INCOMPATIBILIDAD Y ESTABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS CONCEPTOS GENERALES

Estabilidad: Es la capacidad que tiene un producto de mantener sus especificaciones de calidad establecidas en el envase que lo contiene durante su perodo de vida til, almacenado en las condiciones especificadas. Estudios de estabilidad: Ensayos que permiten obtener informacin para establecer el periodo de vida til de un producto en su envase original en las condiciones de almacenamiento especificadas. Estudios de estabilidad acelerados: Estudios diseados para lograr el incremento de la velocidad de degradacin qumica o fsica de un producto, mediante condiciones de almacenamiento extremas o exageradas en su envase original, con el propsito de monitorear las reacciones de degradacin y predecir el perodo de vida bajo condiciones normales de almacenamiento. Estudios de estabilidad a largo plazo: Son estudios diseados de las caractersticas fsicas, qumicas y microbiolgicas, bajo condiciones de almacenamiento controladas, durante el periodo de vida til propuesto del producto, en el envase que se propone circular en el mercado. FASE LIQUIDA Son de naturaleza qumica Se deben a la naturaleza del medio (acuoso, oleoso), las caractersticas de los componentes de la frmula. Las fuentes de incompatibilidad son el pH, la fuerza inica y el grado de disociacin. Las soluciones tienen un determinado valor de pH (PH ptimo), en el cual si se produce cambio en el valor de este tambin se modifica la fuerza inico y la velocidad de degradacin, algunos componentes de la frmula como son los estabilizantes (antioxidantes y agentes reductores), los colorantes, los edulcorantes y aromatizantes, los tenso activos y los agentes viscosantes tambin pueden producir inestabilidad. FASE SLIDA Se producen por causas fsicas y las consecuencias se manifiestan en la modificacin de la disponibilidad biolgica. Un concepto general es que la velocidad de disolucin y por lo tanto la disponibilidad de un medicamento aumenta con la disminucin del tamao de partcula, pero tambin es cierto que partculas muy finas pueden causar incompatibilidades debido a que se presenta dificultad en la humectacin, aumento de la reactividad favoreciendo las reacciones de degradacin como la oxidacin y la hidrlisis.

La actividad biolgica depende de la forma cristalina. En los principios activos que presentan polimorfismo algunas de sus formas cristalinas pueden originar preparados inestables. Las formas farmacuticos ya sean granulados, comprimidos, polvos o cpsulas deben disgregarse en partculas elementales rpidamente, al entrar en contacto con los fluidos biolgicos, esto depende de la porosidad y la humectacin.

INCOMPATIBILIDADES CON EL MATERIAL DE ENVASE Los materiales de envase de los medicamentos pueden causar incompatibilidades: as, en los tapones de goma usados en los productos inyectables se ha comprobado que con el tiempo se presenta prdida de alguna de las sustancias agregadas como conservadores, al igual que la extraccin de algunos componentes de la goma hacia la frmula. Los recipientes plsticos son muy usados por la industria farmacutica: se utiliza el polietileno. Poliestireno, cloruro de polivinilo y polipropileno segn las necesidades de formulacin INCOMPATIBILIDADES TERAPUTICAS Es la ms grave de las incompatibilidades, varios factores influyen en la vida biolgica de un medicamento tales como tamao de partcula, forma farmacutica, etc., y por ende en su disponibilidad. En que radica la importancia de los factores que alterna la estabilidad de los medicamentos Hay que controlar e identificar las situaciones que pueden hacer que se pierda estabilidad en el medicamento, primero solo el principio activo y luego con un lquido (solucin, emulsin o suspensin). La degradacin que puede sufrir un medicamento est relacionada directamente con su naturaleza. Los factores que afectan son: tiempo, luz, oxgeno, humedad, condiciones del medio de la disolucin como el pH, agitacin, fuerza inica. Tambin pueden influir las propias sustancias que acompaan al principio activo como el excipiente o los aditivos. Las impurezas pueden ser catalizadores natos de la degradacin del principio activo, en este sentido indicar que toda sustancia medicamentosa debe tener una pureza del 100%, es importante por tanto conocer la pureza en base a la dosis de principio activo a utilizar. Los productos de degradacin adems de txicos pueden actuar.

CLASIFICACION Cambio fsico. Modificaciones es su aspecto (visual) Cambio qumico. Modificaciones en su estructura atmica y/o molecular Cambios Fsicos (incompatibilidad Fsica): Temperatura Humedad Tiempo Luz Agitacin Cambios Qumicos (Incompatibilidad Qumica): Estructurales Con otras molculas Con el disolvente Factores tcnicos que propician Incompatibilidades Desconocimiento del o los frmacos Desconocimiento del diluyente Desconocimiento de la mezcla Aplicacin de dosis excesivas Vas alternativas Tiempos Confundir componentes Omitir recomendaciones Agregar a la mezcla elaborada otro componente teraputico sin el conocimiento de compatibilidad Que generan las incompatibilidades fisicoqumicas Inestabilidad Anulacin del efecto farmacolgico Disminucin del efecto farmacolgico Otras molculas Subproductos Otros tamaos de partculas Cambio de pH Aumento de la osmolaridad Que generan las incompatibilidades fisicoqumicas? En el paciente. Sin efecto teraputico Poco efecto teraputico Efectos secundarios

Interacciones medicamentosas Reacciones adversas Toxicidad Flebitis Formacin de microtrombos Complicaciones circulatorias Complicaciones pulmonares Reacciones de sensibilidad Que generan las incompatibilidades fisicoqumicas gradualmente? Incompatibilidad farmacutica Incompatibilidad farmacolgica Incompatibilidad fisiolgica ESTABILIDAD DE UN MEDICAMENTO La estabilidad de un producto farmacutico es la capacidad de una formulacin particular en un contenedor especfico de permanecer dentro de sus especificaciones fsicas, qumicas, microbiolgicas, teraputicas y toxicolgicas. Puede definirse tambin como el tiempo que transcurre desde la fecha de fabricacin y envasado durante el cual la actividad qumica o biolgica no desciende de un nivel predeterminado de potencia fijada y sus caractersticas fsicas no se modifican apreciablemente o degeneran, este nivel debe ser como mnimo del 90% de la potencia inicial. Razones por las que no se puede discriminar la estabilidad: Asegurar lo dicho en la definicin anterior. Medicamento no tenga efectos nocivos, no implica que sus productos de degradacin no los tengan y puedan ser txicos o con efectos teraputicos menores al deseado. Razones de tipo legal, a todo medicamento se le exige unas condiciones de efectividad, potencia mientras estn en el mercado. Tipos de inestabilidad: a) Fsica, debida a transiciones polimrficas, absorcin de agua, modificacin del tamao de partcula. b) Microbiolgica, contaminacin debida a hongos o bacterias. c) Qumica, es muy importante y ms frecuente en preparaciones lquidas. En la degradacin fsica un fenmeno importante es la formacin posible de eutcticos, salvo que queramos que aparezcan, por regla general son un problema, se da frecuentemente en preparaciones slidas, detectndose porque ha cambiado el aspecto y la consistencia de la forma, aparece una

masa pastosa dando la impresin que ha captado agua. Las sustancias qumicamente ms sensibles a padecer este fenmeno son aquellas con puntos de fusin bajos y con fuerzas intermoleculares dbiles. Este fenmeno se debe a que haya liberado agua de hidratacin de alguno de los productos que intervienen en la muestra, o por capitacin de la humedad ambiental por ser el material de naturaleza higroscpica e incluso porque la mezcla sea en si eutctica. En las dispersiones slidas puede aparecer este fenmeno sobre todo si se emplea manitol. Las soluciones a este problema: formular el principio activo de otra forma, aadir algn absorbente como el carbonato de magnesio o sales de calcio o recurrir al micro encapsulado. DIRECTIVA TCNICA DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS Perodo de validez / periodo de vida til: Tiempo durante el cual se espera que un producto permanezca dentro de las especificaciones aprobadas en el Registro Sanitario, si es almacenado bajo las condiciones definidas en su rotulado. El periodo de vida til est estrechamente relacionado con las condiciones de almacenamiento sealadas. Perodo de validez comprobado: Es un perodo de vida til establecido mediante datos obtenidos por estudios de estabilidad a largo plazo, hasta por el tiempo indicado en el rotulado del producto. El periodo de vida til est sujeto a cambios que pueden ser solicitados por el titular del Registro Sanitario a la Autoridad Sanitaria, a medida que se generen nuevos datos comprobatorios de la estabilidad, hasta por un tiempo mximo de cinco (5) aos. Periodo de validez tentativo: Es un periodo de vida til establecido provisionalmente por un tiempo no mayor a dos (2) aos, estimado por proyeccin de datos provenientes de estudios acelerados de estabilidad, efectuado en el producto terminado. GENERALIDADES DE LA ESTABILIDAD EFLORECENCIA Es la prdida de agua de cristalizacin, se pone de manifiesto cuando disminuye la humedad relativa del ambiente. En la lista de sustancias susceptibles de este problema hay sustancias teraputicas muy activas (citostticos), en una misma dosis a igual peso, al perder agua hay mayor riqueza de principio activo con lo cual aparece una supra dosificacin, aparece una dosificacin errnea con efectos secundarios imprevisibles. Prevencin: Controlar la humedad de los laboratorios, controlar la humedad relativa as como la humedad del envase.

Hay sustancias de gran actividad teraputica que lo pueden sufrir, la ciclofosfamida, la sacarina sdica que es un edulcorante habitual en formas orales; si est cristalizada no es eflorescente pero si est pulverizada puede perder hasta 2/3 partes de su agua. El sulfato de morfina, la cafena, sales de hierro, los sulfatos, malatos, atropina, fumaratos, acetatos, sales de magnesio, sales de Zn. Desconocer este riesgo supone un riesgo para el paciente HIGROSCOPICIDAD Fenmeno inverso a la eflorescencia, capta agua como consecuencia de que haya una variacin en la humedad de la atmsfera. La respuesta de las formas medicamentosas es proporcional a la variacin de humedad. Se presenta en numerosas sustancias y muchas veces sin notarse. Hay sustancias que se pueden disolver en el agua captada: sustancias delicuescentes. La higroscopicidad puede desencadenar una inestabilidad qumica por que el agua captada podra ser responsable de hidrlisis. Se soluciona aadiendo a la formulacin sustancias de caracter adsorbente o en el envase (fondo o tapn) que pueden incluso ser indicadores de agua; de esta forma la silica gel anhidra es azul si capta agua pasa a rojo. Con estas sustancias hay posibilidad de infradosificacin, aunque no tan importante esta alteracin de cara a la seguridad del paciente. FOTOLABILIDAD Y TERMOLABILIDAD Se refiere a aquellas sustancias sensibles a la luz y temperatura, hasta que no se conozca su comportamiento debemos de partir que todas lo son, ambos son factores desencadenantes de degradacin. La solucin pasa por usar un envase adecuado as como un almacenamiento correcto ESTABILIDAD MICROBIOLGICA Interesan las bacterias y hongos. Tiene que haber ausencia total de Escherichia Coli, Pseudomonas, Estafilococos, Salmonella. Como es difcil que no haya en las preparaciones algn tipo de microorganismo es necesaria la presencia de conservantes que inhiben o frenan el desarrollo bacteriano, usando para ello antispticos y anti fngicos. Conservadores ms usados: Clorhexidina: usado sobre todo en colirios y en formas orales lquidas, sobre todo en anticidos, pH ptimo es de 6 a 8

Parabenes: Activos frente a Gram + y Gram -, la concentracin de estos conservadores es proporcional a su estabilidad, entre los ms usados es el metilparaben y propilparaben. El metilparaben se usa en concentraciones de 0,1-0,2% y el propilparaben en 0,01-0,02%. El rango de pH en que son activos es de 2 a 6, siendo 4 el pH ptimo. Estas sustancias normalmente se degradan en funcin del pH y la temperatura Acido srbico: actividad antimicrobiana ptima a pH 5, acta frente a hongos y levaduras, estable en forma cristalina pero se degrada en disolucin, esta degradacin es independiente de la temperatura. Propanodiol: se usa sinrgicamente con los para benes, en una concentracin del 5 al 10% Etanol: no se puede utilizar en formas orales y nunca para nios o ancianos, se usa en inyectables bebibles. Ensayos de estabilidad Se intentarn conseguir una serie de recomendaciones para mantener la calidad del producto en lo relativo a su seguridad, efectividad y aceptacin durante el perodo de validez propuesto (hasta su fecha de caducidad). Este tiempo abarca el almacenamiento, distribucin, dispensacin y el uso; todas etapas deben estar previstas en el perodo de validez. En la medida de lo posible conviene hacer todos los estudios de estabilidad, pero por razones de tiempo se acortan los estudios a aquellos que puedan influir en la estabilidad del medicamento, siempre que tengamos la seguridad de que no hay otros que vayan a interferir en la degradacin. Hay ensayos fsicos, qumicos, microbiolgicos y txicos, estos ensayos son tanto cualitativos como cuantitativos. En todas las farmacopeas hay monografas al respecto y lmites de aceptacin. Los ensayos deben aplicarse al medicamento puro y a la forma de dosificacin final: La estabilidad tecnolgica de la forma farmacutica Estabilidad del excipiente Estabilidad del principio activo en la formulacin (sobre todo cuando la duracin del medicamento es larga, 3-5 aos) En la estabilidad del medicamento tiene mucho que ver la estabilidad del excipiente. Es necesario conocer tambin el envasado y posibles interacciones, ya que pueden aparecer incompatibilidades no previstas.

Modo de realizar los ensayos: Condiciones de almacenamiento: los medicamentos se degradan con dificultad, hace falta mucho tiempo Condiciones aceleradas: observamos los factores que influyen negativamente en el principio activo, hay que extrapolar las condiciones