ENFERMEDADES METABOLICAS CONGNITAS EN EL PERIODO NEONATAL Dr. Oscar Pizarro R. I.

Introduccin Las Enfermedades Metablicas Congnitas (EMC) o Errores Congnitos del Metabolismo, son trastornos producidos por una variacin en la secuencia codificadora del ADN, manifestndose en un dao que tiene consecuencias desadaptativas para el individuo; son, por consiguiente, enfermedades monognicas debidas a deficiencias o ausencia de una protena, generalmente una enzima, producindose bloqueos metablicos que se manifiestan clnicamente por efecto txico del metabolito acumulado, o por deficiencia del producto esperado, o por bloqueo secundario de otras vas metablicas o a la combinacin de todos ellos. La gran mayora de estas enfermedades tienen una herencia mendeliana autosmica recesiva (AR), con riesgo alto de recurrencia familiar, siendo no infrecuente encontrar afectados dos o ms hijos, u otros miembros, pero tambin hay defectos de tipo autosmico dominante, ligados a X y otros de de herencia mitocondrial (defectos del ADN mitocondrial). Su incidencia se estima en 1 por cada 3.000 recin nacidos vivos (RNV) y de 1 por 5.000 RNV cuando hay programas de screening con uso de espectrometra tandem mass que permite detectar 22 o ms ECM. En pases desarrollados constituye el 10% de las hospitalizaciones peditricas. Se han identificado ms de 500 ECM. El 37% de esta patologa puede manifestarse en el perodo neonatal y el 95% en los primeros aos de la vida con encefalopatas de progresin lenta, aunque las anomalas histolgicas pueden estar presentes en el SNC fetal a las 20 semanas. En la actualidad, la prevencin parece ser la manera ms eficaz de enfrentar estas enfermedades metablicas, desarrollando el Consejo Gentico, la deteccin de heterocigotos, programas de bsqueda precoz en RN y el diagnstico prenatal. En Chile, el Ministerio de Salud patrocina el programa de busqueda masiva de Fenilquetonuria e Hipotiroidismo congnito neonatal. Los ECM son de compromiso multisistmico pero es el sistema nervioso central (SNC) el rgano ms comprometido, de ah que un diagnstico precoz puede evitar graves secuelas neurolgicas, en especial el retardo mental (RM).

II. Clnica. En la prctica, no hay signos especficos que los diferencien de otras enfermedades del neonato pero hay elementos orientadores diagnsticos: A. Historia de muertes neonatales inexplicables en la familia, consanguinidad en los padres. B. Sntomas y signos neonatales como prdida de peso, succin dbil, compromiso de conciencia progresivo hasta llegar al coma, convulsiones,

ictericia, hepatomegalia, orina de color u olor inusual, algunas dismorfias faciales y anormalidades de la piel, pelo, ojos, articulaciones y huesos. Pueden presentarse sntomas agudos de tipo catastrfico como sepsis, insuficiencia cardiorrespiratoria,o encefalopata hipxico-isqumica. Las formas crnicas (nio mayor), se presentan como degeneracin neurolgica, retraso en el desarrollo pondoestatural y sicomotor. C. Formas de presentacin. 1. Aparicin de los sntomas y signos anteriores despus de un intervalo de buena salud, especialmente en el RN o despus de un cambio en la dieta. 2. Progresin de los sntomas y signos, ya mencionados, en ausencia de 3. Presencia de infeccin, hemorragia del SNC y de otros defectos congnitos o adquiridos. 4. Falta de respuesta a las terapias habituales. 5. Pesquisa de acidosis metablica, hiperamonemia, hipoglicemia refractaria, acidosis lctica, cuerpos cetnicos o sustancias reductoras en orina y pruebas hepticas alteradas, entre otros hallazgos. D. El diagnstico se basa en la bsqueda de los metabolitos que se acumulan en la sangre y que se excretan en forma exagerada va urinaria por los bloqueos metablicos. .

E. Tratamiento: en general, el tratamiento de los ECM es poco beneficioso. El 75% de los que no son mortales, alteran el desarrollo pondoestatural, el rendimiento escolar posterior o las capacidades de integracin laboral productiva; sin embargo, en algunos casos se pueden obtener logros importantes. Los recientes y progresivos avances en el estudio del DNA recombinante, han permitido avanzar en el conocimiento de las bases moleculares de muchas enfermedades genticas. El beneficio potencial de la ingeniera gentica ha generado inters, pero tambin controversias; por ahora, para las mucopolisacaridosis y enfermedades lisosomales se han desarrollado terapias de reemplazo enzimtico especfico, que ya se estn aplicando para la enfermedad de Gaucher y de Fabry. Con toda la complejidad inherente al procedimiento, el transplante de mdula sea y heptico, tambin puede lograr un aporte enzimtico permanente E. La clasificacin de los ECM se hace de acuerdo a la va metablica comprometida, as se tienen Trastornos de los Aminocidos (ej. Fenilalanina ), de los Hidratos de Carbono ( ej. Galactosa ), de los cidos orgnicos (ej. Propinico), de los Lpidos (ej. Gangliosidosis)) y del Amonio ( trastornos ciclo de la urea). IV. Manejo prenatal con sospecha de ECM. A. Screening a los padres y familiares directos.

B. Estudio en muestra de vellosidades coriales, lquido amnitico o sangre de cordocentesis para pesquisar metabolitos o estudio enzimtico ( ejemplo Arginina y Citrulina en defectos del ciclo de la rea ). C. Revisar fichas antiguas de familiares fallecidos, sobre todo si son hermanos. D. Nacimiento en centro equipado y con laboratorio adecuado V. Evaluacin Neonatal A. Examen fsico: nfasis en estado del SNC, como letargia, hipotona, convulsiones, respiracin acidtica, color y olor de orina. (Tabla 1). B. Exmenes de laboratorio: tomar muestra antes de iniciar rgimen cero para no eliminar el sustrato de la dieta causante de la descompensacin del paciente y no obtener un resultado falso negativo. Ver muestra crtica en punto 5. 1. Sangre. a) Bsicos generales: o Glicemia o Gases y pH o Electrolitos ( Na, K, Cl ) o Anin GAP (Na ( Cl + HCO3 ) = normal 8 16 mEq/lt ) o Hemograma con recuento de plaquetas o Pruebas hepticas o Amonemia ( N < 0.8 mcg/ml o 47 Mol/lt. RN < 1,2 mcg/ml o 70 Mol/lt ) o Lactacidemia ( N < 16 mg/dl o < 1.8 mMol/lt ) o Acido Pirvico ( N 0,3 - 0,7 mg/dl ). Relacin L/P normal < 25 b) Especficos: o Cetonemia o Aminoacidemia cualitativa y cuantitativa o Carnitina libre: N 20- 40 Mol/ml o Carnitina total ( libre ms esterificada ): N 30- 60 Mol/ml o Rel. Carnitina esterificada/carnitina libre: N < 0.30 o Perfil de acilcarnitinas o Espectrometra de masa en Tandem : slo en 2 minutos, descarta sobre 22 ECM con una gota de sangre en papel filtro, detectando precozmente los metabolitos acumulados. Incluye deteccin de aminoacidopatas, acidurias orgnicas, defectos de beta oxidacin de acidos grasos y otros perfiles anormales como administracin de acidos grasos de cadena mediana, enfermedades hepticas, tratamiento con cido valproico, benzoatos y cido pivlico. 2. Orina. a) Bsicos generales: o Color y olor ( tabla 1 ) o Cloruro frrico ( tabla 2 )

o o o

Fehling o Benedict ( sustancias reductoras ). ( tabla 3 ) 2 4 dinitrofenilhidrazina ( cetocidos ) Electrolitos ( Na y K )

b) Especficos : o Sulfitos o Aminocidos ( aminoaciduria cualitativa y cuantitativa ) o Nitrosonaftol ( tirosinemia, galactosemia y tirosinosis ) o Nitroprusiato ( cistinuria o de una homocistinuria ) o Succinilacetona ( sospecha de tirosinemia tipo I ) o Otros, segn alteraciones encontradas, acidos orgnicos y cido ortico en orina, cromatografa de azcares, etc.. c) LCR: o Aminocidos o cidos lctico y pirvico

Tabla 1. Olores de orina en diversas enfermedades metablicas Enfermedad Olor

Enfermedad de la Orina jarabe de arce ( MSUD ) Acidemia isovalrica y acidemia glutrica tipo II Fenilcetonuria Deficiencia mltiple de carboxilasas 3 - metilcrotonilglicinuria Tirosinemia tipo I, malabsorcin de metionina Trimetilaminuria, dimetilglicinuria

Jarabe de arce o azcar quemado

Pies sudados

Olor rancio (ratn) Orina de gato

Repollo cocido

Pescado podrido

Tabla 2. Test de cloruro frrico Color Compuesto c. Fenilpirvico verde - azul Patologa Fenilquetonuria

c. Imidazolpirvico Histidinemia c, Homogentsico Alcaptonuria Enf. J. de Arce Tirosinemia Cetoacidosis diabtica Def. oxotiolasa Def. 3 oxotiolasa

verdoso - gris verde rojo cereza

oxocidos ramificados Hidroxifenilpirvato c. Acetoactico

prpura

Cetonas

Tabla 3. Sustancias reductoras en orina. Compuesto Glucosa Diabetes S. de Fanconi renal Galactosa Galactosemia Enf. Heptica severa Fructosa Intolerancia hereditaria Fructosuria esencial Xilosa Ac. 4-hidroxifenilpirvico Ac. Homogentsico Ac. Oxlico Ac. Urico Ac. Ascrbico Salicilatos Pentosuria Tirosinemia Alcaptonuria Hiperoxaluria Hiperuricosuria Aporte exgeno Aporte exgeno Patologa

3. ECM y anin GAP aumentado a) Acidemias orgnicas como propinica, isovalrica, metilmalnica, 3-hidroxiisobutrica, deficiencia de holocarboxilasa sintetasa, etc.. b) Defectos de oxidacin de cidos grasos de cadena corta, mediana o larga, deficiencia de carnitina. c) Acidosis lctica congnita: deficiencia de piruvato deshidrogenasa y piruvato carboxilasa, defectos de cadena respiratoria mitocondrial. d) Defectos en el ciclo de cidos tricarboxlicos: aciduria fumrica, deficiencia de alfa cetoglutarato deshidrogenasa. f) Alteraciones en la gluconeognesis: deficiencia de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, deficiencia de Fructosa 16-biofosfatasa. 4. ECM sin anin GAP aumentado: galactosemia, intolerancia hereditaria a la frutuosa, enf. de depsito de glicgeno tipos I y III, deficiencia fosfoenolpiruvato carboxikinasa, Tirosinemia tipo I, Cistinosis, Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa, desrdenes de cadena respiratoria mitocondrial, S. de Lowe, Deficiencia de anhidrasa carbnica tipo II. 5. Siempre tomar muestra crtica (la tomada al ingreso del paciente), que debe ser sangre sin anticoagulante, centrifugada (suero) y congelada a 20C, sangre en papel filtro (4 a 5 gotas) y orina congelada a 20C (10 a 15 cc); adems, deben consignarse horas de ayuno, cuadro clnico del paciente, aporte de glucosa u otros alimentos (enterales o parenterales) y terapias (cualquier medicamento). 6. La aminoacidemia y aminoaciduria pueden tener lecturas falsas negativas con el uso de penicilinas, cido valproico y leches en polvo. VI. Presentacin clnica. Para facilitar la orientacin clnica, estudio y tratamiento, se puede utilizar la clasificacin modificada de Saudubray, en seis tipos. A. Tipo intoxicacin aguda neonatal: coma o letargia con deshidratacin, edema cerebral, succin lenta Se ve en acidopatas orgnicas, alteraciones del ciclo de la rea, aminoacidopatas, defectos de oxidacin de cidos grasos ( especialmente de cadena larga ), galactosemia y fructosemia hereditaria. Se acompaa de cetoacidosis, hiperamonemia, hipoglicemia, hiperlactacidemia, alteraciones hidroelectrolticas y trombocitopenia.

B. Tipo crnico: anorexia, vmitos, hipotona, convulsiones, retardo de crecimiento y desarrollo sicomotor. Signo de utilidad es el olor de la orina (tabla 1), muchas veces referido por sus padres. Ejemplos son la fenilquetonuria y homocistinuria. C. Tipo tolerancia reducida al ayuno: hay desrdenes de la homeostasis de la glucosa. La caracterstica es la hipoglicemia como signo central producida por ayuno prolongado pero sin signos de intoxicacin. Se aprecia hepatomegalia y disfuncin heptica; no es lo ms frecuente de ver en perodo neonatal. Se presenta en la enfermedad de depsito de glicgeno, alteraciones de gluconeognesis e hiperinsunilismo congnito; adems en defectos de oxidacin de cidos grasos y alteraciones de cetognesis/cetolisis, situaciones en que los cuerpos cetnicos no pueden ser sintetizados para su uso una vez repletados los depsitos de glicgeno. D. Metabolismo energtico mitocondrial alterado: comprometida la produccin y utilizacin de energa por defectos de la cadena respiratoria o del ciclo de Krebs. Clnicamente hay hipotona severa y generalizada, miopata, encefalopata, miocardiopata, falla heptica y sndrome de muerte sbita entre otros. Caracterstico es es la acidosis lctica con o sin hipoglicemia.

E. Defectos de molculas complejas : comprende enfermedades de acmulo lisosomal, peroxisomales y defectos de glicosilacin de protenas. F. Defectos de neurotransmisores : presentan severa encefalopata con epilepsia. Su pronstico y tratamiento es pobre excepto en la dependencia de piridoxina y cido folnico. VII. Manejo inicial de un RN con sospecha de ECM. A. Primeras 24 horas, slo suero glucosado al 5 o 10% endovenoso B. Segundo da, aportar triglicridos de cadena media para prevenir catabolismo proteico. C. A las 48 horas, si los exmenes permanecen negativos, aportar leche materna o frmula lctea de bajo contenido proteico. D. Si la repeticin de los exmenes, a las 48 horas de la ingesta lctea, siguen negativos, se puede continuar con lento aumento de aporte proteico. VIII. Manejo clnico de un RN con sugerencia de ECM A. Evaluar necesidad de correccin cido-base y electroltica, adems de eventual dilisis peritoneal o hemodilisis o exanguneotransfusin. B. Iniciar aporte calrico adecuado, por va endovenosa en base a glucosa y lpidos con un mnimo de 100 caloras/kg/da. La

complejidad del aporte futuro depender de la identificacin del defecto metablico. IX. Situaciones especiales A. Acidosis metablica neonatal ( ver algoritmo 1 )

Algoritmo 1
Amonio A Glucosa A Amonio N o B Diabetes Defectos de cetolisis Ac. Lctico A Cetosis positiva Glucosa N Ac. Lctico N MSDU forma tarda Defectos cetolisis Acidurias orgnicas Ac. Lctico N Acidosis metablica Glucosa B MSDU forma tarda Acidurias orgnicas Acetoacetil-CoA tiolasa Insuficiencia adrenal Ac. Lctico A Defectos gluconeognesis Defectos cadena respiratoria Ac. Lctico A Glucosa N Ac. Lctico N Cetosis negativa Trastornos de la oxidacin Glucosa B Ac. Lctico A HMG-CoA liasa FDP, G6P Acidosis tubular renal I y II Aciduria piroglutmica Piruvato deshidrogenasa Trast. cadena respiratoria Acidurias orgnicas (3OHB) Acidurias orgnicas

Acta Pediatrica Espaola, Vol. 56, N 1, 1998 Tratamiento: medidas bsicas agregando Biotina 10 mg/da (cofactor en acidosis propinica), Vit. B12 5 10 mg/da ( cofactor de acidemia malnica ) y L-carnitina (ciclo de oxidacin de cidos grasos ). B. Hiperamonemia neonatal. (RN > 150 mol/L, donde 1 mol es igual a g/dl x 0.5872). Se asocia ms frecuentemente con alteraciones del ciclo de la rea.

A diferencia de las acidemias orgnicas, los defectos del ciclo de la rea generalmente no se asocian con acidosis metablica o cetosis significativas, pero la hipoxia tisular en el neonato muy enfermo puede dificultar diagnstico. Una gua til para el diagnstico diferencial se muestra en algoritmo 2. Algoritmo 2
HIPERAMONEMIA

ACIDOSIS

Presente

Ausente

Ac.Orgn. en orina

Citrulina plasmtica

Muy elevada ACIDEMIAS ORGNICAS CITRULINEMIA

N o Mod. Elevada

Baja

ASA elevado

Ac. Ortico orina

Positivo

Negativo

Positivo

Negativo

Def. ASA liasa

THAN LPI, HHH

Def. OTC

Def. CPS o NAGS

Acta Pediatrica Espaola, Vol. 56, N 1, 1998 ASA = acido argininosuccinico. THAN= hiperamonemia transitoria del RN. LP I= intolerancia proteina lisinurica. HHH = sindrome hiperamonemiahiperornitinemia-homocitrulinuria. OTC = ornitine transcarbamilase. CPS = sintetasa carbamil fosfato. NAGS = sintetasa N-acetilglutamato. Acido orotico urinario tambin tiende a elevarse en LPI and HHH, pero citrulinemia es normal. Tratamiento: con valores de amonemia > 200 mol/lt o > 350 mg/dl, iniciar tratamiento de emergencia: 1. Medidas bsicas (hidratacin, corregir acidosis, hipoglicemia, etc ) 2. Agregar cloruro de arginina, estando en rango normal, 350 mg/kg/da, dividido en 3 dosis. 3. Carnitina 100 300 mg/kg/da, dividido en 3 dosis, va oral.

4. Benzoato de sodio 350 mg/kg/da oral o solucin al 10% (100 mg/ml), 3,5 mg/kg/da. 5. Si amonio es > 600 mg/dl, uso de peritoneodilisis o exanguineotransfusin como solucin rpida o complementaria. C. Hipoglicemia neonatal El RN enfermo, comnmente tiene hipoglicemia independiente de la etiologa de la enfermedad. La asociada con enfermedad sistmica severa ( sepsis, asfixia ), responde relativamente fcil a los aportes habituales de 4 5- mg/kg/min, en contraste a los ECM que llega a requerir infusiones endovenosas en alta cantidad. Aproximacin de evaluacin de ECM con hipoglicemia en algoritmo 3 Algoritmo 3.
HIPOGLICEMIA

Sustancias reductoras no glucosa

Presente

Ausente

Cetonas

Bajo o Ausente Galactosemia HFI Tirosinemia FAOD Hiperinsulinismo HMG, CDG Lactato elevado

Alto

Acidos orgnicos anormales en orina

Acidos orgnicos normales en orina

Enf. de depsito de glicgeno. FBP, PEPCK

Acidemias orgnicas

Desrdenes endocrinos SCOT, SCHAD

HFI=hereditary fructose intolerance, FAOD=fatty acid oxidation disorders, HMG=3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency, CDG=congenital disorders of glycosylation, FBP=fructose-1,6-bisphosphatase deficiency, PEPCK=phosphoenolpyruvate carboxykinasae deficiency, SCOT=succinyl-CoA:3oxoacid-CoA transferase deficiency, SCHAD=short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency. Gregory M. Enns ; Stanford University y Seymour Packman ; University of California, San Francisco, CA

D. Acidosis lctica elevada ( > 7 mmol/L ) Causa comn de acidosis metablica con anin gap aumentado en el RN. Ver algoritmos 4 y 5. Algoritmo 4.
ACIDOSIS METABLICA

Anin GAP normal (hipercloremia) Prdida anormal de bicarbonato

Anin GAP elevado

Acumuulacin de cidos fijos

Diarrea Acidosis tubular renal

Acidemia orgnica

Cetoacidosis

Acidosis lctica

Adaptada de Clarke JTR, 1996, p. 78 La hipoxia tisular ( asfixia, sepsis, insuficiencia cardaca, etc.), causa acidosis lctica, sin embargo, cuando la causa es tratada, esta se resuelve relativamente rpido, no as en los ECM. Aproximacin al estudio de la acidosis lctica en tabla 5. . Algoritmo 5 5
AC. LACTICO ELEVADO

Ac. orgnicos en orina anormales

L/P normal

L/P elevado

Acidos dicarboxlicos Defectos de oxidacin acidos grasos

Ac. orgnicos caractersticos Acidemia orgnica

Hipoglicemia

Normoglicemia

Enf. mitocondrial, def. ciclo TCA def. PC tipo B

GSD, defectos gluconeognesis

Deficiencia PDH, def. PC tipo A

L/P=lactate/pyruvate ratio, TCA=tricarboxylic acid cycle, PC=pyruvate carboxylase, GSD=glycogen storage disease, PDH=pyruvate dehydrogenase. Scriver et al, eds, 2001 o Tratar acidosis lctica con bicarbonato o Medidas bsicas ya detalladas

o Evitar drogas inhibidoras de cadena respiratoria como valproato, barbitricos, tetraciclinas, cloranfenicol. o L-carnitina 50 100 mg/kg/da dividido en 4 dosis o Considerar peritoneodilisis con soluciones bicarbonatadas segn necesidad y acetato de Na en Dficit de piruvato deshidrogenasa IX. Postmortem. o Estudio antomo patolgico. hgado, msculo estriado, rin y otros ). o De no ser posible lo anterior (negativa familiar), procurar muestras de sangre ( congelar el plasma centrifugado ), orina y LCR refrigerados. Tambin hacer biopsia de piel para cultivo de fibroblastos (cromosomas y enzimas), X. Bibliografa. 1. Colombo M, Cornejo V, Raimann E., editoras. Errores innatos en el metabolismo del nio. Santiago: Editorial Universitaria; 2003. p.607622 inta 2. RAIMANN E, CORNEJO V Espectrometra de masa en tndem, una nueva tcnica para la pesquisa neonatal. Rev Pediatra (Santiago) 2002; 45: 26-29 (9 ref) 3. Thomson Melnes Willard : Genetics in Medicine. W. B. Saunders Company, 1991. 4. CORNEJO E., Vernica. Dietoterapia en errores innatos del metabolismo. Rev. chil. nutr., abr. 2004, vol.31, no.1, p.18-24. ISSN 0717-7518. 5. Saudubray JM, Ogier de Baulny, H Charpentier, C. Clinical approach to inherited metabolic diseases. En: Fernndez J, Saudubray JM, Van der Berghe G (eds). Inborn Metabolic Diseases.