ARTIGO DE REVISO

Acta Med Port 2009; 22: 261-274

PRODUTOS DE CONTRASTE IODADOS

Alexandra PINTASSILGO SANTOS, Ana MASCARENHAS GAIVO, Ana TAVARES, Srgio FERREIRA
RESUMO

A aplicao na medicina dos produtos de contraste iodados uma realidade com a qual a generalidade dos mdicos deve estar familiarizada. Atravs de uma abordagem sucinta, o presente artigo pretende simplificar a compreenso dos diversos tipos de contraste, suas propriedades, utilidade clnica e reaces adversas.
S U M MARY

IODINATED CONTRAST AGENTS The use of contrast agents is common in clinical practice and physicians should be familiar with their use. We review the types of contrast agents, their characteristics, clinical indications and adverse reactions.

A.P.S.; A.M.G.; A.T.; S.F.: Servio de Imagiologia. Hospital Fernando Fonseca. Amadora 2009 CELOM

Recebido em: 22 de Maro de 2008 Aceite em: 8 de Janeiro de 2008

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INTRODUO A prtica da radiologia clnica tornou-se possvel devido a progressos no s no conhecimento mdico e equipamento diagnstico, como tambm na criao dos produtos de contraste iodados (PCI), que permitiram a visualizao dos detalhes das estruturas e rgos internos, que de outro modo no seriam demonstrveis. A extraordinria tolerncia aos PCI modernos foi alcanada atravs de sucessivos desenvolvimentos farmacolgicos, sendo os efeitos adversos da sua administrao intra-vascular habitualmente ligeiros e auto-limitados e as reaces ao seu uso extra-vascular raras. Contudo, reaces graves ou com risco de vida ocorrem com ambas as vias de administrao1. Assim, os radiologistas e os outros especialistas devem conhecer os factores de risco para as reaces adversas aos PCI e dominar as estratgias necessrias para minimizar essas reaces atravs do seu rpido reconhecimento e eficaz tratamento. Com o uso generalizado dos PCI, nomeadamente atravs da utilizao crescente da Tomografia Axial Computorizada, este um tema que, sem dvida, interessa no s a radiologistas como tambm a todos os clnicos em geral. O objectivo deste artigo fornecer, a todos os mdicos, uma abordagem sucinta e simples do complexo tema dos PCI. BREVE RESENHA HISTRICA Aps a extraordinria descoberta de Roentgen dos raios X em 1895 (figura 1), pilar do diagnstico imagiolgico, constatou-se que estruturas com opacidades semelhantes no eram diferenciadas, nomeadamente os vasos sanguneos, reconhecendo-se a necessidade de criao de mtodos artificiais para aumentar o contraste entre estas estruturas2,3. Em 1896, Haschek e Lindenthal (figuras 2 e 3) procederam opacificao dos vasos sanguneos de uma mo amputada, utilizando o contraste de sulfureto de mercrio e cal, com um tempo de exposio radiao de 57 minuFig 1 Roentgen e a sua 1 imagem radiolgica tos.
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Em 1900 teve incio a aplicao in vivo dos produtos de contraste positivos, utilizados para opacificar cavidades viscerais, estruturas tubulares e trajectos fistulosos. Em 1905 Von Lichtenberg realiFig. 2 Haschek zou a pielografia retrgrada e a cistografia, utilizando como meio de contraste o colargol. Em 1923 Berberich sugeriu a utilizao do brometo de estrncio aquoso para opacificar os vasos sanguneos. Para realizar esta opacificao era necessria a interrupo mecnica do fluxo sanguneo por compresso, para evitar a rpida diluio do contraste. Entre 1904 e 1950 os contrastes negativos (ar, oxignio e dixido de carbono) foram aplicados em numerosas tcnicas, nomeadamente cistografia gasosa, artrografia do joelho, pneumoperitoneu diagnstico, pneumoretroperitoneu4,5. Mas a histria da Medicina tambm foi feita de acasos, e em 1915, Stewart realizou inadvertidamente a primeira traqueobroncografia no decorrer dum trnsito esofgico com brio num doente com uma fstula traqueo-esofgica. Tambm em 1918, Halsted e Dandy (figura 4 e 5), ao observarem um politraumatizado, constataram a existncia de ar nos ventrculos cerebrais, observao que levou criao da tcnica de ventriculografia cerebral diagnstica4. Como reconhecido internacionalmente, Portugal assumiu um papel fundamental na Radiologia desde a terceira dcada do sculo XX. A 27 de Junho de 1927, Egas Moniz (figura 6), prestigiado mdico neurologista e neurocirurgio, Fig. 3 Lindenthal realizou a primei262

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Fig. 4 Halsted

Fig. 5 Dandy

Fig. 6 Egas Moniz

ra angiografia cerebral no homem utilizando como produto de contraste a suspenso coloidal de dixido de trio, denominado vulgarmente como torotraste. Este produto de contraste era considerado ideal devido sua radioopacidade e isotonicidade, fornecendo imagens de boa qualidade, tendo boa tolerncia por parte do doente. Anos mais tarde, concluiu-se que o torotraste era carcinogneo, pois as suas partculas radio-activas eram captadas pelo sistema reticulo-endotelial, originando tumores benignos que acabavam por malignizar, razo porque foi abandonado. Curiosamente, em 1949, Egas Moniz ganhou o Prmio Nobel da Medicina, no devido sua extraordinria descoberta da angiografia cerebral, mas sim pela aplicao da lobotomia nas psicoses.

Fig. 7 Reynaldo dos Santos

Inspirado nos trabalhos do seu compatriota, Reynaldo dos Santos (figura 7) realizou, em 1929, a primeira aortoarteriografia, estudando tambm a circulao visceral perifrica. Em 1931, Lopo de Carvalho, Egas Moniz e Almeida Lima, levaram Academia de Cincias de Lisboa um trabalho sobre A visualizao aos Rx dos vasos pulmonares obtida por injeco de um lquido opaco na AD. Este estudo apresentava os fundamentos da tcnica de Angiopneumografia, tcnica que revolucionou o estudo das doenas pulmonares em Portugal2,4. Em 1924, Gralam e Cole realizaram a primeira colecistografia utilizando um produto de contraste iodado. Em 1927, dois qumicos de Berlim, Binz e Rath, sintetizaram o Uroselectam, contraste utilizado na Urografia por Swick, em 1929. Em 1951, Wallingford sintetizou o cido benzico tri-iodado, com base no qual foram sintetizados o acetrizoato e seus derivados, produtos de contraste hiperosmolares, com uma osmolalidade cinco a oito vezes superior do plasma, que se tornaram numa referncia durante as duas dcadas seguintes, sendo usados em urografias, angiografias e opacificao de cavidades orgnicas2-5. Apesar dos considerveis avanos, os produtos de contraste utilizados apresentavam inmeros efeitos adversos, mais relevantes medida que o seu uso se tornava mais frequente. Estes efeitos adversos derivavam fundamentalmente da sua dissociao inica aps injeco intravascular, com a criao consequente de cargas elctricas e hiper-osmolaridade. Em 1969, Almen publicou um trabalho em que referia as alteraes necessrias a introduzir aos produtos de con263
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COMPREENDERA UTILIDADE DO CONTRASTE Segundo uma definio generalista, contraste o efeito de acentuao de uma oposio qualitativa ou quantitativa entre duas coisas ou pessoas das quais uma faz realar a outra6. Nos estudos com Rx, as caractersticas inerentes s estruturas permitem a criao, nas imagens, de contrastes naturais. Ou seja, diferentes estruturas anatmicas atenuam o feixe de Rx em diferentes graus. O grau de atenuao do feixe Fig. 8 Ecografia de Rx varia de acordo com o nmero de electres que se heptica sem e com encontram no caminho desse feixe, dependendo esse nmecontraste evidenciando a ltima uma leso ro da espessura e densidade da estrutura a estudar, bem como heptica pouco visvel na do seu nmero atmico. Ecografia sem contraste Quando existe uma diferena considervel entre as densidades de dois rgos, como entre o msculo cardaco e o ar dos pulmes, os limites das estruturas podem ser traste hiper-osmolares, de forma a reduzir as reaces adversas. De acordo com os conselhos descritos por Almen, visualizados numa radiografia devido ao contraste natural existente. De igual modo, se existe uma diferena entre foi sintetizado, em 1970, o primeiro contraste no inico e o nmero atmico mdio de dois tecidos, como o que exiso primeiro dmero inico. Eram ambos hipo-osmolares, revelando menos efeitos cardio-vasculares e reduo da dor te entre tecidos moles, que so compostos de elementos de baixo nmero atmico, e o osso, que parcialmente no local da injeco4. Em 1980, aps quase 100 anos de evoluo, foram sincomposto do elemento clcio com um nmero atmico elevado, ento os limites dessas estruturas podem ser destetizados os primeiros dmeros no inicos que, devido criminados devido ao seu contraste natural. Contudo, se sua iso-osmolalidade e elevada hidrofilia, apresentavam menor incidncia de efeitos adversos. Estes contrastes as duas estruturas anatmicas tiverem densidades e nmero atmico mdio semelhantes, no possvel distintornaram-se a referncia nos 20 anos seguintes, apresengui-los no Rx simples, porque no existe contraste natutando os requisitos prximos do contraste ideal. Todavia, ral. Esta situao ocorre com frequncia em radiologia, apresentam duas importantes limitaes ao seu uso mais no sendo por exemplo possvel identificar vasos sangugeneralizado: o seu elevado custo e a ocorrncia de reacneos dentro de um rgo, ou revelar a estrutura renal ines adversas tardias graves. Em relao ao custo, o preo dos PCI hipo-osmolares esto a decrescer, estando os terna, sem alterar artificialmente um dos factores mencioPCI hiper-osmolares de uso endo-vascular a ser abandonados anteriormente7. nados2,4,5. Duas das caractersticas das estruturas anatmicas relevantes na criao de contraste podem ser alterados artificialmente: a sua densidade e o seu nmero atmico mdio. A densidade de um rgo oco pode ser reduzida preenchendo-o com gs ou ar, fornecendo um contraste negativo. O nmero atmico mdio duma estrutura oca como o vaso sanguneo pode ser aumentado preenchendo esta cavidade com um lquido que apresente um nmero atmico mdio muito superior ao do sangue, como os PCI solues ou suspenses de substncias no txicas que contm uma proporo significativa de elementos de elevado nFig. 9 TAC abdominal sem e com contraste, permitindo a TAC com contraste evidenciar vrias leses hepticas apenas sugeridas na TAC sem contraste. mero atmico neste caso o iodo7.
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(figura. 11). A ionizao na ligao carboxilcatio torna o PCI solvel em gua. Assim, por cada trs tomos de iodo, duas partculas esto presentes em soluo (razo 3:2). A sua osmolalidade em soluo varia de 600 a 2100 mOsm/Kg, versus 290 mOsm/Kg do plasma humano, estando esta hiperosmolalidade relacionada com alguns dos seus efeitos adversos. Os monmeros inicos so sub-classificados de acordo com a percentagem da molcula do agente de contraste em soluo (30 % Fig. 10 RM sem e com contraste, permitindo uma melhor definio das estruturas anatmicas. ou 76 %). Exemplos dos PCI hiper-osmolares Portanto, os produtos de contraste so assim denomicomercializados so o anio ioxitalamato (Telebrix e Conray) e o anio diatrizoato (Hypaque). nados pois aumentam o contraste entre estruturas anatmicas que no so habitualmente discriminadas. Ao aub) Hipo-Osmolares mentar a visibilidade de todas as superfcies dos rgos e Os PCI hipo-osmolares so de trs tipos: tecidos a estudar, os produtos de contraste podem ajudar 1) Monmeros no inicos o radiologista a determinar a presena e a extenso das 2) Dmeros inicos doenas ou leses (figuras 8, 9 e 10) 3) Dmeros no inicos Os produtos de contraste podem ser agrupados em positivos ou negativos, sendo que os positivos absor1) Monmeros no inicos vem mais radiao que os rgos e tecidos adjacentes, Neste caso, o anel de benzeno tri-iodado solvel em surgindo como brancos/cinzentos e os negativos que abgua devido adio de grupos hidroxil hidroflicos s casorvem menos radiao que os rgos e tecidos adjacendeias orgnicas laterais das posies 1, 3 e 5 (figura 12). tes, surgindo como pretos/cinzentos. Exemplos de conComo no tm grupo carboxil, no ionizam em soluo. Astrastes negativos so o ar, oxignio, dixido de carbono, sim, por cada trs tomos de iodo, apenas est presente uma metilcelulose, gua e leite. Exemplos de contrastes positipartcula em soluo (razo 3:1). Logo, a uma determinada vos so os compostos baritados e os compostos iodados, concentrao de iodo, os monmeros no inicos tm aprotema do presente artigo7. ximadamente metade da osmolalidade dos monmeros inicos Os produtos de contraste iodados so usados em nuem soluo. Nas concentraes normalmente usadas, 25-76 merosos exames radiolgicos: angiografia, urografia intra%, os monmeros no inicos tm uma osmolalidade que venosa, tomografia computorizada, mielografia e tcnicas varia entre 290 e 860 mOsm/Kg. de interveno. Os monmeros no inicos so sub-classificados de acordo com os miligramas de iodo existentes em 1 mL de TIPOS DE PRODUTOS DE CONTRASTE IODADOS soluo, por exemplo, 240, 300, ou 370 mg I/mL. As grandes cadeias Todos os PCI usados de forma corrente so modificalaterais aumentam a vises qumicas do anel de benzeno tri-iodado. cosidade dos monmeros So classificados com base nas suas caractersticas no inicos comparativafsicas e qumicas, incluindo a sua estrutura qumica, mente aos monmeros osmolalidade, contedo de iodo e ionizao em soluo. inicos. O aumento da Na prtica clnica, a categorizao baseada na osmolaviscosidade torna os lidade a mais frequentemente utilizada3,5,8-10. monmeros no inicos mais difceis de injectar. a) Hiper-Osmolares Contudo, este aumento Consistem num anel de benzeno tri-iodado com duas no parece estar relaciocadeias orgnicas laterais e um grupo carboxil. O anio ionado com um aumento da dado, diatrizoato ou ioxitalamato, conjugado com um catio, Fig. 11 Monmero inico frequncia de efeitos adsdio ou meglumina; o resultado um monmero inico 265
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versos. Monmeros no inicos comercializados comuns so a iopramida (Ultravist ), o iobitridol (Xenetix), o iohexol (Omnipaque), o iopamidol (Isovue), e o ioversol (Optiray). Os monmeros no inicos so os agentes de conFig. 12 Monmero no inico traste de eleio. Em adio sua natureza no inica e baixa osmolalidade, so potencialmente menos quimiotxicos que os monmeros inicos. 2) Dmeros inicos Os dmeros inicos so formados pela juno de dois monmeros inicos, com a eliminao de um grupo carboxil (figura 13). Estes agentes contm seis tomos de iodo por cada duas partculas em soluo (razo 6:2 3:1). O nico dmero inico comercializado o ioxaglato (Hexabrix ). O ioxaglato tem uma concentrao de 59 %, ou 320 mg I/mL, e uma osmolalidade de 600 mOsm/Kg. Devido sua elevada viscosidade, o ioxaglato no manufacturado em concentraes elevadas. 3) Dmeros no inicos Os dmeros no inicos consistem na juno de dois monmeros no inicos (figura 14). Estas substncias con-

Fig. 14 Dmero no inico

PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS a) Osmolaridade e Osmolalidade Todas as membranas biolgicas tm uma propriedade conhecida como de semi-permeabilidade, que a capacidade de permitir que a gua e outras pequenas molculas passem livremente atravs delas, no permitindo a passagem de molculas maiores em soluo na gua. Visto que a gua pode passar livremente em ambas as direces, mas as molculas grandes dissolvidas no podem, a gua passa gradualmente duma soluo com menor concentrao dum dos lados da membrana semi-permevel para uma soluo com maior concentrao do outro lado. A soluo com maior concentrao atrai a gua da soluo com menor concentrao. Este processo denomina-se osmose, e a fora exercida denomina-se presso osmtica. A presso osmtica depende apenas da concentrao de partculas dissolvidas ou osmolalidade. Isto no necessariamente o mesmo que a concentrao de molculas dissolvidas, porque uma nica molcula, quando se dissolve, pode dar origem a mais do que uma partcula em soluo, dissociando-se em ies. Por exemplo, o cloreto de sdio dissocia-se em io sdio e io cloreto em soluo. Para compreendermos melhor esta definio de osmolalidade ou concentrao de partculas em soluo temos que conhecer alguns conceitos qumicos. Uma mole representa a quantidade de substncia que contm 6,02 x 1023 partculas (n Avogadro). Osmolaridade o nmero de moles de determinado soluto que existe num litro de uma soluo (no caso dos produtos de contraste iodados o solvente a gua). No entanto, dado que um litro de gua pode conter diferente nmero de mleculas de gua dependendo da temperatura, mais rigoroso usar o termo de osmolalidade, que representa o nmero de moles de um soluto existente num Kg de soluo, representando por isso, como j foi dito a concentrao de partculas dessa soluo4,5,7. Ao avaliarmos comparativamente os PCI inicos e os no inicos em termos de osmolalidade, verificamos que o 266

Fig. 13 Dmero inico

tm seis atmos de iodo por cada partcula em soluo (razo 6:1). Numa dada concentrao de iodo, tm a mais baixa osmolalidade de todos os produtos de contraste. Numa concentrao aproximada de 60 %, eles so isoosmolares com o plasma. Apresentam, contudo, elevada viscosidade devido sua dimenso. Exemplos de dmeros no inicos so o iodixanol (Visipaque ) e o iotrolan (que j foi abandonado).
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PCI inico dissocia-se em soluo, logo 1 mol de PCI inico origina 2 mol quando dissolvido em gua. Assim, quando se introduz uma mole de um PCI inico num kg de gua teoricamente a osmolalidade desse contraste em soluo duplica, enquanto que 1 mol de PCI no inico no se dissocia em soluo, ou seja a osmolalidade deste PCI mantm-se em soluo. Assim, a osmolalidade de uma mol de um PCI inico, quando colocado em soluo o dobro da osmolalidade de uma mol de PCI no inico em soluo4,5,7. Mas a osmolalidade no depende apenas da dissociao em gua (inicos vs no inicos). A osmolalidade dum PCI depende tambm da concentrao de iodo e do tamanho da molcula (monmero vs dmero). A osmolalidade de cada tipo de PCI com uma concentrao semelhante de iodo de 300 mg/ml a seguinte: - Monmero inico (Diatrizoato) - 1579 mOsm/Kg - Monmero no inico (Iopramida) - 600 mOsm/Kg - Dmero inico (Ioxaglato) - 600 mOsm/Kg - Dmero no inico (Iodixanol) - 300 mOsm/Kg A osmolalidade mdia das solues e clulas orgnicas de cerca de 300 mOsm/Kg. Quanto mais prxima a osmolalidade do PCI estiver da osmolalidade das solues orgnicas, melhor ser a sua tolerncia. A osmolalidade pode ser expressa em termos de concentrao de partculas (osmoles) por unidade de peso (Kilogramas) do solvente ou, como mais usual em Medicina, em miliosmoles por Kg de gua (mOsm/Kg H2O)4,5,7,9,10. b) Viscosidade A viscosidade depende do tamanho molecular, estrutura/forma molecular, concentrao de iodo e temperatura. Os dmeros, alm de serem molculas maiores, tm uma forma elipside em contraste com os monmeros que so esfricos, facto que acentua a sua viscosidade, pelo que na prtica muitas vezes os dmeros so fabricados com menor concentrao de iodo com o objectivo de diminuir a sua viscosidade. A importncia prtica da viscosidade dum produto de contraste relaciona-se com a fora necessria para o injectar atravs de uma agulha ou catter, limitando a velocidade qual pode ser injectado. A elevada viscosidade impede tambm a mistura rpida no sangue, diminuindo a velocidade do contraste no interior dos pequenos vasos. Contudo, esta caracterstica pode ser benfica em termos de 267

interveno vascular, ao permitir uma maior durao do contraste nas arteriografias selectivas10. Pode-se reduzir a viscosidade reduzindo a concentrao de iodo do produto de contraste, mas essa reduo pode resultar em opacificao inadequada. Tendo em conta que a viscosidade est inversamente relacionada com a temperatura, podemos resolver parcialmente este problema aquecendo o contraste, tendo contudo o inconveniente de este apenas poder ser usado com o seu mximo efeito imediatamente aps ter sido aquecido5,7,10. O uso de uma bomba mecnica para injectar o produto de contraste pode ajudar, mas presses de injeco elevadas podem resultar em stress inaceitvel nos cateteres, tubos de conexo e conectores, necessitando de equipamento mais resistente e dispendioso. Como j salientado, a viscosidade e a osmolalidade do produto de contraste esto directamente relacionadas com a concentrao de iodo, dada em mgI/ml. Com o aumentar da concentrao de iodo do PCI, o poder opacificador da soluo aumenta, mas aumenta tambm a osmolalidade e a viscosidade, diminuindo a sua tolerncia. Estas consideraes tornam necessria a disponibilizao de PCI com diferentes concentraes de iodo5,7,10. c) Opacidade aos Rx Os PCI devem a sua capacidade de opacidade aos Rx ao iodo existente na sua molcula. As caractersticas do iodo que o tornam opaco aos Rx so o seu elevado nmero atmico (Z = 53) e o facto do nvel K da nuvem electrnica do tomo de iodo apresentar uma energia de ionizao sobreponvel energia mdia dos fotes dos Rx diagnsticos (34 Kev), apresentando por isso uma grande capacidade para absorver os fotes de Rx. O contraste iodado , por isso, permevel luz visvel, mas opaco aos Rx4,7. A quantidade de iodo necessria depende da sensibilidade do mtodo de aquisio, sendo necessria uma maior concentrao de iodo na pelcula de Rx convencional e uma menor concentrao nas tcnicas que utilizam fotodetectores de amplificao electrnica (Tomografia Computorizada/Angiografia de subtraco digital)7. d) Solubilidade Os produtos de contraste iodados so hidrossolveis apesar da sua elevada concentrao de iodo. No caso dos PCI inicos, a sua hidrossolubilidade depende da formao de sais de sdio ou de meglumina e no caso dos PCI
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no inicos depende da ligao de grupos hidroflicos s cadeias laterais. A hidrofilia essencial, mas pode-se tornar numa desvantagem se ocorrer um processo de pinocitose celular, com atraso da eliminao do contraste, que fica aprisionado a nvel intra-celular. A lipofilia dos PCI inicos aumenta a sua capacidade de ligao s protenas, aumentando a sua toxicidade4,7,10. FARMACOCINTICA

iodado do Hospital Fernando Fonseca, elaborado pelos Servios de Imagiologia e Anestesia. Para melhor compreenso deste vasto tema dividimos as reaces adversas em locais, renais e generalizadas, sendo ainda estas ltimas divididas em reaces idiossincrticas e no idiossincrticas. Apesar das reaces adversas renais serem reaces no idiossincrticas quimiotxicas, optou-se pela sua descrio individualizada devido sua importncia e frequncia. 1) REACES ADVERSAS LOCAIS

Dois a cinco minutos aps a administrao intra-venosa do PCI ocorre difuso de 70 % da dose injectada do plasma para o espao intersticial2. O equilbrio completo entre o plasma e o espao intersticial ocorre cerca de 2 h aps a injeco. As molculas do PCI no so metabolizadas antes da sua eliminao, sendo a sua principal via de eliminao renal (99 %). Aps a administrao intra-vascular, ocorre eliminao contnua do plasma para a urina atravs de filtrao glomerular, sem reabsoro tubular. Apenas 1% do PCI apresenta excreo extra-renal (biliar, lacrimal, sudorpara), verificando-se maior expresso da eliminao heptica nos casos de insuficincia renal grave. Se a funo renal for normal a semi-vida do PCI de cerca de duas horas, sendo que em quatro horas 75 % da dose administrada j foi excretada e em 24 horas 98 % do contraste j foi eliminado. Se houver insuficincia renal, com taxa de filtrao glomerular reduzida, a excreo pode prolongar-se por semanas, ganhando relevncia a eliminao extra-renal, principalmente biliar e intestinal3,9. REACES ADVERSAS Apesar dos significativos avanos na sntese dos PCI, medida que o seu uso se generalizou deparmo-nos inevitavelmente e com frequncia crescente com as reaces adversas ao seu uso intra-vascular, sendo este um tema fundamental para todos os clnicos e em especial para o radiologista. importante salientar que o radiologista responsvel pela administrao de contraste endo-venoso e pela actuao mdica nos primeiros momentos em que ocorre a reaco adversa, at poder contar com ajuda mais diferenciada11. Assim, cada Servio deveria elaborar e ter presente um protocolo de actuao perante as reaces adversas. Neste trabalho expomos o protocolo de actuao perante as reaces adversas aos produtos de contraste
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So mais frequentes que as outras reaces, e so consequncia de leso vascular, extravasamento de contraste com leso tissular (mais frequente no contraste inico) e formao de pequenos trombos8. 2) REACES ADVERSAS RENAIS A nefrotoxicidade induzida pelo contraste (NIC) considerada uma causa importante de insuficincia renal adquirida durante a hospitalizao, sendo uma consequncia esperada do uso crescente dos procedimentos diagnsticos e teraputicos com necessidade de injeco endo-vascular de PCI. Em adio, a populao de doentes submetidos a estes procedimentos progressivamente mais idosa, com co-morbilidades associadas. Prevenir esta condio iatrognica importante para evitar a morbilidade substancial e mesmo mortalidade associadas NIC3,5,8. A NIC uma das mais importantes reaces adversas administrao do PCI 3. A NIC implica uma elevao da creatinina srica superior a 25 % do valor base ou 0,5 mg/dl nos trs dias seguintes administrao de contraste, na ausncia de uma etiologia alternativa12. A sua incidncia reduzida em doentes com funo renal normal (<1 %), mas elevada em doentes com insuficincia renal pr-existente (superior a 10 %), principalmente em doentes com nefropatia diabtica3. Existem dois aspectos fundamentais a considerar na fisiopatologia da NIC: a diminuio da perfuso renal, atravs de um efeito directo no rim, e efeitos txicos nas clulas tubulares3. A diminuio da perfuso renal ocorre fundamentalmente por activao das respostas de feedback tubuloglomerular. Para compreender este mecanismo necessrio ter presente a forma como o contraste eliminado pelo rim. As molculas do PCI filtradas no glomrulo no so sujeitas a reabsoro tubular, criando-se assim um gradiente osmtico (que superior nos PCI hiper268

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osmolares, moderado nos hipo-osmolares e nulo nos isoosmolares). O gradiente osmtico impede a reabsoro de gua e sdio nos tbulos renais, aumentando a sua excreo na urina, estimulando a natriurese e a diurese. O aumento da presso intra-tubular estimula o mecanismo de feedback tubulo-glomerular, que desencadeia vasoconstrio das arterolas aferentes o que induz diminuio da taxa de filtrao glomerular, com a consequente isquemia medular. A diminuio da perfuso renal ocorre tambm devido libertao de mediadores endgenos vaso-activos (endotelina e adenosina) e por diminuio da produo intrarenal de vasodilatadores (xido ntrico e prostaciclina)3. Os factores predisponentes ou factores de risco para NIC so a insuficincia renal pr-existente (principalmente a nefropatia diabtica), com um risco de NIC cinco a dez vezes superior ao de outros doentes, elevao da creatinina srica, administrao de doses elevadas de PCI, mltiplas injeces num perodo de 72 h, administrao de PCI directamente nas artrias renais, desidratao, insuficincia cardaca congestiva, idade superior a 70 anos e uso concomitante de frmacos nefrotxicos (aminoglicosdeos, AINE, ...)12. Previamente, o mieloma mltiplo era considerado factor de risco para NIC, mas se a desidratao for evitada raramente o PCI causa NIC nestes doentes3,13. A importncia da HTA, hiperuricmia ou proteinria como factores de risco de NIC no clara12,13. Os PCI hiper-osmolares so mais nefrotxicos que os PCI hipo-osmolares, particularmente em doentes com insuficincia renal pr-existente13. Ainda no claro o papel dos PCI iso-osmolares em termos de nefrotoxicidade. Em 2003 foram publicados no New England Journal of Medicine, os resultados de um importante ensaio clnico denominado NEPHRIC TRIAL que envolveu 129 doentes e que teve por objectivo comparar os dmeros no inicos (iso-osmolares) com os monmeros no inicos (hipo-osmolares) em relao ao risco de NIC, tendo-se concludo que os dmeros no inicos seriam menos nefrotxicos que os monmeros no inicos em doentes considerados de risco (diabticos com creatinina srica entre 1,5 a 3,5 mg/dl)14. Contudo, na reunio anual de 2005 da Radiological Society of North Amrica (RSNA), Emily Hayes, revelou os resultados de um estudo sueco retrospectivo de 70.000 doentes em que se comparavam os mesmos contrastes, concluindo-se que os iso-osmolares eram mais nefrotxicos, erguendo a polmica. Esta mesma autora recomendou que se deveria aguardar por estudos adicionais mais alargados, prospectivos, controlados e randomizados, que per269

mitam esclarecer esta delicada controvrsia15. Desde ento, tm sido realizados diversos estudos prospectivos com pequenas amostras, que sugerem que os PCI isoosmolares apresentam nefrotoxicidade igual ou mesmo inferior aos PCI hipo-osmolares. Uma meta-anlise publicada em 2006 envolvendo um nmero importante de doentes (2727), concluiu que o uso de PCI iso-osmolar est associado a menor risco de NIC que o uso de PCI hipo-osmolar, sobretudo em doentes com doena renal crnica16. Foram elaboradas recomendaes pela Sociedade Europeia de Uroradiologia (ESUR) para evitar a NIC em doentes com factores de risco, definindo comportamentos perante doentes de risco12,17: assegurar uma boa hidratao 4 h antes at 24 h depois (100 ml/h per os ou endo-venoso-NaCl 0,9%); utilizar PCI hipo ou isoosmolares; interromper os frmacos nefrotxicos durante 24 h e considerar mtodos de imagem alternativos que no necessitem de contraste endo-venoso. Nestes doentes no se devem utilizar PCI hiper-osmolares ou doses elevadas de PCI, diurticos (sobretudo os de ansa) ou manitol, no se deve tambm realizar mltiplos estudos com PCI num curto perodo de tempo (mnimo 2-5 dias de intervalo). O radiologista deve ser informado pelo clnico, em simultneo com o pedido do exame, da existncia de factores de risco de NIC, bem como dos valores de creatinina srica12,17. Segundo as recomendaes, existem tambm vrios factores que aumentam a probabilidade do doente ter valores sricos de creatinina elevados, nomeadamente a existncia de doena renal ou cirurgia renal prvia, proteinria, diabetes mellitus, hipertenso arterial, gota, toma recente de frmacos nefrotxicos18. Os doentes com factores de risco ou que vo ser submetidos a procedimentos intraarteriais, devero ter uma medio de creatinina srica nos sete dias anteriores data da realizao do exame. Os doentes que no apresentarem factores de risco devem ter uma medio de creatinina srica dos ltimos seis meses. Em situaes de emergncia pode-se prescindir do valor de creatinina18. A deciso de administrar contraste em doentes com creatinina srica superior a 1,5 mg/dl deve ser sempre uma deciso clnica conjunta do radiologista e do mdico assistente. O radiologista responsvel na determinao do algoritmo imagiolgico mais apropriado19. A biguanida Metformina um agente oral hipoglicemiante, prescrita a doentes com diabetes mellitus no insulino dependente, sendo eliminada predominantemente por excreo renal. A NIC pode resultar em acumulao e rewww.actamedicaportuguesa.com

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teno de Metformina nos tecidos, precipitando acidose lctica grave, situao rara mas por vezes fatal20. Contudo, no existem evidncias conclusivas que o uso intravascular do PCI precipite acidose lctica induzida pela metformina em doentes com nveis normais de creatinina. As complicaes ocorrem quase sempre em doentes com DMNID que apresentam a funo renal alterada antes da injeco do PCI. A ESUR criou em 1999 novas recomendaes do uso de PCI em doentes medicados com Metformina, recomendando que se a creatinina srica for normal a Metformina ter que ser descontinuada no dia em que o PCI injectado, ou 48 h antes se a creatinina estiver alterada. Recomenda ainda que os nveis de creatinina srica devem ser medidos 48h aps a injeco do PCI e que a metformina apenas deve ser reiniciada se esses nveis forem normais ou inalterados20. Os doentes em dilise podem receber PCI endo-veno21 so . As complicaes que podem ocorrer nestes doentes so a sobrecarga hdrica e leso da funo renal residual. Estes riscos devem ser ponderados em relao ao provvel benefcio diagnstico do exame. A crena comum de que os doentes em dilise necessitam de dilise precoce ps-procedimento no suportada pelos ensaios clnicos. A dilise prvia ao exame pode ser desejvel, em particular se forem procedimentos nos quais se prev o uso de doses elevadas de PCI ou em doentes com insuficincia cardaca congestiva. Os doentes com insuficincia renal, necessitando de dilise intermitente ou ocasional, apresentam um risco substancial de NIC, com um agravamento acrescido da sua funo renal deteriorada, devendo, nestes casos, ser considerados exames complementares alternativos21. Apesar de todas estas recomendaes, deve ser recordado que a NIC pouco frequente, sendo a maioria dos episdios auto-limitada, com resoluo em uma a duas semanas apenas com medidas de suporte, nomeadamente hidratao e correco electroltica. A leso renal irreversvel rara. Um estudo diagnstico crtico no deve ser adiado devido a excesso de preocupao acerca de uma possvel NIC19. 3) REACES ADVERSAS GENERALIZADAS As reaces adversas generalizadas aos PCI so classificadas em anafilactides/idiossincrticas e no idiossincrticas. Apesar de algumas reaces serem difceis de categorizar, a maioria das reaces adversas no-renais so idiossincrticas5,8.
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A) REACES IDIOSSINCRTICAS (ANAFILACTIDES) As reaces idiossincrticas so imprevisveis, independentes da dose administrada, sendo as mais temveis, pois no existe profilaxia. Uma reaco idiossincrtica grave pode ocorrer aps a injeco de menos de 1 mL de PCI. Apesar das reaces idiossincrticas ao PCI terem as mesmas manifestaes que as reaces anafilcticas, no so verdadeiras reaces de hipersensibilidade pois anticorpos de Imunoglobulina E no esto envolvidos, a sensibilizao prvia no necessria, nem ocorrem de forma consistente num dado paciente. Por estas razes, as reaces idiossincrticas aos PCI so denominadas reaces anafilactides, sendo a sua etiologia desconhecida. O mecanismo destas reaces pode envolver a libertao de histamina e outros mediadores biolgicos activos como serotonina, prostaglandinas, bradicinina, leucotrienos, adenosina e endotelina. A activao e inibio de muitos sistemas enzimticos pode tambm estar implicada3,8,11,23. As reaces idiossincrticas dividem-se em imediatas e tardias. I) Reaces idiossincrticas imediatas As reaces imediatas ocorrem logo aps injeco do PCI, com 85 % destas ocorrendo nos primeiros cinco minutos3,11. Incluem desde reaces ligeiras com manifestaes cutneo-mucosas como prurido, eritema, urticria localizada ou generalizada com ou sem angioedema, reaces moderadas j associadas a sinais cardiovasculares e respiratrios (hipotenso arterial, tosse, taquipneia e dispneia), reaces graves que incluem sinais cardiovasculares graves (hipotenso grave, taquicardia ou bradicardia), sinais respiratrios graves (broncospasmo grave e edema da glote) e sinais neurolgicos (perda de conhecimento, crise convulsiva) e reaces muito graves com paragem cardiorespiratria11,23. So mais frequentes em determinados grupos de risco: doentes com reaco generalizada prvia ao produto de contraste endo-venoso moderada (urticria, broncospasmo, hipotenso moderada) ou grave (convulses, broncospasmo severo, edema pulmonar, colapso cardio-vascular), asma e reaces alrgicas exigindo teraputica. Existem ainda outros factores de risco com uma relao causal duvidosa com este tipo de reaces, nomeadamente doena cardaca, desidratao, doenas hematolgicas (anemia falciforme, doenas trombticas), feocromocitoma, doena renal, recm-nascidos, idosos, doentes clinicamen270

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te instveis, ansiedade e apreenso, medicao com bloqueantes, interleucina-2 (potente estimulador do sistema imune), aspirina e AINE22. Em doentes com factores de risco aconselhada a utilizao de PCI no inicos13,21, sendo o uso de profilaxia com corticides nestes casos controverso (ver adiante). A incidncia das reaces ligeiras de cerca de 15 % aps uso de PCI inico hiper-osmolar e 3 % aps uso de PCI no inico hipo-osmolar. Reaces graves e muito graves ocorrem menos frequentemente, com uma incidncia de 0,22 e 0,04% respectivamente aps uso de PCI hiperosmolar e 0,04 e 0,004% respectivamente em doentes aps uso de PCI hipo-osmolares. As reaces fatais so muito raras nos dois tipos de contrastes (1:170.000), no havendo diferena na mortalidade entre ambos11. II) Reaces idiossincrticas tardias Reaces adversas tardias aos PCI de uso endo-venoso so definidas como reaces que ocorrem em 1 hora a uma semana aps a injeco do PCI3,24. A sua prevalncia permanece incerta e a sua fisiopatologia no completamente compreendida. Incluem sintomas como nuseas, vmitos, cefaleias, prurido, eritema, dor msculo-esqueltica, febre, dor abdominal, parotidite. descrita uma elevada incidncia de 20-30 % de reaces tardias3,8, contudo, uma proporo significativa destas reaces no est relacionada com o PCI. Apenas as reaces cutneas tipo alrgicas so reaces adversas tardias ao PCI bem documentadas, com uma incidncia de apenas 2 %24. A incidncia de reaces tardias aos dmeros no inicos parece ser o dobro em relao aos monmeros no inicos, e tambm o dobro da incidncia no Japo em relao Europa24. A maioria das reaces adversas tardias aps uso de PCI so reaces alrgicas provavelmente mediadas pelas clulas T23,24. Os doentes com risco elevado de reaces adversas tardias cutneas so aqueles com histria de reaco prvia ao PCI ou medicados com Interleucina-223,24. A maioria das reaces adversas tardias so auto-limitadas, com resoluo numa semana, sendo a teraputica sintomtica. Contudo, esto descritas reaces tardias mais graves como vasculite e LES e mesmo fatais como no caso do Iotrolan, dmero no inico que foi abandonado aps uma reaco tardia fatal no Japo. Um estudo finlands verificou a existncia de uma variao sazonal nas reaces cutneas, devido a uma possvel aco fotossensibilizante do PCI. A maioria das leses surgiram em reas do corpo expostas ao sol, sendo mais frequentes nos meses de Maio e Junho24. 271

B) REACES NO IDIOSSINCRTICAS So reaces previsveis, com efeito directo em determinados rgos ou sistemas, dependentes da toxicidade da molcula de contraste e das suas propriedades fsicoqumicas, sendo por isso dependentes da dose de contraste administrada4,5. As reaces no idiossincrticas dividem-se em quimiotxicas, hiper-osmolares e vasomotoras. As reaces quimiotxicas so consequncia da toxicidade inerente molcula do contraste, originando efeitos cardio-vasculares, renais e neurolgicos, surgindo mais frequentemente em doentes debilitados e clinicamente instveis5. Os PCI no devem ser administrados a doentes com hipertiroidismo manifesto, sendo esta uma contra-indicao absoluta para o seu uso 25 . As reaces hiper-osmolares ocorrem com mais frequncia com o uso dos PCI hiper-osmolares (monmeros inicos), sendo menos frequentes nos PCI hipo ou isoosmolares. A hiper-osmolaridade do produto de contraste em relao ao meio orgnico desencadeia uma deslocao de lquidos do espao intra-celular para o espao extracelular, originando desidratao celular e um aumento na viscosidade do fluido intra-celular, precipitando a disfuno celular5. As reaces vasomotoras podem surgir como consequncia das reaces idiossincrticas ou das no idiossincrticas, consistindo em reaces vasovagais ou reaces com colapso vaso-motor com hipotenso grave, taquicardia, sudao, ansiedade e perda da conscincia, podendo ocorrer colapso cardiorespiratrio4. ACTUAO PERANTE REACES ADVERSAS A grande maioria dos doentes com reaces adversas idiossincrticas graves recuperam se forem rpida e apropriadamente tratados. A maioria destes doentes tem as reaces enquanto ainda est no departamento de Radiologia e 94-100 % das reaces graves e fatais ocorrem nos 20 minutos aps injeco de contraste11. O radiologista deve possuir a capacidade para reconhecer e tratar a reaco ao PCI de forma efectiva. As reaces adversas generalizadas podem ser classificadas segundo o grau de gravidade dos sintomas em I, II, III e IV. Com base nessa classificao, o Servio de Imagiologia elaborou, em conjunto com o Servio de Anestesia, um protocolo de actuao perante reaces adversas aos PCI de uso endo-venoso. (Quadro 1).
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Quadro 1 Protocolo de actuao reaces adversas agudas ao produto de contraste

GRAU

SINTOM AS

TERAP UTICA

M anife s tae s cutne o-mucos as :

I

CHAM AR ANESTESIA (BIP) Interromper administrao contraste e frmacos Oxignio por mscara (2- 4 l /min) Monitorizao cardaca Hidroxizina 1f EV se sintomas persistentes e intensos Hidrocortisona 1 a 3 mg/Kg EV Metoclopramida 10 mg EV se vmitos persistentes CHAM AR ANESTESIA (BIP)
M EDIDAS GERAIS:

prurido, eritema, urticria localizada ou generalizada angioedema

Com ou sem

M anife s tae s gas tro-inte s tinais :

nuseas, vmitos

II

Interromper administrao contraste e frmacos Oxignio por mscara ( 6- 10 l/min) M anife s tae s cutne o-mucos as as s ociadas a: Monitorizao cardaca Hidroxizina 1f EV se sintomas persistentes e intensos Sinais cardiovas culare s : Hidrocortisona 2 a 4 mg/Kg EV
Hipotenso arterial (PAS > 60 e < 90 mmHg) Tosse, taquipneia, dispneia

Sinais re s piratrios :

SITUAES ESPECFICAS:

Se broncos pas mo lige iro:

- Salbutamol 2 puffs

Se hipote ns o:
- Elevao membros inferiores - Expanso volmica: Lactato de Ringer 500 a 1.000 cc rpido

CHAM AR ANESTESIA (BIP)

M EDIDAS GERAIS:

Colaps o cardiovas cular:

PAS < 60 mmHg Taquicardia ou bradicardia Broncospasmo grave Edema da glote

Sinais re s piratrios grave s :

III

Interromper administrao contraste e frmacos Oxignio por mscara ( 6- 10 l/min) Monitorizao cardaca (carro de reanimao ) Expanso volmica : Lactato de Ringer 500 a 1.000 cc rpido Adrenalina SC (1:1000): 0,5 mg, a cada 1- 2 min se necessrio at 2 mg Hidrocortisona EV: 2 a 4 mg/Kg
SITUAES ESPECFICAS:

Sinais ne urolgicos :

Perda de conhecimento s e m paragem cardiorespiratria, crise convulsiva

Se Bradicardia < 50 bpm (alm das medidas gerais):

- Atropina EV: 0,5 mg (1 ampola), a cada 3- 5 min se necessrio at 3 mg

Se Ede ma da glote (alm das medidas gerais):

- Considerar IOT + cricoidectomia (anestesia)

Se Cris e convuls iva (alm das medidas gerais):

- Diazepam EV: 5 a 10 mg - Tiopental EV: 1 a 1,5 mg/Kg

CHAM AR ANESTESIA (BIP)

IV

Fal ncia cardio-re s piratria:

M EDIDAS GERAIS:

Paragem respiratria e/ou Ausncia de pulso carotdeo e femoral

desfibrilhao! Expanso volmica: Lactato de Ringer 1.000 cc rpido Protocolo SBV e SAV!

Interromper administrao contraste e frmacos Monitorizao cardaca (carro de reanimao): avaliar necessidade de

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O Servio de Radiologia deve ter um recobro que permita a observao do doente durante 30 minutos aps injeco do contraste endo-venoso, obrigatoriamente com veia perifrica canalizada e presena de carro de reanimao completo. Deve-se ter sempre presente que em qualquer situao de uso de PCI endo-venoso imperioso administrar a menor dose e concentrao possveis. O uso profilctico de corticosterides em doentes de alto risco de reaces adversas agudas no renais ao PCI controverso, tendo sido recomendado por alguns autores e rejeitado por outros26,27. Apesar das evidncias limitadas da sua eficcia, o regime profilctico pode ser considerado em adio ao uso de PCI no inico em doentes electivos, de elevado risco de reaces adversas, quando o uso de PCI mesmo essencial e no existe contra-indicao clnica para o uso de corticides (diabetes mellitus, tuberculose activa e infeco sistmica). O regime recomendado o seguinte: - Prednisolona 30 mg PO ou - Metilprednisolona 32 mg PO 12h e 2h antes da injeco do PCI 22. O PAPEL DO IODO O iodo um elemento indispensvel vida, necessrio para uma srie de funes metablicas, em particular a sntese de hormonas tiroideas, que so cruciais para o normal crescimento e desenvolvimento. Fontes na dieta de iodo incluem alga martima e peixe, sal iodado e conservantes do po. A comida oriental particularmente rica em iodo, bem como os produtos lcteos e ovos23. Na medicina o iodo surge em diversos frmacos e antispticos, nomeadamente nos PCI, anti-spticos iodados, amiodarona, soluo de Lugol, iodo radioactivo, etc. comum os doentes referirem alergia ao iodo, ou porque apresentaram uma reaco Povidona Iodada (Betadine) ou porque so alrgicos ao peixe ou marisco. Contudo, a verdadeira alergia ao iodo no existe, sendo que nos casos de alergia ao peixe ocorre uma reaco alrgica a uma protena M, a alergia aos crustceos e moluscos implica sensibilidade para a sua tropomiosina e a alergia povidona iodada denuncia uma reaco povidona23,28. Tambm em relao aos PCI, as pesquisas realizadas at ao momento actual tambm no provam que as reaces adversas a estes sejam devidas ao seu contedo em iodo. Foi sugerido que estas resultavam duma reaco molcula do contraste como um todo e no devido ao seu elemento iodo23,28. 273

Assim, deve estar sempre presente a ideia que apesar de a ocorrncia de alergia ao iodo ser duvidosa, a alergia ao PCI uma realidade. CONCLUSO Todos os mdicos que lidam na sua vida profissional diria com exames imagiolgicos, devem estar familiarizados com os PCI. Este artigo pretendeu transmitir o conhecimento essencial e resumido do vasto e complexo tema dos PCI.
Conflito de intereses: Os autores declaram no ter nenhum conflito de interesses relativamente ao presente artigo. Fontes de financiamento: No existiram fontes externas de financiamento para a realizao deste artigo.

AGRADECIMENTOS Agradecimentos a lia Coimbra pelo apoio prestado. BIBLIOGRAFIA

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