por reduccin del tejido superficial. Por todo ello se comprueba que el tejido adiposo subcutneo se desarrolla sobre el tronco, ms que sobre las extremidades. Caractersticas

Disminucin del peso y volumen de rganos y tejidos. Retraso en la divisin, diferenciacin y crecimiento celular. Disminucin gradual del nmero total de clulas. Prdida de agua intracelular.
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Aumento del tejido adiposo.
El reloj mittico Los estudios que se han realizado muestran que el momento en el cual la clula ingresa al estado de senescencia no depende de un tiempo cronolgico o metablico sino del nmero de divisiones celulares que han tenido lugar. Cuando se estudiaron ms precisamente algunos de los elementos que cambian de generacin en generacin en estas lneas celulares se observ que un parmetro crtico para que la clula entre en estado de senescencia es la longitud de los telmeros. Los telmeros Los telmeros son las regiones de los extremos de los cromosomas y estn compuestos de secuencias repetitivas de ADN que no codifican para ningn gen en particular. Una de sus funciones esenciales es la de proteger al resto del cromosoma de la degradacin y de la unin de los extremos del ADN entre s por enzimas reparadoras. Si bien la clula duplica su ADN previamente a la divisin no es capaz de copiar la totalidad de la secuencia del telmero y, como resultado, el telmero se hace ms corto en cada replicacin, perdindose alrededor de 50 a 200 nucletidos en cada ciclo de divisin celular. El desgaste del telmero con la sucesin de ciclos celulares, impide su funcin protectora, con lo que el cromosoma se hace inestable, aparecen errores en la segregacin durante la mitosis, anomalas genticas y diversos tipos de mutaciones. Las clulas que presentan estos defectos, no slo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables, activndose los procesos de muerte celular programada. La telomerasa Sin embargo, en el caso de las clulas germinales y embrionarias, de las que el organismo no puede prescindir, existe una enzima especfica, la telomerasa, que es capaz de restaurar la secuencia del telmero. De hecho, cuando se modifican genticamente clulas que no sintetizan la telomerasa para que lo hagan, estas clulas se dividen un 50 % ms que las clulas que no expresan esta enzima. Esto apoya fuertemente la teora de que es la longitud de los telmeros el determinante para ingresar en el estado de senescencia.
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Telmeros Si bien es an desconocido el mecanismo por el que la clula detecta el acortamiento de los telmeros y el sistema de seales que las lleva a la muerte, no cabe duda que estos resultados van a incidir directa e indirectamente en el desarrollo de la investigacin aplicada, la industria farmacutica y la medicina. Biologa del envejecimiento Un organismo manifiesta envejecimiento cuando decrece su vitalidad y cuando proporcionalmente aumenta su vulnerabilidad. El envejecimiento es un proceso irreversible equiparable al segundo postulado de la termodinamia referente a la entropia. Se trata de un proceso que finaliza cuando sucede la muerte. Desde un punto de vista biolgico, no hay organismos viejos ni envejecidos, ya que esta terminologa tiene un significado esttico, la de un proceso ya llevado a cabo. Los trminos mencionados se utilizan para caracterizar situaciones extremas, relacionadas con una edad cronolgica avanzada, termino este ultimo aplicable a la edad de elevada tasa de mortalidad. El perodo de vida del ser humano se cuantifica con un mximo de 120 aos, cuando los fenmenos intrnsecos del crecimiento y del envejecimiento se desarrollan en un medio adecuado. Longevidad es un concepto ligado a la edad cronolgica y de significacin relativa, ya que las edades consideradas como longevas, es decir, por encima de la actual esperanza de vida, estn marcadamente por debajo del valor considerado como de mxima duracin. La vida humana se divide en dos fases: desarrollo crecimiento y senescencia
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envejecimiento. Las alteraciones homeostticas conducen a la prdida de bienestar, a la enfermedad.
Los mecanismos que dan lugar a las manifestaciones de envejecimiento se resumen en la disminucin paulatina tanto de la poblacin celular como de la actividad metablica de cada clula. En los organismos superiores se aade aqu un proceso regulador encaminado a garantizar la supervivencia, aminorando las consecuencias de los dficit acaecidos. El organismo viejo se diferencia del joven mediante el enlentecimiento de unas funciones y la desaparicin de otras, lo mismo que por la elevada incidencia de enfermedades. El envejecimiento En el pasado, los cientficos se haban percatado de que el envejecimiento est a menudo asociado al acortamiento excesivo de las extremidades del ADN, los llamados telmeros. Los telmeros se acortan a cada replicacin sucesiva (de la clula originaria a las dos primeras hijas, de stas a las siguientes cuatro y as sucesivamente), y en un
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determinado momento se vuelven demasiado cortos. El fenmeno del telmero demasiado corto est vinculado, por tanto, al fenmeno del envejecimiento. Pero Cul es el mecanismo que vincula los dos fenmenos? Esta pregunta constituy durante aos un verdadero enigma cientfico. Como este enigma no tena solucin, el nico modo para distinguir las clulas jvenes de las viejas era ponerlas en cultivo y esperar das o incluso meses: si se replicaban entonces eran an jvenes, y en caso contrario eran viejas. Con una serie de experimentos llevados a cabo sobre clulas humanas, d'Adda di Fagagna descubri que cuando los telmeros son demasiado cortos, o bien estn daados, se activa un sistema de emergencia especfico, correspondiente a la ruptura irreversible del ADN, el ciclo se detiene y la clula entra en la fase de envejecimiento. CONSECUENCIAS DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR El envejecimiento est asociado con dos procesos que se superponen y que finalmente llevan a la muerte del organismo. Estos son la degeneracin progresiva de las clulas y la prdida de la capacidad regenerativa. Tanto la degeneracin como la regeneracin de las clulas, son procesos que ocurren en cada una de las etapas de la vida y permanecen en un perfecto balance, bajo condiciones normales, no patolgicas. La homeosta sis mittica permite que las clulas daadas sean reemplazadas preservndose as la integridad funcional de tejidos y rganos. Sin embargo, en el envejecimiento este balance se inclina hacia la degeneracin. Los mecanismos de degeneracin estaran principalmente relacionados a la generacin de especies reactivas de oxgeno y a la glicosilacin de protenas; ambos procesos estrechamente relacionados a factores ambientales. Por otra parte, la prdida de la capacidad de proliferacin y regenerativa estara determinada genticamente por el acortamiento de los telmeros y de procesos de muerte celular. Esta visin resalta la importancia y participacin tanto de factores exgenos como endgenos en el envejecimiento, por lo que es muy probable que el envejecimiento del organismo no ocurra por un nico motivo, sino que por la sumatoria de mltiples factores y procesos, cuyo balance general determina que el individuo envejezca. Finalmente, las diferencias genticas y ambientales explicaran las expectativas de vida dispares que presentan entre s las diferentes especies e incluso los distintos individuos de una misma especie.
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INFLAMACIN
Es una respuesta compleja, de tejidos vascularizados, frente a una injuria. La inflamacin se da frente a diversas injurias, por lo que se dice que es inespecfica. Hay inflamacin frente a traumas, virus, parsitos, sustancias antignicas (del exterior) o autoantgenos, celulas alteradas daadas que forman parte de una neoplasia, cuerpos extraos, etc. La inflamacin solo se da en tejidos vascularizados. As, un tejido epitelial no se puede inflamar, pero el conjuntivo s, y stas clulas migrar al epitelial.
La inflamacin constituye un mecanismo de defensa para: Diluir al agente causante, hacindolo menos txico. Por ejemplo, picada de zancudo. Destruir la bacteria, introducida, por ejemplo, por una espina. Encapsular al agente, por ejemplo, polvo talco. Adems sin inflamacin no hay reparacin del tejido daado, porque el monocito tiene como funcin limpiar lo sucio, adems libera citoquinas.
Existen 2 tipos de inflamaciones:
Aguda: donde predominan los procesos vasculares (o exudativos) y participan

principalmente el leucocito polimorfo nuclear (LPMN) y el monocito. Crnica: donde predominan los procesos proliferativos y participan el linfocito, plaquetas, mastocitos y linfocitos B. El proceso agudo puede pasar a crnico o el crnico agudizarse.
En la inflamacin participan: Clulas: Clula endotelial. Monocito (macrfago) Linfocito (T y B) Clula cebada o mastocito. Fibroblasto Histiocitos
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Clulas mesenquimticas indiferenciadas. Fibras: colgenas, nerviosas y elsticas Sustancias fundamentales Colgeno Proteoglicanos Fibronectina Aparato circulatorio Vasos sanguneos: arteriola, capilares (arteriales y venosos), vanas. Aparato linftico: vasos linfticos y linfa. Clulas sanguneas: clulas, plaquetas, sistema del complemento, sistema de coagulacin, sistema proteasas, sistema quininas. Sistema nervioso: vasodilatacin, vasocontriccin, dolor.
PROCESO INFLAMATORIO AGUDO
Es de corta duracin: segundos, horas, pero no ms de 2 das. (Dentro de la membrana basal estn adheridas las clulas endoteliales, existiendo entre una y otra un espacio llamado zona ocludens). Ocurren en una primera etapa fenmenos vasculares o cambios hemodinmicos.
Vasocontriccin fugaz arteriolar: como consecuencia de un fenmeno neurgeno. Vasodilatacin: aumenta el fluido sanguneo, aumentando la presin hidrosttica,
como consecuencia de esto sale lquido desde los vasos al tejido conjuntivo (edema). La vasodilatacin se produce como consecuencia de la accin de mediadores qumicos como histamina, que produce contraccin de la clula endotelial, aumentando la zona ocludens. Aumento del flujo sanguneo: por el aumento de la presin hidrosttica capilar y la accin de aminas vasoactivas, principalmente histaminas.
La gran cantidad de sangre en los vasos producto de la vasodilatacin y el aumento del flujo se conoce como hiperemia. El lquido que sale en una primera etapa es pobre en protenas y rico en agua. Cuando la cantidad de protenas es menor de 1012 Dalton se llama trasudado. Posteriormente salen ms protenas, llamndose ahora exudado. Parte del lquido que sale se recupera por el sistema venoso y parte es fagocitado.
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El interior del vaso, por la periferia, est baado con plasma; los elementos figurados circula por el centro. Al salir lquido se altera la corriente laminar y los glbulos rojos, formando pilas de monedas, ocupan el centro y empujan hacia fuera al LPMN. En este proceso la sangre se espesa, aumenta su viscosidad, lo que se conoce como stasis sanguneo.
Una inflamacin aguda produce lo siguiente:
Calor: como consecuencia de la vasodilatacin y aumento del flujo sanguneo. Rubor: por el aumento del flujo sanguneo. Tumor Dolor Impedimento funcional.
Las clulas del proceso inflamatorio agudo son: LPMN: de tipo neutrfilo; se caracteriza por un ncleo lobulado; en su citoplasma hay muchos lisosomas responsables de destruir al agente agresor. Adems de fagocitar realiza funciones quimiotcticas para los monocitos y linfocitos. Es de vida muy corta (24 hr), es la primera lnea de defensa, es el que ms fagocita y produce radicales libres. Plaquetas: regulan la permeabilidad en el vaso; regula la proliferacin de las clulas mesenquimticas. Tiene grnulos, donde hay serotonina, calcio, ADP. Monocitos: se denominan as dentro del vaso, pero cuando sale se transforma en un macrfago; se encuentra en la inflamacin aguda y crnica, pero es ms abundante en esta ltima.
Participacin en Edema Clula cebada o mastocito Plaquetas (serotonina) Vasodilatacin Histaminas C3 y C5A del complemento Aumento permeabilidad Histamina Serotonina C3 y C5A del complemento
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Clulas inflamatorias: factor Bradicina

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activador, factor plaquetario, Prostaglandinas E2 prostaglandinas, leucotrienos
Leucotrienos B4
El endotelio se hace permeable por: Contraccin de la clula endotelial por la accin de histamina, serotonina y bradicina; esta es una respuesta inmediata y transitoria. Lesin directa sobre la clula endotelial, como quemaduras o accin de custicos. Con esto se produce un grave dao celular, lo que genera una respuesta mediata y sostenida. Produccin de sustancias por LPMN: se liberan mediadores qumicos txicos dependientes del O2, adems de enzimas txicas proteolticas. Exudado de brotes de clulas endoteliales.
Secuencia de accin leucocitaria: 1. Marginacin: en la periferia del vaso el leucocito rueda y se adhiere a la clula endotelial, porque ambos tienen carga negativa. Ocurren los siguientes acontecimientos: Cambio del potencial de membrana: se produce porque el LPMN libera protenas catinicas. Iones bivalentes: Ca++, Mg++, Mn++. Cambian la carga del LPMN o endotelio. Mediadores qumicos: C5A del complemento, leucotrienos B4 y molculas de adhesin. Estas ltimas son glicoprotenas unidas a la membrana que le permiten a una clula interactuar con otra; adems participan en procesos que implican interaccin celular, como la morfognesis, respuesta inmune (presentacin de antgeno), inflamacin, inflamacin de clulas cancerosas y formacin de metstasis. Entre las molculas de adhesin tenemos: - ELAM-1: tiene como funcin la adhesin de neutrfilos. - ICAM-1: tiene como funcin la adhesin de neutrfilos y linfocitos. - VCAM-1: tiene como funcin la adhesin de linfocitos y monocito. 2. Pavimentacin: cuando hay varias clulas adheridas. 3. Migracin: los primeros que migran son los LPMN, luego lo hace el monocito y finalmente el linfocito. Una vez que el leucocito ha penetrado la clula endotelial se queda entre esta y la lmina basal. Todo este proceso se realiza con gasto de energa. En cambio, el linfocito puede usar esta va con gasto de energa o utilizar vesculas
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intracitoplasmticas gastando menos energa. Los glbulos rojos salen en forma pasiva entre los espacios que deja la clula endotelial. 4. Fagocitosis y degradacin celular. 5. Liberacin extracelular de productos.
QUIMIOTAXIS El LPMN sale del vaso y se mueve en forma unidireccional hacia el foco inflamatorio. Para ello debe haber interaccin con el agente quimiotctico, el que se ancla en la superficie del LPMN, donde existe un receptor. Esta interaccin introduce calcio y magnesio al LPMN. El calcio acta sobre filamentos de actina y miosina, producindose un movimiento de tipo ameboideo. Este movimiento es unidireccional porque el LPMN se da vuelta y coloca su borde de avance en direccin al foco inflamatorio y un microtbulo hace de manubrio. Factores quimiotcticos ms importantes para neutrfilos: C5A Leucotrieno B4 Productos bacterianos, dentro de ellos pptidos con N-formil metionina terminal.
Factores quimiotcticos ms importantes para macrfagos (monocitos) C5A Leucotrieno B4 Factores bacterianos. Factores producidos por neutrfilo. Linfoquinas. Fragmentos de fibronectina, protena que tiene por funcin aglutinar o unir tejidos
FAGOCITOSIS Consta de las siguientes fases: 1. Unin y reconocimiento: la sustancia a fagocitar (se deben eliminar bacterios y restos de tejidos para que la herida cicatrice) se tiene que unir a la membrana de la clula. El organismo rodea al cuerpo extrao con una sustancia, lo que se conoce como opsonizacin. La opsonina pueden ser inmunoglobulinas o fracciones del complemento (C3). En la superficie de la clula hay receptores para opsonina. Esto es lo ms frecuente. Ya que tambin hay unin sin opsonina.
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2. Englobamiento: la clula se elonga, emite prolongaciones tratando de englobar al microorganismo. As se inicia la formacin de un fagosoma. Esto implica consumo de energa. 3. Destruccin y/o degradacin: el fagosoma est completo cuando se produce la sutura entre los 2 brazos elongados, gracias a un microfilamento. Durante el englobamiento se destruyen lisosomas y se liberan enzimas muy potentes, que producen la destruccin del microorganismo y, cuando no se ha cerrado totalmente el fagosoma, pueden salir y destruir tejido (regurgitacin). Posteriormente se destruye el LPMN y el tejido circundante, produciendo pus (licuefaccin).
Sustancias dentro del fagosoma:
Radical superoxido. Perxido de hidrgeno (H2O2) Radical hidrxilo (OH-) Ion hipoclorito (HCLO-)
(De donde vienen los radicales libres?) Destructores bacterianas: Oxgeno independiente: Proteinas catinicas, cidos, lactoferrina, lisosina, elastasa. Oxgeno dependiente: H2O2, Oxgeno singlete, radical hidroxilo, anin superxido, mieloperoxidasa, ion hipoclorito.
Si la fagocitosis se realiza, al interior del macrfago pueden ocurrir 2 cosas: Que el bacterio sea totalmente destrudo y el macrfago quede vivo, ya que tiene una vida larga. Que el bacterio no pueda ser destrudo; pero el macrfago lo guarda en su interior; esto ocurre, por ejemplo, en la lepra y la tuberculosis.
Clasificacin de los mediadores qumicos:
Aminas vasoactivas: histaminas y serotonina (contraccin clula endotelial) Proteasas plasmticas. Metabolitos derivados del cido araquidnico. Radicales derivados. Citoquinas (interleuquinas). Molculas de adhesin.
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Aminas Histamina: es producida por diferentes clulas, principalmente por los mastocitos, ubicados en la periferia de los vasos; tambin la producen los LPMN tipo basfilos y las plaquetas. Cumple su rol en los procesos inflamatorios y en las alergias. Puede ser liberado frente a diversos agentes injuriantes: frio, calor, trauma, luz U.V., toxinas bacterianas, productos virales, por activacin de parte del sistema del complemento,etc. La histamina produce vasodilatacin y aumento de permeabilidad en la vnula por contraccin de la clula endotelial; adems acta como quimiotctico para el LPMN. Serotonina: es producida por las plaquetas y tiene por funcin aumentar la permeabilidad vascular, siendo en parte responsable de la formacin de edema.
Proteasas plasmticas Sistema cininas: produce bradiquinina, protena del interior del plasma. Acta en la vasodilatacin y produce contraccin de la clula endotelial y consiguiente edema. No es quimiotctica para el LPMN. Complemento: son varias protenas; cada fraccin se conoce con la letra C: C 1, C2, C3A, C3B, C4 . C20. La fraccin C3A y C5A actan como quimiotcticos para el LPMN y para los monocitos. La fraccin C3B acta como opsonina en la fagocitosis. Coagulacin: factor II o factor de Hagemann, acta sobre las plaquetas teniendo rol en la liberacin de serotonina. Sistema fibrinoltico: rol en la reparacin.
Metabolitos derivados del cido araquidnico. La clula est envuelta por una triple membrana tanto a nivel celular, nuclear, mitocondrial, etc. Los lpidos liberados pueden tomar distintas vas: Va ciclooxigenasa: da como producto prostaglandinas (vasodilatacin, adems produce fiebre y dolor) y tromboxano A2. La aspirina e indometacina frenan esta va impidiendo la formacin de productos. Va lipooxigenasa: da como producto leucotrienos (rol durante la quimiotaxis; el leucotrieno B4 acta tanto para el LPMN como para el monocito) y lipoxina.
Mediadores qumicos inflamatorios Son productos del leucocito: enzimas lisosomales.

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Citoquinas o interleuquinas Son mediadores de tipo proteico que funcionan como reguladores de la inflamacin, reparacin y de la respuesta inmune. Son producidas por muchas clulas, pero no se detectan en el suero; actan en las cercanas de las clulas que las produjeron. Funcionan como seales intercelulares (quiste apical). Su funcin es actuar sobre la clula blanco a travs de un receptor especfico. Entre ellas tenemos: IL-1, IL-2, factor de necrosis tumoral (acta sobre la clula tumoral, pero se produce en muy poca cantidad), interfern, etc. Participacin: IL-1: favorece la permeabilidad a nivel de la vnula. IL-8: quimiotaxis para el neutrfilo y el monocito. IL-1 y TNF: en la adherencia del LPMN a la pared del endotelio induciendo a que se expresen las molculas de adhesin. IL-1, TNF, INF: activan neutrfilos y macrfagos para la fagocitosis. Adems aumentan los radicales libres.
PATRONES MORFOLGICOS DE LA INFLAMACIN AGUDA
Inflamacin serosa: se caracteriza porque el exudado que se forma es del tipo seroso: cristalino y pobre en protenas. Se ve en algunos rganos envueltos por serosas, en quemaduras, en herpes simple, etc. Inflamacin fibrinosa: el exudado es rico en fibrina, la que se forma cuando hay lesin a partir del fibringeno. Esta se encuentra en lceras (todas las lceras pueden estar cubiertas por fibrina), aftas, etc. Inflamacin supurativa o purulenta: cuando hay exudado de pus: Inflamacin supurada localizada o absceda o abceso: aumento de volumen circunscrito; por fuera del abceso hay una malla de fibras colgenas. Inflamacin supurada difusa o flemonosa: en su etapa final va a tener pus, pero no tiene sus lmites, solo reparos anatmicos como msculos o aponeurosis. En una primera etapa es dura, cuando se coloca blanda es porque all drenar pus. Inflamacin membranosa o seudomembranosa: se da en difteria o candidiasis; sobre el proceso inflamatorio hay una membrana blanquecina.
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EVOLUCIN INFLAMACIN AGUDA Reparacin del tejido (local) Generalizacin del proceso con la posterior resolucin o bien muerte del paciente. Instalacin de una inflamacin crnica.
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BIBLIOGRAFA
1. ADAPTACIONES CELULARES DE CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIN Disponible en:
http://introduccionpatologi.blogcindario.com/2008/05/00004.html
ROBBINS Y COTRAN; Patologa etructural y funcional. 8 va edicin, Espaa: Editorial ELSEVIER, 2010 CALCIFICACION PATOLOGICA DISPONIBLE EN: http://escuela.med.puc.cl/publ/patologiageneral/Patol_027.html ENVEJECIMIENTO CELULAR DISPONIBLE EN: http://www.tecnologiahechapalabra.com/ciencia/biociencias/articulo.asp?i =1572 ENVEJECIMIENTO CELULAR DISPONIBLE EN: ttp://eusalud.uninet.edu/misapuntes/index.php/Envejecimiento_Celular
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MORFOLOGIA: - Encogimiento celular, citoplasma denso.perifricamente, debajo de la membrana nuclear.

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