REF ISSN 1808-0804 Vol. IX (3), 69 - 90, 2012.

FARMACOLOGIA DO DIABETES MELLITUS TIPO 2: ANTIDIABTICOS ORAIS, INSULINA E INOVAES TERAPUTICAS

PHARMACOLOGY OF DIABETES MELLITUS TYPE 2: ORAL ANTIDIABETIC PRODUCTS, INSULIN AND THERAPEUTIC INNOVATIONS FARMACOLOGA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2: ANTIDIABTICOS ORALES, INSULINA Y INNOVACIONES TERAPUTICAS
Vannessa Passos Lopes1, Manoelito Coelho dos Santos Jnior2, Anbal de Freitas Santos Jnior3*, Amlia Ivine Costa Santana4.
1

Farmacutica graduada pela Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS). Departamento de Sade (DSAU). Feira de Santana Bahia.

Docente da Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS). Departamento de Sade. Feira de Santana - Bahia.
3 4

Departamento de Cincias da Vida (DCV) - Area de Farmacologia

Enfermeira graduada pela Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS). Bahia. *autor para correspondncia: anibaljrr@uol.com.br Recebido em 13/06/2012, Aceito em 28/12/2012

Departamento de Sade (DSAU). Ncleo de Epidemiologia UEFS. Feira de Santana -

RESUMO: O Diabetes mellitus do tipo 2 (DM-2) uma desordem metablica que apresenta a hiperglicemia como caracterstica principal, caracterizado pela resistncia ao da

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. insulina e disfuno das clulas pancreticas. Este trabalho objetivou apresentar a farmacoterapia e os avanos no tratamento do DM-2. A metodologia empregada foi a pesquisa bibliogrfica. O tratamento do DM-2 multifatorial incluindo, primeiramente, educao e mudanas no estilo de vida e, posteriormente interveno farmacolgica. Os antidiabticos orais constituem a primeira escolha para o tratamento do DM-2 no responsivo s medidas no farmacolgicas isoladas e, classificam-se de acordo com o seu mecanismo de ao: 1) hipoglicemiantes orais ou secretagogos (sulfonilurias e metiglinidas); 2) sensibilizadores da ao da insulina (tiazolidinodionas); 3) redutores da neoglicognese (biguanidinas) e; 4) redutores da velocidade de absoro de glicdeos (inibidores da -glicosidase). A busca por terapias com elevada eficcia e menos ocorrncia de efeitos indesejveis ininterrupta e, novos frmacos tornam-se disponveis, por exemplo, os incretinomimticos; inibidores da Dipeptidil Peptidase 4 (DPP-IV) e anlogos da amilina. Assim, devido a alta prevalncia e as graves consequncias associadas ao DM-2 tornou-se de ampla relevncia compilar informaes sobre os frmacos classicamente utilizados na teraputica do DM-2, bem como os novos frmacos disponveis o tratamento dessa doena. PALAVRAS-CHAVE: Diabete Melito tipo 2; insulina; hiperglicemia; antidiabticos. ABSTRACT: Diabetes mellitus type 2 (DM-2) is a metabolic disorder that presents the main characteristic of hyperglycemia, characterized by resistance to insulin action and dysfunction of pancreatic cells. This work aimed to present therapeutic advances for the treatment of DM-2. The methodology was a literature research. The treatment of DM2 is multifactorial including, first, education and changes in lifestyle and later pharmacological intervention. The antidiabetics are the first choice for treatment of DM-2 non-responsive to non-pharmacological measures isolated and classified according to their mechanism of action: 1) oral hypoglycemic drugs or secretagogues (sulfonylureas and metiglinides); 2) sensitizing action of insulin (thiazolidinediones); 3) reducing the gluconeogenesis (biguanide) and, 4) reducing the rate of absorption of glucose metabolism (inhibitors of -glucosidase). The search for therapies with high efficiency and less occurrence of side effects is seamless and new drugs become available, for example, incretin mimetics; Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors (DPP-IV) and analogues amylin. Thus, due to high prevalence and serious consequences associated with the DM-2 has become widely compile relevant information about the drugs classically used in the treatment of DM-2, as well as new drugs available for treating this disease. KEYWORDS: Diabetes mellitus type 2, insulin, hyperglycemia, antidiabetics. RESUMEN:

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. La diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) es un trastorno metablico que se presentan como caracterstica principal de la hiperglucemia, caracteriza por la resistencia a la accin de la insulina y la disfuncin pancretica -clulas. Este estudio tuvo como objetivo presentar la farmacoterapia y los avances para el tratamiento de la DM-2. La metodologa utilizada fue una bsqueda bibliogrfica. El tratamiento de la DM-2 tiene un enfoque multifactorial, incluyendo, la educacin en primer lugar, y cambios en el estilo de vida y tratamiento farmacolgico ms tarde. Los agentes hipoglucemiantes orales son la primera opcin para el tratamiento de la DM-2 que no responden a medidas no farmacolgicas solas, y se clasifican segn su mecanismo de accin: 1) los agentes hipoglucemiantes orales o secretagogos (sulfonilureas y metiglinidas), 2) la accin de sensibilizadores de la insulina (tiazolidindionas), 3) la reduccin de la gluconeognesis (biguanidas) y 4) reducir la velocidad de absorcin de glicdeos (-glucosidasa inhibidores). La bsqueda de terapias con una alta eficiencia y menos efectos indeseables es continua y nuevos frmacos estn disponibles, por ejemplo, incretina; dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-IV) y anlogos amilina. Por lo tanto, debido a la alta prevalencia y graves consecuencias de la DM-2 se hizo muy recopilar informacin relevante acerca de los medicamentos clsicamente utilizados en el tratamiento de la DM-2, as como los nuevos frmacos disponibles para tratar esta enfermedad. PALABRAS CLAVE: diabetes mellitus tipo 2, insulina, hiperglucemia, antidiabeticos. INTRODUO O aumento crescimento da populacional, de vida o e, devido natureza crnica, gravidade de expectativa suas complicaes para fazem e do aos DM meios Todos uma no necessrios esses doena control-la. onerosa,

aspectos

principalmente, a crescente prevalncia da obesidade associada ao sedentarismo e aos hbitos alimentares modernos, vem contribuindo para o aumento do nmero diabtica, de indivduos 2000, com Diabetes 4,6 mellitus (DM). No Brasil, a populao em alcanava milhes de pessoas, sendo projetado para 2030 um nmero de 11,3 milhes de pessoas, o que corresponde a sexta posio na classificao dos pases com maior prevalncia dessa doena(1). O DM promove sociais e drsticas econmicas consequncias

extremamente

apenas para os indivduos acometidos por esta patologia, mas tambm para os sistemas de sade. (sugiro unir os pargrafos!!!) O DM configura-se como uma das causas mais importantes de mortalidade e morbidade na populao em geral. Segundo dados da Health Organization (WHO) o o DM foi responsvel uma e que subestimada,
(2)

World da

, em 2007, 6%

por

mortalidade mundial. Vale ressaltar que DM enfermidade possui o uma que subdiagnosticada mortalidade

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. demonstra que sua magnitude maior do que pode ser traduzida com esses dados nmero bitos. Tendo em vista que o DM constitui um problema de sade pblica e que a forma mais o incidente o DM-2 deste como de (associado a cerca de 90% dos casos), justifica-se presente objetivo desenvolvimento o qual uma teve estudo, estatsticos, maior de acometendo pessoas e um sendo tecidos insulina perifricos, e dos principalmente hormnios os

msculos esquelticos; e as aes da contrareguladores, incluindo o glucagon(3). No DM-2, essa homeostasia rompida e, como efeito final, Esse tipo das tem-se de DM a em da hiperglicemia. insulina questo, e

responsveis por um maior nmero de

caracterizado pela resistncia a ao da disfuno

(4)

clulas perda

pancreticas

resistncia,

refere-se

sensibilidade dos tecidos insulina, o que torna menos efetiva a estimulao para captao da glicose. J a disfuno das clulas se manifesta pela secreo inadequada de insulina diante a resistncia mesma e a hiperglicemia.

apresentar

reviso

literatura referente farmacoterapia e avanos teraputicos disponveis para o tratamento do Diabete Melito tipo 2. DIABETES MELLITUS TIPO 2: FISIOPATOLOGIA E DIAGNSTICO A homeostasia normal da glicose rigidamente regulada por trs processos relacionados: a produo de glicose no fgado; sua captao e utilizao pelos

Na maioria dos casos a resistncia insulina o evento primrio, seguido de graus variados de disfuno das clulas (3). Os principais eventos envolvidos no desenvolvimento do DM-2 so apresentados na Figura 01.

Figura 01 Fisiopatologia do Diabetes mellitus do tipo 2(5).

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. Tais eventos podem ser mg dL-1. A glicemia ao acaso definida como aquela realizada em qualquer horrio, independente do tempo decorrido em relao ltima refeio; o Glicemia igual ou superior a 126 mg dL-1, em jejum. Definese 8h; o Glicemia aps duas horas aps sobrecarga oral de glicose igual ou superior a 200 mg dL-1 (teste (TTG). A realizao do teste padronizado de tolerncia glicose deve ser precedida de pelo menos trs dias de dieta irrestrita, contendo 150 g ou mais de carboidratos, atividade fsica habitual clssicos e no momento do teste no se deve fumar ou caminhar(6). A Tabela 02 apresenta os critrios diagnsticos para as diferentes categorias. de tolerncia glicose jejum como ausncia de ingesto calrica por pelo menos

precipitados pela presena de certos fatores como: predisposio gentica, obesidade, inatividade fsica e envelhecimento, que interferem ou na reserva funcional das clulas beta ou na sensibilidade tecidual insulina ou em ambos os defeitos. difcil definir, para cada paciente, qual a participao do componente de resistncia insulina e da deficincia insulnica, mas na maioria dos casos, as duas condies coexistem em propores diferentes para diferentes pacientes(4). colaboradores
(6)

Segundo , o da DM

Ribeiro pode

e ser

diagnosticado de trs formas, segundo recomendaes American Diabete Association (ADA), Organizao Mundial da Sade (OMS) e Sociedade Brasileira de Diabete (SBD): o Sintomas (poliria, polidipsia e perda de peso) associado a uma glicemia ao acaso igual ou superior a 200

Tabela 02 Critrios diagnsticos para o DM(7)

Glicemia Categoria Jejum (mg dL ) Normal Tolerncia a glicose diminuda Diabete Melito <110 110 e <126 126
-1

TTG 75g 2h (mg dL ) <140 140 e <200 200

-1

Casual (mg dL-1)

200 com sintomas

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. O diagnstico, numa pessoa preveno crnicas(6,11). Na prtica clnica, a avaliao do controle glicmico feita atravs da utilizao de dois recursos laboratoriais: os testes de glicemia e os testes de Hemoglobina testes de glicmico Glicada e (HbA1C)(12). refletem o instantneo, Os nvel no glicemia atual das complicaes

assintomtica, nunca deve ser feito com base em um nico valor anormal de glicemia. Para o doente assintomtico essencial, pelo menos, mais um teste laboratorial com resultado positivo, quer em jejum, ao acaso ou atravs do TTG. Se estes testes no permitirem confirmao do diagnstico de DM, aconselhvel manter vigilncia e fazer novos testes periodicamente at que o diagnstico seja claro
(8)

momento exato do exame, enquanto os testes de HbA1C, tendo em vista que os eritrcitos tm um tempo de vida de aproximadamente 120 dias, refletem a glicemia mdia dos ltimos dois a trs meses antes do exame. A quantidade de glicose ligada hemoglobina diretamente proporcional concentrao mdia de glicose no sangue e ao tempo de exposio da hemoglobina a glicose. Assim, quanto mais inadequado for o controle glicmico mais alta a HBA1c(13). Quando o paciente com DM-2 no responde ou deixa as de fazer noadequadamente medidas

TRATAMENTO FARMACOLGICO DO DIABETES MELLITUS DO TIPO 2 O alteraes requer DM uma enfermidade associadas ampla e e da dos a heterognea, que compreende diversas metablicas hiperglicemia. Por isso, seu tratamento uma abordagem desde do e fumo, at multifatorial, a suspenso educao aumento

mudanas no estilo de vida que incluem atividade hbitos fsica reorganizao sentido,
(6,9)

alimentares

intervenes

medicamentosas, deve ser iniciada a farmacoterapia(7). Os antidiabticos orais constituem a primeira escolha para o tratamento do DM-2 no-responsivo s medidas glicmico, pacientes no-farmacolgicas reduo e so na isoladas, de ser uma vez que promovem, com controle incidncia de complicaes, tm boa aceitao pelos fceis administrados(14).Os antidiabticos orais classificam-se de acordo com o seu mecanismo de ao em(5, 15-16): 1) hipoglicemiantes ditos orais ou propriamente

farmacolgicas.

Nesse

participao do paciente fundamental para o sucesso do tratamento objetivos do tratamento . Os DM-2 do

incluem trazer o paciente o mais prximo possvel da normalidade, no que se refere ao metabolismo de carboidratos, lipdios e protenas compensao e, dos consequentemente,

sintomas clnicos; alm da preveno das complicaes metablicas agudas: coma hiperosmolar e hipoglicemia e

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. secretagogos, que incluem as principalmente pela reduo da formao de glicose heptica; 4) redutores da velocidade de absoro da de glicdeos: os inibidores -glicosidase,

sulfonilurias e as metiglinidas, que estimulam as clulas e aumenta a insulinemia; 2) sensibilizadores da ao da insulina: tiazolidinodionas, os quais possuem ao perifrica melhorando a ao insulnica e a captao de glicose pelas clulas; 3) quais redutores reduzem a da glicemia neoglicognese: biguanidinas, os

quais retardam a absoro de carboidratos, fazendo diminuir a glicemia ps-prandial. O Quadro 01 apresenta as classes de antidiabticos orais disponveis no Brasil e suas principais caractersticas.

Quadro 01 Antidiabticos orais disponveis no Brasil(7)

Medicamento

Mecanismo de ao Aumento da

Contraindicaes Gravidez, lactao, insuficincia renal e heptica greve Gravidez,

Efeitos indesejveis

Outros efeitos benficos

Sulfoniluria

secreo de insulina

Hipoglicemia e ganho de peso

Aumento da Metiglinida secreo de insulina

lactao, insuficincia renal e heptica grave Gravidez,

Hipoglicemia leve e ganho de peso discreto

Reduz a produo de glicose com Biguadina menor ao sensibilizadora da ao da insulina Inibidores da -glicosidase Retardo da absoro de

lactao, insuficincia renal, cardaca, heptica, pulmonar e risco aumentado de acidose lctica Gravidez, lactao, Desconforto abdominal, Desconforto abdominal, diarria e nuseas

Diminuio de eventos cardiovasculares, melhora do perfil lipdico e diminuio do peso Diminuio de eventos

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. carboidratos doena intestinal inflamatria e grave insuficincia heptica e renal Aumento da sensibilidade a Glitazonas insulina em msculos, hepatcitos e adipcitos Gravidez, lactao, insuficincia heptica e insuficincia cardaca das classes III e IV glipizida e glimepirida) so classificadas so para ainda, os o so como de segunda gerao(5, 19). As sulfonilurias indicadas esto, para particularmente, antigos e, Edema, anemia e ganho de peso Melhora do perfil lipdico, reduo da gordura heptica diarria e flatulncia cardiovasculares e melhora do perfil lipdico

Sulfonilurias As tratamento sulfonilurias mais DM-2 do medicamentos

amplamente prescritos. A principal ao das sulfonilurias exercida sobre as clulas das ilhotas pancreticas e consiste em aumentar a secreo de insulina. Adicionalmente a este efeito, os medicamentos, dessa classe, reduzem os nveis sricos de glucagon(17-18). importante salientar que esses frmacos reduzem a glicemia em especial pelo estmulo secreo pancretica de insulina, e requerem, portanto, clulas funcionantes para que possam atuar. As sulfonilurias so classificadas de acordo com sua potncia e poca de surgimento como de primeira e segunda gerao. As drogas consideradas de primeira gerao incluem: tolbutamida, aceto-hexamida e clorpropamida, mas s a clorpropramida comercializada no Brasil. As demais sulfonilurias (glibenclamida, glicazida,

pacientes com diabete no-obesos ou quando h perda de peso e na fase inicial da doena, visto que a evoluo da doena est relacionada a uma maior disfuno das clulas uma e, consequentemente, por sua vez, ineficcia mal s

desses frmacos. Os pacientes obesos, respondem possivelmente sulfonilurias, como

decorrncia da resistncia insulina que costuma acompanhar a obesidade(7, 19). Os satisfatria frmacos em cerca dessa de classe dos estabelecem uma resposta teraputica 25% indivduos com DM-2. Entretanto, cerca de 75% dos pacientes com DM-2 tratado com uma sulfoniluria no ir alcanar o efeito desejado e exigir, alm da sulfoniluria, um segundo agente oral (20). Em geral, observa-se um decrscimo de

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. 60-70 mg dL-1 na glicemia em jejum e de 1 a 2% na HbA1c em pacientes com nveis de glicose plasmtica acima de 200 mg dL-1(5,7). Com o tempo a sua eficcia comea a a falncia declinar, secundria caracterizando manter prazo, uma pode ser a alterao principal e no possvel control-la apenas com medidas no-farmacolgicas(6). Podem ser usadas na insuficincia renal ou heptica leve ou moderada, neste caso com pequenos ajustes de dose(15). As indicaes dos frmacos dessa classe so muito semelhantes s indicaes das sulfonilurias. Portanto, podem ser utilizados como alternativa s sulfonilurias em pacientes intolerantes a estes frmacos, alrgicos a enxofre, em idosos e, quando houver predomnio de hiperglicemia ps-prandial(17,22). Quando comparadas com as sulfonilurias, as metiglinidas apresentam um incio de ao mais rpido, possibilitando o controle mais efetivo da hiperglicemia ps-prandial; possuem um tempo de ao curto estando, portanto, menos associadas Metiglinidas (Glinidas) Atualmente, existem dois compostos disponveis dessa classe: a repaglinida, derivada do cido benzico e a nateglinida que derivado
21)

pancretica, isto , a incapacidade de resposta sendo satisfatria um terapia com as sulfonilurias, a longo continua problema desconcertante no tratamento do DM-2 com esses frmacos. podem contribuir como, secundria por Alguns fatores essa falha a exemplo, para

diminuio progressiva das clulas , o declnio da massa corporal magra ou o acmulo de gordura e o sedentarismo(17). De um modo geral, a freqncia da falncia secundria de cerca de 4% ao ano(5).

hipoglicemia ganho menos

grave de

e; no

causam

menor so

peso.

Entretanto, jejum(5,15).

eficazes

controle da HbA1c e da glicemia em

do Biguanidinas Os dois principais representantes desse grupo so a metformina e a fenformina, entretanto esta ltima foi retirada do mercado no Brasil, uma vez que leva a um maior risco de acidose lctica quando comparado metformina(5). Os pacientes com DM-2 apresentam um grau considervel de menor hiperglicemia em prandial aps a jejum, bem da como nveis menores de glicemia psadministrao

aminocido D-fenilalanina(14,

. Esses

frmacos apresentam a mesma ao secretagoga das sulfonilurias e com rpido incio de ao; a nateglinida comea a agir aps 4 minutos da sua administrao e sua ao dura duas horas, j a repaglinida apresenta incio de ao aps 10 minutos e durao da ao de 3-5 horas(5,15). As metiglinidas so indicadas no tratamento inicial de pacientes com DM2, quando a hiperglicemia ps-prandial

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. metformina(17). Como monoterapia, a As duas tiazolidinodionas

metformina reduz a glicemia de jejum em 20 a 30%, a glicemia ps-prandial em 30 a 40% e a HbA1c em 1 a 2%(5, 21). A pacientes metformina cuja indicada a est hiperglicemia

disponveis, princpio, no Brasil foram a rosiglitazona e a pioglitazona. Em 2010, a rosiglitazona teve sua comercializao proibida no pas, aps a identificao da relao benefcio-risco desfavorvel, pela alta probabilidade de doenas isqumicas em usurios deste medicamento. Um terceiro mercado mostram-se composto em dessa virtude
(6,20)

relacionada com uma ao ineficaz da insulina, ou seja, a uma sndrome de resistncia insulnica. Como se trata de um agente poupador de insulina, que no aumenta o peso corporal, particularmente indicada no tratamento inicial dos pacientes obesos, de modo usual, a primeira escolha no tratamento do indivduo obeso com DM2, mas tambm pode ser utilizadas em pacientes no-obesos
(5, 6, 17, 19, 21)

classe, a

a sua

troglitazona, tambm, foi retirada do hepatotoxicidade . Esses em frmacos pacientes

eficientes

obesos e no-obesos, sendo eficazes em 70% dos usurios iniciais. As glitazonas reduzem a glicemia em torno de 20% e a HbA1c em 1 a 1,5% e apresentam bom resultado na preveno da progresso para DM-2, como tambm, so utilizadas como alternativa metformina em pacientes com SOP ou esteato-hepatite no-alcolica. Existem tambm evidncias de que elas podem ter um efeito benfico na preservao da funo , pela As um inibio
(5,20)

A metformina indicada tambm no tratamento da Sndrome dos Ovrios Policsticos (SOP), esteato-hepatite noalcolica e em pacientes com tolerncia diminuda glicose a fim de prevenir o surgimento do DM-2. O uso da metformina induz melhoras no perfil lipdico, caracterizadas pela reduo nos nveis de triglicerdeos e Lipoprotena de Baixa Densidade (LDL) em cerca de 10 a 15%, enquanto os nveis de colesterol HDL no se alteram ; esses ou aumentam efeitos so discretamente
(20)

da .

lipotoxicidade

glicotoxicidade custo

tiazolidinodionas mais com so a

apresentam quando por no metformina,

elevado

comparadas entretanto lctica,

vantajosas menos

benficos para a reduo dos riscos de doenas cardiovasculares e mortalidade relacionada ao diabete. A metformina o nico agente teraputico que reduz os eventos macrovasculares no DM-2
22, 23) (5, 11, 20,

apresentarem predisposio a acidose causarem efeitos gastrintestinais, alm de oferecerem a

possibilidade da sua administrao em pacientes com insuficincia renal leve a moderada. As glitazonas podem ter um efeito benfico sobre o perfil lipdico,

. Tiazolidinodionas (Glitazonas)

reduzindo

colesterol

total

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. triglicerdeos (10 a 20 %) e elevando o colesterol HDL em cerca de 10%. Esses frmacos podem tambm aumentar os nveis de LDL em at 12% entretanto, predominando a elevao de partculas com maior poder de flutuao e menos susceptveis a oxidao
(21-23)

ligados a restaurao da funo das clulas (17, 21). Insulina no Tratamento do DM2 A quando, insulinoterapia em apesar do deve tipo ser 2 com considerada diabticos

e,

portanto,

menos aterognica

tratamento

agentes antidiabticos orais, uma ou Inibidores da -glicosidase Os entretanto monoterapia inibidores somente no com da a -glicosidase arcabose
(7)

mais das seguintes situaes estiverem presentes: 1) pacientes muito sintomticos; 2) HbA1c > 7%; surgimento de disfuno heptica e renal grave. , tambm, indicada temporariamente durante a gestao e doenas agudas como, por exemplo, sepse e infarto agudo do miocrdio ou complicaes agudas hiperglicmicas (estado hiperglicmico hiperosmolar no-cettico e cetoacidose diabtica)(5,24). efeito Alm disso, deve ser considerada tambm na ocasio do diagnstico, quando os nveis de glicose estiverem muito elevados (275 - 300 mg dL-1). A insulinoterapia deve ser individualizada, principalmente, de acordo com o grau de hiperglicemia e os momentos em que esta ocorre(5,24). As insulinas disponveis tm origem suna, bovino-suna (mista) e humana, alm dos anlogos e so classificadas de acordo com a farmacocintica em: de ao rpida, o nico representante deste grupo a Insulina Regular (IR); ultrarpida, que representadas a pelos anlogos Protamine Lispro, Aspart e Glulisina, intermediria, incluem Neutral

incluem: arcabose, coglibose e miglitol, A est comercializado Brasil .

arcabose

relacionada a uma pequena reduo nos nveis de HbA1c (0,5-1%) e a um declnio de 20-25 mg dL-1 nos nveis de glicose em jejum, sendo em ao seu efeito com . mais alta pronunciado Devido pacientes seu

ingesto de carboidratos

(7, 21-23)

modesto

redutor da glicemia e HbA1c , bem como seus efeitos colaterais gastrintestinais, o emprego dessa droga, apesar de poder ser utilizada como terapia inicial do DM2, mais indicado incluindo: idosos, para situaes especiais pacientes hiperglicemia ps-prandial; no-obesos, ao com Esse com usarem outros frmaco

predominantemente hipoglicemias adicional freqentes

sulfonilurias e glinidas; como terapia combinado oral(5). antidiabticos

tambm pode ser til em pacientes com tolerncia alterada glicose impedindo o a evoluo para o DM-2, estando ainda

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. Hagedorn (NPH) e Lenta e; lenta, que engloba Detemir seu a
(25)

intramuscular e pode ser associada a uma insulina de ao intermediria ou longa para melhor mimetizar a secreo hormonal diria normal(5, 19, 25-26). A NPH, insulina aps a de ao injeo intermediria,

Ultralenta,

Glargina

. de ao, aps injeo

A insulina de ao rpida, IR, tem incio subcutnea, entre 30 e 60 minutos, seu efeito mximo observado em 2 a 3 horas e apresenta durao efetiva de 810 horas. A variabilidade inter e intrade glicemia seus efeitos A individual baixa, o que contribui para a previsibilidade controle da teraputicos. A principal indicao o ps-prandial. insulina regular deve ser administrada 30 a 60 minutos antes das refeies, para evitar o desencontro entre o seu pico de ao e a absoro de carboidratos da refeio (1 a 2 horas aps o incio da refeio)(26). A insulina de ao ultra-rpida tem incio de ao mais rpido e durao mais curta em comparao a IR com a qual compartilha a mesma indicao. Assim, pode ser aplicada logo antes das refeies, enquanto a IR requer administrao 30 minutos antes. Em uso subcutneo, ambos tm incio entre 5 e 15 minutos com pico entre 1 e 2 horas e trmino de ao entre 4 a 6 horas. Apresenta um perfil farmacocintico que se aproxima da secreo fisiolgica de insulina pelas clulas em resposta a alimentao rica em carboidratos em indivduos no diabticos. Dessa forma, propiciam melhor controle da glicemia ps-prandial e menor risco de hipoglicemias quando comparadas a IR. Pode ser utilizada por via intravenosa ou

subcutnea, tem incio de ao em 2-4 horas, pico de ao de 4-10 horas e durao efetiva de 12-18 horas. J a insulina lenta, que tambm uma insulina de ao intermediria, apresenta a durao efetiva de at 20 horas. A principal finalidade das insulinas NPH e lenta o controle glicmico durante a noite e madrugada, bem como, nos perodos suspenso interprandiais da atravs da e glicogenlise

gliconeognese heptica(5,25). A insulina de ao lenta tem como principal representante a Glargina, cujo incio de ao ocorre dentro de 2 a 4 horas, aps injeo subcutnea. Tem durao uniforme durante aproximadamente 24 horas, sem picos, com variabilidade inter e intra-individual baixa, menor do que a encontrada com a insulina NPH. a insulina que mais se aproxima do perfil insulnico obtido com a infuso subcutnea contnua (bomba de insulina). A insulina ultralenta a pouco utilizada devido sua

variabilidade inter e intra-individual o que dificulta a padronizao de doses e consequentemente teraputicos pouco gera resultados A satisfatrios.

insulina Detemir apresenta uma ao lenta, nas doses usuais, de at 20 horas. A principal indicao das insulinas

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. Glargina e Detemir prover a insulina basal. Portanto, necessria a coadministrao da IR, Lispro, Aspart ou Glulisina para evitar hiperglicemia psprandial. Tem como vantagens sobre a NPH o fato de necessitarem apenas uma aplicao diria (no caso da Glargina), terem melhor previsibilidade de ao, ausncia de picos e menores riscos de hipoglicemia, principalmente noturna
(25)

para administrao de maneira inalvel. Aps a inalao a insulina absorvida pelos pulmes atingindo, em seguida, a corrente sangunea. Apresenta controle glicmico semelhante ao observado com a administrao subcutnea de uma insulina de ao rpida, sendo indicada pacientes com DM-2 maiores de 18 anos que necessitem da insulina para atingir um controle glicmico e deve ser administrada antes das refeies. Possui sua biodisponibilidade aumentada pelo tabagismo e diminuda pela asma. Os efeitos indesejveis mais comuns so a tosse e a hipoglicemia(7, 22, 25). NOVAS OPES PARA O

Os principais efeitos indesejveis relacionados insulinoterapia incluem: a hipoglicemia, sendo mais comum com a insulinoterapia como de intensiva, omisso fsica de e refeio, erro na dose da insulina, bem excessiva e; as no atividade reaes local por da ingesto de bebidas alcolicas; o ganho peso alrgicas, injeo, eritema, principalmente caracterizadas

TRATAMENTO DO DM-2 A busca por novas terapias para o DM-2 com elevada eficcia e menor ocorrncia ininterrupta de e e efeitos facilita indesejveis o no propsito

endurecimento, prurido ou sensao de queimor, mais presente no tratamento com a insulina animal, estando presente em menos de 1% dos pacientes tratados com insulina humana. A alergia sistmica rara, devido, principalmente, ao alto grau de pureza com que a insulina fabricada
(25,27)

interdisciplinar

multiprofissional

tratamento da DM-2. Nesse contexto, h um incremento no desenvolvimento de novos frmacos abrangendo inexploradas reas da anteriormente

. opo para a

fisiopatologia do diabete e alguns destes j esto disponveis no mercado como, por exemplo, da os incretinomimticos; Peptidase 4 inibidores Dipeptidil

Uma

nova

insulinoterapia o advento da insulina inalada, que foi aprovada pelo Food and Drugs Adminsitartion (FDA) em 2006. Porm, existem relatos que a FDA no aprovou Exubera o uso e, teve da a sua insulina insulina em p

(DPP-IV) e anlogos da amilina. Incretinomimticos Inibidores da DPP-IV Especificamente, essas terapias inovadoras no tratamento do DM-2 so baseadas nos efeitos glicorregulatrios e

(Afrezza)

inalvel

comercializao

interrompida pela Pfizer em 2007.Tratase de uma insulina de ao rpida em p

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. das incretinas(22). O conceito de incretina foi criado a partir de estudos que relataram maior resposta da insulina glicose administrada por via oral, contra uma concentrao equivalente de glicose intravenosa
(28)

prandial

devida

ao

das

incretinas(28-29). Um entendimento maior sobre a funo das incretinas no DM-2 levou pesquisa e desenvolvimento de frmacos que objetivam a ampliao da estimulao e da ao do GLP-1. O uso teraputico do GLP-1 inviabilizado por este possuir meia-vida curta, plasmtica a 3 extremamente inferior

. Assim se presumiu que

determinados hormnios gastrintestinais deveriam ter uma ao aditiva sobre a secreo de insulina estimulada pela glicose por via oral, esses hormnios foram denominados incretinas(29). As incretinas so secretadas pelas clulas endcrinas localizadas no epitlio do intestino. Existem dois hormnios principais: o Peptdeo-1 Semelhante ao Glucacon (GLP-1) e o Peptdeo Inibitrio Gstrico (GIP) estimulam a
(30)

minutos, devida sua rpida inativao pela enzima DPP-IV. Para contornar essa limitao foram o desenvolvidas desenvolvimento duas de estratgias:

incretinomimticos (anlogos do GLP-1 resistentes inativao enzimtica e agonistas do receptor do GLP-1) e; a criao de agentes inibidores da DPP-IV. Tanto os agonistas quanto os anlogos do GLP-1 apresentam o inconveniente de serem drogas injetveis enquanto os inibidores da DPP-IV so ativos por via oral(34-35). Anlogos do GLP-1 O liraglutide um anlogo de longa durao do GLP-1, com 97% de homologia, que tem a propriedade de ser mais resistente a ao da enzima DPPIV, que responsvel pela degradao do GLP-1(7,36). A administrao em melhorar de o liraglutide em ensaios clnicos tem se mostrado eficiente controle glicmico de pacientes com DM2 com eficcia na reduo tanto da hiperglicemia de jejum quanto da psprandial(37).

. Esses hormnios so de insulina

secretados em resposta a nutrientes e secreo glicose-dependente(31-32). O GIP e o GLP1 possuem alguns efeitos divergentes, o GLP-1 retarda o esvaziamento gstrico, suprime aumenta a a secreo de glucagon diminuindo e o saciedade,

apetite. J o GIP acelera o esvaziamento gstrico e no afeta a secreo de glucagon ou a saciedade(33). No DM-2 a secreo do GIP preservada, enquanto a do GLP-1 diminuda cerca de 20 a 30%. Alm disso, os pacientes com DM-2 tm resposta insulinotrpica deficiente

administrao exgena de GIP, mas tm resposta preservada ao GLP-1 exgeno. Portanto, o GLP-1 a incretina mais importante na patogenia do DM-2. Cerca de 60% da secreo de insulina ps-

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. Foi evidenciado em um recente estudo desenvolvido com1091 pacientes com DM-2 durante 26 semanas, tratados aleatoriamente (2:2:2:1:2) com: Liraglutide (0.6; 1,2; ou 1,8 mg/dia); placebo e; glimepirida (4 mg/dia), todos os tratamentos foram em terapia de combinao com metformina (1g, duas vezes por dia), que os grupos recebendo Liraglutide (1,2 e 1,6 mg) e glimepirida (4mg) apresentaram uma reduo da HbA1c de 1%, os pacientes tratados com Liraglutide (0,6 mg) reduziu o HbA1c em 0,7%, enquanto o grupo placebo de apresentou uma elevao de 0,1%. A liraglutide apresentou incidncia hipoglicemia comparvel ao placebo e nusea foi relatada por 11-19%, essa incidncia tempo(36). Em estudos de fase II, a liraglutide obteve redues glicada
(37)

50% de identidade da seqncia de aminocidos. A exenatida til no tratamento do DM-2 pelo seu efeito redutor sobre as glicemias de jejum e ps-prandial. A exenatida foi aprovada nos Estados Unidos, pelo FDA, em maio de 2005(37,39). Atualmente, est disponvel tambm nos pases membros da Unio Europia e partes da Amrica Latina, incluindo o Brasil, onde passou a ser comercializado no primeiro semestre de 2008(31). Em ensaios clnicos o tratamento com exenatida resultou em significativas redues significa nos nveis de HbA1C variando de 0,77% a 1,1%(31). Observou-se, tambm, uma reduo do peso corporal de 2 a 3 kg ao longo de seis meses(40). A exenatida foi testada em associao com metformina e sulfonilurias com segurana e eficcia. As associaes com inibidores de glicosidase alvo e glinidas no foram a foi Existe de e no esta testadas, mas devido ao modo de ao e teraputico esta especfico sobre no glicemia considerada com ps-prandial,

diminuiu

ao

longo

do

de em

0,8%

na

hemoglobina com o placebo potencial atuais

comparao

. Estudos adicionais so mas estudos como

necessrios para determinar seu pleno teraputico, esse apontam frmaco

combinao. em ao no clnicos funo

promissor para o tratamento do DM-2. Liraglutide est atualmente em anlise pela FDA para o tratamento do DM-2 Agonistas do GLP-1 O sinttico frmaco representante da dessa classe a exenatida, um composto anlogo exendina-4
(38)

uma base terica para a combinao glitazonas de mecanismos existem diferentes entanto, sobre

complementares, dados
(41)

combinao

. da DPP-IV

Inibidores (Gliptinas)

(hormnio isolado da saliva do lagarto Gila monster). A exenatida mimetiza os efeitos do GLP-1 e compartilha com este

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. Esses frmacos so uma nova classe de agentes antidiabticos orais, devido sua capacidade de prolongar a atividade do GLP-1 atravs da inibio da DPP-IV, consequentemente, os seus efeitos biolgicos
(42)

eficcia clnica em reduzir a excurso da glicemia ps-prandial atravs da melhora da funo na clula com aumento da secreo de insulina ps-prandial e pela supresso da secreo de glucagon na presena elevados Os
(7,31)

sero DPP-IV uma famlia

mais uma de

de . inibidores

nveis da

glicmicos DPP-IV so

evidenciados

A de

representante superfcie de

enzimas existentes na circulao e na mltiplos clulas tecidos, e principalmente epiteliais

indicados para o tratamento do DM-2 em monoterapia ou em terapia combinada com a metformina ou glitazonas. Nestas condies, os estudos clnicos mostram que a incidncia ao de hipoglicemia placebo. A comparvel grupo

endoteliais. Sua atividade consiste em clivar cadeias peptdicas nas quais est presente a prolina ou a alanina, como o segundo aminocido a partir A da extremidade N-terminal. DPP-IV

associao dos inibidores da DPP-IV com medicaes secretagogas de insulina ou com a prpria insulina, traz um risco potencial de hipoglicemias severas pela supresso simultnea do glucagon. Quando utilizados em monoterapia, os inibidores da DPP-IV podem levar a uma reduo da HbA1c entre 0,6% e 1,8%. De um modo geral, como ocorre com os outros agentes orais, a reduo maior nos pacientes que tm hemoglobina
(34)

tambm est presente na membrana celular dos linfcitos T ativados, coestimulando a molcula CD-45 na transduo do sinal. Nesta localizao e com esta funo a DPP-IV conhecida como CD-26. Estudos recentes sugerem que a funo enzimtica de protease no requerida para a funo imunolgica da CD-26, por conseguinte no se nos observa deficincia imunolgica

glicada inicial acima de 9% Anlogo da amilina A amilina ou

pacientes tratados com gliptinas. O perfil de segurana observado nos estudos clnicos sugere a existncia de vias alternativas de degradao para outros peptdeos bioativos metabolizados pela DPP-IV, o que compensa a inativao dessa enzima Dois
(34)

polipeptdio

associado ilhota um peptdeo com 37 aminocidos que co-secretado com a insulina pelas
(43)

clulas . A

das

ilhotas

. da DPP-IV,

pancreticas

sua

secreo

inibidores

estimulada pela ingesto de alimentos, glucagon, GLP-1 e agonistas colinrgicos e inibida pela somatostatina e insulina. Suas aes so semelhantes s do GLP-

sitagliptina e a vildagliptina, j foram aprovados para o tratamento do DM-2 e esto disponveis em diversos pases, incluindo o Brasil. Tm demonstrado

Lopes, V.P.; Jnior, M.C.S.; Jnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrnica de Farmcia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. 1, com a diferena de que no possuem nenhum poder secreo de insulina(44). Os receptores da amilina localizamse, principalmente, no SNC e esto relacionados com a regulao de muitos tecidos perifricos, tais como o pncreas (inibe a secreo de ps-prandial e o de trato glucagon e, portanto, evita a produo heptica glicose) gastrintestinal (promove o atraso do esvaziamento gstrico). Alm disso, atua sobre o centro da saciedade reduzindo a ingesto de alimentos(44-45). Os nveis de amilina DM-2. O representante da classe dos anlogos da amilina a pramlintida, um anlogo sinttico do hormnio amilina(22,40). A pramlintida foi aprovada em 2005 nos EUA e Europa e, indicada para o tratamento do DM-2 com
(22, 44-

metablico tratamento

tratamento objetivo adequar

de os

suas do nveis

complicaes.O

principal

glicmicos para o mais prximo possvel da normalidade, de maneira rpida e eficiente, com o menor nmero de efeitos indesejveis associados. A busca por terapias com elevada eficcia e menor ocorrncia de efeitos indesejveis conhecimento constante mais e o da detalhado

fisiopatologia aliado a caracterizao dos genes envolvidos no desenvolvimento dessa doena configura-se como um caminho promissor para a obteno de uma terapia mais racional e especfica. Nos ltimos de anos houve e avanos vrias foram no importantes no conhecimento de novas estratgias classes Apesar de dos tratamento medicamentos avanos

so

deficientes

no

DM-1

insuficiente no estado ps-prandial no

introduzidas recentemente no mercado. teraputicos tratamento do DM-2, o controle do nvel glicmico e das complicaes crnicas ainda no so totalmente satisfatrios. Diante multiprofissional ativa na disto, de e a sade equipe deve do

pacientes tratados com insulina e como adjuvante no tratamento do DM-1

45)

. A HbA1c foi reduzida entre 0,5 a com a utilizao deste

0,7%

medicamento(40). CONSIDERAES FINAIS O DM-2 constitui um dos mais srios problemas de sade pblica da atualidade, sendo uma das principais enfermidades crnicas que acometem a populao. custo Ademais, apresenta o alto financeiro para controle

posicionar-se de forma interdisciplinar e orientao educao paciente diabtico, no que diz respeito tanto a aspectos relacionados com a terapia farmacolgica quanto conduta adequada que deve ser seguida para alcanar o controle da doena, bem como prevenir o surgimento das suas complicaes.

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